ויטמין - Vitamin - E

מתוך ויקירפואה

הופניתם מהדף ויטמין E לדף הנוכחי.
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
     מדריך בדיקות מעבדה      
ויטמין E
Vitamin E
ויטמיןאי.JPG
מעבדה כימיה בדם
תחום מדידת רמת ויטמין מסיס שומן ונוגד החמצון
Covers bdikot.jpg
יחידות מדידה מיליגרם לליטר
 
טווח ערכים תקין בילדים מגיל שנה ומעלה ובמבוגרים - 5-20 מיליגרם לליטר. בפגים - רמת ויטמין E נמוכה יחסית, 0.5-3.5 מיליגרם לליטר; ביילודים לאחר הריון תקין - 1.0-3.5 מיליגרם לליטר; בתינוקות בגיל 2-5 חודשים - 2.0-5.0 מיליגרם לליטר; בתינוקות בגיל 6 חודשים עד שנתיים - 3.5-8.0 מיליגרם לליטר
יוצר הערך פרופ' בן עמי סלע

תוכן עניינים

מטרת הבדיקה

בדיקה זו מתבצעת בדרך כלל בפגים או יילודים בעיתם עם מחלה המוליטית משמעותית, במבוגרים עם מחלת עצב-שריר, באלה עם שיגשון (אטקסיה), בנוירופתיה היקפית, בתמונה של רפלקסים ירודים וכן במטופלים עם עימדון מרה (כולסטאזיס). מדידת רמת ויטמין E תידרש במצבים של חסימת דרכי מרה, או במקרים של לייפת כיסתית (ציסטיק פיברוזיס) כאשר אי ספיקה של הלבלב תתבטא בספיגה לקויה של ויטמין זה. במצבים של ספיגה לקויה במפגעי מעי כקרוהן וצליאק, ובתרחישים של צואה שומנית (Steatorrhea).

בסיס פיזיולוגי

ויטמין E זוהה ובודד לראשונה בשנת 1923 בשמן שהופק מדגנים, כאשר נמצא ששמנים מסוימים מהצומח יכולים לפתור בעיות עקרות והפלות בחולדות. רק בשנת 1936 הצליחו לבודד את הוויטמין משמן נבטי חיטה (wheat germ). בהמשך קיבל הוויטמין את הכינוי הגנרי tocopherol, כאשר האיזומר החשוב ביותר הוא α-tocopherol, בהשוואה לאיזומרים האחרים של טוקופרול, β, γ ו-δ. בפלזמת הדם מהווה איזומר אלפא כ-90% מכלל הוויטמין, בעוד גאמא טוקופרול מהווה כ-8%, ו-בתא טוקופרול מהווה רק כ-1.5% מכלל הוויטמין. בנוסף זוהו בשנות ה-60 ארבעה איזומרים נוספים של צורת tocotrienol של ויטמין E, שריכוזה בדם נמוך בהרבה, אך פעילותה הביולוגית כנוגד חמצון כנראה אף גדולה מזו של צורת ה-tocopherol. השכיחות והזמינות של tocotrienols במקורות מזון בטבע (סוגים בודדים של שמנים צמחיים, נבטי חיטה, שעורה ואגוזים בריכוז קטן) נמוכה בהרבה מזו של טוקופרול, ובהתאם גם רמת tocotrienol בדם נמוכה ביותר. יחד עם זאת נראה שצורת ויטמין זו היא בעלת תכונות נוגדות חמצון גדולות בהרבה מאלה של טוקופרול, וכן התכונות האנטי-סרטניות שלהם, יכולתם להגן על תאי עצב, כמו גם יכולתם להפחית רמת כולסטרול, יותר בולטות מאלה של טוקופרול.

כשמתייחסים כללית לוויטמין E, מתייחסים אם כן לצורת אלפא-טוקופרול, שהיא הדומיננטית כמותית, והיא גם זו שריכזה את מירב המחקרים הקליניים. בשגרה הקלינית קיימות שתי צורות של הוויטמין- טבעית וסינתטית, כאשר הצורה הטבעית פעילה משמעותית יותר ונספגת טוב יותר ברקמות. הצורה הסינתטית נספגת ביעילות של 50%, לכן יש צורך במינון כפול כדי להשיג השפעה זהה לזו של צורת האלפא טוקופרול.

הספיגה של ויטמין E היא חלק ממערך ספיגת השומנים במעי, כאשר חומצות מרה נדרשות להמסת מולקולות שומניות אלה. יש מנגנון דינאמי המסייע לספיגת הוויטמין על ידי תאים אנטרוציטים במעי, כאשר כ-40% מהוויטמין המגיע מהמזון נספג ועובר לחלקיקים הידועים ככילומיקרונים. חלקיקים אלה מגיעים לכבד, ומשם ויטמין E מופרש כמרכיב של חלקיקי VLDL, תהליך זה מותנה בחלבון α-TTP או α-tocopherol transport protein, ומחסור בחלבון זה גורם לנוירופתיה על רקע חסר ויטמין E. חלבון זה המוביל באופן מועדף את צורת האלפא טוקופרול, הוא שאחראי למעשה לעובדה שרוב הטוקופרול בצירקולציה הוא בצורת האיזומר alpha tocopherol RRR, בה בשעה שהכבד מפריש למעי את האיזומרים האחרים של טוקופרול המופרשים ברובם מהגוף דרך הצואה והשתן. ויטמין E נאגר בעיקר ברקמת השומן, אך נמצא אותו ברקמות גוף רבות, כולל אריתרוציטים וטסיות הדם, וכן בפלזמה, בכבד, בשרירים, בבלוטות יותרת המוח והכליה, באשכים ובשחלות.

מקורות מזון עתירים ב-אלפא טוקופרול

  • דגנים ‏מלאים: שיפון, שעורה, אורז, נבטי חיטה, תירס, כותנה, חריע, קמח מלא.
  • קטניות: שעועית, סויה.
  • אגוזים וזרעים: פקאן, שקדים (אונקיה מכילה 7.4 מיליגרם אלפא טוקופרול), בוטנים (אונקיה מכילה 2.5 מיליגרם אלפא טוקופרול), אגוזי אדמה (Hazelnuts) מכילים 4.3 מיליגרם אלפא טוקופרול באונקיה אחת, פקאן, בוטנים, זרעי חמניות, אגוז לוז.
  • שמנים ממקור צמחי: שמן נבטי חיטה (המקור העשיר ביותר של אלפא טוקופרול כאשר כף אחת מכילה 21.5 מיליגרם ויטמין), שמן זית (אונקיה מכילה 1.9 מיליגרם של אלפא טוקופרול), שמן קנולה (כף אחת מכילה 2.4 מיליגרם אלפא טוקופרול בנוסף ל-3.8 מיליגרם גאמא טוקופרול), שמן שעועית, שמן זרעי מלון, שמן חמניות, שמן סויה (כף אחת מכילה 1.1 מיליגרם אלפא טוקופרול בנוסף ל-8.7 מיליגרם גאמא טוקופרול), שמן חריע (כף מכילה 4.6 מיליגרם אלפא טוקופרול), שמן תירס (כף אחת מכילה 1.9 מיליגרם אלפא טוקופרול בנוסף ל-8.7 מיליגרם גאמא טוקופרול) מרגרינה, חמאת בוטנים.
  • ירקות: משפחת המצליבים (רוקט, כרוב, ברוקולי, כרובית, צנון, צנונית, קולורבי, לפת) ירקות ירוקים (תרד, עלי קולרד, עלי חסה), סלק, תפוחי אדמה ובטטות, דלעת, זיתים. פירות: אבטיח, תות שדה, קיווי, מנגו, אבוקדו, פפאיה.
  • מקור חי: עוף, כבד, ביצים, מוצרי חלב דל שומן, דג באס (Rockfish) סרטנים (Blue crab).

ניסויים לבחינת יעילות ויטמין E במניעת תחלואה

מחלות קרדיו-וסקולאריות

ניסויים אפידמיולוגיים אחדים הראו לכאורה שרמות גבוהות של ויטמין E היו כרוכות בסיכון נמוך יותר למחלת לב, אך ניסויים פרוספקטיביים בהם ניתן ויטמין E לאלה החולים במחלת לב או כליות בגישה מניעתית לא הולידו את התוצאה הצפויה. מחקר HOPE העלה שנטילת 400 יחידות ויטמין מדי יום לא הפחיתו התקפי-לב, או אירועי שבץ מוחי, או מקרי מוות מסיבה קרדיאלית בקרב גברים ונשים נוטלי ויטמין E, שהיו בדרגת סיכון גבוהה או שאף לקו באירוע קרדיו-וסקולארי בעבר. תוצאות דומות התקבלו בשני ניסויים גדולים, בהם ויטמין E לא העניק הגנה מפני מחלת לב באנשים לכאורה בריאים עם סיכון נמוך לתחלואה זו. בניסוי הרופאים השני למעלה מ-14 אלף רופאים גברים בגיל שמעל 50 שנה שהיו בסיכון נמוך למחלת-לב, נטלו 400 יחידות ויטמין מדי יומיים, ו-500 מיליגרם ויטמין C מדי יום, או כל אחד מהוויטמינים בנפרד, מה שלא הפחית את אירועי הלב במעקב בן 8 שנים, בהשוואה לנוטלי אינבו.

המחקר הידוע כ-Women's Health Study דיווח על הפחתה של 24% בתמותה קרדיו-וסקולארית במדגם של 39,876 נשים שנטלו ויטמין E במינון של 600 יחידות אלפא טוקופרול (400 מיליגרם) מדי יומיים והיו במעקב של 10 שנים. יחד עם זאת, לא נרשמה במדגם זה כל הפחתה בשיעור התמותה מסיבות כלשהן, או במספר התקפי הלב או האירועים המוחיים. במדגם זה הטיפול בוויטמין E הפחית ב-21% את הסיכון ל-VTE. מספר ניסויים פרוספקטיביים שמדדו צריכת ויטמין E בקרב אנשים לכאורה בריאים, ועקבו אחריהם שנים אחדות, העלו תוצאות מעורבות: בשנים מהניסויים, פרטים שצרכו מדי יום יותר מ-7 מיליגרם של הוויטמין במזונם, היו בסיכון של 35% למות ממחלת לב, בהשוואה לפרטים בניסוי שצרכו במזונם פחות מ-3 עד 5 מיליגרם ויטמין מדי יום. שני ניסויים גדולים אחרים, מצאו ירידה משמעותית בסיכון למחלת-לב רק בנשים וגברים שצרכו לפחות 100 יחידות ויטמין (67 מיליגרם) מדי יום. לאחרונה, מספר ניסויים מצאו שרמת ויטמין E בפלזמה או בכדוריות האדומות, היתה במתאם הפוך עם מציאת תהליך טרשתי בעורק התרדמני (carotid), או עם חומרת התהליך כפי שנבחנה על ידי TEE.

ויטמין E הוא נוגד חמצון חשוב מסיס בשומן. הוא מוסר פרוטון לחומרים עתירי חמצן במסלול הידוע של גלוטתיון פראוקסידאזה, ומגן על ממברנות של תאים מפני חמצון על ידי רדיקאלים חופשיים הנוצרים במהלך פראוקסידציה של שומנים, כתוצרי ביניים של תהליכים מטבוליים, וכן מחשיפה למזהמים סביבתיים כמו עשן סיגריות, וקרינת UV קוסמית. בתהליך זה אלפא טוקופרול עצמן מתחמצן, אך הוא משוחזר במהירות לצורתו המחוזרת והפעילה, על ידי שהוא מחוזר על ידי נוגדי חמצון אחרי כמו ויטמין C או ויטמין A (רטינול). אך בנוסף להיותו נוגד חמצון, יש לוויטמין E השפעה מווסתת של פעילויות אנזימטיות, לדוגמה עיכוב פעילות האנזים protein kinase C, החיוני בהתמיינות ושגשוג של תאי שריר חלק, טסיות-דם ומונוציטים. תאי אנדותל המקבלים אספקה עשירה של ויטמין E, מצליחים להתגונן ביתר יעילות בפני מולקולות הנוטות להיצמד ולהיספח על פני האנדותל.

מלבד שמירה על שלמות ממברנות תאים בגוף כולו, ויטמין E מגן על LDL מפני פראוקסידציה, והרי מולקולות LDL מחומצנות הם שלב קריטי בתהליך טרשת עורקים. ויטמין E מונע גם חמצון של חומצות שומן רב-בלתי-רוויות, המהוות מרכיב נכבד בממברנות תאים. לאחרונה יש הכרה גוברת בתפקיד החשוב של ויטמין E בתפקוד עצבי. ויטמין E חיוני ביצירת תאי-דם אדומים, והוא מסייע לפעולת ויטמין K. כמו כן הולכת ומתבררת פעילותו של וויטמין זה המשמש בעצמו מולקולה מאותתת החיונית לאינטראקציה בינתאית, בעיקר במערכות החיסון והעצבים. ויטמין E מגביר את פעילותם של 2 אנזימים המעכבים את המטבוליזם של חומצה אראכידונית, וכך מתאפשר שחרור של פרוסטציקלין מהאנדותל, מה שמחליש היצמדות של טסיות דם ומרחיב את כלי הדם.

ויטמין E משפיע גם על התבטאות גנים. לדוגמה, תאים מקרופאגים עשירים בכולסטרול מצויים בשפע ברבדים טרשתיים כאשר קולטן על פני תאים אלה (CD36), משופעל על ידי מולקולות LDL מחומצנות, הנקשרות לקולטן זה. נמצא שטיפול באלפא טוקופרול גרם לדיכוי (down regulation) הביטוי של הגן המקודד ל-CD36, ומפריע חלקית לתהליך הטרשתי. בנוסף, נמצא שוויטמין E משפיע גם על ביטוי הגן של CTGF או connective tssue growth factor. גן זה בהתבטאותו, אחראי לתיקון של פצעים ולרגנרציה של רקמה חוץ-תאית האובדת או ניזוקה במהלך תהליך טרשתי.

ניסוי תצפיתי קטן של גברים שכבר עברו ניתוח מעקפים בעבר, מצא שבאלה מתוכם שנטלו מדי יום 100 יחידות של אלפא-טוקופרול (67 מיליגרם), נרשמה בעזרת אנגיוגרפיה התקדמות איטית יותר בתהליך טרשת העורקים הכליליים בהשוואה לאלה שנטלו כמות ויטמין קטנה יותר. בדומה, ניסוי אקראי, מושווה לאינבו, שנערך בבריטניה תחת השם CHAOS, מצא שחולי לב שנטלו משך 18 חודשים בממוצע 400 או 800 יחידות של תכשיר ויטמין E סינטתי (שווה ערך ל-180 או ל-360 מיליגרם אלפא טוקופרול), נהנו מהפחתה דרמטית של 77% בשיעור של התקפי-לב לא קטלניים. יחד עם זאת, טיפול זה לא הפחית משמעותית את סך הפטירות ממחלת לב. חולי כליות מטופלים זמן ממושך בדיאליזה, הם בסיכון גדול לפטירה ממחלה קרדי-וסקולארית, ויש ראיות לכך שהם נתונים לתהליכי עקה חמצונית מוגברת. טיפול בחולים אלה ב-800 יחידות אלפא-טוקופרול (536 מיליגרם) למשך 1.4 שנים בממוצע, הפחית בהם את הסיכון להתקפי-לב בהשוואה למטופלים בדיאליזה שלא נטלו ויטמין.

לעומת ניסויים אלה, שלושה ניסויים התערבותיים אחרים, לא הצליחו להדגים הפחתה משמעותית בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים בטיפול באלפא טוקופרול. בניסוי אחד, נטילת 50 מיליגרם מדי יום של תכשיר ויטמין סינטתי (השקול ל-25 מיליגרם אלפא טוקופרול), הביאה במטופלים עם רקע של התקפי-לב להפחתה בלתי משמעותית של התקפי-לב לא קטלניים. שני ניסויים גדולים נוספים, בהם השתתפו מטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולארית, הראו שנטילה יומית של אלפא טוקופרול במינון של 400 יחידות (268 מיליגרם), או של 300 מיליגרם של תכשיר הוויטמין הסינטתי (150 מיליגרם), לא שינתה משמעותית את הסיכון להתקף-לב או לאירוע מוחי בהמשך. ניסוי נוסף, עם חולים עם מחלה וסקולארית או עם סוכרת, מצא שמינון יומי של 400 יחידות אלפא טוקופרול, למשך 7 שנים בממוצע, לא השפיע על תדירות התקפי-לב או שבץ מוחי, או של פטירות מסיבות אלה. יתר מכך, ניסוי זה אף הדגים עליה קלה בסיכון לכשל הלב בקרב נוטלי הוויטמין.

ניסויים תצפיתיים אחרים, כרכו שיעורים נמוכים יותר של מחלת לב, עם צריכה מוגברת ויטמין E. ניסוי אחד בהשתתפות כ-90,00 אחיות מצא שיעורי מחלת לב נמוכים ב-30 עד 40 אחוזים באלו שצרכו את המינונים הגבוהים ביותר של הוויטמין, בהשוואה לצורכות הוויטמין בנינונים הנמוכים ביותר. מחקר בפינלנד בקרב 5,133 גברים ונשים שהיו במעקב משך 14 שנה, הראה שצריכת מזון עתיר ויטמין E הפחיתה בהם תמותה ממחלת לב כלילית.

לעומת ממצאים אלה, ניסויים אקראיים מטילים ספק ביכולת של ויטמין E להפחית תחלואת עורקים כליליים. כזכור, בניסוי HOPE עקב משך 4.5 שנים אחר כמעט 10,000 מטופלים בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולאריים, שנטלו מדי יום 400 יחידות ויטמין ולא זכו לשיפור בהתקפי-לב או בתעוקת חזה בהשוואה לנוטלי אינבו. בניסוי ההמשך, שכונה HOPE-TOO, המשיכו כ-4,000 ממשתתפי הניסוי המקורי לצרוך ויטמין E או אינבו למשך שנתיים וחצי נוספים, אך לא נרשם אצלם שיפור בהתרחשות התקפי-לב, שבץ מוחי, תעוקת חזה בלתי יציבה, או מוות ממחלה קרדיו-ןסקולארית או מסיבות אחרות לאחר 7 שנות טיפול בוויטמין. בנוסף, נוטלי הוויטמין ב-HOPE-TOO היו צפויים דווקא לעלייה בלתי צפויה אך משמעותית של 21% באשפוזים כתוצאה מאי-ספיקת לב. ממצאים שליליים אלה זוכים לתמיכה מתוצאות ניסוי WAVE או Women's Angiographic Vitamin E study & Estrogen, בו נטלו חלק 423 נשים בגיל המעבר עם דרגה מסוימת של היצרות העורקים הכליליים. נשים אלה נטלו פעמיים ביום 400 יחידות ויטמין E ו-500 מיליגרם ויטמין C, או אינבו, משך למעלה מ-4 שנים, ולא רק שלא היה לטיפול זה השפעה חיובית קרדיו-וסקולארית, אלא שאף נרשמה עליה משמעותית בשיעור התמותה מסיבות כלשהן בנוטלות הוויטמינים נוגדי חמצון.

באופן כללי, ניסויים קליניים לא העלו הוכחה חותכת שצריכה שגרתית של תוספי ויטמין E הפחיתו התרחשות מחלה קרדיו-וסקולארית, או הפחיתו תמותה מסיבות אלה.יחד עם זאת, המשתתפים בניסויים אלה היו בדרך כלל אנשים בגיל העמידה או אף מבוגרים יותר, כאשר רובם סבלו כבר ממחלת לב או מגורמי סיכון למחלה זו. יש הטוענים שלצורך הבנה טובה יותר של היתרון הפוטנציאלי של ויטמין E, צריך לעקוב אחר המשתתפים לפרקי זמן ארוכים יותר, או אף לגייס משתתפים צעירים יותר.

סרטן

ידוע שתאי סרטן עמידים יחסית למוות מאפופטוזיס, וניסויים in vitro הראו שהנגזרת האסטרית (alpha-tocopherol succinate) מגבירה אפופטוזיס ומעכבת שגשוג של מספר סוגי תאים סרטניים. ידוע גם שוויטמין E יכול לבלום יצירת קרצינוגנים דוגמת ניטרוזאמינים הנוצרים בקיבה מניטריטים במזון. כיוון שסוגי סרטן רבים נגרמים לכאורה מנזק חמצוני ל-DNA הנגרם על ידי רדיקאלים חופשיים, היכולת של אלפא-טוקופרול לנטרל מולקולות אלה הביאה לשימוש בוויטמין זה במספר ניסויים פרוספקטיביים-מניעתיים. נכון לסוף שנת 2010 רוב הניסויים לא מצאו שוויטמין E משפיע על התרחשות סוגי סרטן שונים עם הסתייגות מסוימת בתחום סרטן הערמונית. בניסוי שנמשך 10 שנים בקרב 77,126 גברים ונשים, אף נמצא שוויטמין זה מגביר את הסיכון לסרטן ריאות במעשנים בהווה. ניסוי אקראי, מושווה-אינבו, בקרב 39,876 נשים בגיל שמעל 45 שנה שהשתתפו בניסוי בריאות הנשים (WHS), לא מצא שנטילה יומית 600 יחידות אלפא-טוקופרול משך 10 שנים שיפרה את התרחשות מחלה סרטנית (ריאות, שד או מעי-גס) או את התמותה ממנה.

ניסוי אחר בחן השפעת ויטמין E על התרחשות סרטן שד בקרב למעלה מ-18,000 נשים בגיל המעבר, אך לא נמצאה כל השפעה משמעותית לטיפול זה. בדומה, מחקר פרוספקטיבי בלמעלה מ-29,000 גברים, לא מצא שצריכה עשירה של ויטמין זה במזון הפחיתה את הסיכון לחלות בסרטן הערמונית, עם הסתייגות אחת: בגברים מעשנים בהווה או בעבר, צריכה יומית של 400 יחידות ויטמין הביאה להפחתה של 71% בסיכון של סרטן ערמונית מתקדם. ניסוי גדול אקראי (SELECT) שהחל בשנת 2001, לקבוע אם 7-12 שנים של צריכת 400 יחידות של תכשיר סינטתי של הוויטמין (200 מיליגרם) מדי יום, עם או ללא תוספת 200 מיקרוגרם סלניום, תשנה התרחשות סרטן ערמונית. ניסוי זה הופסק במהלכו בשנת 2008 שכן ניתוח ביניים של הנתונים, לא מצא ש-5 שנות צריכת הוויטמין השפיעה על הופעת המחלה. בניסוי זה אף נמצאה עליה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית בהופעת סרטן ערמונית בצורכי הוויטמין.

ניסוי שנערך ב-Iowa מצא ראיות לכך שצריכה מוגברת של תוספי ויטמין E או של מזון עתיר ויטמין זה, הפחיתה סרטן מעי-גס במיוחד בנשים מתחת גיל 65 שנה. מחקר זה סיכם שנשים שצרכו מדי יום מעל 37.5 יחידות ויטמין היו בסיכון של 32% לחלות בסוג סרטן זה בהשוואה לנשים שצרכו פחות מ-5.7 יחידות ויטמין ביום. תוצאות מחקר קטן זה אינן נתמכות על ידי שני ניסויים פרוספקטיביים גדולים, ניסוי בריאות האחיות (NHS) עם 87,998 משתתפות, וניסוי בריאות הרופאים עם 47,344 משתתפים. איגוד הסרטן האמריקני (ACS) ערך ניסוי אפידמיולוגי לבחינת השפעת צריכה של ויטמינים E ו-C על תמותה מסרטן שלפוחית השתן. כמעט מיליון איש ואישה נכללו במדגם זה בין השנים 1982 ו-1998, ונמצא שצריכת ויטמין E משך 10 שנים, הביאה להפחתה מתונה בהתרחשות סרטן זה, בעוד שוויטמין C היה ללא השפעה. גם ניתוח הממצאים של ניסוי HOPE-TOO, בו השתתפו גברים ונשים מעל גיל 55 שנה, עם מחלת לב או סוכרת, באשר להשפעת צריכת ויטמין E על תחלואה ותמותה מסרטן, לא מצאו כל הבדל בנתונים אלה, באשר הושוו צורכי 400 יחידות ויטמין ליום לקבוצת אינבו.

מטה-אנליזה שכללה 12 ניסויים אקראיים ומבוקרים קלינית, הגיעה למסקנה שצריכת ויטמין E אינה משנה באופן משמעותי תחלואה מסרטן או תמותה ממנו. יוצאי דופן לגביהם עדיין התוצאות מעט חורגות מהתמונה הכללית, הם מדגמים של מעשנים, בהם יש רמה נמוכה באופן ממוצע של רמת ויטמין E בדם, בגלל העקה החמצונית המוגברת שגורם עישון. ניסוי על השפעת ויטמין E בקרב מעשנים שנועד במקור לבחון השפעה על סרטן הריאות, מצא באופן לא צפוי הפחתה של 34% בהופעת סרטן הערמונית, באלה שנטלו 25 מיליגרם של אלפא טוקופרול מדי יום. מטה-אנליזה שבחנה תוצאות מחקר זה עם עוד שלושה ניסויים אקראיים ומבוקרים, הסיקה שאמנם יש הפחתה של 15% בסרטן הערמונית באוכלוסיה של מעשנים צורכי ויטמין E.

יש דיווחים מניסויים במדגמים קטנים על כך שנטילת ויטמין E ביחד עם ויטמינים A ו-C, עשוי להעניק הגנה לאנשים בהם אובחנו אדנומות במעי הגס, באופן המקטין את הופעת אדנוקרצינומה במועד מאוחר יותר. ככלל, ישנה אי הסכמה לגבי משמעות ויטמין E בתרחישים סרטניים, באופן המונע בשלב זה על המלצות בדבר צריכה ייחודית של ויטמין זה בהקשר האונקולוגי. אם אמנם יש תמימות דעים, היא מתייחסת דווקא להתרעות מפני צריכת מינונים משמעותיים של תוספי ויטמין E באלה המטופלים בכימותרפיה או בהקרנות, מחשש לאינטראקציות לא רצויות.

סוכרת

אנשים הסובלים מסוכרת נוטים להיות נמוכים ברמת נוגדי-חמצון שכן יש בהם עקה חמצונית מוגברת, מה שהביא להשערה שעובדה זו עלולה לתרום לסיכונם המוגבר לחלות במחלות קרדיו-וסקולאריות. נתוני מחקר מאז ומתמיד הצביעו על כך שנוגדי חמצון עשויים לסייע בפיקוח על רמות הסוכר בדם, ואף להפחית רמת כולסטרול בחולים עם סוכרת type 2, תוך שהם מגינים במידה מסוימת מפני סיבוכים של רטינופתיה ונפרופתיה בחולי סוכרת type 1. יחד עם זאת, ניסויים פרוספקטיביים של בחינת ההשפעה של נטילת ויטמין E בסוכרתיים, לא הביאו לתוצאות חד משמעיות. מחקר אחד מצא שהסמן הביוכימי לעקה חמצונית (הפרשה בשתן של F2-isoprostanes), נמצא אמנם מוגבר באלה עם סוכרת type 2, ושצריכת 600 מיליגרם של תכשיר סינטתי של הוויטמין משך 14 יום, הפחיתה את הפרשת סמן זה בשתן.

יחד עם זאת, מחקרים על השפעת צריכת ויטמין E על רמת גלוקוז בדם נתנו תוצאות סותרות. מחקרים אחדים הראו שנטילת ויטמין E משפרת את פעולת אינסולין ומפחיתה את רמת הסוכר בחולי סוכרת type 2, כמו גם באנשים בריאים, בעוד נתונים ממחקרים אחרים לא מצאו השפעה כזו. ניסוי בודד דיווח שנטילת 100 יחידות של תכשיר סינטתי של הוויטמין מדי יום למשך חודש אחד, שיפרה משמעותית את תוצאת המוגלובין A1C, כמו גם את רמות גלוקוז וטריגליצרידים בחולי סוכרת type 1. כאמור, גם תחום זה של השפעה אפשרית של ויטמין E בסוכרת, ממתין לתוצאות מניסויים קליניים אקראיים, מבוקרים וגדולים בהיקפם.

תחלואת עיניים

ההשפעה נוגדת החמצון של ויטמין E על מפגעים שונים של העיניים נבחנה במספר ניסויים קליניים. ניסוי AREDS הגדול והאקראי, כלל צריכה יומית של 400 יחידות ויטמין E, ביחד עם נוגדי-חמצון אחרים הכוללים 80 מיליגרם אבץ, 15 מיליגרם בתא-קרוטן, 2 מיליגרם נחושת ו-500 מיליגרם ויטמין C, כל זאת למשך 6.3 שנים בממוצע. תוצאות ניסוי זה הראו שיפור קל בהגנה מפני ניוון המאקולה התלוי בגיל (AMD), אך לא ברור עדיין האם שילוב זה של מספר ניכר של נוגדי חמצון הוא שסייע בעיכוב של התפתחות המחלה, ומה חלקו של ויטמין E בשיפור זה. יחד עם זאת, ניסויים פרוספקטיביים הראו שאנשים עם דיאטה עשירה יחסית בוויטמין E (הכוללת 30 יחידות ויטמין ביום), לקו ב-20% פחות ב-AMD בהשוואה לאנשים עם דיאטה דלה יותר בוויטמין זה (פחות מ-15 יחידות ביום). לעומת זאת, 2 ניסויים אקראיים ומבוקרים בהם המשתתפים נטלו באחד מהם 500 יחידות אלפא טוקופרול ביום, ו-111 יחידות תכשיר סינטתי בנוסף ל-20 מיליגרם ביום של בתא קרוטן, כל זאת בנוסף לנוטלי אינבו, לא הראו כל השפעה מגינה של ויטמין E מפני הופעת AMD.

יְרוֹד (cataract) מתפתח בין השאר על ידי חמצון חלבונים בעדשת העין, באופן שניתן אולי למנוע עם נוגדי חמצון כוויטמין E. מספר מחקרי תצפית בחנו צריכת ויטמין זה והתרחשות כמו גם חומרת תופעת הירוד. התוצאות היו מעורבות: בניסוי פרוספקטיבי אחד נמצא שאנשים שנטלו תוסף ויטמין E ורמת ויטמין זה בדמם היתה גבוהה יחסית, נהנו מעדשה עם דרגת עכירות פחותה. לעומת זאת, בניסוי AREDS, ניסוי התערבותי מבוקר בו השתתפו 4,629 איש ואישה, נמצא שצריכה יומית של נוגדי חמצון (500 מיליגרם ויטמין C ו-400 יחידות תכשיר סינטתי של אלפא טוקופרול אצטט שהוא שווה ערך ל-180 מיליגרם של הוויטמין), וכן 15 מיליגרם של בתא קרוטן, כל זאת משך כמעט 7 שנים, לא השפיעו על הופעת ירוד. בדומה, הרכב זהה של נוגדי חמצון לא השפיע על התקדמות ירוד בניסוי שנמשך 5 שנים. ניסוי אקראי נוסף שנמשך 4 שנים, בו נטלו המשתתפים מדי יום 500 יחידות ויטמין E (השקולים ל-335 מיליגרם), לא הפחיתו את התרחשות ירוד או את קצב התקדמות המפגע. עוד ניסוי שלא מצא סיוע באשר להשפעה של ויטמין E בתחום הירוד, בחן אספקה יומית של 25 מיליגרם של הוויטמין בגברים מעשנים.

כללית, הנתונים הקיימים כיום אינם חד ערכיים באשר לשאלה האם תוספי ויטמין E הנלקחים לבד או בנוסף לנוגדי חמצון אחרים, עשויים להפחית את התרחשות ירוד או AMD. יחד עם זאת נתוני מחקר AREDS נותנים סיבה לאופטימיות זהירה, בדבר יתרון מסוים לטיפולים אלה בשלבי AMD הראשונים.

ירידה קוגניטיבית ושיטיון דוגמת אלצהיימר

במוח יש צריכה גדולה של חמצן, וכן רמה גבוהה של חומצות שומן רב-בלתי-רוויות בממברנות של תאי העצב. לכן קיימת השערה שהנזק המצטבר של רדיקאלים חופשיים לנוירונים במרוצת השנים, עלול לתרום לדעיכה הקוגניטיבית ולמחלות נוירו-דגנרטיביות דוגמת אלצהיימר. בנוסף, מחקרים אחדים תיעדו רמות נמוכות של ויטמין E בנוזל השדרה (CSF) של חולי אלצהיימר, מה שהעלה את המחשבה שמא מתן ויטמין זה כמו גם נוגדי חמצון נוספים, עשוי להגן מפני נזק אפשרי של עקה חמצונית במוח.

ניסוי נערך ב-341 חולי אלצהיימר בשלב חומרה מתונה של המחלה, טופלו מדי יום ב-2,000 יחידות של תכשיר סינטתי של הוויטמין (שווה ערך ל-900 מיליגרם אלפא טוקופרול), או במעכב של האנזים מונואמין אוקסידאזה (selegiline), בטיפול משולב של ויטמין E ו-selegiline וכן באינבו. הניסוי נמשך שנתיים, ונמצא שהטיפולים בוויטמין E ו-selegiline, יחד או בנפרד, הביאו להאטה משמעותית בדעיכה התפקודית ובצורך להתאשפז, בהשוואה למטופלים באינבו. טיפול זה דחה ב-200 יום את הצורך באשפוז בהשוואה לאינבו. ייאמר שהטיפול ב-selegiline הראה נתן את היעילות הגבוהה יותר. יחד עם זאת במטופלים בוויטמין E נרשמה עליה באירועי מעידה ונפילה. לעומת זאת, ניסוי אחר ב-769 חולי אלצהיימר בשלב ראשוני של המחלה, שטופלו במשך 3 שנים במינון זהה של הוויטמין, אך באלה לא נרשמה האטה בהתדרדרות המחלה, בהשוואה למטופלי אינבו.

אחרי מחלת אלצהיימר, הסוג המוביל הנוסף לשיטיון בחברה המערבית, הוא זה הנגרם על רקע וסקולארי, הנובע מאירועי שבץ מוחי. ניסוי שנערך במדגם של יפאנים-אמריקנים קשישים, העלה שטיפול בוויטמינים E ו-C הפחית משמעותית את השיטיון על רקע וסקולארי, אך לא את השיטיון הנגרם במחלת אלצהיימר. בקרב מטופלים שלא פיתחו שיטיון בניסוי זה, נטילת ויטמין E הייתה כרוכה בהישגים טובים יותר במבחני קוגניטיביות. לסיכום, מחקרים נוספים נדרשים כדי להבהיר האם יש משמעות והיגיון בגישה של טיפול בוויטמין E להאטת תהליכים של שיטיון ודעיכה קוגניטיבית. ניסוי נוסף בנשים צלולות בגיל מתקדם שטופלו משך 4 שנים אחת ליומיים ב-600 יחידות אלפא טוקופרול, או באינבו, לא העלה שהוויטמין העניק יתרונות בתחום הדעיכה הקוגנטיבית במעקב של שנים אחדות.

מערכת החיסון

אלפא טוקופרול נמצא מגביר היבטים אחדים של התגובה החיסונית הדועכת בדרך כלל בגיל המתקדם. לדוגמה, קשישים שנטלו 200 מיליגרם של תכשיר סינטתי של הוויטמין מדי יום משך חודשים אחדים, הגיבו ביצירה מוגברת של נוגדנים בתגובה לחיסון עם הפאטיטיס B או טטאנוס. יחד עם זאת, לא ברור אם תגובה מואצת זו של מערכת החיסון בקשישים, מתורגמת לעמידות מוגברת של קשישים אלה להדבקה בפתוגנים שונים, כמו נגיף השפעת. ניסוי אקראי ומבוקר בקשישים המתגוררים בדיור מוגן, מצא שנטילה יומית של 200 יחידות תכשיר סינטתי של ויטמין Eלמשך שנה אחת, הפחית משמעותית את הסיכון להדבקות בדרכי הנשימה העליונים, כמו שפעת, אך לא הייתה לה כל השפעה על הדבקות בדרכי הנשימה התחתונות.

רמות מומלצות (RDA) של ויטמין E- ועדת המזון והתזונה (FNB) של מכון הבריאות בארה"ב (IOM) עדכנה בשנת 2000 את המלצתה על המינונים הבאים של אלפא טוקופרול: תינוקות מגיל 0 עד 6 חודשים, 4 מיליגרם ליום; מגיל 7 עד 12 חודשים, 5 מיליגרם ליום; ילדים מגיל שנה עד גיל 3 שנים, 6 מיליגרם ליום; מגיל 4 עד 8 שנים, 7 מיליגרם ליום; מגיל 9 עד 13 שנים, 11 מיליגרם ליום; נערים ומבוגרים מגיל 13 שנים ומעלה, 15 מיליגרם ליום; נשים הרות, 15 מיליגרם ליום; נשים מיניקות, 19 מיליגרם ליום.

תופעות לוואי ורעילות מנטילת ויטמין E במינונים מופרזים: בנובמבר 2004, יצא איגוד הלב האמריקני (AHA) בהודעה שכמויות גדולות מדי של ויטמין E עלולות לגרום נזק, ונטילת 400 יחידות ויטמין ליום או יותר מכך לזמן ממושך, עלולה להגביר את הסיכון לתמותה. מחקרים אחדים לא מצאו כל נזקים אפשריים מצריכת ויטמין E מהמזון. יחד עם זאת, נטילת תוספי ויטמין זה במינונים גבוהים, עלולה להפריע לתהליך הקרישה בעיכוב צימות הטסיות ולגרום שטפי דם נרחבים. המחקר הפיני הדגים שגברים מעשנים שצרכו משך 6 שנים 50 מיליגרם ויטמין ביום, היו בסיכון מוגבר לשבץ כתוצאה משטף דם מוחי, ולמסקנה דומה הגיעו בניסוי הרופאים האמריקני שצרכו משך 8 שנים 400 יחידות ויטמין מדי יום. שתי מטה-אנליזות, התייחסו לאפשרות של סיכון מוגבר בנטילת מינונים גבוהים של הוויטמין לאורך תקופה ארוכה. אחת משתי אנליזות אלה מצאה שהסיכון לתמותה מכל סיבה גדל במינונים של מעל 400 יחידות ויטמין ליום, ואילו האנליזה האחרת התייחסה בעיקר לניסויים בהם נלקח ויטמין E במינונים של 10 עד 5,000 יחידות ליום במשולב עם 4 נוגדי חמצון נוספים, מה שהגביר משמעותית את סיכוני התמותה.

רוב המחקרים שלא מצאו תופעות לוואי בנטילת ויטמין E במינונים גבוהים שאף הגיעו ל-2,000 מיליגרם ליום, בחנו את השפעת מינונים גבוהים אלה לפרקי זמן קצרים יחסית של מספר שבועות, אך לא לפרקי זמן ארוכים של ממש. החשש הבולט ביותר הוא של דימומים ואף של שטף דם מוחי, בצריכה מוגזמת של הוויטמין. בהתאם, ה-FNB החליט להמליץ על טבלת מינונים נסבלים, של אלפא טוקופרול, המבוססת על מדד של מניעת דימומים. ה-FNB סבור שרמת צריכה עליונה (UL או Upper Level) של 1,000 מיליגרם ליום למבוגרים, הוא מינון מרבי שאינו אמור לגרום לדימומים ברוב המכריע של מבוגרים בקבוצות הגיל השונות. המלצת רף עליון נסבל זו לקבוצות גיל שונות, היא כדלקמן:

לתינוקות עד גיל שנה לא נמסרו נתוני רף עליון; ילדים בגיל 1-3 שנים-עד 200 מיליגרם ליום; ילדים מגיל 4-8 שנים, עד 300 מיליגרם ליום; ילדים מגיל 9-13 שנים, עד 600 מיליגרם ליום; מתבגרים בגיל 14-18 שנים, עד 800 מיליגרם ליום; מבוגרים מעל גיל 19 שנים, עד 1,000 מיליגרם ליום.

אינטראקציות של ויטמין E עם תרופות אחרות: ויטמין E מגיב או מתערב במנגנוני הפעולה של תרופות שונות, או מושפע בפעילותו על ידי תרופות אלה.

  1. אספירין ו-Advil: ויטמין E מונע את הצימות של טסיות הדם, ולכן הוא עלול להגביר את הסיכון לדימומים. אלה הנוטלים אספירין או ibuprofen, חייבים להתייעץ עם רופאים כאשר נשקל טיפול מקביל בוויטמין E.
  2. תרופות חוסמות בתא-תרופות לטיפול ביתר לחץ-דם, כגון פרופרנולול (InderalI), וכן metoprolol (שם מותג Toprol XL), כמו גם acebutolol (שם מותג Sectral) ואחרות, עלולות להיות מעוכבות בפעולה על ידי ויטמין E, המעכב את ספיגתן במעי.
  3. ויטמין E יכול להפריע בספיגה של התרופה האנטי-פסיכוטית chlorpromazine (שם מותג Thorazine) ממשפחת הפנותיאזינים.
  4. ויטמין E יכול להפריע בספיגה של התרופה נוגדת הדיכאון desipramine (שם מותג Norpramin), ממשפחת התרופות התלת-ציקליות, וכן יכולה להשפיע על פעילות fluoxetine (שם מותג Prozac).
  5. תרופות ממשפחת ה-Bile acid sequestrants דוגמת cholestyramine (שם מותג Questran) או cholestipol (שם מותג Colestid), הפועלות להפחתת רמת כולסטרול על ידי עיכוב ספיגתו במעי, עלולות להפחית את ספיגת ויטמין E באותו מנגנון.
  6. תרופות כימותרפיות-פעילותו הנוגדת חמצון של ויטמין E, עלול להפחית את היעילות של מספר תרופות כימותרפיות, כגון chlorambucil וכן busulfan, doxorubicine, carmustine, thiopeta, ו-cyclophosphamide, כיוון שתרופות אלה מגבירות ייצור רדיקאלים חופשיים כמנגנון הפעילות הפוגע בתאים סרטניים.
  7. קומאדין-נטילת ויטמין E בעת ובעונה אחת עם צריכת קומאדין, עלולה להגביר דימומים. מטופלים הסובלים מרמה מופחתת של גורמים נוגדי קרישה כגון ויטמין K עלולים לסבול מדימומים פנימיים מסוכנים אם נוטלים רמות גבוהות של ויטמין E.
  8. בצריכת תרופות הפועלות על טסיות הדם כגון clopidogrel (שם מותג Plavix) או dipyridamole (שם מותג Persantine) יש לנקוט זהירות בצריכת ויטמין E מחשש להגברת דימומים.
  9. התרופה להפחתת משקל orlistat (שמות מותג Alli וגם Xenical), המעכבת את פעילות האנזים ליפאזה ובכך מקטינה את פרוק שומנים וספיגתם, יכול במנגנון זה למנוע את הספיחה של ויטמין E.
  10. ויטמין E יכול להגיב עם חוסמי תעלת הסידן כגון nifedipine (שם מותג Procardia), עם amlodipine (שם מותג Norvasc), עם diltiazem (שם מותג Cardizem), ועם bepridil (שם מותג Vascor).
  11. ויטמין E יכול להגיב עם תרופות להפחתת חומציות ותופעות רפלוקס כגון omeprazole (שם מותג Prilosec) או עם תרופה לטיפול בכיבי קיבה או מעי כ- sucralfate.
  12. תרופות נוגדות פרכוסים כ-phenobarbital וכן phenytoin או carbamazepine עלולות להוריד את רמת ויטמין E בפלזמה.
  13. יש לקחת בחשבון שטיפול בוויטמין E, שלעתים קרובות ניתן עם נוגדי-חמצון נוספים כוויטמין C, סלניום, ובתא קרוטן, יכולים לדכא את העלייה ברמת כולסטרול-HDL, ובמיוחד את זו של HDL2, המקובל כמקטע הפעיל ביותר של HDL בהגנה על הלב.
  14. שמן מינראלי כמו גם isoniazid, יכולים לצמצם את הקליטה של וויטמין E.
  15. צריכה מרובה של אלכוהול וכן עישון מוצרי טבק מקטינים את ספיגת ויטמין E.

פענוח תוצאות הבדיקה

חסר של ויטמין E: תרחיש של חסר בוויטמין זה הוא יחסית נדיר, והוא יתקבל באלה עם תת-תזונה קשה, פגם גנטי הפוגע בחלבון המוביל לחסר בוויטמין זה, או במצבים של ליקוי בספיגת שומנים כמו בלייפת כיסתית (cystic fibrosis) או במחלת כבד כולסטתית, עם הפרשה לקויה של מלחי מרה מהכבד למערכת העיכול, ולקות בתהליך ספיגת השומנים מהמזון. חסר חמור של ויטמין E מתבטא במיוחד בתסמינים נוירולוגיים, כגון הפרעה לשיווי המשקל, שיגשון (אטקסיה), פגיעה בעצבים התחושתיים (נוירופתיה היקפית), מיופתיה, נזק לרשתית העין (pigmented retinopathy), ופגיעה במערכת החיסון. לכן, אלה המפתחים שיגשון או נוירופתיה היקפית, אמורים להיבדק לחסר ויטמין E. מערכת העצבים המתפתחת רגישה במיוחד לחסר ויטמין E, ולדוגמה ילדים בהם היה חסר חמור של ויטמין זה מלידתם, ולא טופלו בדחיפות להשלמת החסר, מפתחים תסמונות נוירולוגיות. לעומת זאת, מבוגרים בהם מתפתחת בעיית אי-ספיגה של ויטמין E בגיל בוגר, עשויים לא לפתח תסמינים נוירולוגיים משך 10 עד 20 שנה. יש לציין שתסמיני חסר ויטמין E באנשים בריאים הצורכים מזון דל בוויטמין E, מעולם לא דווחו.

למרות שחסר ויטמין D היא תופעה נדירה, צריכה זעומה של הוויטמין היא תופעה שכיחה יחסית בדיאטה האמריקנית. ניסוי HANES III בחן את צריכת ויטמין E ורמתו בדם במדגם של 16,295 אמריקנים מעל גיל 18 שנה. נמצא שב-27% מבין הלבנים, ב-41% מבין שחורים, ב-28% מבין מקסיקנים-אמריקנים וב-32% מבין מיעוטים אתניים אחרים שם, נרשמה רמת ויטמין E בדם שהייתה נמוכה מ-0.8 מיליגרם לליטר, שעה שהסף התחתון המקובל של התחום הנורמאלי של רמת ויטמין E בדם הוא 5 מיליגרם לליטר. רמת ויטמין של 0.8 מיליגרם לליטר, נבחרה כרף חתחתון, כיוון שמקובל בספרות הרפואית, שרמת ויטמין נמוכה מזו מגבירה את הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית. נתונים ממחקר NHANES 1999-2000, מצביעים על כל שהצריכה הממוצעת של אלפא טוקופרול בדיאטה האמריקאית הממוצעת אינה עולה על 6.3 מיליגרם ליום בקרב נשים, ו-7.8 מיליגרם ליום בקרב גברים, צריכת ויטמין הנמוכה בהרבה מה-RDA המקובל לוויטמין זה במבוגרים העומד על 15 מיליגרם. למעשה ההערכה היא שיותר מ-90%מבין האמריקנים אינם מקבלים את המנה היומית המומלצת של הוויטמין.

אלה עם מחלות כ-cystic fibrosis או סיבות אחרות הגורמות לספיגה לקויה של שומנים מהמזון, אמורים להיות מטופלים בתכשירים מסיסים במים של ויטמין E, כגון זה הידוע כ-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate. לעתים יש פגמים גנטיים נדירים יחסית הפוגעים בספיגת ויטמין E מהמזון. אלה עם abetalipoproteinemia, מחלה תורשתית נדירה עם ספיגת שומנים פגומה, אמורים להיות מטופלים בכמויות גדולות במיוחד של הוויטמין, כ-5 עד 10 גרם ביום, על פי המינון של 100 מיליגרם לק"ג משקל גוף. במפגע האחרון, יש בעיות של העברה ירודה של הבזקים (pulses) עצביים, חולשת שרירים קשה, וניוון הרשתית המוליך לעיוורון.

מפגע תורשתי נדיר נוסף הידוע כ-AVED או Ataxia & Vitamin E Deficiency, בו פגום או חסר לחלוטין החלבון בכבד הידוע כ-α-tocopherol transfer protein. אלה עם AVED סובלים מחסר כה קשה של ויטמין E עד שהנזק העצבי הנגרם להם מונע מהם הליכה, וגם הם אמורים להיות מטופלים במינונים גבוהים של ויטמין E. תינוקות שנולדו טרם-עת וכן פגים במשקל הנמוך מ-1,500 גרם בלידתם, בדרך כלל חסרים באופן בולט ויטמין E. מתן משלים של הוויטמין לתינוקות אלה, עשוי למנוע סיבוכים כגון פגיעה ברשתית, כמו גם דימומים מהמוליזה מוגברת.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש להיות בצום של 8 שעות לפני מתן הדם. הדגימה ניטלת במבחנה כימית (פקק צהוב או אדום), או במבחנת הפארין (פקק ירוק). יש להגן על הדגימה מפני אור במבחנות עטופות בנייר כסף. הדגימה יציבה 4 שבועות בקירור ועד שנה בהקפאה עמוקה (מינוס 70 מעלות).


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע (יוצר\י הערך)


ראו גם