סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes

מתוך ויקירפואה

הופניתם מהדף סוכרת מסוג 2 - Type 2 Diabetes לדף הנוכחי.
קפיצה אל: ניווט, חיפוש
סוכרת מסוג 2
Type 2 Diabetes
Blue circle for diabetes.svg
עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
ICD-10 Chapter E 10. Chapter E 14.
ICD-9 250
MeSH C18.452.394.750
יוצר הערך ד"ר ברכה דגן
Sukeret2.JPG
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת


סוכרת מסוג 2 היא מגפה עולמית שהולכת ומתעצמת בעשורים האחרונים. התפתחות המחלה קשורה בשילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. הפתופיזיולוגיה קשורה בירידה בתפקוד תאי בטא בלבלב ותנגודת לאינסולין בפריפריה. תהליכים ביוכימיים ומולקולאריים רבים מעורבים בהתפתחות הסוכרת וסיבוכיה. הטיפול במחלה מורכב משילוב של שינוי באורחות החיים ותרופות, שפיתוחן מבוסס על הבנת הפתופיזיולוגיה של המחלה.

תוכן עניינים

אבחנה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבאבחנה של סוכרת - Diabetes Diagnosis

על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי משנת 1999, לאבחנה של סוכרת דרושים ערכי גלוקוז בצום הגבוהים מ-126 מ״ג/ד״ל בשתי מדידות לפחות, או ערכי גלוקוז הגבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל שעתיים לאחר העמסה של 75 גרם גלוקוז.[1] מומלץ לבצע העמסת סוכר רק בקבוצות המצויות בסיכון גבוה לפתח סוכרת. ניתן לאבחן את המחלה גם על סמך ערכי גלוקוז גבוהים מ-200 מ״ג/ד״ל בנוכחות תסמינים אופייניים לסוכרת, כגון צימאון, השתנה מרובה וירידה במשקל.[2][3]

סוכרת מסוג 2, או כפי שנקראה בעבר: ״סוכרת של המבוגר״ או סוכרת שאיננה תלויה באינסולין (NIDDM- Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus), היא הצורה השכיחה ביותר של המחלה ומהווה כ-90% ממקרי הסוכרת. שיעור ההיארעות של סוכרת מסוג 2 הולך ועולה באופן קבוע בשני העשורים האחרונים. לפי דיווחי ארגון הבריאות העולמי, אומדן חולי הסוכרת בשנת 2000 היה 170 מיליון, והוא צפוי להגיע ל-300 מיליון בשנת 2025.[4] שיעור ההיארעות הגבוה ביותר צפוי בארצות המתפתחות באפריקה, באסיה ובדרום אמריקה.[5]

שילוב של נטייה גנטית והשפעה סביבתית

הסיבות להתפשטות הסוכרת כמגפה קשורות בשילוב של נטייה גנטית עם גורמים סביבתיים. אוכלוסיות המצויות בסיכון גבוה הן אוכלוסיות מבודדות שעברו מאורח חיים מסורתי לדפוסי התנהגות מערביים, כגון אוכלוסיות מהגרים או ילידי המקום ששינו את אורח חייהם בעשורים האחרונים. בישראל, יהודים יוצאי תימן ויוצאי אתיופיה מהווים דוגמה לאוכלוסיות הגירה שעברו מאורח חיים כפרי לאורח חיים מערבי. שיעור הסוכרת בקרב יוצאי תימן ואתיופיה היה נמוך ביותר, כ-0.4%, עם עלייתם ארצה.[6] תוך מספר שנים עלה שיעור זה מעבר לקיים בכלל האוכלוסייה בישראל והגיע עד 8.9% בקרב צעירים אתיופיים,[7] ו-12.6% בקרב עולי תימן 18-25 שנים לאחר עלייתם ארצה.[8]

לפי תיאורית ה-Thrifty genotypes, במשך 10,000 השנים האחרונות נוצרה ברירה טבעית של גנים המסוגלים לשמר אנרגיה שנאגרה בתקופות של שובע, ולנצלה בתקופות של רעב וחיפוש אחר מזון.[9] גנים אלו לא השתנו בעשורים האחרונים, למרות שאספקת המזון הפכה זמינה ועודפת והפעילות הגופנית הלכה ופחתה. בעקבות שינוי זה באורח החיים, החלה השמנה מסיבית והופעה של סוכרת בקרב אותן קבוצות אוכלוסייה. לדוגמא, שכיחות גבוהה של סוכרת קיימת בקבוצות אוכלוסייה מסוימות בארה״ב - אינדיאנים ילידי ארה״ב, אפרו-אמריקנים, פולינזים, מיקרונזים, היספנים ומהגרים מהודו ומאסיה.[10] הסוכרת בישראל שכיחה יותר בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה,[11] יהודים יוצאי תימן ואתיופיה,[6][7][8] וערביי ישראל ששינו את אורח חייהם הכפרי לאורח חיים מערבי.[12][13] כמו כן, גיל ההופעה של סוכרת בקבוצות אוכלוסייה אלו מוקדם יותר.[10][13] הסיכון לפתח סוכרת עולה עם הגיל, וביחס ישר עם השמנת היתר ועם חסר בפעילות גופנית. היום קיימים מקרים של סוכרת מסוג 2 גם בקרב ילדים ונוער בכלל האוכלוסייה, בגלל התפשטות מגפת ההשמנה גם בקבוצות גיל אלו.[14]

מגפת ההשמנה והשפעתה על שכיחות הסוכרת

שיעור ההשמנה הולך ועולה בעשורים האחרונים במדינות מפותחות ומתפתחות,[15] מוחמר על ידי תהליך העיור urbanization.[16] ומגיע לממדי מגפה. שיעור ההשמנה בגילאי 20-74 בארה״ב עלה מ-23% בסוף שנות השמונים של המאה הקודמת ועד-31% בתחילת האלף הנוכחי.[17] בסקר מב״ת (מצב בריאות ותזונה בישראל) שפורסם בשנת 2005 נמצא כי שיעור ההשמנה בישראל דומה לזה שבארה״ב ומגיע עד 70%, במיוחד בקרב נשים ערביות בגילאי 55-64.[18]

קיים יחס ישיר בין השמנה לבין התפתחות של סוכרת מסוג 2. בסקר האחיות בארה״ב נמצא כי שכיחות הסוכרת גבוהה פי שישה בנשים הסובלות מהשמנת יתר בדרגה שנייה ויותר (BMI מעל 35), לעומת נשים הסובלות מעודף משקל (BMI בין 27-28.9).[19]

במקביל למגפת ההשמנה, בשני העשורים האחרונים חלה עלייה בהיארעות של סוכרת מסוג 2. על פי סקר NHANESIII‏ (National Health and Nutritional Survey) שנערך בארה״ב, שכיחות הסוכרת המאובחנת והלא מאובחנת באוכלוסייה בגילאי 40-74 עלתה מ-8.8% בסוף שנות השבעים ועד 12.3% בתחילת שנות התשעים של המאה הקודמת.[20] בסקר של המכון הלאומי לחקר שירותי בריאות בישראל משנת 2004 (פרויקט מדדי בריאות לאומי, שפורסם על ידי פרופ׳ פורת וחבריו) עלה כי בישראל היו 237,265 חולי סוכרת ידועים (שנגטלו תרופות לסוכרת לפחות שלוש פעמים בשנה) באותה תקופה, המהווים כ-5.4% מהאוכלוסייה בגיל 18 ומעלה.[21] נתון זה נמוך מהמציאות, הואיל ולא נכללו בו חולי סוכרת שאינם מקבלים טיפול תרופתי או חולי סוכרת שאינם ידועים. באותו סקר נמצא כי שיעור הסוכרת עולה עם הגיל, ומגיע עד 18.6% בגילאי 65-74. כמו כן נמצא כי שיעור הסוכרת גבוה פי ארבעה באוכלוסייה הפטורה מתשלום ביטוח לאומי.[21] בסקר שבוצע בנגב בשנת 1984 נבדקו 10,500 תיקים רפואיים, ונמצא כי שיעור הסוכרת באוכלוסייה היה 7.6%.[22]

פעילות גופנית והשפעתה על שכיחות הסוכרת

פעילות גופנית מגנה מפני הופעה של סוכרת באוכלוסייה הכללית, וגם בקרב הסובלים מהשמנת יתר. ביצוע פעילות גופנית בעצימות בינונית וגבוהה למשך 30 דקות ליום, במרבית ימות השבוע, משפר את איזון הסוכרת ומפחית את גורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם בקרב חולי סוכרת מסוג 2 שאינם עוסקים בפעילות גופנית.[23]

פתופיזיולוגיה של סוכרת מסוג 2

סוכרת מסוג 2 נגרמת על ידי הפרעה בשני מנגנונים עיקריים - פגיעה בייצור ובהפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב מחד, והפרעה בפעילות האינסולין על איברי המטרה - כבד, שריר ושומן (תנגודת לאינסולין) מאידך. השמנה וחסר פעילות גופנית גורמים לעלייה בתנגודת לאינסולין, שהיא ההפרעה העיקרית הגורמת להתפתחות של מצב טרום-סכרתי ולבסוף לסוכרת מסוג 2. סוכרת תופיע רק כאשר בנוסף לתנגודת לאינסולין תהיה גם הפרעה בהפרשת האינסולין.

מאפייני המצב הטרום-סכרתי

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחבטרום סוכרת - Prediabetes


השמנה ותנגודת לאינסולין מאפיינות את המצב הטרום-סוכרתי. במצב זה, ערכי הגלוקוז עולים בהדרגה - בשלב ראשון רק לאחר הארוחות, ואחר כך גם בצום - עד להופעת סוכרת. מצבי טרום-סוכרת מוגדרים כ-IFG‏ (Impaired Fasting Glucose) כאשר ערכי הגלוקוז בצום נעים בין 100-125 מ״ג/ד״ל,[24] או כ-IGT‏ (Impaired Glucose Tolerance) כאשר ערכי הגלוקוז נעים בין 140-199 מ"ג/ד"ל שעתיים לאחר העמסת 75 גרם גלוקוז.[1]

מדי שנה, כ-7% מהחולים במצב טרום-סוכרת יהפכו לחולי סוכרת.[25] כבר בשלב המוקדם של IGT, החולים מצויים בסיכון מוגבר לפתח סיבוכים מאקרו-וסקולריים ומחלות לב וכלי דם.[26] הסיבוכים המיקרו-וסקולריים (רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה) לרוב מופיעים בשלבים מתקדמים של המחלה ביחס ישר למשך ולאיזון הסוכרת ולאיזון לחץ הדם.[27][28]

לאחרונה דיווחו עבד-אל-גאני וחבריו על קשר בין התסמונת המטבולית ומרכיביה לסיבוכים המיקרו-וסקולריים.[29] מרבית חולי הסוכרת מסוג 2 סובלים מעודף משקל או מהשמנה בעת האבחנה, הקשורים לעלייה בתנגודת לאינסולין. תנגודת לאינסולין מקדימה את מחלת הסוכרת ב-10-20 שנה ומהווה את הגורם המנבא המדויק ביותר להופעתה.[30] העלייה בתנגודת לאינסולין גורמת להפרשת יתר של אינסולין מתאי בטא בלבלב (היפראינסולינמיה).

היפראינסולינמיה בתמורה מהווה גורם סיכון עצמאי ובלתי תלוי להופעת מחלות לב וכלי דם.[31] הקשר בין התנגודת לאינסולין, היפראינסולינמיה וגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם פורסם כבר בשנת 1986 על ידי מיכאלה מודן וחבריה,[32] והוגדר בשנת 1988 על ידי Reaven כ"תסמונת העמידות לאינסולין".[33]

התסמונת המטבולית והקשר שלה לסוכרת מסוג 2

משנת 2001, התסמונת המטבולית מוגדרת על פי ה-NCEP-ATPIII כהשמנת יתר מרכזית, יתר לחץ דם, ערכי טריגליצרידים גבוהים, ערכי HDL נמוכים, וערכי סוכר גבוהים בצום.[34] התסמונת המטבולית שכיחה במצבי סוכרת וטרום-סוכרת, ומנבאה הופעה של סוכרת והתפתחות מחלות לב וכלי דם. על פי הגדרתה החדשה, התסמונת המטבולית היא "תסמונת פנוטיפית" שבסיסה הפתופיזיולוגי הוא העמידות לאינסולין.

התנגודת לאינסולין כוללת בתוכה גם עלייה ברמות ליפו פרוטאינים מסוג APO-B, ועלייה מקבילה ברמות small dense LDL. אותם חלקיקי LDL עוברים חמצון בקלות, נקשרים לדפנות כלי הדם ומאיצים תהליכים של טרשת עורקים. מיקרואלבומינוריה, מרכיב חשוב בתנגודת לאינסולין, קשורה למחלות לב וכלי דם ומבטאה הפרעה בתפקוד האנדותל בעקבות דלקת כרונית ודליפה של מאקרו-מולקולות דרך דפנות כלי הדם.[35] מרכיב חשוב נוסף של התנגודת לאינסולין הוא העלייה ברמת חומצת השתן, הקשורה בהפרעה בפעילות האינסולין ובתפקוד האנדותל.

השמנה מרכזית מהווה את אחד המרכיבים החשובים של התסמונת המטבולית. השומן הויסצרלי התוך-בטני (המתרכז במזנטריום ובמומנטום) הוא הגורם העיקרי לתנגודת לאינסולין ולסיבוכים המטבוליים הקשורים בהשמנה מרכזית.[36][37] קיים קשר בין השמנה, תנגודת לאינסולין וגורמי דלקת המשתתפים בתהליך של טרשת עורקים בקרב חולי סוכרת מסוג 2, וגם בקרב חולים שאינם סכרתיים.[38] רקמת השומן היא איבר אנדוקריני פעיל, המפריש ציטוקינים, הורמונים ומטבוליטים עתירי אנרגיה. אותם מרכיבים משפיעים על התנגודת לאינסולין ועל התפתחות של סוכרת וטרשת עורקים. תאי השומן ־ האדיפוציטים - מייצרים מולקולות פרו-דלקתיות הנקראות ״אדיפוקינים״, כגון TNFα, IL-6,‏ CRP, הפוגעות בתפקוד האנדותל בכלי הדם. אותם אדיפוציטים מייצרים גם חומרים מעודדי קרישה כגון PAI-1‏ (Plasminogen activator inhibitor 1), המשתתפים בתהליך הטרשתי.[39]

במצבים של תנגודת לאינסולין קיים תהליך מואץ של ליפוליזיס, המביא לעלייה ברמות חומצות השומן החופשיות (FFA) וגליצרול. מולקולות של FFA וגליצרול מגיעות לכבד דרך הוריד הפורטלי, נאגרות בו כטריגליצרידים, ומובילות למצב של כבד שומני (NASH - Non Alcoholic Hepatic Steatosis) ולעלייה בתנגודת לאינסולין בכבד. רמות גבוהות של FFA בנסיוב פוגעות ביכולת האינסולין לדכא את ייצור הגלוקוז בכבד, מה שמאיץ את תהליך הגלוקונאוגנזה ויוצר היפרגליקמיה בצום. משקעי טריגליצרידים בתאי השומן גורמים לעלייה בנפח האדיפוציטים ולהחמרה נוספת של העמידות לאינסולין. משקעי טריגליצרידים ברקמת השריר גורמים אף הם לעמידות לאינסולין בשריר. רמות גבוהות של FFA פוגעות בתפקוד הקולטן לאינסולין ומפעילות קינאזות תאיות כגון Protein Kinase C, הגורמות לזרחון של חלבון ה-IRS‏ (Insulin receptor substrate) ולפגיעה בפעילות האינסולין לקליטת הגלוקוז בתא.

פעילות אדיפונקטין והשפעותיו

אחד החלבונים החשובים המופרשים מהאדיפוציטים הוא אדיפונקטין. אדיפונקטין בעל פעילות מטבולית ונוגדת דלקת המגנה מפני התפתחות של סוכרת.[40] אדיפונקטין מגביר את הרגישות לאינסולין ומשפר את חילוף החומרים של הליפידים. רמותיו של אדיפונקטין בנסיוב נמוכות מהתקין במצבים של תנגודת לאינסולין, השמנה בטנית, סוכרת ומחלת לב כלילית.[41]

ביטויו הגנטי של אדיפונקטין מופחת במצבים של עלייה במשקל ועלייה ברמות TNF-α, ומוגבר במצבים של ירידה במשקל.[42] לאדיפונקטין יש תכונות המגנות מפני התפתחות הסוכרת. במחקר קהילתי מברזיל נמצא שהסיכון לסוכרת עולה ככל שרמת האדיפונקטין נמוכה יותר, וזאת לאחר תיקון לגיל, מין, קבוצה אתנית, סיפור משפחתי של סוכרת, יתר לחץ דם, BMI, יחס מותן-ירך, רמות גלוקוז בצום, רמת אינסולין ושישה סמנים דלקתיים.[43]

רמות הסמן הדלקתי CRP מצויות ביחס הפוך לרמת אדיפונקטין, עם קורלציה חיובית להשמנה ולרמות HbA1c, וקורלציה שלילית לרגישות לאינסולין. רמות אדיפונקטין מצויות בקורלציה חיובית לרגישות לאינסולין. אדיפונקטין מחזק את פעילות האינסולין על ידי הפעלת מסלול IRS וחלבונים נוספים המעורבים בקישור האינסולין לקולטן על קרום התא, ובצורה זו מגביר את כניסת הגלוקוז לתאי השריר. כמו כן, אדיפונקטין מגביר את חמצון חומצות השומן בתאי השריר על ידי הפעלה של AMP-Kinase, ומדכא את ייצור הגלוקוז בכבד. מטפורמין, וייתכן שגם תרופות אגוניסטיות ל-PPAR-gamma כמו רוזיגליטזון, פועלות על ידי הפעלה של AMP-Kinase ותורמות לדיכוי תהליך הגלוקונאוגנזה בכבד.[44][45]

אדיפונקטין משפר את הפרשת האינסולין מתאי בטא בלבלב על ידי נטרול של דיכוי ההפרשה שמשרים ציטוקינים וחומצות שומניות.[46] לאדיפונקטין יש תכונות נוגדות טרשת עורקים, המתבטאות ביכולתו לדכא היצמדות של מונוציטים לתאי האנדותל. דיכוי זה מבוצע על ידי הפחתת הביטוי של מולקולות הדבקה באנדותל, הפחתה של ייצור תאי קצף במקרופגים, הפחתת ביטוי הקולטן בתאים אלה, דיכוי שגשוג ונדידה של תאי שריר חלק והפחתת השפעתם של גורמי גדילה שונים.

רמות אדיפונקטין מושפעות ממידת ההפעלה של קולטנים מסוג PPAR-gamma‏ (Peroxizone Proliferators-Activated Receptor) בגרעין התא. קולטנים אלה, שבאים לידי ביטוי בעיקר ברקמת השומן, הם גורמי שעתוק ממשפחת הקולטנים של הגרעין המופעלים על ידי קישור ליגנד. תרופות ממשפחת הגליטזונים, כגון רוזיגליטזון, משפרות את הרגישות לאינסולין על ידי פעילות הדדית עם הקולטן של גרעין התא. פעילות הגליטזונים מגבירה את ניצול הגלוקוז בתאי השומן והשריר, מגבירה את הקליטה של FFA, מפחיתה את הליפוליזה בתאי השומן, ומפחיתה במידת מה גם את הגלוקונאוגנזיס. הפעלת קולטני PPAR-gamma מפחיתה את ביטויים של גורמים שונים התורמים להיווצרות התנגודת לאינסולין, כגון רזיסטין. PPAR-gamma קשורים במטבוליזם השומנים ובהתמיינות האדיפוציטים. הפעלתם על ידי הגליטזונים מכוונת ליצירת אדיפוציטים קטנים ורגישים יותר לאינסולין.

הגורם המפעיל את קולטני ה-PPAR נקרא peroxisome-proliferator 1-activated receptor gamma-coactivator, או -PGC 1. ביטויו מדוכא באנשים הסובלים מהשמנה. 1-PGC חיוני ליצירת אנזימים במיטוכונדריה המחמצנים FFA. ירידה בפעילות האנזים, כפי שקיימת בסוכרת, גורמת לירידה בחמצון השומנים ומביאה להצטברות של טריגליצרידים בשריר ולעלייה בתנגודת לאינסולין. מחקרים שנערכו בקרב חולי סוכרת מסוג 2 הדגימו ירידה מולדת בתפקוד ובגודל המיטוכונדריה, הקשורה בפגמים בשריר ובתאי בטא בלבלב.[47] עלייה במשקל קשורה בתפקוד לקוי של 1-PGC ושל המיטוכונדריה. פעילות גופנית מגבירה את הביטוי הגנטי של המיטוכונדריה ואת כושר החמצון שלה, ככל הנראה באמצעות הגברה של רמת 1-PGC, ואילו הזדקנות מפחיתה פעילות זו. תהליך דומה מתרחש ככל הנראה בתאי ביטא. למיטוכונדריה יש תפקיד חשוב בשפעול הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז. תאי לנגרהנס, החשופים לעלייה ברמת השומנים, מדגימים עיכוב בביטוי הגנטי של אינסולין. טיפול בגליטזונים מוריד את רמות השומנים בתאים אלו ומונע התפתחות של סוכרת.

הפגיעה בתפקוד תאי בטא בלבלב

כאמור לעיל, סוכרת מופיעה רק כאשר בנוסף לתנגודת לאינסולין ישנה גם פגיעה בתפקוד תאי בטא בלבלב. מודל בן חמישה שלבים שהוצג לאחרונה על ידי קבוצת IGIS‏ (International Group on Insulin Secretion) החוקרת את תפקוד תאי בטא בלבלב מסביר את התפתחות הסוכרת מהשלב של תסמונת מטבולית ועד לירידה בתפקוד של תאי הבטא.[48]

  1. שלב ראשון: הפרשת אינסולין מוגברת בתגובה לתנגודת לאינסולין (היפראינסולינמיה), תוך שמירה על רמות גלוקוז תקינות.
  2. שלב שני: עלייה ברמות הסוכר בגלל ירידה במסת תאי בטא ובתפקודם.
  3. שלב שלישי: אי-ספיקה של הפרשת האינסולין אל מול התנגודת לאינסולין.
  4. שלב רביעי: ירידה ניכרת במסת תאי הבטא.
  5. שלב חמישי: אי-ספיקה והופעה של סוכרת. בשלב זה נמצאו עדויות לירידה במסת תאי בטא, עד כדי 50% ממסת התאים באדם בריא. ירידה זו נובעת ככל הנראה מאפופטוזיס, ירידה בשעתוק התאים, ו/או ירידה בנאוגנזה של תאי ביתא.

כאשר IGT הופך לסוכרת, התנגודת לאינסולין נשארת קבועה. לעומת זאת, תפקוד תאי הבטא הולך ופוחת עד להתפתחות של beta cell failure והופעה של סוכרת. לאחר 10 שנות סוכרת, הלבלב כמעט מאבד את יכולתו להפריש אינסולין. בשלב זה, תרופות המגרות הפרשה של אינסולין, כגון סולפונילאוריאה ורפגלינידים, אינן יעילות עוד.

רעילות הגלוקוז

העלייה ברמות הגלוקוז מביאה להפחתה נוספת ביכולת הלבלב להפריש אינסולין. תופעה זו נקראת "רעילות גלוקוז" - glucotoxicity. המנגנונים הביוכימיים והמולקולאריים הקשורים להרס תאי בטא בלבלב של חולי סוכרת מסוג 2 נחקרו במודלים של חיות, ובעיקר במכרסמים כגון הפסמום,[49] ועכברים אחרים. היפרגליקמיה גורמת להצטברות של reactive oxygen species בתאי בטא בלבלב. חומרים אלה גורמים להרס של מרכיבי התא ומעודדים פעילות של גורמים כמו NFkB, המביאים לאפופטוזיס של תאי בטא. רעילות הגלוקוז פוגעת גם בתפקוד האנדותל בשל עקה חמצונית, ומחמירה את טרשת העורקים. לאינסולין יש יכולת דיכוי של גנים פרו-דלקתיים. לכן, בעת הפגיעה בתפקוד ובמסת תאי בטא נוצרת עלייה ברמותיהם של גורמים דלקתיים, עלייה בתנגודת לאינסולין, ופגיעה בתפקוד האנדותל.

אחד המרכיבים המשוחררים במצב של היפרגליקמיה הוא הציטוקין הדלקתי interleukin-1, שגורם גם הוא לאפופטוזיס של תאי בטא. במחקר אקראי ומבוקר שפורסם לאחרונה נמצא שטיפול בזריקות תת-עוריות של האנטגוניסט לקולטן של Anakinra)‏ interleukin-1 - ניתן גם כטיפול לחולי דלקת פרקים שגרונתית של הגיל הצעיר) מביא לשיפור משמעותי ברמת הגלוקוז ובתסמינים הדלקתיים המערכתיים בחולי סוכרת מסוג 2 עם BMI הגבוה מ-27 והמוגלובין A1C מעל 7.5%.[50]

רעילות השומנים

מנגנון נוסף שהתגלה לאחרונה קשור ברעילותם של השומנים - lipotoxicity. בחולים שמנים עם או בלי סוכרת, מתקיים תהליך מואץ של ליפוליזה ועלייה ברמות הטריגליצרידים בנסיוב וברקמות.[51] רמות גבוהות של חומצות שומן בתאי בטא מפחיתות את ביטויים של גורמי שעתוק האחראיים על התפתחות תאי בטא (1-PDX), את מטבוליזם הסוכר ואת הסינתזה של פרואינסולין. חומצות השומן עוברות חמצון בתאי בטא ליציאת שרשראות acyl coenzyme A. שרשראות אלו מדכאות את הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז. כמו כן, נוכחות FFA מפחיתה את יצירת ATP במיטוכונדריה ומורידה את הפרשת האינסולין. מנגנון נוסף המעורב בתהליך הוא אפופטוזיס של תאי בטא בנוכחות רמות גבוהות של חומצות שומן וטריגליצרידים.

הבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים המעורבים בשלבים השונים של מחלת הסוכרת מסייעת להבנה ולשימוש המושכל בתרופות לאיזון סוכרת מסוג 2 ולטיפול בה.

טיפול תרופתי בתנגודת לאינסולין

התרופות הקיימות לטיפול בתנגודת לאינסולין הן מטפורמין ותרופות ממשפחת התיאזולידינדיאונים (גליטזונים). גליטזונים מפעילים את PPAR-gamma, משפרים את תפקוד האנדותל והדיסליפידמיה, ומפחיתים את גורמי הדלקת - הציטוקינים. טיפול בפיוגליטזון הוריד את הסיכון למחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת מסוג 2 המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים אלה.[52] מטפורמין היא תרופה המפחיתה בעיקר את ייצור הגלוקוז בכבד, אך גם את התנגודת לאינסולין ואת רמות הציטוקינים הדלקתיים. טיפול במטפורמין מפחית את הסיכון לסוכרת בחולים עם IGT, מפחית את שיעור הסיבוכים הקרדיווסקולרים ואת הסיבוכים המיקרווסקולריים בחולי סוכרת מסוג 2 הסובלים מעודף משקל.[25][28]

המוכרת והוותיקה מבין התרופות המגרות הפרשה של אינסולין היא הסולפונילאוראה, הנקשרת לקולטן מיוחד על דופן תאי בטא. קבוצה נוספת של תרופות עם פעילות דומה היא המגליטינידים. תרופות אלו פועלות על ידי חסימת תעלות האשלגן בקרום תאי הבטא, הגברת הרמה של יוני הסידן בציטופלזמה והפעלת איתות להפרשת האינסולין תוך ניצול של ATP. שימוש ממושך בתכשירים אלו יכול להביא לירידת הרגישות של הקולטן על קרום תאי הבטא ולתרום לירידה בהפרשת האינסולין, המתווספת לירידה הקיימת בהפרשת האינסולין במחלת הסוכרת.

אינסולין אקסוגני חיוני לאיזון הסוכרת ולשיפור פעילות המטפורמין והגליטזונים בשלבים השונים של כשל תאי הבטא. יש להיזהר מפני שילוב של אינסולין וגליטזונים, בשל החשש לצבירת נוזלים ולהתפתחות של אי-ספיקת לב בחולים כליליים.

אקרבוז - מעכב אלפא גלוקוזידאז במעי, מאט את קצב ספיגת הסוכרים ומונע עלייה של רמות הגלוקוז אחרי הארוחה – מה שמפחית את רעילות הגלוקוז. כאמור לעיל, רעילות הגלוקוז פוגעת בתפקוד האנדותל ומחמירה את טרשת העורקים, מה שעשוי להסביר את ממצאי מחקר stop-NIDDM שהדגימו קשר בין טיפול באקרבוז בחולי IGT להפחתה בשיעור הסיבוכים קרדיווסקולרים.[53]

סיכום

סוכרת מסוג 2 היא מגפה עולמית שהולכת ומתעצמת בעשורים האחרונים, בעקבות השינויים באורח החיים, העלייה במשקל, והירידה בפעילות הגופנית. שינויים אלו הביאו לעלייה בשכיחות התסמונת המטבולית ולעלייה בתנגודת לאינסולין, לפגיעה משנית בתפקוד תאי בטא ולהופעה של סוכרת. הטיפול העיקרי במצבים אלו הוא הקפדה על אורח חיים בריא, הכולל תזונה נכונה, שמירה על משקל גוף תקין ופעילות גופנית. תרופות שונות, שפותחו בעקבות הבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, הביוכימיים והמולקולאריים המעורבים בהתפתחות הסוכרת וסיבוכיה, מסייעות בידינו לדחות את שיעור הופעת הסוכרת או להפחית אותו, לשפר את איזון המחלה ולהוריד את הסיכון לסיבוכים הקשים של מחלה זו.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 WHO Consultation Group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, 2nd ed. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus WHO/NCD/NCS/99. Geneva: World Health Organization,1999:1-59
  2. Harris MI, Eastman RC, Cowie CC, et al. Comparison of diabetes diagnostic categories in the U.S. population, according to 1997 American Diabetes Association and 1980-1985 World Health Organization diagnostic criteria. Diabetes Care, 1997;20:1859-1862
  3. Bucks A, Harman-Boham I, Veinstein H, et al. Guidelines for type 2 diabetes mellitus. Israel Diabetes Association. March 2005
  4. King H, Aubert RE, Herman W. Global burden of diabetes 1995-2025, prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998;21:1414-1431
  5. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature, 2001;414:782-787
  6. 6.0 6.1 Rubinstein A, Graf E, Landau E, et al. Prevalence of diabetes mellitus in Ethiopian immigrants. Isr J Med Sci, 1991;27:252-254
  7. 7.0 7.1 Cohen MP, Stern E, Rusecki Y, et al. High prevalence of diabetes in young adult Ethiopian immigrants to Israel. Diabetes, 1988;37:824-828
  8. 8.0 8.1 Cohen AM, Fidel J, Cohen B, et al. Late onset diabetes in Israel. Isr J Med Sci, 1979;15:1003-1008
  9. Neel JV. Diabetes mellitus a "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? Am J Hum Genet, 1962;14:352-353
  10. 10.0 10.1 King H, Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired Glucose tolerance in adults. Diabetes Care, 1993;16:157-177
  11. Health Status in Israel 1999. Israel center for disease control. Publication No. 209; Diabetes Mellitus:137-144
  12. Abou-Rbiah Y, Weitzman S. Diabetes among Beduins in the Negev: the transition from a rare to a high prevalence condition. IMAJ, 2002;4:687-689
  13. 13.0 13.1 Abdul-Ghani MA, Kher J, Abbas N, et al. Association of high body mass index with low age of disease onset among Arab women with Type 2 diabetes in a primary care clinic. IMAJ, 2005;7:360-363
  14. Kaufman FR. Type 2 diabetes mellitus in children and youth: a new epidemic. J Pediatr Endocrinol Metab, 2002;15[suppl 2]:737-744
  15. James PT, Leach R, Kalmara E, et al. The worldwide obesity epidemic. Obes Res, 2001;9:228-233s
  16. Popkin BM. Urbanization, lifestyle changes and the nutrition transition. World Dev, 1999;27:1905-1916
  17. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL , et al. Prevalence and trends in obesity among US adults. JAMA 2002;288:1723-1227
  18. Keinan-Boker L, Noyman N, Chinich A, et al. Overweight and obesity prevalence in Israel: findings of the first national health and nutrition survey (MABAT). IMAJ, 2005;7:219-223
  19. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzki A, et al. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med, 1995;122:481-486
  20. Harris MI, Goldstein DE, Flegal KM, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired Glucose tolerance in U.S. adults: the Third National Health and Nutritional Survey, 1988-1994. Diabetes Care, 1998;21:518-524
  21. 21.0 21.1 Porath A, Rabinowitz G, Raskin A. Quality indicators for community health care in Israel. The Israel institute for health policy and health services research. 2002-2004 public report
  22. Neumann L, Weitzmann S. Prevalence of type II Diabetes in the Negev. Harefuah, 1990;119:264-265
  23. Di Loreto C, Fanelli C, Luicidi P, et al. Make your diabetic patients walk: long-term impact of different amounts of physical activity on type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005;28:1295-1302
  24. Genuth S, Alberti KG, Benenett P, et al. Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus: follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2003;26:3160-3167
  25. 25.0 25.1 The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002;346:393-403
  26. The DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Lancet, 1999;354:617-621
  27. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998;352:837-853
  28. 28.0 28.1 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998;352:854-865
  29. Abdul-Ghani M, Nawaf G, Nawaf F, et al. Increased prevalence of microvascular complications in type 2 diabetes patients with the metabolic syndrome. IMAJ, 2006;8:378-382
  30. Lillioja S, Mott DM, Howard BV, et al. Impaired Glucose tolerance as a disorder of insulin action. Longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians. N Engl J Med, 1988;318:1217-1225
  31. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med, 1996;334:952-957
  32. Modan M, Karasik A, Halkin H, et al. Effect of past and concurrent body mass index on prevalence of Glucose intolerance and type II diabetes and on insulin response: the Israel study of Glucose tolerance , obesity and hypertension. Diabetologia, 1986;29:82-89
  33. Reavan GM. Banting lecture. Role of insulin resistance on human disease. Diabetes, 1988;37:1595-1607
  34. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001;285:2486-2497
  35. Stehouwer CD, Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease: Analysis of potential mechanisms. J Am Soc Nephrol, 2006;17:2106-2111
  36. Dipietro L, Katz LD, Nadel ER. Excess abdominal adiposity remains correlated with altered lipid concentrations in healthy older women. Int J Obe Relat Metab Disorder, 1999;23:432-436
  37. Abate N, Carg A, Peshock RM, et al. Relationship of generalized and regional adiposity to insulin sensitivity in men with NIDDM. Diabetes, 1996;45:1684-1693
  38. Festa A, D'AgostinoRJ, Howard G, et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation, 2000;102:42-47
  39. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, et al. Clustering of procoagulation, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol, 2000;152:897-907
  40. Spranger J, Kroke A, Mohling M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003;361:226-228
  41. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentration of novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000;20:1595-1599
  42. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86:3815-3819
  43. Duncan BB, Schmidt MI, Pankow JS, et al. Adiponectin and the development of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes, 2004;53:2473-2478
  44. Zou MH, Kirkpatrick SS, Davis BJ, et al. Activation of the AMP-activated protein kinase by the anti-diabetic drug metformin in vivo: Role of mitochondrial reactive nitrogen species. J Biol Chem, 2004;279:43940-43951
  45. Fryer IG, Parbu-Ptel A, Carling D. The anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathway. J Biol Chem, 2002;277:25226-25232
  46. Rakatzi I, Mueller H, Ritzeler O, et al. Adiponectin counteracts cytokine- and fatty acid-induced apoptosis in the pancreatic beta-cell line INS-1. Diabetologia, 2004;47:249-258
  47. Kelley DE, He J, Menshikova EV, et al. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes, 2002;51:2944-2950
  48. Hnquin JC, Boitard C, Cerasi E, et al. Impact of treatment on islet function in type 2 diabetes. Diabetes, 2004;53:S1-S5
  49. Leibowitz G, Yuli M, Donath MY, et al. Beta-cell glucotoxicity in the Psammomys obesus model of type 2 diabetes. Diabetes, 2001;50 (Suppl 1):S113-117
  50. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2007;356:1517-1526
  51. Unger RH. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM. Genetic and clinical implications. Diabetes, 1995;44:863-870
  52. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet, 2005;366:1279-1289
  53. Chiason JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet, 2002;359:2072-2077

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ברכה דגן, מנהלת מרפאת סוכרת, מרכז בריאות "עומר", עפולה, האגודה לסוכרת (יוצר\י הערך)