לישמניאזיס של העור - הגדרת מקרה, אבחון וטיפול - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
נייר עמדה להגדרת מקרה, אבחון וטיפול בלישמניאזיס של העור
תחום זיהומיות, עור ומין, פנימית
האיגוד המפרסם האיגוד הישראלי לרפואת עור ומין
סימוכין 17647316
קישור באתר משרד הבריאות
תאריך פרסום 23 פברואר 2016
יוצר הערך #צוות הכותבים
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון.

כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלישמניאזיס

לאור העלייה הדרמטית שחלה בשנים האחרונות בהיארעות של ליישמניאזיס של העור והופעתה באזורים שבהם לא היתה ידועה לפני כן, הוביל וריכז האגף לאפידמיולוגיה בשירותי בריאות הציבור את עבודת הצוות הרב-מקצועי שגיבש את נייר העמדה שבנדון. האיגוד הישראלי לרפואת עור ומין הכין את החלק המתייחס לטיפול בחולים.

המסמך נועד לקדם ביחד עם הפעלת התכנית הלאומית לבחינת דרכי התמודדות להפחתת מפגעי הליישמניה את מכלול הפעילויות לצמצום התחלואה.

נייר העמדה ישמש בסיס לפעולות של הגופים השונים, כל אחד בהיבטים הרלוונטיים אליו, ויסייע בקידום הסוגיות המהותיות שהועלו בו, כגון: שיטת האבחון המועדפת, טיפול תרופתי מיטבי, הקצאת משאבים לביצוע ניסויים קליניים ושדרוג מערך הדיווח הממוחשב.

המסמך ישמש גם את חברי ועדת הסל בבואם להעריך את הבקשות להכללה בסל של שיטת האבחון והטיפול התרופתי המיטביים.

ברצוני להודות לכל מי שתרם להכנת המסמך ונטל חלק בדיונים לגיבושו.

בברכה,

ד"ר אמיליה אניס

מנהלת האגף לאפידמיולוגיה

תוכן עניינים

רקע כללי

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבלישמניאזיס של העור בישראל - Cutaneous Leishmaniasis in Israel


מחלת הלישמיאזיס העורית שביטויה הקליני הוא נגעים הפוגעים במראה החיצוני, גורמת לתגובה קשה של החולים והציבור. המחלה המוכרת גם בשמות העממיים "שושנת יריחו" ו"חבורת יריחו" אנדמית בארץ ומשנת 1949 מחייבת הודעה פרטנית.

בישראל מוכרים שני מינים של טפילי לישמניה הגורמים ללישמניאזיס עורי. מעגלי ההעברה של שני המינים הם נפרדים, ונבדלים הן במיני חיות המאגר, הן במיני זבוב החול המעבירים (הווקטורים) והן באופי התחלואה.

  1. הטפיל L. major מועבר על ידי זבוב החול מהמין P. papatasi
  2. הטפיל L. tropica מועבר על ידי זבובי החול מהמינים P. sergenti ו- P. arabicus.

פסמון ומריון המדבר נחשבים לחיות המאגר העיקריות ל- L. major בעוד ששפנים הם חיות המאגר המרכזיות ל- L. tropica.

העברה אנדמית של הטפיל L. tropica קיימת סביב הכנרת, באזור גב ההר ביהודה ובשומרון, מרכז הגליל ובקעת כנרת. העברה אנדמית של הטפיל L. major קיימת בבקעת בית שאן, הנגב המערבי, הר הנגב והערבה. רוב מקרי הלישמניאזיס העורית בישראל במהלך שנות ה 90 של המאה העשרים נגרמו על ידי הטפיל L. major. ההיארעות נעה בין 0.2-7 מקרים ל 100,000.

מאז תחילת המאה ה-21 חלה עליה דרמטית בהיארעות המחלה והיא החלה להופיע באזורים בהם לישמניה לא הייתה ידועה לפני כן. שיעורי היארעות המחלה ל- 100,000 תושבים עלו מ- 1.3 ב- 2003 ל- 4.5 ב- 2012 ‏[1], [2] בנוסף, חלה עליה בשכיחות לישמניאזיס עורית הנגרמת ע"י L. tropica‏[3] אשר נחשבת למחלה קשה יותר מ-L.major הנמשכת זמן ממושך יותר וקשה יותר לריפוי. התפשטות המחלה ליישובים חדשים היא ככל הנראה תוצאה של שינויים במערכות אקולוגיות כתוצאה מפיתוח, שינויים דמוגרפיים ושינויים בשימושי קרקע אשר גרמו ליצירת תנאי מחייה מטיבים ביחס לתנאי הסובב בבית הגידול הטבעי וליצירת בתי גידול מלאכותיים רבים לזבובי חול ולחיות המאגר לטפיל הלישמניה. הרחבת יישובים קיימים והקמת יישובים חדשים מצמצמים מרחקים בין הישובים, ומאיצים ככל הנראה את קצב התפשטות המחלה למקומות חדשים בארץ.

העליה בהיקף התחלואה וההתפשטות של הלישמניאזיס העורית למקומות חדשים היא תופעה כלל עולמית. למרות מאמצים רבים של אנשי מקצוע, מחקר ואנשי שטח בארצות רבות, וחרף משאבים כספיים ניכרים המושקעים בנושא בקנה מידה עולמי, לא קיים בעולם פתרון שורש למניעת מחלה זו, צמצום התפשטותה וטיפול יעיל.

מטרות המסמך

בעקבות העלייה במספר מקרי התחלואה מליישמניאזיס של העור בשנים האחרונות והתרחבותה לאזורים חדשים, הוקמה התכנית הלאומית הבין-משרדית לבחינת דרכי התמודדות עם המחלה ובמקביל, הוגדר מרכז ארצי לליישמניה בהדסה. שיתופי הפעולה במסגרת התכנית הלאומית העלו צרכים מהשטח וחידדו את הצורך לבחון מחדש את דרכי הטיפול במחלה. נייר העמדה נועד תחילה לבחון דרכים לטיפול בליישמניאזיס של העור וגובש ע"י צוות מומחים בנושא. יום העיון לליימניאזיס של העור שהתקיים באוניברסיטת בן-גוריון ב- 20.4.2015 כחלק מהתכנית הלאומית, העלה את הצורך להרחיב את נייר העמדה גם להיבטים הקשורים לניטור התחלואה: הגדרת מקרה, שיטות אבחון ודיווח למעבדת הייחוס ואופן העברת הדגימות. לנייר העמדה הוספו גם המלצות לדרכי פעולה עתידיות.

הגדרת מקרה

הגדרת מקרה תחלואה בליישמניאזיס עורית מתבססת על אבחון קליני ואבחון מעבדתי.

מקרה מאושר: חולה עם מאפיינים קליניים ותשובה חיוביות מאחת הבדיקות המעבדתיות

מקרה חשוד: חולה עם מאפיינים קליניים ללא אישור מעבדתי

אבחון קליני: נגע עורי לא כואב, עם אבולוציה ממושכת ונטייה לריפוי איטי אצל חולה

אבחון מעבדתי 
  • הדגמת אמסטיגוטים בבדיקה מיקרוסקופית של משטח מנגע שנצבע בצבעית גימזה (משטח).
יתרונות: מחיר נמוך, תוצאה מידית.
חסרונות: מאפשרת זיהוי של טפילי ליישמניה, לא מאפשרת זיהוי מין הטפיל. רגישות השיטה אינה גבוהה. נדרשת מיומנות גבוהה וספציפית מטכנאי המעבדה, לא תמיד ניתן לראות במשטח את הטפילים בדגימה מהנגע, בעיקר כאשר מספר הטפילים אינו גדול.
  • בידוד טפילים בתרבית.
יתרונות: בדיקה מאד ספציפית, ללא תוצאות כוזבות אשר יכולה להתאים לצרכי מחקר על תכונות הטפיל כולל תגובות לטיפולים.
חסרונות: רגישות נמוכה. לא בכל המקרים הבידוד מצליח, משך זמן ארוך (מספר שבועות) עד לקבלת תוצאות, מחייבת מומחיות ומיומנות הן בלקיחת הדגימה והן בגידול הטפילים במעבדה. מצריכה מדיום מיוחד.
  • זיהוי דנ"א של ליישמניה באמצעות בדיקת PCR.
יתרונות: בדיקה בעלת רגישות גבוהה המאפשרת לזהות את מין הטפיל, לקיחת הדגימה פשוטה ולא דורשת מומחיות מיוחדת, הדגימה יציבה בתנאי החדר ואינה מחייבת אמצעי שימור מיוחדים. ניתן לשלוח דגימות למעבדה מכל מרפאה ומחלקה.
חסרונות: נכון להיום, הבדיקה לא כלולה בסל הבריאות, למעט עבור חברי קופת חולים כללית. המעבדה הפרזיטולוגית בסורוקה מבצעת אבחון מולקולרי של ליישמניאזיס לכל מבוטחי כללית בארץ וכן לקופות זרות עם הצגת התחייבות מהקופה וללא תשלום מהחולה, אך הדגימה צריכה להישלח בתוך מדיום מיוחד ובקירור לסורוקה. במרכז קובין, עלות הבדיקה כמעט 500 ₪, מוטלת על החולה. הבדיקה פשוטה יותר, מתבצעת על גבי נייר פילטר, לא מצריכה תנאי שימור מיוחדים ונשמרת לזמן רב. ניתן לבצע אותה גם מפרפרט היסטולוגי.
  • בדיקה היסטולוגית של ביופסיית עור מנגע כולל צביעות ספציפיות. האבחנה מבוססת על זיהוי טפילים בתוך היסציוטיטים בצביעת המטוכסילין אאוזין. לעתים לא נראים טפילים אך תגובה גרנולומטוטית עם תאי פלזמה רבים כאשר צביעות PAS וציל נילסן שלילים לפטרת וחיידקים יציבי חומצה מחשידים מאד לאבחנת לישמניה.
יתרונות: ניתנת לביצוע כבדיקה רוטינית בכל בי"ח. רגישות גבוה בידיים של דרמטו-פתולוג או פתולוג כללי מאומן ובעל ניסיון.
חסרונות: שיטה פולשנית שדורשת ביופסיה עורית בהרדמה מקומית. לא מאפשרת זיהוי מין הטפיל.

טיפול רפואי

כללי

נגעי לישמניה עורית יחלפו ברוב המקרים גם ללא התערבות תרופתית. נגעים הנגרמים ע"י לישמניה מייג'ור ( .L major) יחלימו ברובם תוך 6-12 חודשים, ואלו הנגרמים ע"י לישמניה טרופיקה (L. tropica) יחלימו ברוב המקרים תוך 24 חודשים. לכן במקרים קלים, בהתאם לרצון המטופל, ניתן להמתין לריפוי עצמי, ללא התערבות רפואית. טיפול רפואי יכול לזרז את ההחלמה ולהקטין הצטלקות. ההתערבות הרפואית יכולה להיות מקומית או סיסטמית.

יש לשקול טיפול סיסטמי כאשר
  • הנגעים ממוקמים באיזורי גוף בעלי חשיבות אסטטית ופונקציונלית.
  • הנגעים ממוקמים באיזורי גוף שאינם נגישים לטיפול מקומי, כמו סביב העיניים.
  • מספר הנגעים רב.
  • הנגעים עצמם מהווים הפרעה פונקציונלית.
  • טיפול מקומי נכשל.
  • החולה סובל מדיכוי חיסוני.

טיפולים מקומיים: אפשרויות הטיפול המקומי הן רבות, וכוללות: טיפולים פיזיקליים כגון תרמו-תרפיה (thermotherapy), קריו-תרפיה (cryotherapy), אלקטרו-תרפיה (electrotherapy), טיפולי לייזר וטיפולים פוטודינמיים. התרופות המקובלות בטיפול המקומי הן משחת פרומומיצין (paromomycin), והזרקה של אנטימוניום פנטה-ולנטי (pentavalent antimonies) לתוך הנגע.

טיפולים סיסטמיים: בספרות קיימים דיווחים על שימוש ברשימה ארוכה של תרופות כגון: אנטימוניום פנטה-ולנטי (sodium stibogluconate, meglumine antimoniate), אמפוסריצין - B, פנסמידין, אינטרפרון Interferon), ותרופות אנטיפונגליות (azoles). בנוסף קיימים דיווחים על שימוש באלופורינול ופנטוקסיפילין כטיפול אדג'וונטי בשילוב עם אנטימוניום פנטה-ולנטי. לאחרונה אושרה תרופה נוספת, מילטפוסין (miltefosine) ע"י ה - FDA. תרופה זו נלקחת דרך הפה.

הטיפולים המקובלים בישראל

טיפולים מקומיים

  • (Intralesional sodium stibogluconate (Pentostam. מתן התרופה ללא מיהול, במספר זריקות שניתנות ישירות לתוך הנגע, בכיוונים שונים, מקצה הנגע אל המרכז, עד 0.5 cc לנגע. הטיפול כואב וניתן להקדים לו הזרקה מקומית של לידוקאין. הטיפול ניתן אחת ל 1-3 שבועות, עד שחל שיפור קליני [4]. טיפול בילדים מחייב ביצוע סדציה, ולכן נוטים פחות להשתמש בו באוכלוסיה זו.
  • Paromomycin (LeshcutanR) ointment. מתן במריחה פעמיים ביום, למשך 10-21 יום. טיפול זה נמצא יעיל יותר עבור נגעים הנגרמים ע"י לישמניה מייג'ור מאשר עבור נגעים הנגרמים על ידי לישמניה טרופיקה. תופעת הלוואי העיקרית היא גירוי קשה של העור. ניתן להפסיק את הטיפול ולמרוח קרם אנטי-דלקתי (למשל אלוקום) עד שהתגובה המקומית שוככת. הטיפול אינו מתאים לנגעים בפנים, בשל דלקת העור שהוא יוצר [5].
  • חנקן נוזלי. הטיפול ניתן אחת ל 1-2 שבועות, למשך 20 שניות בכל פעם. נדרשים 1-7 טיפולים בהתאם לגודל הנגע. הטיפול יכול לגרום לשינוי גוון העור (היפרפיגמטציה) ואינו מתאים לטיפול בנגעים בפנים ולטיפול בילדים [6].
  • טיפול פוטודינמי (PDT). ניתן על ידי מריחת משחה המכילה methyl-aminolevulinate/aminolevulinic acid תחת חסימה למשך 3 שעות ולאחר מכן חשיפה למנורות אור אדום. דרושה סדרה של 4-10 טיפולים, בהפרש של שבוע-שבועיים בין הטיפולים [7]. לאחרונה פורסמה עבודה שהראתה שהשיטה יעילה גם כאשר מחליפים את החשיפה למנורות מיוחדות בחשיפה לאור יום. בשיטה זו ניתן לבצע את הטיפול בבית המטופל [8].

טיפולים סיסטמיים

  • (Sodium stibogluconate (Pentostam. מתן תוך ורידי במינון של 20 מג'/קג' למשך 21 יום. נחשב ל- GOLD STANDARD לטיפול בלישמניה. לטיפול זה תופעות לוואי רבות [9]. יש צורך בביקורת ובהשגחה צמודה והתרופה ניתנת בד"כ במסגרת אשפוז מלא או אשפוז יום. במחלה הנגרמת ע"י לישמניה מייג'ור ניתן להסתפק לעיתים בקורס של 10 ימי טיפול [10].
  • (Liposomal amphoteracin B (AmBisome. מתן תוך ורידי במינון של 3 מג'/קג' למשך 5 ימים + יום נוסף כעבור שבוע. יתרונותיו של הטיפול הם משכו הקצר והעדר כמעט מלא של תופעות לוואי. עלותה של התרופה גבוהה, אך מתקזזת בחישוב כללי בשל חיסכון בימי אשפוז. הטיפול מתאים במיוחד לילדים בשל קוצרו היחסי. גם עלות הטיפול בילדים סבירה יותר כיוון שהמינון תלוי במשקל גוף [11].
  • (Miltefosine (Impavido. מתן דרך הפה במינון של 150 מג' (3 כדורים) ליום, למשך 28 ימים. הטפול אושר על ידי ה- FDA ללישמניה ויסצרלית ול -Leishmania brasieliensis complex ‏[12], [13]. הנסיון במיני הלישמניה הישראלים בטיפול בתרופה זו עדיין מצומצם, אך הטיפול הוכנס לסל הבריאות השנה בהתוויות הבאות:
  1. טיפול בלישמניה ויסצרלית
  2. טיפול בלישמניה עורית בחולים שמיצו טיפולים קודמים.
הטיפול בתרופה דורש ניהול תוכנית סיכונים, הכולל מילוי טופס הצהרה על מתן הסבר למטופל, מילוי טופס הסכמה לטיפול, ניהול מעקב הדוק אחר משתנים פיזיולוגיים ודיווח על תופעות לוואי.

סיכום

בקביעת טיפול אופטימלי יש לקחת בחשבון את גיל המטופל, מיקום ומספר הנגעים, נגישות למרכזי טיפול, וכן את מין הלישמניה ואת העדפות המטופל. יש לקחת בחשבון שעד כה פורסמו בספרות מחקרים אקראיים ומבוקרים (randomized controlled trials) מועטים, וכן, ששונות איזורית ברגישות הטפיל לתרופות אינה מאפשרת אימוץ אוטומטי של המלצות טיפוליות מן הספרות העולמית לארצנו [14].

בדיקת דגימות למטרות אפידמיולוגיות במרכז הארצי לליישמניה

בשנת 2012 במעמד ראש שרותי בריאות הציבור, אושרה הכרזת המעבדה לבדיקות לישמניה במכון קובין בהנהלת פרופ' צ'רלס יפה כמרכז הארצי ומעבדת הייחוס לליישמניה. הדגימות לאימות מין הטפיל למטרות אפידמיולוגיות מועברות כיום למרכז הארצי על ידי הרופאים המחוזיים של משרד הבריאות או האחיות האפידמיולוגיות בדיקות אלה מתבצעות ללא תשלום. המעבדות שמבצעות אבחון ראשוני לליישמניה משתמשות בשיטות בדיקה שונות. רובן לא מעביר למרכז הארצי דגימות לאימות, ולא קיים נוהל מחייב להעברת דגימות כאלה. הוסכם כי מכל מקום בו ידועה תחלואה אנדמית בליישמניאזיס עורי, יועברו למרכז הארצי דגימות מחמישה חולים שלפי ממצאי החקירה האפידמיולוגית נדבקו במקום. ממקומות בהם לא היתה ידועה קודם לכן הדבקה אנדמית יועברו דגימות של חמישה חולים שהחקירה האפדימיולוגית שלהם מצביעה על חשד להדבקה מקומית. יועברו דגימות מכל החולים שלא ברור היכן נדבקו או שנדבקו בחו"ל. בידוד טפילים ושמירת תרביות טפילים נדרשים ממקומות חדשים. כדי להסדיר את נושא העברת הדגימות למרכז, עלה הצורך בכתיבת נוהל מחייב להעברת דגימות מהמעבדות הרפואיות למרכז הארצי. לאור מגוון שיטות האבחון הנהוגות במעבדות השונות, חיוני שהמרכז הארצי יתכן ויבצע השוואה של שיטות האבחון המשמשות את המעבדות השונות ובכלל זה תיקוף או אימות.

שיפור הדיווח על מקרי ליישמניאזיס עורי בארץ

בדומה למצב לגבי מחלות חייבות בדיווח אחרות, חלק ניכר ממקרי התחלואה בליישמניאזיס עורית אינם מדווחים למשרד הבריאות, למרות פניות חוזרות ונשנות לרופאים ולמעבדות האבחון. דיווח על מקרי תחלואה חדשים הוא מסורבל ומגיע באיחור של חודשים רבים לאגף לאפידמיולוגיה. במשך שנים, טופס ההודעה האינדיווידואלית חייב מילוי ידני והועבר ללשכת הבריאות המחוזית או הנפתית רק באמצעות הדואר או בפקס. החקירות האפידמיולוגיות דווחו באותו אופן. במקרה של ליישמניאזיס עורית, קיים חשש כי צורת דיווח זו יוצרת תמונה חלקית ולא מאוזנת על מצב התחלואה ועל הפריסה הגיאוגרפית שלה בארץ. העדר דיווח ממוחשב של ההודעות הראשוניות ושל ממצאי החקירות האפידמיולוגיות מלשכות הבריאות בשילוב עם הרצון לשפר את הדיווח בטווח הקצר במשאבים הקיימים, העלו במהלך העבודה על נייר עמדה זה את היוזמה לבנות טופס הודעה האינדיווידואלית וטופס חקירה אפידמיולוגית בגרסת וורד אשר ניתן להורידם מאתר האינטרנט של משה"ב, למלא אותם במחשב ולשלוח אותם מיידית למייל או לפקס. פתרון זה אמנם מקצר את הליך הדיווח אך נחוץ פתרון לטווח הארוך אשר יאפשר דיווח אוטומטי וישיר ממערכות קופות החולים ( מעבדות ורופא מטפל ) ובתי החולים למשרד הבריאות.

הרחבת התכנית הלאומית למחקרים קליניים

ישראל היא המדינה המפותחת ביותר מבין המדינות שבהן ליישמניה של העור אנדמית. יחד עם זאת, מוקצים משאבים מועטים בלבד לפיתוח חיסון וטיפולים חדשים למחלה. ההיבטים הקליניים לא נכללו במסגרת התוכנית הלאומית שהחלה באוגוסט 2012. בעקבות יום עיון לרופאים בנושא ליישמניאזיס שנערך ב- 20.4.2015 בהשתתפות מומחים מהתחומים הרלוונטיים, הועלה הצורך במציאת מקורות מימון למחקרים קליניים לפיתוח חיסון, לבחינת טיפולים קיימים ולמציאת טיפולים חדשים.

המלצות

מתוך הדיון עלו מספר נושאים לטיפול. הצוות ממליץ למקבלי ההחלטות לבחון את הנושאים המפורטים להלן ולהכניסם לתוכניות העבודה

אבחון

  • אימוץ בדיקת PCR כשיטת המעבדה הסטנדרטית לאבחון כל חולה בליישמניאזיס ושילובה בסל.
  • השוואה בין שיטות האבחון הנהוגות במעבדות השונות

טיפול

  • הכנסת (Liposomal amphoteracin B (AmBisomeR לסל, עבור חולים הסובלים מלישמניה עורית וזקוקים לטיפול סיסטמי.
  • אישור (Miltefosine (ImpavidoR כתרופת בחירה ראשונה אצל חולי לישמניה שלא מתאימים לטיפול סיסטמי במתן תוך ורידי או בזריקות לתוך הנגע. רצוי שהדרישה לניהול תוכנית סיכונים תבוטל.

דגימות לאימות

  • למרכז הארצי לליישמניה יועברו דגימות מחמישה חולים מכל ״שוב בו ידועה תחלואה אנדמית, ומכל ״שוב בו מתגלית תחלואה חדשה
  • העברת הדגימות לאימות מין הטפיל במרכז הארצי תוסדר בנוהל מחייב

שיפור הדיווח על מקרי ליישמניאזיס עורי בארץ

יצירת פלטפורמה מחשובית לדיווח אוטומטי ישיר על אבחנה של מחלות מחייבות בדיווח ממערכת קופות החולים ובתי החולים למשרד הבריאות.

הרחבת התכנית הלאומית למחקרים קליניים

הרחבת התוכנית הלאומית לנושאים הקליניים ומימון מחקרים קליניים לפיתוח חיסון, לבחינת טיפולים קיימים ולמציאת טיפולים חדשים באמצעות "קול קורא" מטעם המדען הראשי של משרד הבריאות ומסגרות אחרות.

צוות הכותבים

טיפל רפואי
  • פרופ' דוד אנק
  • דר' לירן חורב
  • דר' יוסי ירושלמי
  • דר' מיכל סלומון
  • פרופ' אלי שוורץ
  • דר' איילת שני-אדיר
הגדרת המקרה, שיטות אבחון ודיווח
  • ד"ר לאור אורשן
  • גב' יעל גלזר
  • פרופ' צ'ארלס יפה
  • פרופ' דוד אנק
  • פרופ' אלי שוורץ
  • ד"ר מיכל סולומון
  • פרופ' יוסף אל-און
  • ד"ר אורלי שגיא
  • ד"ר בן-שימול
  • ד"ר ענבל פוקס
  • ד"ר מנור שפריץ

ביבליוגרפיה

  1. Gandacu D, Glazer Y, Anis E et al. Resurgence of cutaneous leishmaniasis in Israel, 2001¬2012. Emerg Infect Dis. 2014 Oct;20(10):1605-11.
  2. Division of Epidemiology, Ministry of Health, Israel.
  3. Shani-Adir A, Kamil S, Rozenman D, Schwartz E, Ramon M, Zalman L, Nasereddin A, Jaffe CL, Ephros M. Leishmania tropica in Norhern Israel: a clinical overview of an emerging focus. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 810-815
  4. Solomon M, Baum S, Barzilai A, Pavlotsky F, Trau H, Schwartz E. Treatment of cutaneous leishmaniasis with intralesional sodium stibogluconate. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 1189-1192
  5. Ben Salah A, Ben Messaud N, Guedri E et al. Topical paromomycin with or without gentamycin for cutaneous leishmaniasis. N Engl J Med 2013; 368: 524-532
  6. Mosleh IM, Geith E, Natsheh L, Schonian G, Abotteen N, Kharabsheh S. Efficacy of a weekly cryotherapy regimen to treat Leishmania major cutaneous leishmaniasis. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 617-624
  7. Van der Snok EM, Robinson DJ, van Hellemond JJ, Neuman HAM. A review of photodynamic therapy in cutaneous leishmaniasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 918-922
  8. Enk CD, Nasereddin A, Alper R, Dan-Goor M, Jaffe CL, Wulf HC. Cutaneous leishmaniasis responds to daylight-activated photodynamic therapy: Proof-of-concept for a novel sef-administered therapeutic modality. Br J Dermatol 2014 [ePub ahead of print]
  9. Herwaldt BL, Berman J. Recommendations for treating leishmaniasis with sodium stiboglugonate (Pentostam) and review of pertinent clinical studies. Am J Trop Med Hyg 1992; 46: 296-306
  10. Wortmann G, Scott Miller R, Oster C, Jackson J, Aronson N. A randomized double-blind study of the efficacy of a 10- or 20-Day course of sodium stibogluconate for treatment of cutaneous leishmaniasis in United State military personnel. Clin Infec Dis 2002; 35: 261¬267
  11. Solomon M, Pavlotsky F, Leshem E, Ephros M, Trau H, Schwartz E. Liposomal amphotericin B treatment of cutaneous leishmaniasis due to Leishmania tropica. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 973-977
  12. שםערה12
  13. Killingley B, Lamb LEM, Davidson RN. Miltefosine to treat cutaneous leishmaniasis caused by Leishmania tropica. Annals Trop Med Parasitol 2009; 103: 171-175
  14. Gonzalez U, Pinart M, Reveiz L, Alvar J. Interventions for Old World cutaneous leishmaniasis. The Cocrane Library 2009, Issue 1, 1-116