מרכיב משלים - Complement - C3

מתוך ויקירפואה
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
     מדריך בדיקות מעבדה      
מרכיב משלים C3
Complement C3
 שמות אחרים  C3
מעבדה אימונולוגיה וסרולוגיה בדם
תחום מדידת רמת מרכיב C3 ברצף מרכיבי המשלים (complement)
Covers bdikot.jpg
יחידות מדידה מיליגרם לדציליטר
 
טווח ערכים תקין דם טבורי - 61-114 מיליגרם לדציליטר; בתינוקות מתחת לגיל 6 חודשים-81-150 מיליגרם לדציליטר; במבוגרים - 88-195 מיליגרם לדציליטר
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמערכת המשלים

תוכן עניינים

מטרת הבדיקה

בירור זיהומים חוזרים ונשנים וסיוע באבחון מחלות של מערכת החיסון. הבדיקה נדרשת כאשר הנבדק לוקה באירועי דלקת חוזרת התקפים של אנגיואדמה, והיא עשויה לסייע באבחון או ניטור מצבים כרוניים או חריפים של מחלות אוטו-אימוניות דוגמת לופוס או הפאטיטיס כרוני. הבדיקה עשויה לסייע בבחינה וניטור של מחלות הקשורות להיווצרות מכלולים חיסוניים ומצבים של גלומרולונפריטיס בעיקר זה לאחר הידבקות בסטרפטוקוק, דלקת מפרקים שגרונתית, וסקוליטיס ומחלת נסיוב זר (serum sickness), בהם המשלים מסייע להרחיק את אלה מהדם, ובהתאם רמתו בדם יורדת באופן ארעי. מדידת רמת C3 מתבקשת לעתים לקבוע אם חסרים או אי סדירות של מערכת המשלים, גורמים או תורמים למחלה או מפגע מסוים בנבדק. בדרך כלל בדיקת רמת C3 נדרשת ביחד עם זו של C4, כיוון שליחס בין 2 מרכיבי משלים אלה יש חשיבות אבחונית.

בסיס פיזיולוגי

חֶסר מלידה או חסר נרכש של אחד מהרכיבים במערכת המשלים משפיע לרעה על היעילות והשלמות של תפקוד מערכת החיסון. מצב כזה גורם בדרך כלל לשכיחות גבוהה של זיהומים, בעיקר זיהומים הנגרמים מחיידקים. רמה לא תקינה של אחד או יותר ממרכיבי מערכת המשלים עלולה להיות אחד הגורמים למחלות אוטואימוניות מסוימות.

המושג "משלים" הוצע לראשונה על ידי Paul Ehrlich ב-1897, כחלק מתיאוריה מקפת על מערכת החיסון. לפי ארליך, הנוגדנים הנוצרים מגיבים עם האנטיגנים מעוררי התגובה החיסונית, אך גם מגיבים עם חלבונים "אנטי בקטריאליים" הרגישים לחימום, המופיעים בנסיוב כחלק מהתגובה החיסונית. אהרליך סבר שחלבונים אלה "משלימים" את התגובה החיסונית של תאים חיסוניים, אך טעה בכך שהניח שלכל ריאקצית אנטיגן-נוגדן יש "המשלים" הספציפי שלה, בעוד שהבלגי Jules Bordet העריך ב-1906 נכונה שיש רק סוג אחד אוניברסאלי של משלים.

מערכת המשלים מורכבת מ-35 חלבונים שונים שרובם הגדול מסונתז בכבד, אם כי חלק משמעותי של מרכיבי מערכת המשלים נוצרים גם במקרופאגים, במונוציטים, ובתאי חיפוי אפיתליאליים של מערכת העיכול ומערכת הובלת השתן. רק מיעוט של מרכיבי המשלים נמצא בנסיוב בכל עת נתונה. כלל חלבוני המשלים מהווים כ-5% מכלל תכולת הגלובולינים בפלזמה. רובם מופיעים כזימוגנים "רדומים" המשופעלים בנוכחות פתוגן, והאחרונים מפעילים על פי סדר מסוים זימוגנים אחרים של מערכת המשלים, וכך מופעלת שרשרת הפעלה (cascade) מורכבת, המשלימה את הפעלתם של כל מרכיבי המשלים ל-3 משימות שלה:

  1. אוֹפּסוֹניזציה (Opsonisation) או סימונם של מיקרואורגניזמים פתוגניים החודרים לדם, באופן המקל על זיהויים על ידי לויקוציטים ובליעתם על ידי מקרופאגים.
  2. כמוטקסיס או תנועה של תאי דם לבנים דוגמת מקרופאגים ונויטרופילים ממקומות מרוחקים, ה"מוזעקים" על ידי הגירוי הכימי הנוצר ממפל ריכוזים של חלבוני המשלים, ומסייעים להם להגיע לפתוגנים הפולשים או לאנטיגנים המיועדים להתקפה.
  3. ציטוליזה או המסה של ממברנת הפתוגן שיכולה לצאת לפועל על ידי מיעוט מבין חלבוני המשלים.

פורמאלית חלבוני המשלים הם חלק ממערכת מחיסון המוּלדת (innate immune system), הפועלת באופן "טבעי" ללא הבחנה או ספציפיות כנגד כל פתוגן שהוא. אך נראה ששלב האופסוניזציה לו אחראית מערכת המשלים, חיוני בגיוס מערכת החיסון "התגובתית" והספציפית של לימפוציטים ונוגדנים.

מערכת המשלים קיבלה את שמה משום שהיא משלימה את פעילות הנוגדנים בהרג חיידקים, אך תפקיד נוסף שלה הוא בסילוק של מכלולים (קומפלקסים) חיסוניים מהגוף. מערכת המשלים מורכבת מחלבונים רבים, שנמצאים בנסיוב בצורה בלתי פעילה. הפעלתה של מערכת המשלים יכולה להיעשות באמצעות שלושה מסלולים: המסלול הקלאסי, מסלול הלקטין קושר המאנוזה (Mannose-Binding Lectin) והמסלול האלטרנטיבי. שלושת המסלולים מובילים אל מסלול משותף שמטרתו להביא להרג של חיידקים וסילוק של אנטיגנים זרים.

המסלול הקלאסי מורכב מ-9 חלבונים , C1-C9 ותחילתו כאשר המכלול C1 (המורכב מ-C1q, C1r ו-C1s) מתקשר אל הנוגדנים IgM ו-IgGהמוצמדים אל פני תא הפתוגן. הדבר מתבצע ספציפית כאשר C1q נקשר ל-IgM ול-IgG, מה שגורם לשינוי קונפורמציה של מולקולת C1q. השפעול של C1 גורם לשרשרת פעולה בה משופעל C1R (שהוא עצמו serine protease), וזה בהמשך גורם לביקוע של C1s שאף הוא פרוטאזה דומה. האנזים המשופעל C1s מבקע את C4 ולאחריו את C2, ליצירת C4a ו-C4bוכן ליצירת C2a ו-C2b. שני תוצרי הביקוע, C4b ו-C2a, מתאחדים ליצירת מכלול הידוע כ-C3-convertase, והאחרון מאפשר ביקוע של C3 ליצירה של C3a ו-C3b. מאוחר יותר חובר C3b ל-C3-convertase ליצירת C5-convertase, אשר פועל על C5 ליצירת C5b הנקשר ל-C6 ליצירת מכלול C5b6, הפועל על C7, וזה פועל על C8 ובסופו של תהליך על C9, שהוא המרכיב האחרון ב"מכלול הורס הממברנה" (Complex Membrane Attack או MAC), שבסופו המרכיב C9 יוצר תעלה בדופן הפתוגן, הגורמת לתמס אוסמוטי של החיידק או תא היעד ומביאה להריסתם.

מסלול הלקטין הקושר mannose או MLB חלבון זה (לקטין) נקשר אל שייר הסוכר מאנוזה המצוי על דופן תא החיידק. לאחר הקישור, אנזימים פרוטאוליטיים המחוברים אליו (MASP-1 ו-MASP-2) פועלים בדומה ל-C1, ומבקעים את C4 ל-C4a ו-C4b, וכן הם מבקעים אתC2 ל-C2a ול-C2b, מה שמביא בהמשך ליצירה של C3-convertase כמו במסלול הקלאסי.

המסלול האלטרנטיבי המסלול מתחיל מביקוע עצמוני של C3 בפלזמה ליצירת C3a ו-C3b. בניגוד למסלול הקלאסי, המסלול האלטרנטיבי אינו תלוי בהתקשרות נוגדנים לממברנת הפתוגן, ואילו C3b מסוגל בעצמו להיקשר קו-וָלנטית אל פני הפתוגן אם הוא קרוב אליו. לעומת זאת, אם אין בנמצא פתוגן בדם, מרכיבי C3a ו-C3b ייקשרו אחד לשני ויאבדו את פעילותם. מרכיב C3b הנוצר נקשר אל פקטור B, שמוביל ליצירה של C3bB המשמש מאמצע המסלול המשותף במערכת המגבירה את עצמה. המכלול C3bB בנוכחות factor D ייצור את המכלול C3bBb, שהוא למעשה "המסלול האלטרנטיבי" של C3-convertase. ראוי לציין שלמרות ש-IgM הוא המשפעל הטוב ביותר של מערכת המשלים באופן כללי, דווקא IgA משחק תפקיד משמעותי בשפעול המסלול האלטרנטיבי.

בכל שלושת מסלולי מערכת המשלים, C3-convertase מבקע ומשפעל את מרכיב C3 ליצירת C3a ו-C3b, כאשר C3b נקשר לפני הפתוגן, ומגביר בכך את תהליך הפגוציטוזה של הפתוגן שעבר "סימון אופסוניני". C3 הוא האופסונין העיקרי במערכת המשלים. בין המרכיבים הנוצרים בהמשך הקסקדה של פעילות המשלים, יש לציין את C5a שהוא חלבון כמוטקטי, המסייע לגייס תאי חיסון, ובנוסף C5a (כמו גם C3a) פעילים כ-anaphylotoxins. היכולים באופן ישיר לעודד דגרנולציה של תאי פיטום (mast cells), להגביר חדירוּת וסקולארית וכן לכווץ תאי שריר חלקים.

בקרה של מערכת המשלים: למערכת המשלים יש פוטנציאל של גרימת נזק עצמי לרקמות הגוף, ולכן חיוני שכל שלבי שפעול המשלים יהיו מבוקרים באופן צמוד. חלבוני הבקרה של מערכת המשלים נמצאים בדם בריכוז שהוא אף גבוה יותר מזה של חלבוני מערכת המשלים עצמם. חלק מחלבוני בקרה אלה ממוקמים בממברנות תאי הגוף, כדי שהם לא ישמשו מטרה לפגיעת מערכת המשלים. לדוגמה, החלבון CD59 הידוע גם כ-protectin, מעכב את הפילמור של רכיב C9, בעת הפעלת שלב ה-MAC.

המסלול הקלאסי של המשלים מעוכב ונשלט על ידי C1-etsterase inhibitor, שנקשר ל-מרכיב C1 ומונע שפעולו. מוטציות בגן של מעכב C1 זה, עלולות לגרום לאנגיואדמה תורשתית, שהיא מחלה אוטואימונית אופיינית הנובעת מבקרה משובשת של מערכת המשלים. חלבוני בקרה נוספים, factor H ו-factor I, משתתפים בוויסות המסלול האלטרנטיבי, והם הורסים את C3b על גבי תאי הפונדקאי. פקטור H נקשר ל-C3b בזיקה גבוהה יותר מאשר פקטור B, וכך מונע הרס של תא הפונדקאי. חסר של פקטור H עלול לגרום להפעלה בלתי מרוסנת של מערכת המשלים ולתגובה אוטואימונית, שמתבטאת למשל ב-Membranoproliferative Glomerulonephritis או גם לתסמונת המוליטית-אורמית. מוטציות בגורם בקרה אחר של המשלים, factor H, נכרכו בצורה לא אופיינית של התסמונת ההמוליטית-אוּרֶמית. יתרה מכך, פולימורפיזם בנוקלאוטיד בודד של factor H, הידוע כ-Y402H, נכרך עם מפגע העיניים השכיח ARMD, ניוון המאקולה תלוי הגיל. ההערכה היא ששפעול בלתי מבוקר של מערכת המשלים על פני תאי הרקמה הרלבנטית הוא חלק ממנגנון הנזק.

מצבים פתולוגיים שיש להם רכיב חיסוני בהם יש למרכיבי המשלים מעורבות בגרימת נזק: נזקי זילוח מחדש שלאחר אי-ספיקה, מחלת אלצהיימר, אסתמה, מחלת קרוהן, גלומרולו-נפריטיס, אנמיה המוליטית, אנגיואדמה תורשתית, טרשת נפוצה, פסוריאזיס, הלם ספטי, דלקת מפרקים שגרונתית, זאבת סיסטמית (SLE), שבץ מוחי, מחלות מעיים דלקתיות, דחייה של איברים מושתים, ובתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS). רמות נמוכות של משלים אופייניות גם לגלומרולונפריטיס בתר-סטרפטוקוקלית. בדרך כלל חוזרות רמות המשלים לנורמה תוך 8 שבועות במחלה זו, אולם לעתים החסר ממושך יותר. הנפריטיס בפורפורה ע"ש הֶנוֹך שנליין (HSP) נמצאה דומה לזו של נפריטיס בתר-סטרפטוקוקלית ורמות מרכיבי המשלים (CH50 ,C3 ,C4) נמוכות ב-HSP חוזרות לנורמה בתוך 5 שבועות.

מערכת המשלים נמצאה קשורה למחלות כליה רבות. זאת ניתן להבין כיוון שהכליה היא איבר מאוד וסקולארי, ומרכיבי משלים רבים מתנקזים לתוך הגלומרולוס, וכך הוא נחשף להשפעתם. בנוסף, תאי הכליה עשויים לייצר בעצמם מרכיבי משלים, וכך עלולים לתרום להיווצרות דלקת בכליה.

C3 הוא מרכיב חשוב המהווה כ-70% מכלל חלבוני המשלים והשפעול שלו חיוני הן למסלול הקלאסי והן למסלול האלטרנטיבי של רצף הריאקציות הכרוכות בשפעול מערכת המשלים. בבני אדם הגן C3 ממוקם על כרומוזום 19. בחסר של C3 האדם נחשף להידבקות חיידקית. ל-C3 יש 2 אלוטיפים עיקריים, C3Fast ו-C3Slow לציון מהירות נדידתם השונה במערכת אלקטרופורזה. כ-75% ממסת C3 בגוף האדם נמצא במאגר תוך וסקולארי בכל עת נתונה. קצב הפירוק הקטאבולי של C3 בפלזמה הוא של 2% מדי שעה, ותקופת מחצית החיים של C3 היא 60-80 שעות וקצב הסינתזה שלו הוא כ-1 מיליגרם לק"ג משקל גוף מדי שעה.

פענוח תוצאות הבדיקה

רמת C3 תימצא נמוכה בפאזה פעילה של SLE (בעיקר במקרים של lupus nephritis), בגלומרולו-נפריטיס חריפה, בדלקת מפרקים שגרונתית, ב-SBE, במחלות טפיליות, באלח דם (ספסיס) חיידקי, וב-uremia. חסר עמוק של C3 נמצא ב-membranoproliferative glomerulonephritis וכן במצב שלlipodystrophy חלקי על רקע פעילות נוגדן אוטואימוני הידוע כ-C3 nephritic factor, במחלת נסיוב זר, בהפאטיטיס פעילה כרונית או על בסיס אוטואימוני, בצליאק, באנדוקרדיטיס מדבקת, ובמקרים הנדירים של חסר מולד של C3. נמצא חסר C3 גם במצב מולד של חסר חלבוני הבקרה, H ו-I (KAF או C3b inactivator). במצבים של shunt nephritis נמצא בדם רמות נמוכות במיוחד של C3 וביופסיה של הכליה תגלה שם משקעים של C3, בנוסף למשקעי-IgM ו-IgG. רמות נמוכות של משלים C3 בזאבת יכולות להצביע על שקיעתם בכלי הדם של האיברים המודלקים במחלה פעילה, במיוחד כלייתית. במקרים של אלח דם (ספטיסמיה) הנגרמת מהדבקת בפטריות או טפילים בדרך כלל C3 הוא מרכים המשלים שרמתו בדם יורדת באופן פרטני.

כמגיב הפאזה החריפה (acute phase reactant) רמתו עולה במצבי דלקת אחדים או טראומות, במחלה ראומטית, בהפאטיטיס נגיפי, באוטם שריר הלב, במצבי ממאירות, בסוכרת, הריון, סרקואידוזיס, עמילואידוזיס, דלקת בלוטת התריס, דלקת מעי, typhoid fever, ובדלקת ריאות פנאומוקוקאלית. העלייה ברמת C3 כמגיב פאזה חריפה בדרך כלל אינה עולה על פי-2 מרמתו ברגיעה, אך היא עלולה למסך חלקית את הירידות ברמתו בחלק מהמצבים הללו בגין "צריכתו" בריאקציות חיסוניות המתרחשות בו זמנית.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת. ניתן לקחת את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) אך גם במבחנות מונעות קרישה (ספירת-דם EDTA, הפארין או ציטראט). לאחת לקיחת הדם יש להשהות את הדם במבחנה בקירור למשך 30 דקות. אם הבדיקה אינה מתבצעת מייד, יש להקפיא את הנסיוב/פלזמה בהקפאה עמוקה (-70˚C) עד לביצוע הבדיקה.


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע (יוצר\י הערך)



ראו גם