התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת - Tailoring the pharmacological treatment to the diabetic patient

מתוך ויקירפואה

הופניתם מהדף התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת לדף הנוכחי.
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז
שם הפרק התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מוציא לאור The medical group
מועד הוצאה 2015
מספר עמודים 394
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

באפריל 2012 פרסמו האיגוד האירופאי לחקר הסוכרת (EASD, ‏European Association for the Study of Diabetes) ואיגוד הסוכרת האמריקאי (ADA,‏ American Diabetes Association) נייר עמדה משותף[1], המנסה להנחות את הרופא בטיפול בהיפרגליקמיה (Hyperglycemia) בחולה עם סוכרת מסוג 2. הנחיות אלו לעומת ההנחיות הקודמות[2] (משנת 2009), מתמקדות בחולה המסוים בעת התאמת הטיפול ("Patient-centered approach"). בכך למעשה, מותאמות הנחיות אלו לרוח המקובלת (בעת פירסומן), ברוב תחומי הרפואה ובתחום רפואת המשפחה בפרט, השאיפה היא להתקרב ככל הניתן ל-"Personalized medicine". שאיפה זו וההתייחסות לחלק גדול יותר מכלל הטיפולים הקיימים כיום, מהוות שתיים מבין הנקודות החיוביות העיקריות כשאנו משווים בין קווי ההנחיה מ-2009 לאלו מ-2012. בפרק זה נציג הנחיות אלו לצד הנחיות מעודכנות אחרות, כגון ההנחיות של האיגוד האמריקאי לאנדוקרינולוגיה קלינית (AACE, ‏American Association of Clinical Endocrinologists) מ-2013‏[3], תוך השוואת נקודות החוזקה והחולשה של ההנחיות השונות ואף נציג את ההנחיות הישראליות של המועצה הלאומית לסוכרת.

בבואנו לדון בהנחיות לטיפול, חשוב ראשית, שנגדיר למי מיועדות הנחיות אלו. בארץ, כמו בעולם כולו, מהווה הסוכרת מגפה של ממש. ההערכה היא כי יש בישראל, נכון לשנת 2015, כ-500 אלף חולי סוכרת, בעוד שמספר האנדוקרינולוגים (Endocrinologists) אשר אמורים לטפל בהם [לצד טיפול במחלות אנדוקריניות (Endocrine) אחרות], אינו עולה על כ-250. כתוצאה מכך, רוב רובו של נטל הטיפול בחולה הסוכרתי מוטל על כתפיהם של הרופאים והצוות במרפאות הראשוניות: רופאי המשפחה והאחיות הראשוניות.
בנוסף, לאחר פרסום תוצאות מחקרי התוצאים (Outcomes) הגדולים: ה-UKPDS ‏(United Kingdom Prospective Diabetes Study)‏[4] בחולים עם אבחנה חדשה של סוכרת, ולעומתו ה-ACCORD‏[5] ‏(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)‏, ה-ADVANCE‏[6] ‏(Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN Controlled Evaluation), ‏וה-VADT‏[7] ‏(Veteran's Affairs Diabetes Trial) בחולים עם משך סוכרת ארוך יותר, הובהר, כי הסיכוי הטוב ביותר להשפיע על מהלך מחלתו של החולה ולהפחית את הסיכון שלו ללקות בסיבוכים מיקרו (Microvascular) ומאקרווסקולריים (Macrovascular), הוא על ידי התערבות אינטנסיבית (Intensive) יותר בחולים עם משך סוכרת קצר, וזאת לפני צבירת "זיכרון מטבולי שלילי" (Negative metabolic memory). אולם, רוב החולים "הזוכים" למעקב וטיפול במסגרת מרפאת סוכרת מתמחה הם דווקא החולים המורכבים יותר, שלהם בדרך כלל כבר יש "שנות סוכרת" רבות וסיבוכי סוכרת קודמים.
תיאור מציאות זה מגדיר למעשה, את קהל היעד להנחיות השונות לטיפול בסוכרת. ההנחיות אינן מיועדות למומחים בתחום הסוכרת, מאחר שהכשרתם וניסיונם הם המנחים אותם, אלא דווקא לצוותים במרפאות הראשוניות. צוותים אלה מטפלים בסוכרת רק כאחת מיני רבות ממטלותיהם היום יומיות ועושים זאת תחת תנאי חוסר זמן תמידיים מצד אחד, אולם עם היתרון של מעקב ממושך והכרות מעמיקה ורב מימדית עם חוליהם מצד שני. לכן, בבואנו לדון בהנחיות לטיפול בסוכרת, עלינו לוודא שמדובר בהנחיות ברורות, קלות ליישום, אשר אינן גוזלות זמן או בדיקות מורכבות ומסתמכות על יתרונותיו של הטיפול במסגרת רפואת הקהילה - טיפול כוללני מתמשך והכרות ממושכת עם החולים, משפחותיהם ומעגלי החיים השונים שלהם.

כאמור, הנחיות ה-ADA/EASD[1] מתמקדות בהתאמת הטיפול לחולה ומציינות שבעה היבטים שונים אליהם הם מציעים להתייחס לצורך התאמת מטרות הטיפול לחולה (תמונה 1): גישתו של החולה לטיפול ומידת שיתוף הפעולה שאנו צופים ממנו, הסיכון להיפוגליקמיה (Hypoglycemia) ותופעות לוואי אחרות, משך הסוכרת, משך החיים הצפוי, מחלות נלוות משמעותיות, קיומה של מחלת כלי דם ידועה ומידת קיומם של משאבים ותמיכה. כל אחד מהמדדים האלה מוערך על פני רצף, ללא קביעת ערך מדיד מדויק כלשהו.

תמונה 1. מדדים אותם יש לשקול לפני קביעת יעד מטרה לאיזון והחלטה על דרכי הטיפול בהיפרגליקמיה בחולה הסוכרתי, לפי הנחיות ה-ADA/EASD

גישה מעט שונה ואולי קלה יותר לזיכרון וליישום במהלך ביקור מרפאתי קצר, הוצגה במאמרו של Pozzilli ושותפיו[8], ולאחר הרחבה נוספת ניתן לסכמה כך: בבואנו להעריך את מידת איזון הסוכרת אליה עלינו לשאוף בחולה מסוים, עלינו להתייחס למדדים הבאים (הנחיות ה-ABCD):

  • גיל (A=Age)
  • מדד מסת הגוף (B=Body mass index)
  • סיבוכים (C=Complication)
  • משך המחלה והטיפולים התרופתיים (D=Diabetes Duration and Drug)
  • מצב כלכלי וחינוך לסוכרת (E=Economy and diabetes Education)

מכאן, שעלינו להתחשב בגילו של החולה - לא רק הכרונולוגי (Chronological age) אלא גם הביולוגי (Biological age) והתפקודי (לא כל בני ה-80 הם דומים), במסת הגוף שלו (שמן לעומת רזה), בנוכחות סיבוכים קרדיווסקולרים (Cardiovascular) ואחרים (המשפיעים על רמת הסיכון להיפוגליקמיה לדוגמה), במשך הסוכרת שלו (כאמור, משך סוכרת קצר יעודד אותנו לטיפול יותר אינטנסיבי ולהפך) והתרופות לסוכרת בהן הוא משתמש (לדוגמה, בשימוש בתרופות בעלות סיכון גבוה להיפוגליקמיות יתכן ונשאף לאיזון פחות הדוק), עלות הטיפול לחולה הבודד ולחברה בכלל וקיומה של מערכת תמיכה וחינוך לטיפול נכון בסוכרת. כשאנו מדברים על יעדי איזון אישיים, אין הכוונה לערכים מוגברים באופן קיצוני של HbA1c‏ (Hemoglobin A1c) עד מעל ל-9 אחוזים העלולים להכביד ולסכן את החולים, אלא על ההחלטה האם לשאוף לערך HbA1c הנמוך מ-7 אחוזים או לערכי HbA1c של 8.5-7.5 אחוזים. בכדי לפשט ולהרחיב את יעד המטרה, נכתב מאמר סקירה של רז ושותפיו‏[9] ‏(קבוצה הדומה לקבוצה שכתבה את הנחיות ה-ABCD), ראו תמונה 2. פרטים נוספים על בחירת יעד המטרה לאיזון הסוכרת ניתן למצוא בערך "קביעת יעד המטרה לאיזון סוכרת בחולה הבודד".


תמונה 2. Personalizing Alc targets for individuals with type 2 diabetes (מתוך מקור 9)

יש תמיד להתחשב במכלול מחלותיו וגורמי הסיכון של החולה, ולעתים מזומנות הטיפול בהיפרגליקמיה הוא בעל חשיבות משנית יחסית לטיפול דחוף יותר בהפרעה בשומני הדם (Dyslipidemia), ביתר לחץ דם או בגורמים אחרים.

לאחר קביעת מטרות היעד לאיזון החולה אנו עומדים לפני ההחלטה על תחילת הטיפול. שינוי אורח החיים הכולל הפסקת עישון, תזונה מותאמת, פעילות גופנית וירידה במשקל במידת הצורך מהווה כמובן את הבסיס לכל הטיפול ויש להתייחס לכך בכל מפגש רפואי עם החולה הסוכרתי / המטבולי. מומלץ לבצע דיון זה בצורה תומכת ולא שופטת תוך הגדרת מטרות ברורות וברות השגה וכן דרכים להשגתן (לדוגמה לא להסתפק בהנחיה כללית: "אתה חייב להתחיל לעשות ספורט" אלא לברר עם החולה איזו פעילות גופנית הוא יכול לבצע באיזו תכיפות, עוצמה ומשך זמן) . מדובר בדיון מתמשך שהוא בעל חשיבות מיוחדת דווקא בנקודות של שינוי בטיפול התרופתי כגון הוספת טיפול באינסולין (Insulin), מכיוון שלעתים בנקודות אלו החולים סבורים כי ניתן להרפות מההקפדה על אורח החיים ("אני כבר במילא מזריק אינסולין - אז אני יכול לאכול כל מה שמתחשק לי"), דבר שכמובן אינו נכון, יפגע ואף עלול לבטל לחלוטין את יעילותו של הטיפול התרופתי.

מחקר ה-LOOK AHEAD‏[10] אשר בדק את ההשפעה של התערבות אינטנסיבית יותר לעומת התערבות רגילה באורח החיים של חולי סוכרת (תזונה ופעילות גופנית) ומצא הפחתה משמעותית במשקל ובהיקפים ועלייה בסיבולת הגופנית בקבוצה האינטנסיבית. אולם, לאחר מעקב של מעל 9 שנים לא נמצא שינוי בתוצאות הקרדיווסקולריות (אירוע לבבי חד, אירוע מוחי חד או מוות קרדיווסקולרי), בקבוצה שזכתה להתערבות אינטנסיבית יותר. אחת הסיבות האפשריות לתוצאה מפתיעה זו (מעבר לשימוש גבוה בסטטינים בשתי הקבוצות שמקטין משמעותית את הסיכון השארי), היא העובדה שגם בקבוצה האינטנסיבית נצפתה ירידה בהקפדה על אורחות החיים החדשים לאורך השנים. מכאן, שההתמדה והחיזוק החוזר ונשנה של אורחות החיים, הם הבסיס החשוב להצלחתה של התערבות זאת.

גם הנחיות ה-ADA/EASD מדגישות את חשיבות המשך ההדגשה וההקפדה על הטיפול באמצעות שינוי אורחות החיים לכל אורך הטיפול ולא רק בתחילת הטיפול, באמצעות הכנסת כל שלבי הטיפול למסגרת התכולה של טיפול באמצעות אורחות חיים (ראו תרשים 3).

בהנחיות ADA/EASD מצוין, כי באותם חולים הקרובים ליעד המטרה (HbA1c מתחת ל-7.5 אחוזים) ובעלי נכונות לשינוי, ניתן להמתין שלושה עד שישה חודשים לפני התחלת הטיפול התרופתי תוך ניסיון לאיזון הסוכרת באמצעות שינוי אורח החיים בלבד. בשאר החולים מומלץ להתחיל טיפול תרופתי באופן מיידי. יש, כמובן, להסתמך על היכרותו האישית של הצוות הטיפולי עם החולה והערכת מידת הנכונות ושיתוף הפעולה שלו. חשוב לזכור ולהדגיש עד כמה חשובה עבודת הצוות הרפואי המשותפת כולו - הרופא, האחות, התזונאית ועוד, לצורך השגת שיתוף הפעולה של החולים בשינוי אורח החיים ויישום לאורך כל שנות הטיפול במחלה כרונית זו.

בטבלה 1 מפורטות התרופות הזמינות בארץ לטיפול בהיפרגליקמיה בחולה הסוכרתי, תוך פירוט היתרונות והחסרונות של כל אחת מקבוצות התרופות השונות.

תוכן עניינים

טבלה 1. התרופות הקיימות בארץ לטיפול בהיפרגליקמיה בחולה הסוכרתי

קבוצת התרופות התרופות הקיימות ומינוניהן מנגנון פעולה עיקרי יתרונות התרופה תופעת לוואי, התוויות נגד (Contraindications) וחסרונות התרופה
Biguanides Glucophage, ‏Glucomin, ‏Metformin‏ (Metformin)‏ 850 מ"ג (מיליגרם) X‏ 3-1 ביום הפחתת ייצור הגלוקוז (Glucose) על ידי הכבד (HGO,‏ Hepatic Glucose Output). תרופה יעילה, בעלת ניסיון רב שנים. מעודדת ירידה ולא עלייה במשקל, לא גורמת, בדרך כלל, להיפוגליקמיה (Hypoglycemia), מפחיתה סיבוכים של כלי דם קטנים וככל הנראה מגנה על הלב וכלי הדם הגדולים (מחקר UKPDS), זולה. בעיקר תופעות לוואי של מערכת העיכול (GI, ‏Gastrointestinal tract). כאבי בטן, גזים, שלשולים, חוסר תיאבון, שינוי בתחושת הטעם (Taste disturbance) - עלולים להופיע בכל שלב, גם לאחר טיפול ממושך ללא תלונות קודמות. חשיבות להתחלת טיפול איטית ועלייה הדרגתית במינון. הפחתה בספיגת ויטמין B12‏ (Vitamin), לכן חשוב לבדוק ולטפל בהתאם. חמצת לקטית (Lactic acidosis) - תופעת לוואי נדירה אך חשובה, בעיקר בנוכחות אי ספיקת כליות (Renal failure).

התווית נגד: קריאטנין (Creatinin) מעל 1.5 מ"ג/ד"ל (דציליטר) בגברים ומעל 1.4 מ"ג/ד"ל בנשים. אולם, היום הנטייה היא לאפשר המשך שימוש במידה ותפקודי הכלייה יציבים, עם ערכים של עד 45=eGFR ‏(Estimated Glomerular Filtration Rate). יש להפסיק טיפול סביב השימוש בחומר ניגוד.

מעכבי DPP-4‏ (Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors)
  • Januvia ‏(Sitagliptin)‏ 25, 50, 100 מ"ג X‏ 1 ביום. בשילוב עם Metformin:‏ Januet; בשילוב עם Metformin בשיחרור מושהה (Extended release) (מתן חד יומי של כדור אחד או שני כדורים): Januet XR
  • Galvus‏ (Vildagliptin)‏ 50 מ"ג X ‏2-1 ביום. בשילוב עם Metformin‏: Eucreas
  • Onglyza‏ (Saxagliptin)‏ 2.5, 5 מ"ג X ‏1 ביום. בשילוב עם Metformin בשיחרור מושהה: Kombiglyze XR
  • Trajenta ‏(Linagliptin)‏ 5 מ"ג X ‏1 ביום. בשילוב עם Metformin:‏ Trajenta-Duo (התאמת מינונים לפי eGFR, ראו טבלה 2)
עיכוב האנזים (Enzyme)‏ Dipeptidyl peptidase-4 - אנזים המפרק את האינקרטינים (Incretins)‏ [GIP‏ (Gastric Inhibitory Polypeptide) ו-GLP-1‏ (Glucagon-Like Peptide-1)] שהם ההורמונים המופרשים מהמעי בתגובה לחשיפה למזון.

בכך מושגת עלייה ברמת הפעילות של GLP-1 האנדוגני (Endogenous).‏ 1-GLP גורם לעידוד הפרשת האינסולין התלויה ברמת הגלוקוז ודיכוי הפרשת הגלוקגון (Glucagon).

התרופה לא גורמת לעלייה במשקל או להיפוגליקמיה. בדרך כלל נסבלת היטב. בעלת רושם של בטיחות קרדיווסקולרית. עוצמת פעילות בינונית.

תופעות לוואי: Angioedema, זיהומים בדרכי הנשימה(?), דלקת לבלב (Pancreatitis)(?).
צורך בהתאמת מינונים לפי תפקוד כלייתי (ראו טבלה 2).

אגוניסטים לקולטנים ל-GLP-1‏ [Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists‏ (GLP-1 RA)]
  • אמורים להגיע לארץ בקרוב: שילובים של אינסולין ארוך טווח עם GLP-1 RA (כגון IDegLira - שילוב של אינסולין מסוג Tregludec עם Victoza, ובהמשך LixiLan - שילוב של אינסולין מסוג Lantus עם Lyxumia)
קישור והפעלת הקולטנים ל-1-GLP. הפעלת הקולטנים גורמת לעידוד הפרשת האינסולין אשר תלויה ברמת הגלוקוז, דיכוי הפרשת הגלוקגן, האטת התרוקנות הקיבה והפעלת מרכז השובע במוח. התרופה מעודדת ירידה במשקל אצל חלק משמעותי מהחולים. לא גורמת, בדרך כלל, לאירועי היפוגליקמיה (אם כי מגבירים סיכוי להיפוגליקמיה בעת טיפול מקביל בSulfonylurea ו/או באינסולין). בספק - שומרת על תפקוד תאי ה-β‏ (Beta). תרופה הניתנת בהזרקה.

תופעות לוואי של מערכת העיכול (Gastrointestinal), בעיקר בחילות ולעתים הקאות ושלשולים. עקב ירידה חדה בתאבון, לעיתים ישנה ירידה בצריכת הנוזלים וסכנה מוגברת להתייבשות. במידה והחולה מגיע להתייבשות עקב המנעות משתייה ו/או הקאות ו/או שלשולים, הוא עלול להתדרדר לאי ספיקת כליות חריפה כתוצאה מההתייבשות (ולא עקב השפעתן הישירה של התרופות). יש להנחות את החולים להקפיד על שתייה. מתוארת עלייה מסוימת באנזימי הלבלב (Lipase יותר מ-Amylase) אולם, עדיין לא ברור האם התרופה גורמת לסיכון מוגבר לדלקת לבלב חריפה (Acute pancreatitis). היפרפלזיה (Hyperplasia) של תאי C בבלוטת התריס (Thyroid C cells) וגידולים מסוג Medullary Thyroid Carcinoma תוארו בחולדות.

Sulphonylurea
  • Amaryl‏ (Glimepiride)‏ 1 מ"ג, 2 מ"ג, 3 מ"ג, 4 מ"ג. מינון מירבי: 8 מ"ג ביום
  • Gluco-rite‏ (Glipizide)‏ 5 מ"ג. מינון מירבי: 20 מ"ג
  • Glibetic‏, Daonil‏ (Glibenclamide)‏ 5 מ"ג. מינון מירבי: 20 מ"ג
סגירת תעלות K-ATP בקרום (Membrane) תאי ה-β אשר גורמת להפרשת אינסולין מוגברת. התרופה בעלת יעילות גבוהה, התחלת פעילות מהירה, זולה, בעלת ניסיון רב שנים, מפחיתה סיבוכים של כלי דם קטנים. סכנה להיפוגליקמיה (מירבית בטיפול ב-Glibenclamide). עלייה במשקל, חשד לסכנה להגברת תחלואת לב וכלי הדם הגדולים. השמירה הממושכת על האיזון (Durability) פחותה יחסית לתרופות אחרות [מחקר ADOPT‏ (A Diabetes Outcome Progressive Trial)].
Glinides Novonorm‏, Repaglinide teva‏ (Repaglinid)‏ 0.5 מ"ג, 1 מ"ג, 2 מ"ג. מינון מירבי: 4 מ"ג X‏ 3 ביום סגירת תעלות K-ATP בקרום תאי ה-β אשר גורמת להפרשת אינסולין מוגברת. התרופות בעלות משך פעולה קצר יחסית, גורמות לפחות אירועי היפוגליקמיה מתרופות Sulphonylurea מסוימות. מותרות לשימוש בכל דרגת אי ספיקת כליות. מפחיתות סוכר פוסטפרנדיאלי (Postprandial glucose). בעלות גמישות רבה במינונים. סכנה להיפוגליקמיה, עלייה במשקל, מנונים תכופים (בדרך כלל 3 ביום).
מעכבי α-Glucosidase‏ (Alpha-glucosidase inhibitors) Prandase‏, Acrose‏ (Acarbose)‏ 50 מ"ג, 100 מ"ג עד 3 פעמים ביום. חשיבות מירבית להתחלה במינון נמוך ועליה הדרגתית, למניעת תופעות לוואי של מערכת העיכול עיכוב האנזים α-Glucosidase במעי ובכך האטת ספיגת הפחממות במעי. התרופה לא גורמת לאירועי היפוגליקמיה או לעלייה במשקל, מפחיתה סוכר פוסטפרנדיאלי, קיימות הוכחות לכך שמגינה על הלב וכלי הדם [מחקרי STOP-NIDDM‏ (Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus)], לא פועלות בצורה מערכתית אלא מקומית במעי בלבד. בעלת פעילות חלשה יחסית בהורדת הסוכר. תופעות לוואי קשות של מערכת העיכול כולל גזים, שלשולים וכאבי בטן. צורך בנטילה עם כל ארוחה. היענות נמוכה לטיפול.
אגוניסטים ל-PPARγ‏ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists)‏ (Thiazolidinediones) Actos‏ (Pioglitazone) הפעלת גורם השעתוק התוך גרעיני PPARγ אשר מעלה את הרגישות לאינסולין. לתרופה יעילות רבה וממושכת [durability גבוהה (מחקר ADOPT)]. מורידה Triglycerides, מעלה HDL‏ (High-Density Lipoprotein), ייתכן וגם מפחיתה אירועים קרדיווסקולריים [מחקר ProActive‏ (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)]. עלייה במשקל, בצקות, דילול הדם ועל ידי כך החמרת אי ספיקת לב ואנמיה, סיכון מוגבר לשברים בעיקר בנשים בגיל הבלות (Postmenopausal), הועלתה סברה כי התרופה עלולה לגרום לסיכון מוגבר לסרטן שלפוחית השתן (TCC,‏ Transitional cell carcinoma).
מעכבי SGLT2‏ (Sodium/GLucose coTransporter 2 inhibitors) התרופות אושרו בארץ בשנים 2016-2014: התרופה נקשרת ומעכבת את תעלות ה-SGLT2‏ ב-Proximal tubule שבכלייה, תעלות אלה אחראיות לספיגה מחדש (לדם) של הגלוקוז שעבר סינון (Filtration) ב-Glomerulus. בכך, גורמת התרופה להפרשה של הגלוקוז לשתן ומכאן, להפחתה בכמות הגלוקוז בדם. טיפול שאינו תלוי כלל בנוכחות אינסולין (ולכן נבדקת גם התאמתו לחולים עם סוכרת מסוג 1). התרופה גורמת להפחתה משמעותית בלחץ הדם וכן לירידה במשקל.
  • תרופות אלו חדשות ולכן הנסיון הקליני קצר
  • זיהומים בדרכי המין (Genital infections), בעיקר בנשים וכן בגברים לא נימולים
  • סיכון מוגבר לזיהומים בדרכי השתן (Urinary tract infections)
  • מחיר גבוה
אינסולין סוגים שונים - ראו פרוט בפרקים על הטיפול באינסולין. ניתן לחלק לאינסולין הומני בעל טווח קצר/בינוני (Humulin r,‏ Actrapid), טווח בינוני/ארוך (Humulin n,‏ Insultard) ותערובות שלהם (Mixtard 30,‏ 70/30 Humulin). קישור לקולטנים לאינסולין ובכך העלאת ניצול הגלוקוז בתאים והפחתת יצור הגלוקוז בכבד. התרופה החזקה ביותר לסוכרת. לכאורה תמיד פועלת. מפחיתה סיבוכים של כלי דם קטנים (מחקר UKPDS), תוצאות בטיחות ממושכות בשימוש קליני ומחקרי בחולי סוכרת מסוג 1 [מחקר DCCT-EDIC‏ (Diabetes Control and Complications Trial - Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)] ובשימוש ב-Lantus בחולי סוכרת מסוג 2 [מחקר ORIGIN‏ (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention)]. סכנה להיפוגליקמיה, עלייה במשקל (שניהם בולטים יותר בשימוש על ידי חולים עם משך סוכרת ארוך יותר ובסוגי טיפול שונים, כגון שימוש באינסולין קצר טווח לעומת שימוש באינסולין ארוך טווח). מתן בהזרקה ולכן צורך בהדרכת החולה, התאמת המינונים ותוכנית טיפולים תכופה. "דיעה קדומה" על חולה, גם בתחום הביטוחי.

טבלה 2. התאמת מינון DPP-4 Inhibitor לתפקוד הכלייתי

התרופה Januvia Galvus‏ Onglyza Trajenta
eGFR>50 ml/min ‏100 מ"ג X‏ 1 ‏50 מ"ג X‏ 2 ‏5 מ"ג X‏ 1 ‏5 מ"ג X‏ 1
eGFR>30<50 ‏50 מ"ג X‏ 1 ‏50 מ"ג X‏ 2 ‏2.5 מ"ג X‏ 1 ‏5 מ"ג X‏ 1
eFGR<30 ‏25 מ"ג X‏ 1 ‏50 מ"ג X‏ 2 ‏2.5 מ"ג X‏ 1 ‏5 מ"ג X‏ 1

אל מול המבחר הגדול הזה עומד לא פעם הרופא ובפרט רופא המשפחה, ותוהה מהי התרופה הטובה ביותר עבור החולה היושב מולו. לשמחתנו, קיימת הסכמה נרחבת לגבי תרופת הבחירה הראשונית עבור רובם הגדול של החולים: Metformin. הסכמה זו, בנוגע למקומו החשוב של Metformin, מתבססת, בנוסף להיכרות הממושכת עם תרופה זו, על פרופיל (Profile) הבטיחות שלה (כמפורט בטבלה 1), ועל תוצאות זרוע ה-Metformin במחקר ה-UKPDS‏[11]. מחקר זה הראה כבר לאחר 10-8 שנות ההתערבות הראשונית, הפחתה באוטמי הלב בשימוש ב-Metformin לעומת הטיפול הסטנדרטי (Standard). מגמה זו של הגנה על כלי הדם, אף התעצמה לאחר המשך המעקב בחולים שטופלו בשנים הראשונות ב-Metformin[4]. אולם, אל לנו לשכוח שבזרוע ה-Metformin של מחקר ה-UKPDS נטלו חלק רק 342 חולים.

קבוצת החולים אשר עבורם הטיפול ב-Metformin בלבד כקו טיפול ראשוני אינה מספקת, היא קבוצת החולים שבעת האבחנה הראשונית של מחלת הסוכרת סובלים מהיפרגליקמיה קיצונית ולעתים קרובות תסמינית. עבור אותם החולים קיימות היום הוכחות מוצקות למדי[12],[13],[14],[15] שטיפול קצר טווח באינסולין יכול לגרור בעקבותיו נסיגה (Remission) משמעותית של הסוכרת, תוך התאוששות תאי ה-β ושמירה ממושכת יותר על ערכי גלוקוז תקינים, בקרב המטופלים באינסולין לעומת המטופלים בטיפול פומי מקובל. מחקר ה-ORIGIN‏[16] נועד לבדוק את היעילות של טיפול מוקדם יחסית באינסולין Lantus‏ (Glargine) במניעת תחלואה קרדיווסקולרית, אך הוא כשל בהוכחת יעילות שכזו. ואולם, המחקר אכן הוכיח את בטיחות הטיפול המוקדם באינסולין זה: למרות איזון קפדני ביותר תחת פרוטוקול (Protocol) אשר חייב העלאת מינונים עד לערכי סוכר בצום של פחות מ-95 מ"ג/ד"ל, נצפתה עלייה מועטה יחסית בשכיחות של אירועי ההיפוגליקמיה ובעלייה במשקל. קבוצת המחקר הכילה 1,456 נבדקים ללא סוכרת (עם מצבים מקדמי סוכרת), שבהם נמצא כי הטיפול באינסולין Glargine מנע או דחה את התפתחות הסוכרת ב-28 אחוז (0.006=OR 0.72 95% CI 0.58-0.91 p). המשמעות הקלינית המלאה של מניעה או דחיית הופעת הסוכרת, טרם הובהרה דייה.

השאלה המשמעותית הנותרת בפני הרופא המטפל היא לגבי הקו השני בטיפול לאחר שהטיפול ב-Metformin כשל או לא הספיק. הקווים המנחים הם שנועדו בכדי לעזור לרופא הנבוך בבחירת תרופת הקו השני אל מול מבחר האפשרויות הרב. בשובנו לדון בהנחיות של ADA/EASD נמצא, כי הנחיות אלו מציגות בפני הרופא חמש אפשרויות לבחירה כקו הטיפול השני: Sulphonylurea,‏ Thiazolidinediones, מעכבי 4-DPP,‏ GLP-1 RA ואינסולין (תמונה 3). קיימת בתרשים התייחסות לנקודות הבאות לגבי כל אחת מהתרופות: יעילות התרופה, הסיכון להיפוגליקמיה, השפעתה על המשקל, תופעות לוואי עיקריות ומחירה. נקודות החוזק של הנחיות אלו הן בהצגת יתרונות וחסרונות חשובים של כל אחת מקבוצות התרופות ובהצגת מגוון האפשרויות (במיוחד לנוכח צמצום האפשרויות בקווים המנחים הקודמים של איגודים אלו[2]), אם כי חשוב לציין את חוסר ההתייחסות לניתוח בריאטרי. אולם, חסרונם העיקרי של קווים מנחים אלו, הוא בכך שהם משאירים, למעשה, את הרופא אל מול מגוון האפשרויות ללא קווים מנחים ברורים לבחירה ביניהן.


תמונה 3. בחירת הטיפול להיפוגליקמיה בחולה הסוכרתי, לפי ההנחיות המעודכנות של ה-ADA/EASD


קווים מנחים מקובלים אחרים הם קווי ההנחיה של ה-AACE (תמונה 4). יתרונם של קווים מנחים אלו הוא בהתאמת הטיפול לפי ערך ה-HbA1c. עבור חולים עם HbA1c מתחת ל-7.5 אחוזים, ההמלצה היא להתחיל בטיפול עם תרופה אחת מתוך כמה אפשריות (עם עדיפות ל-Metformin ברוב המקרים); עבור חולים עם HbA1c של 9-7.6 אחוזים, ההמלצה היא להתחיל בטיפול משולב של Metformin ותרופה נוספת, ובמידה ולא מתאזנים בתוך כשלושה חודשים לעבור לטיפול בשלוש תרופות; חולים עם HbA1c מעל 9 אחוזים מחולקים לשתי קבוצות: חולים עם היפרגליקמיה תסמינית, להם מומלץ טיפול באינסולין בשילוב עם תרופות אחרות, וחולים א-תסמיניים, לגביהם ניתן לשקול צירוף של טיפול תרופתי בשתיים או שלוש תרופות. יתרונם של קווים מנחים אלו הוא בפירוט הרב, אולם חסרונתיהם הבולטים הם במורכבותם כמו גם בריבוי האפשרויות השונות ללא הגדרה ברורה של יתרונות וחסרונות האפשרויות השונות - ומכאן הקושי הרב בשימוש בהם במסגרת רפואת המשפחה.


תמונה 4. קווים מנחים של ה-AACE לטיפול בהיפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2


לבסוף, ברצוננו להציג את הקווים המנחים של המועצה הלאומית לסוכרת (תמונה 5). לפי הנחיות אלו, ראשית יש לקבוע את יעד המטרה לחולה המסוים, לפי עקרונות ה-ABCD שהוסברו קודם. בעת האבחון, מומלץ להתחיל בשינוי אורח החיים עם או ללא התחלת טיפול מיידית ב-Metformin (לעתים, השהייה זמנית של התרופה תעודד את החולה להקפדה יתרה על אורח החיים).

תמונה 5. קווים מנחים של המועצה הלאומית לסוכרת לטיפול בהיפרגלקמיה בסוכרת מסוג 2

בשלב זה, מומלץ להתייחס לשני מקרים ייחודיים: ראשית, בחולה עם ערכי סוכר קיצוניים, תסמיני ו/או עם HbA1c מעל 9 אחוזים, יש לשקול צורך בטיפול באינסולין. השימוש באינסולין בשלב זה מומלץ במיוחד בחולים עם אבחנה חדשה של סוכרת, ואז יתכן שטיפול אינטנסיבי קצר טווח באינסולין יגרור בעקבותיו נסיגה של מחלתם[12],[13],[14],[15]. כמו כן, בחולים עם HbA1c מעל 8.5 אחוזים, יש לשקול צורך בשילוב של שתי תרופות (לדוגמה Metformin עם מעכב DPP-4 או עם GLP-1 RA). את השלב השני של הטיפול, במידה והטיפול בשינוי אורחות החיים וב-Metformin אינו מספק, יש להוסיף לאחר כשלושה עד שישה חודשים ולא להשהות זמן רב יותר וכך, בכל שלב אין להמתין מעבר לשלושה עד שישה חודשים לפני הגברת הטיפול במידה והחולה אינו מאוזן לערך היעד האישי אשר נקבע עבורו.

אנו ממליצים לקבוע את התרופה אותה נוסיף כקו שני תוך התייחסות למסת גופו של החולה, ה-BMI ‏(Body Mass Index) שלו. במידה ומדובר בחולה עם השמנה משמעותית: BMI הגבוה מ-30 ק"ג/מ2 (קילוגרם\מטר בריבוע), אנו ממליצים על טיפול ב-RA‏ 1-GLP וכן דיון מוקדם עם החולה על האופציה של ניתוח בריאטרי כטיפול במחלתו הבסיסית - השמנה. בחולים עם BMI של 30-35 ק"ג/מ2 נמליץ על טיפול ב-RA ‏1-GLP, אולם, במידה וקיימת התנגדות משמעותית לטיפול בהזרקה וערכי הסוכר אינם קיצוניים (וכן אף באותן קופות החולים בהם GLP-1 RA מאושר רק כקו שלישי ולא כקו שני), ניתן לשקול גם טיפול באמצעות מעכבי 4-DPP או Acarbose‏. לחולים עם BMI הנמוך מ-30 ק"ג/מ2 ניתן להציע כטיפול ראשוני מעכבי 4-DPP או, במידה ונסבל על ידי החולה, Acarbose. בהמשך, או במידה והחולה מעוניין ביתרון של הגברת הסיכוי לירידה במשקל, או שלמרות BMI נמוך מ-30 הוא סובל מהשמנה מרכזית, ניתן לשקול GLP-1 RA גם בחולים עם BMI הנמוך מעט מ-30 (אם כי הם לא יכוסו במסגרת הנחת סל הבריאות). כפי שניתן לראות, קווים מנחים אלו מתמקדים בהתווית תרופות ממערכת האינקרטינים כקו שני לטיפול בסוכרת כמעט בכל חולי הסוכרת. חסרונה של גישה זו הוא בניסיון הקצר יחסית הקיים עם תרופות אלו, ובעלותן המשמעותית ביותר הן למערכת הבריאות והן לחולה הבודד. אולם, לאור הידע הקיים היום על התרופות השונות, ובמיוחד לאור תופעות הלוואי והסיכון הידוע משימוש בתרופות כגון Sulphonylurea ו-Glitazones, אנו סבורים שמדובר בגישה המעמידה במרכז את בטיחותו של החולה.

ברוב המקרים אין טעם רב למעבר בין תרופות שונות בתוך אותה הקבוצה ואם, לדוגמה, תחת טיפול משולב של Metformin ומעכב DPP-4 החולה לא הגיע לערך המטרה, ברוב המקרים עדיף לעבור לטיפול אחר (לדוגמה Metformin ו-GLP-1 RA) ולא להחליף למעכב DPP-4 אחר.

בחולים אשר לא הגיעו ליעד האיזון האישי שלהם תחת טיפול בשילוב של שתי תרופות, יש, לדעתנו, לנסות ולאבחן באמצעות מעקב סוכר ביתי מהי אבן המכשול העיקרית באיזון החולה המסוים, כלומר, לבדוק אם עיקר הבעיה היא בערכי סוכר מוגברים בצום או בערכי סוכר מוגברים לאחר הארוחות. כל אחת משתי האפשרויות הנזכרות לעיל פורסת לפנינו אפשרויות טיפוליות שונות. במידה ואבחנו כי הבעיה העיקרית היא שליטה על ערכי הסוכר בצום, יש לשקול בעיקר צורך בהוספת אינסולין בזאלי (Basal Insulin). במידה והבעיה העיקרית היא ערכי הסוכר הפוסטפרנדיאליים, ניתן לשקול צורך בהוספת תרופה מקבוצות ה-Sulphonylurea או ה-Glinides כקו שלישי או אינסולין. הגברה של הטיפול באינסולין מהווה אפשרות לאיזון באותם חולים שלא ניתן לאזנם בדרך אחרת, כאשר, בין היתר, פורסם ב-2014 מאמר המראה את העדיפות לטיפול במשאבת אינסולין בקרב חולי סוכרת מסוג 2 שלא ניתן היה לאזנם באמצעות טיפול אינטנסיבי במספר זריקות אינסולין ביום[17]. שוב, חשוב להדגיש את ההקפדה על אורח החיים כבסיס לכל טיפול ובמיוחד בעת הגברת הטיפול בסוכרת.

בחולים עם השמנת יתר (BMI הגבוה מ-30 ק"ג/מ2) ניתן לשקול שנית ניתוח בריאטרי/מטבולי (Metabolic) (במסגרת מחקר קליני שהתנהל בשנת 2015 במספר מרכזים בארץ) כאפשרות טיפולית במידה ולא ניתן לאזן את הסוכרת בדרך אחרת. לבסוף, במידה ורופא המשפחה והצוות הרב מקצועי במרפאה הראשונית אינו מצליח לאזן את החולה לערך המטרה האישי שלו, יש לשקול הפנייתו המוקדמת למרפאת סוכרת רב תחומית.

אנו צופים כי בזמן הקרוב יצטרף לסל האפשרויות ״שחקן״ חשוב נוסף - מעכב SGLT-2, אך עדיין לא לגמרי ברור מה יהיה מקומו של שחקן זה. לכאורה, מדובר בתרופה במנגנון שונה לחלוטין שאינה תלויה כלל בייצור אנדוגני של אינסולין ויכולה להתאים לטיפול בכל שלבי הסוכרת ובשילוב עם כל תרופה אחרת. בנוסף, היא אינה מעודדת עלייה במשקל אלא ירידה (קלה) במשקל. אולם מצד שני, המידע שיש בידנו על ההשפעות ארוכות הטווח של התרופות מקבוצה זו מועט למדי וכמו כן, עדיין לא הובהר כלל כיצד תשופה על ידי סל הבריאות ו/או על ידי הביטוחים המשלימים. בתרשים 6 מוצגת אחת האפשרויות להכנסת הטיפול במעכב SGLT-2 לתוך תרשים הטיפול הנוכחי של המועצה הלאומית לסוכרת, אולם חשוב לציין כי עדיין לא בוצע דיון מעמיק בנושא.


תמונה 6. קווים מנחים אפשריים לאחר הוספת האפשרות של טיפול ב-SGLT2 inhibitors בהיפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2


סיכום

התאמת הטיפול לחולה הסוכרת היא אומנות, אך אומנות זו צריכה להיות מבוססת על ידע מעמיק של האפשרויות השונות העומדות מולנו, על חסרונותיהן ויתרונותיהן היחסיים ועל היכרות מעמיקה עם החולה ושיתופו בהחלטות הטיפוליות.

חשוב לזכור - התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת

  1. קיימים מספר רב של טיפולים תרופתיים שונים להיפרגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 2, ויש להתאים את הטיפול הנכון לכל חולה
  2. רופאי המשפחה הם המטפלים ברוב חולי הסוכרת ולכן חשוב להנחותם בבחירת הטיפול המתאים לחולים השונים
  3. לטיפול בשנותיה המוקדמות של מחלת הסוכרת יש השפעה מרחיקת לכת על הפרוגנוזה של החולה, ולכן חשוב במיוחד להקפיד על איזון מתאים בשנים אלו
  4. בעת קביעת מטרות היעד לאיזון החולה מומלץ להתחשב בגילו של החולה (A), במסת גופו (B), בנוכחות סיבוכים מיקרו או מקרו-וסקולריים (C), במשך מחלת הסוכרת (D), וכן בתמיכה לה הוא זוכה ובמצבו הכלכלי (E). התחשבות בגורמים אלו תעזור לרופא לקבוע האם לשאוף לאיזון הדוק יותר (HbA1c מתחת ל-7 אחוזים ברוב המקרים) או פחות הדוק (בדרך כלל HbA1c של 7.5-8.5 אחוזים)
  5. הדגשה חוזרת של חשיבות ההקפדה על אורח חיים בריא כבסיס לטיפול בסוכרת, חשובה בכל שלב ובמיוחד בעת הגברת הטיפול
  6. Metformin היא תרופת הבחירה הראשונה לרוב הגדול של חולי הסוכרת, אולם יש להקפיד ולהגביר טיפול כל שלושה עד שישה חודשים עד להגעה לערך המטרה האישי לחולה, ולא להשתהות זמן רב מדי עם טיפול שאינו מספק
  7. במידה וערכי הסוכר באבחנת הסוכרת הם גבוהים במיוחד ו/או החולה סובל מהיפרגליקמיה תסמינית, יש לשקול טיפול (לעתים מזומנות קצר טווח) באינסולין, לצורך הוצאה חדה מ"הרעת הסוכר והשומן" בה שרוי החולה. במידה וערכי הסוכר מוגברים בצורה בינונית בעת האבחנה (HbA1c מעל 8.5 אחוזים), יש לשקול התחלת טיפול בטיפול משולב בשתי תרופות
  8. אנו ממליצים על טיפול בתרופות מקבוצת האינקרטינים כקו השני לטיפול בסוכרת ברוב החולים. יתכן והוספת האפשרות של טיפול במעכבי SGLT-2 תשנה את ההנחיות הטיפוליות בשנים הקרובות
  9. ניתוח בריאטרי מהווה אפשרות טיפולית חשובה בחולי סוכרת הסובלים מהשמנה, ויש להציעה לחולה הסוכרתי השמן בשלב מוקדם יחסית של מחלתו לצורך מניעת סיבוכים
  10. העבודה בצוות רב מקצועי ויצירת הקשר הטיפולי המשמעותי עם החולה ומערכות התמיכה השונות שלו הם הבסיס החשוב להצלחה של כל טיפול

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Man¬agement of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia.
  2. 2.0 2.1 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al (2009) Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a con¬sensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a onsensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 52:17-30
  3. AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez G, Davidson MH;American Association of Clinical Endocrinologists.Endocr Pract 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
  4. 4.0 4.1 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-1589
  5. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559
  6. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
  7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-139.
  8. Pozzilli P. et al. The A1c and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: a physician's personalized approach. Diabetes Metab Res Rev ;2010 26:239-244
  9. Raz I, Riddle MC, Rosenstock J, Buse JB, Inzucchi SE, Home PD, Del Prato S, Ferrannini E, Chan JC, Leiter LA, Leroith D, De- fronzo R, Cefalu WT. Personalized management of hyperglycemia in type 2 diabetes: reflections from a diabetes care editors' expert forum. Diabetes Care 2013;36:1779-1788
  10. Look Cardiovascular efects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes.AHEAD Research Group, Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, Evans M, Foreyt JP, Ghazarian S, Gregg EW, Harrison B, Hazuda HP, Hill JO, Horton ES, Hubbard VS, Jakicic JM, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn SE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, Montez MG, Murillo A, Nathan DM, Patricio J, Peters A, Pi-Sunyer X, Pownall H, Reboussin D, Regensteiner JG, Rickman AD, Ryan DH, Saford M, Wadden TA, Wagenknecht LE, West DS, Williamson DF, Yanovski SZ. Cardiovascular efects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54
  11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865
  12. 12.0 12.1 Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1028-1032
  13. 13.0 13.1 Li Y, Xu W, Liao Z, Yao B, Chen X, Huang Z, Hu G, Weng J. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004;27:2597-2602
  14. 14.0 14.1 Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, et al. Beneficial effects of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26: 2231-37.
  15. 15.0 15.1 Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, Hu Y, Zhou Z, Yan X, Tian H, Ran X, Luo Z, Xian J, Yan L, Li F, Zeng L, Chen Y, Yang L, Yan S, Liu J, Li M, Fu Z, Cheng H. Effect of intensive insulin therapy on beta cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet 2008;371:1753-1760
  16. The ORIGIN Trial Investigators, Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia, n engl j med 367;4
  17. Reznik Y, Cohen O, Aronson R, Conget I, Runzis S, Castaneda J, Lee SW; for the OpT2mise Study Group. nsulin pump treat¬ment compared with multiple daily injections for treatment of type 2diabetes (OpT2mise): a randomised open-label con¬trolled trial. Lancet. 2014 Jul 2. pii: S0140-6736(14)61037-0.

ראו גם



המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עופרי מוסנזון, היחידה לסוכרת, האגף הפנימי, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים וקופ״ח מאוחדת, מחוז ירושלים
פרופ' איתמר רז, מנהל מרכז הסוכרת, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים (יוצר\י הערך)


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני