הפרעות בשומני הדם בסוכרת מסוג 2 - Lipid disorders in Type 2 diabetes

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
הפרעות בשומני הדם בסוכרת מסוג 2
Lipid disorders in Type 2 diabetes
יוצר הערך ד"ר אלנה יצחקוב, פרופ' ארדון רובינשטיין
TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סוכרת, הפרעה בשומני הדם

הפרעה בשומני הדם בסוכרת היא גורם סיכון עיקרי בהתפתחות והתקדמות טרשת העורקים.
הפרעות במשק שומני הדם בחולים סוכרתיים, מתאפיינת בערכי טריגליצרידים (Triglycerides) מוגברים, ערכי ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה (HDL, ‏High Density Lipoprotein) נמוכים, חלקיקי ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה (LDL, ‏Low Density Lipoprotein) קטנים וצפופים, עלייה ביחס Apolipoprotein B‏ (Apo-B)‏/Apolipoprotein A‏ (Apo-A) והיפרליפידמיה (Hyperlipidemia) ממושכת לאחר הארוחות.

פעילות גופנית, תזונה נבונה והפסקת עישון, הם מרכיבים חשובים בטיפול בהפרעה בשומני הדם בסוכרת.

הטיפול התרופתי המקובל בהפרעות הללו הוא על ידי סטטינים (Statins) ומטרתו להוריד את רמות ה-LDL ב-40-30 אחוז לפחות. במקרים מסוימים ניתן לשלב סטטינים עם Ezetrol ‏(Ezetimibe) או Niacin‏ (Vitamin B3). בנוכחות יתר טריגליצרידים בדם ורמות נמוכות של HDL, ניתן להוסיף Niacin‏, פיבראטים (Fibrates) ו-Omega-3.

מעניין לסקור את מנגנוני התפתחות ההפרעה בשומני הדם בסוכרת, מחקרים מבוקרים התערבותיים בחולי סוכרת מסוג 2 והמלצות טיפוליות להפרעה בשומני הדם בסוכרת.

תוכן עניינים

סוכרת וטרשת העורקים

חולי סוכרת מסוג 2 נמצאים בסיכון מוגבר פי 4-2 ביחס לכלל האוכלוסייה, למחלות לב וכלי דם (Cardiovascular disease) בשל טרשת העורקים המוקדמת[1]. כ-80-75 אחוז מחולי סוכרת מסוג 2 מתים מטרשת העורקים וסיבוכיה[2].

ההפרעה בשומני הדם מקדימה את התפתחות הסוכרת במספר שנים, ומהווה סיכון עיקרי בהתפתחות טרשת העורקים[3].

הפרעה בשומני הדם בסוכרת

איפיונים של הפרעה בשומני הדם בסוכרת

  1. ערכי טריגליצרידים וחלקיקי ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה מאוד (VLDL, ‏Very Low Density Lipoprotein) מוגברים
  2. ערכים נמוכים של HDL
  3. ערכי LDL תקינים או מוגברים מעט, אך LDL קטנים וצפופים
  4. היפרליפידמיה ממושכת לאחר ארוחה שומנית
  5. פעילות נמוכה של Lipoprotein lipase
  6. פעילות מוגברת של Hepatic lipase
  7. ערכי Apo-B גבוהים וערכי Apo-A נמוכים

מנגנוני התפתחות ההפרעה בשומני הדם בסוכרת

בנוכחות תנגודת לאינסולין (Insulin resistance) ו/או תת-הפרשה יחסית של אינסולין (Hypoinsulinism), חומצות שומן חופשיות (Free fatty acid) משתחררות מרקמת השומן בקצב מואץ. התהליך הוא בסיס לייצור יתר של VLDL בנוכחות עודף גליצרול (Glycerol) הנובע מעודף סוכר. השילוב של יצירת יתר של VLDL מצד אחד, והשהיית פירוקו בשל פעילות ירודה של Lipoprotein lipase מצד שני, גורם לעלייה בערכי הטריגליצרידים וה-VLDL וכמו כן, מאריך את זמן נוכחותם בדם.

רמות HDL בחולים סוכרתיים נמוכות בשל מספר סיבות:

  1. בשל פעילות מופחתת של Lipoprotein lipase נוצרים פחות חלקיקי HDL מתפתחים (Nascent-HDL), המכילים מעט Phospholipids ו-Apolipoproteins, ומהווים גרעין להיווצרות חלקיק LDL [4]
  2. מאחר שהחלקיקים העשירים בטריגליצרידים שוהים זמן רב יותר בזרם הדם, יש שהות לשחלוף רב יותר של טריגליצריד וכולסטרול אסטר (Cholesterol ester) בעזרת החלבון המעביר כולסטרול אסטר (Cholesterol ester transfer protein), שתפקידו להעביר טריגליצרידים מחלקיקי VLDL לחלקיקי HDL. ‏HDL מתעשר בטריגליצריד ועובר חילוף חומרים מהיר יותר. התהליך מפחית את זמן נוכחות חלקיקי ה-HDL בנסיוב (Serum)
  3. פעילות מוגברת של Hepatic lipase גורמת להיווצרות HDL קטן וצפוף יותר, שחרור מהיר של Apo-A1, ופינוי מהיר יותר של HDL מזרם הדם[5]

ערכי ה-LDL בחולים סוכרתיים בדרך כלל תקינים או מוגברים מעט, אך חלקיקי ה-LDL קטנים וצפופים יותר (מצב הנקרא "Pattern B") והם מעודדים התפתחות והתקדמות של טרשת עורקים[6]. המצב נוצר עקב פעילות יתר של Hepatic lipase, המסלקת טריגליצרידים מהחלקיקים הללו והופכת אותם לקטנים וצפופים. חלקיקי LDL בחולים סוכרתיים מתאפיינים בקישור מופחת לקולטן (Receptor) של LDL בכבד, נטייה לחמצון יתר וקישור יתר לקולטן מסוג Scavenger receptor שנמצא על פני מקרופאגים (Macrophage) ברובד הטרשתי (Atheromatous plaque). רמות גבוהות של Apo-B, בשל תנגודת לאינסולין ופינוי מהיר של Apo-A, הינן גורם סיכון נוסף למחלה כלילית (Ischemic heart disease) בחולים עם סוכרת מסוג 2[7].

מחקרים מבוקרים בקרב חולי סוכרת

סטטינים

בין המחקרים הראשונים הגדולים שבדקו מניעה שניונית של טרשת עורקים על ידי מתן Simvastatin במינון 40-20 מ"ג (מיליגרם), בקרב 4,444 חולים עם ערכים גבוהים של LDL‏ [309-210 מ"ג/ד"ל (דציליטר)], היה מחקר ה-4S‏ (Scandinavian Simvastatin Survival Study). בתת-אנליזה (Subanalysis) של 202 חולים סוכרתיים שנכללו במחקר זה, לאחר 5.5 שנות מעקב נמצאה הפחתה של 42 אחוז בתחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, לעומת חולי סוכרת שקיבלו אינבו (Placebo)[8].

תוצאות דומות התקבלו במחקר ה-HPS‏ (Heart Protection Study), שעקב אחרי 20,000 חולים עם היסטוריה של מחלת לב וכלי דם, שטופלו ב-Simvastatin במינון 40 מ"ג או באינבו[9]. כ-6,000 חולים סוכרתיים נכללו במחקר וכ-56 אחוז מהם סבלו ממחלת לב וכלי דם. רמות ה-LDL ירדו בקבוצה הזו מ-125 לכ-89 מ"ג/ד"ל בממוצע. עם ירידה בערכי ה-LDL, נצפתה ירידה משמעותית של כ-25 אחוז בשיעור אירועי הלב וכלי הדם בחולים סוכרתיים עם מחלת לב וכלי דם ידועה, וירידה של כ-33 אחוז בחולים סוכרתיים ללא מחלת לב וכלי דם ברקע, עם ערכי LDL בסיסיים נמוכים מ-116 מ"ג/ד"ל.

מחקר ה-CARDS‏ (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) בדק את ההשפעה של Atorvastatin במינון של 10 מ"ג לעומת אינבו, בכ-3,000 חולים סוכרתיים ללא עדות למחלת לב או כלי דם. ממוצעי הרמות הבסיסיות של LDL היו כ-117 מ"ג/ד"ל, ובטיפול ירדו רמות ה-LDL עד כ-81 מ"ג/ד"ל (ירידה של כ-39 אחוז לעומת הרמות ההתחלתיות של LDL). המחקר הופסק שנתיים טרם זמנו בשל ירידה משמעותית סטטיסטית, של כ-37 אחוז בתחלואת לב וכלי דם בקבוצת המטופלים[10].

מטה-אנליזה (Meta-analysis) שכללה כ-18,686 חולי סוכרת מ-14 מחקרים אקראיים מבוקרים וכפולי-סמיות (Double-blind randomized controlled trial), הראתה ירידה בתמותה הכוללת של כ-9 אחוזים לאחר 4.3 שנות טיפול, בממוצע, בסטטינים שונים. הפחתה ברמת ה-LDL ב-40 מ"ג/ד"ל הביאה להפחתה בשיעור אירועי הלב וכלי הדם של 21 אחוז[11]. השפעה מיטבית של סטטינים נמצאה גם בקבוצת חולים סוכרתיים ללא עדות למחלת לב או כלי דם. חשוב לציין, כי התועלת מטיפול בסטטינים לא הייתה קשורה ברמות ההתחלתיות של LDL ,HDL או גורמי סיכון נוספים.

מחקר ה-STENO-2 חיזק את החשיבות של איזון גורמי הסיכון בחולים סוכרתיים בהפחתת תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם. טיפול מוגבר בגורמי הסיכון הביא לירידה של כ-50 אחוז בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם ובתמותה כוללת. ראוי לציין, כי ניתוח התוצאות הראה חשיבות רבה לאיזון משק שומני הדם בחולים הללו.
כ-70 אחוז מההפחתה בסיכון היו תלויים בטיפול בסטטינים. ממוצע ה-LDL בקבוצה המוגברת ירד עד ל-83 מ"ג/ד"ל, לעומת 126 מ"ג/ד"ל בקבוצת הטיפול השגרתי[12].

ועדיין, יש מחלוקת מדעית לגבי איכות ואמינות הנתונים המחקריים (ובמיוחד לגבי מחקרים שפורסמו לפני 2005-2006) ולגבי התועלת במתן סטטינים בכלל ולחולי סוכרת בפרט[13].

פיבראטים

מחקר ה-HHS ‏(Helsinki Heart Study) בדק השפעת הטיפול ב-Gemfibrozil על תחלואת לב וכלי דם בקרב 4,081 גברים ללא מחלת לב ידועה. תת-אנליזה של קבוצת חולי סוכרת שכללה 135 נבדקים, הראתה שיעור אירועים כליליים של כ-3.4 אחוזים בקבוצת המטופלים ב-Gemfibrozil, לעומת כ-10.5 אחוז בקבוצת האינבו, אך הנתונים לא הגיעו לכדי משמעות סטטיסטית, ככל הנראה בשל מדגם קטן של נבדקים[14]. בתת-קבוצה שכללה נבדקים עם ערכי טריגליצרידים גבוהים יותר וערכים נמוכים יותר של HDL, ההשפעה המיטבית של התרופה הייתה בולטת יותר והגיעה ל-71 אחוז.

מחקר ה-VA-HIT‏ (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) בדק השפעת טיפול ב-Gemfibrozil על תחלואה ותמותה כלילית, בקרב גברים עם מחלה כלילית ידועה. גם בעבודה זו, תת-אנליזה של קבוצת חולי סוכרת הראתה ירידה משמעותית יותר בתחלואה כלילית (32 אחוז), לעומת קבוצת החולים ללא סוכרת (22 אחוז). כמו כן, נצפתה ירידה של 41 אחוז בתמותה ממחלות לב וכלי דם, בקבוצת הסוכרתיים שטופלו תרופתית[15],[16].

מחקר ה-FIELD‏ (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) ביקש להעריך את השפעת ה-Fenofibrate על אירועי לב וכלי דם בחולים עם סוכרת מסוג 2. לאחר 5 שנות טיפול נצפתה ירידה של 11 אחוזים באירועים כליליים. ממצא זה היה בהתאמה לירידה באוטם שריר הלב לא קטלני ולעליה לא משמעותית בתמותה ממחלה כלילית[17].

במחקר ה-BIP‏ (Bezafibrate Infarction Prevention) לא נמצאה השפעה חיובית של Bezafibrate על תחלואת לב וכלי דם. חשוב לציין, כי בתת-אנליזה של קבוצת חולים עם תסמונת מטבולית, נמצאה ירידה של כ-25 אחוז בשכיחות אירועים כליליים, שנמצאה כבעלת משמעות סטטיסטית[18].

בשנת 2010 פורסמה מטה-אנליזה של 6 מחקרים מבוקרים, שבדקו השפעת פיבראטים שונים מול אינבו, על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם בקרב 11,590 חולים. השימוש בפיבראטים לא הביא להפחתה בתמותה כוללת וכלילית, כמו כן, לא נצפתה ירידה בשיעורי שבץ מוחי, תעוקת חזה בלתי יציבה, או חידוש אספקת הדם (Revascularization) לעורקים הכליליים בצורה פולשנית. עם זאת, נמצאה ירידה משמעותית סטטיסטית של כ-21 אחוז, בשיעור השכיחות של אוטם שריר הלב לא קטלני, בקבוצת המטופלים בפיבראטים[19].

נושא היעילות של טיפול משולב בסטטין וב-Fenofibrate על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם, נחקר במחקר ה-ACCORD-Lipid ‏(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). מתן תוספת Fenofibrate בקרב כ-5,500 חולים סוכרתיים שטופלו בסטטינים, לפני כניסתם למחקר, לא הביא לירידה בתחלואת לב וכלי דם, למרות שיפור משמעותי בערכי טריגליצרידים. אנליזה של תת-קבוצת חולים, שסבלו מרמות גבוהות של טריגליצרידים ורמות נמוכות של HDL, הדגימה ירידה משמעותית סטטיטית של 31 אחוז, בשיעור האירועים הכליליים[20].

תוצאות המחקר לא תומכות בשימוש גורף בפיבראטים כתוספת לטיפול בסטטינים, והנושא עדיין נתון בוויכוח.

Niacin‏ (Vitamin B3)

Niacin היא תרופה ותיקה שלא נמצאת בשימוש רחב, בשל תופעת לוואי של גלי חום.

לתרופה זו השפעה ישירה על הפחתת הייצור והשחרור של חומצות שומן חופשיות, וזה בנוסף על ההגברה בהובלה ההפוכה של כולסטרול (Reverse cholesterol transport). במינונים של 2-1 גרם ליום, ניתן לשפר את כל המרכיבים של שומני הדם:

  1. ירידה בערכי טריגליצרידים של עד כ-35-30 אחוז
  2. ירידה בערכי LDL של עד כ-25-10 אחוזים
  3. עלייה בערכי HDL של עד כ-30-25 אחוז

במחקר ה-Oxford Niaspan נבדקו כ-70 חולים במחלת לב כלילית, או מטופלים בסיכון מוגבר למחלת לב כלילית שכבר טופלו בסטטינים, בעלי ערכי LDL ממוצעים של 85 מ"ג/ד"ל. במהלך המחקר הוסף לטיפול בסטטין, בצורה אקראית, Niacin או אינבו. לצורך הערכת טרשת העורקים בוצעה בדיקת תהודה מגנטית (MRI, ‏Magnetic Resonance Imaging) של עורקי התרדמה (Carotid artery). בקרב המטופלים ב-Niacin הודגמה הפחתה בטרשת העורקים, בעוד שבמטופלי אינבו נמצאה התקדמת הטרשת[21].

בשנת 2010 פורסם מחקר ה-ARBITER 6-HALTS‏ (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis), שבדק את השפעת ה-Niacin על מדדי הטרשת בבדיקת על-שמע (US, ‏Ultrasound) של עורקי התרדמה (IMT, ‏Intima-media Thickness). במחקר נכללו חולים עם מחלת לב כלילית או חולים בסיכון מוגבר למחלת לב כלילית שטופלו בסטטינים טרם כניסתם למחקר. במהלך המחקר קיבלו המשתתפים בצורה אקראית Niacin או Ezetrol. בקבוצת המטופלים ב-Niacin נמצאה נסיגה בטרשת העורקים, לעומת היעדר שינוי בקבוצת המטופלים ב-Ezetrol‏[22].

עדיין אין עבודות פרוספקטיביות (Prospective study) בנושא השפעת ה-Niacin בשילוב סטטינים על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

ישנה ציפיה לפרסום תוצאות של שני מחקרים גדולים, שחוקרים השפעת טיפול משולב בסטטינים וב-Niacin.

Ezetrol ‏(Ezetimibe)

Ezetrol מעכב ספיגת כולסטרול במעי.

במינון 10 מ"ג כתוספת לסטטין, Ezetrol מוריד ערכי LDL ב-20-15 אחוז, ערכי טריגליצרידים ב-10 אחוזים, ומעלה HDL באחוז אחד.

עדיין אין עבודות פרוספקטיביות בנושא של השפעת Ezetrol על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

Omega-3

חומצות שומן Omega-3 מסוג EPA ‏(Eicosapentaenoic Acid) ו-DHA ‏(Docosahexanoic Acid) במינונים גבוהים של כ-4-3 גרם ליממה, מורידות ערכי טריגליצרידים (עד 34 אחוז) ומעלות בצורה מתונה ערכי HDL (עד 9 אחוזים). השפעות חיוביות נוספות הן מניעת הפרעות בקצב הלב, הפחתת דלקת, עיכוב צימות (Aggregation) טסיות והורדת לחץ הדם.

להלכה (Theoretically), מינונים גבוהים של Omega-3 עלולים לגרום להארכת זמן הדימום (Bleeding time) על ידי עיכוב מסלול החומצה הארכידונית (Arachidonic acid pathway). באופן קליני, ההשפעה היא מזערית ביותר. באנליזה (Analysis) של 19 עבודות שכללו חולים לאחר ניתוח מעקפים (CABG ,Coronary Artery Bypass Grafting), הסרת רובד טרשתי מעורקי התרדמה (Carotid endarterectomy) או צנתור כלילי (Coronary catheterization), לא נמצאה עדות לעלייה משמעותית בסיכון לדימום[23].

עדיין לא בוצעו מחקרים פרוספקטיביים בקרב חולים סוכרתיים, בנושא ההשפעה על תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

המלצות טיפוליות

  1. פעילות גופנית אירובית (Aerobic exercise) סדירה, מבוקרת ומובנית, בהיקף של 150 דקות שבועיות לפחות. נוסף על כך, מומלץ לבצע פעילות גופנית לחיזוק קבוצות שרירים עיקריות (למשל, הרמת משקולות ותרגילים מול התנגדות) לפחות פעמיים בשבוע[24]
  2. תזונה דלה בפחמימות פשוטות (Simple carbohydrate), שומן רווי (Saturated fat) [פחות מ-7 אחוזים מסך הקלוריות (Calorie)] וכולסטרול (פחות מ-300 מ"ג ליום), ועשירה בסיבים תזונתיים (Dietary fiber) וירקות, פחמימות מורכבות (Complex carbohydrate) ושומן חד-בלתי רווי (Monounsaturated fat). בנוסף, צריכת אלכוהול (Alcohol) מוגבלת ומבוקרת (עד 15 גרם ליום לאישה או 30 גרם ליום לגבר)
  3. הפסקת עישון
  4. טיפול תרופתי

ערכי מטרה בטיפול בהפרעה בשומני הדם בסוכרת

היעד הראשוני בטיפול בהפרעה בשומני הדם בסוכרת, הוא הורדת LDL. סטטינים הם הקו הראשון לטיפול. עם זאת, במידה וערכי הטריגליצרידים גבוהים מ-500, ההמלצה היא לטפל בפיבראטים בשל סיכון מוגבר לדלקת לבלב חריפה (Acute pancreatitis).

היעדים הנוספים הם: הורדת טריגליצרידים ו-Non-HDL cholesterol (כולסטרול כללי פחות HDL) והעלאת רמות ה-HDL.

בהנחיות של איגודים שונים ובנייר העמדה מטעם החברה לחקר מניעה וטיפול בטרשת העורקים בישראל משנת 2005, מומלץ על טיפול בסטטינים לחולי סוכרת, לצורך מניעה ראשונית ושניונית של טרשת העורקים. מטרת הטיפול היא:

  1. הורדת ערכי LDL ב-40-30 אחוז ורצוי אף ב-50 אחוז, והגעה לערכים הנמוכים מ-100 מ"ג/ד"ל במניעה ראשונית, כלומר בחולי סוכרת ללא מחלה כלילית
  2. במניעה שניונית, כלומר בנוכחות מחלה כלילית, היעד הוא הגעה לערכי LDL נמוכים מ-70 מ"ג/ד"ל[25],[26],[27]
  3. ערכי המטרה של טריגליצרידים הם מתחת ל-150 מ"ג/ד"ל
  4. ערכי המטרה של HDL בגברים: מעל 40 מ"ג/ד"ל, בנשים: מעל 50 מ"ג/ד"ל

חשוב לציין, כי לאחר תחילת הטיפול בסטטינים, כל הכפלה של המינון תביא לתוספת של כ-6 אחוזים בהורדת ה-LDL. לכן, במקרים בהם ישנו צורך להוריד LDL בצורה משמעותית, יש לבחור בסטטין יעיל ו/או לשלב טיפול עם Ezetrol,‏ Niacin או מעכבי ספיגת חומצות מרה (Bile acid sequestrants).

במקרים בהם הושגו ערכי המטרה של LDL, אך ערכי הטריגליצרידים עדיין גבוהים או שערכי ה-HDL נמוכים, ניתן להוסיף לטיפול ב-Niacin, פיבראטים ו-Omega-3.

הפרעותסוכרת2.JPG

ביבליוגרפיה

  1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabetes Care1979;2:120-126
  2. Pekkanen J, Linn S, Heiss G, et al. Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. NEJM 1990;322:1700-1701
  3. Turner RC, Millns H, Neil HAW, et al. UKPDS 23 risk factors for coronary heart artery disease in type 2 diabetes. BMG 1998;316:823-828
  4. Taskinen MR, et al. Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev 1987;3:551-570
  5. Taskinen MR, et al. New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med 1996;28:355-340
  6. Gardner CD, et al. Association of small low density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 1996;276:875-881
  7. Lamarche B, et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA 1998;297:1955-1961
  8. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the 4S. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667
  9. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with Simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-2016
  10. Colhoun H, Betteridge D, Durrington P, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with Atorvastatin in type 2 diabetes in the CARDS: multicenter randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696
  11. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371(9607):117-125
  12. Gaede P, Lund-Andersen H, Palving HH, at al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591
  13. de Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond Confusion and Controversy, Can We Evaluate the Real Efficacy and Safety of Cholesterol-Lowering with Statins?. Journal of Controversies in Biomedical Research 2015; 1(1):67-92. Doi: http://dx.doi.org/10.15586/jcbmr.2015.11
  14. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, et al. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-825
  15. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. NEJM 1999;341:410-418
  16. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-2604
  17. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1849-1861
  18. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch Intern Med 2005;165:1154-1160
  19. Saha SA, Arora RR. Fibrate in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus – a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2010;141(2):157-166
  20. ACCORD Study Group. Effect of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. NEJM 2010;362:1563-1574
  21. Oxford Niaspan Study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1787-1794
  22. Arbiter 6. NEJM 2010;361:2113-2122
  23. Harris WS. Expert opinion: omega-3 fatty acids and bleeding – cause for concern? Am J Cardiol 2007;99:44-46
  24. Haskell WL, Lee IM, Pate RR, et al. Physical activity and public health: update recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation 2007;116:1081-1093
  25. Snow W, Aronson MD, Hombake ER, et al. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2004;140:644-649
  26. Standards of medical care in diabetes – 2009. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):13-61
  27. Ryden L, Standl E, Bartnic M, et al. Guidelines on diabetes' pre-diabetes, and cardiovascular disease: executive summary. The task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-13

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלנה יצחקוב ופרופ' ארדון רובינשטיין, המכון המטבולי, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, תל אביב (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2012, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה