הבדלים בין גרסאות בדף "קומה נמוכה - Short stature"
שורה 75: | שורה 75: | ||
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
− | + | ===אנמנזה=== | |
+ | |||
+ | חשוב לברר לגבי גיל ההריון, משקל וגובה הלידה, היסטוריה של היפוגליקמיה בילוד, לידת עכוז, לידה טראומטית או מיקרופניס. כמו כן, יש לברר נתונים לגבי הגדילה בשנים הראשונות לחיים וגדילה בשנים האחרונות, ולאסוף כמה שיותר מדידות של גובה ומשקל. תלונות נוספות העשויות לכוון לאטיולוגיה ולהצריך בירור נוסף כוללות שלשול כרוני, עצירות כרונית משמעותית, פזילה ועיוורון מוקדמים. | ||
בנוסף, חשוב למדוד את גובה ההורים ולברר לגבי נישואי קרובים וגבהים של קרובי המשפחה. אם גובהו של אחד ההורים מתחת לאחוזון 3, חישוב הגובה הגנטי אינו מהווה מדד היות וייתכן חסר משפחתי של הורמון גדילה. | בנוסף, חשוב למדוד את גובה ההורים ולברר לגבי נישואי קרובים וגבהים של קרובי המשפחה. אם גובהו של אחד ההורים מתחת לאחוזון 3, חישוב הגובה הגנטי אינו מהווה מדד היות וייתכן חסר משפחתי של הורמון גדילה. | ||
− | + | ===בדיקה גופנית=== | |
+ | |||
+ | יש להקפיד על הערכת קצב הגדילה, בדיקת הפרופורציות של הילד, חיפוש סימנים וכתמים עוריים כגון היפרפיגמנטציה, בירור שלב ההתפתחות המינית, מבנה הגולגולת המצח והפנים, סימני רככת, מספר השיניים וקצב הופעתן. כמו כן, יש לחפש סימנים של דיסמורפיזם, בעיקר בבנות בחשד לתסמונת טרנר, ובבנים בחשד לתסמונת נונן. | ||
+ | |||
+ | ===בירור ראשוני=== | ||
+ | |||
+ | * צילום כף יד להערכת גיל העצמות | ||
+ | |||
+ | * בדיקות דם כלליות - הכוללות ספירה, מדדי דלקת, תפקודי כבד וכליה, רמת IGF-1, סרולוגיה לצליאק, ובדיקת קריוטיפ במידה ומדובר בבת נמוכה משמעותית. | ||
+ | |||
+ | * בדיקת שתן | ||
+ | |||
+ | חשוב לזכור שרמות IGF-1 פחות אמינות בשנתיים הראשונות לחיים, כך שייתכן מצב של ערך נמוך במצבים של תת משקל ותת ספיגה. | ||
+ | |||
+ | ===בירור שניוני=== | ||
+ | הבירור השניוני מבוצע בדרך כלל רק בהמלצת אנדוקרינולוג ילדים. בירור זה מבוצע בהתאם לתוצאות הבירור הראשוני וקצב הגדילה, וכולל הערכה פעילה של מאגר הורמון הגדילה. הערכה זו אינה יכולה להתבצע על ידי בדיקת דם רגילה, היות והורמון הגדילה מופרש באופן פולסטילי – ועל כן מדידת הורמון הגדילה בדם באופן שגרתי חסרת משמעות, והסבירות למצוא ערך גבוה מוקדם בבוקר בבדיקה אקראית אינה סבירה. | ||
+ | |||
+ | לאור זאת, הערכת מאגר הורמון הגדילה דורשת עירור של בלוטת יותרת המוח למצב של גירוי יתר, שיעורר הפרשת יתר זמנית של הורמון גדילה. ישנו טווח תקין של רמות הורמון הגדילה בהתאם לגירויים שונים - כגון פעילות גופנית, מתן תרופות פומיות (תבחין קלונידין) או תוך-שריריות (תבחין גלוקגון), או מתן אבני בניין תוך-ורידי (תבחין ארגינין). (8,9). | ||
+ | |||
+ | חשוב לזכור שהתבחינים אינם אמינים במאה אחוז, ושיעור התגובה השלילית השקרית (False negative) הוא כ- 10%. לכן, בכדי לאבחן חסר הורמון גדילה יש להדגים חסר בשני תבחינים שונים. בתבחינים המבוצעים בישראל, חסר מוגדר כערך נמוך מ- 7.5 ננוגרם למ"ל לאחר גירוי. ב-18-60% מהמקרים יודגם חסר בתבחין המבוצע בילדות, אך תבחין חוזר זהה שיבוצע בגיל מבוגר ידגים רמות תקינות. כמו כן, לתבחינים ישנן תופעות לוואי שונות – הכוללות תגובה אלרגית, היפוגליקמיה, ישנוניות וירידת לחץ דם. יש לבצע אותם במסגרת אשפוז יום ובנוכחות רופא ילדים בלבד. | ||
+ | |||
+ | במידה ונתגלה חסר הורמון גדילה, יש מקום לבצע הדמיה מוחית על ידי MRI בכדי למצוא את הגורם לחסר. במרבית המקרים לא תודגם פתולוגיה אנטומית במבנה בלוטת יותרת המוח, אך ישנם מקרים מעטים בהם יודגם חסר התפתחות של הבלוטה או היפופלסיה שלה. לעומת זאת, על פי המחקרים, ב-80% מהמקרים של חסר הורמון גדילה מבודד וב-93% מהמקרים של חסר במספר הורמונים מודגמות אנומליות מולדות במבנה הבלוטה (10,11). | ||
==טיפול== | ==טיפול== |
גרסה מ־15:23, 7 במאי 2011
(פסקת פתיחה) – 2/3 שורות הקדמה
אפידמיולוגיה
אטיולוגיה
טווח הגובה התקין הוא רחב מאוד, ומבוסס על פיזור הגובה באוכלוסייה של ילדים בריאים בעולם. בארצות הברית בוצעו מדידות גובה לאורך שנים, בקרב אוכלוסייה גדולה של ילדים בגילאי 0-18 שנים שרובם אינם ניזונים מהנקה. אותן מדידות הניבו את פיזור הגבהים באוכלוסייה. על סמך מדידות אלו, יצר ה-CDC עקומות גדילה סטטיסטיות המכילות את פיזור הגובה התקין בכל גיל ולכל מין. העקומות פורסמו בשנת 2000 (1).
[איור מספר 1]
פיזור הגובה התקין הוא בין אחוזון 3 לאחוזון 97 – קרי, 95% מאוכלוסיית הילדים בכל הגילאים והמינים מפוזרת בתוך הטווח התקין, כאשר ממוצע הגובה לכל גיל הוא בעצם אחוזון 50, ואחוזון 3 ו- 97 הם בטווח של 2 סטיות תקן מערך ממוצע זה.
העקומות מאפשרות להעריך האם גובהו של ילד מתאים, נמוך או גבוה לגילו, ובאיזו מידה ביחס לממוצע. בשנת 2007 פורסמו עקומות גדילה נוספות על ידי ארגון ה- WHO (2, 3). העקומות החדשות מבוססות על אוכלוסיות מ- 5 מדינות בעולם, כולל ארה"ב, ובעיקר על ילדים שינקו עד גיל 4 חודשים לפחות. למרות זאת, עקומת הגדילה המקובלת על ידי אנדוקרינולוגים בעולם ובישראל להערכת הגובה בילדים היא העקומה של ה-CDC משנת 2000 (1).
מדד נוסף להערכת גובהו של ילד הוא הגובה הגנטי. גובה הילד נקבע ב-70% על פי גובה ההורים, וב-30% על פי גורמים סביבתיים, המצב הבריאותי, המצב התזונתי ועוד. ניתן להעריך את גובהו הגנטי של כל ילד על פי חישוב גס של ממוצע גובה ההורים, עם הפחתה של 6.5 ס"מ בבנות או הוספה של 6.5 ס"מ בבנים. מהתוצאה יש לקחת כ-8 ס"מ עבור 2 סטיות תקן – היות והגובה הגנטי מהווה טווח של גבהים ולא מספר בודד.
המדד השלישי החשוב לצורך הגדרת גדילה תקינה הינו קצב הצמיחה. קצב הצמיחה מוערך כמספר הס"מ שהילד גבה במהלך שנה של מעקב. קצב הצמיחה גבוה במיוחד במהלך 2 תקופות בחיים: השנתיים הראשונות לחיים, וההתבגרות המינית. פרט לשנים אלו, קצב הצמיחה הוא קבוע . קצב צמיחה תקין מעל גיל 3 שנים ולפני תחילת גיל ההתבגרות הוא כ- 5 ס"מ בשנה.
הגדרה
ההגדרה של קומה נמוכה המצריכה בירור רפואי כוללת כל אחד מהמצבים הבאים (4, 5):
• גובה מתחת לאחוזון 3 ביחס לגיל ולמין למשך שנה, על פי עקומות ה- CDC 2000.
• גובה מתחת ל-1.5 סטיות תקן ביחס לגובה הגנטי, במשך שנה.
• ירידה בקצב הגדילה ביחס לנורמה במשך כשנה, בילד מעל גיל שנתיים. כלומר, צמיחה של פחות מ- 5 ס"מ בשנה.
פתוגנזה
תהליך הגדילה התקין תלוי במספר גורמים:
1. גנטיקה - ישנם כרומוזומים רבים הנושאים מידע גנטי הקשור לגדילה, כגון כרומוזום X הנושא עליו את הגן SHOX. גדילה תקינה תלויה באינטראקציה בין מספר גנים וביטויים. אם כן, קומה נמוכה מהווה ביטוי קליני של הפרעות כרומוזומליות רבות – כגון תסמונת טרנר. לעומת זאת, לא כל הגנים הנוטלים חלק בקביעת הגובה הסופי ידועים, ולא כל התפקידים התבררו. מה שידוע הוא כי גובהו הסופי של הילד ותבנית הגדילה שלו נקבעים בעיקר על ידי הגנטיקה המשפחתית המורכבת.
2. גדילה בתקופה העוברית - ישנם גורמים רבים המשפיעים על הגדילה התוך רחמית - כגון חשיפה לתרופות, תזונה, עישון, זיהומים, יתר לחץ דם, הפרעות כרומוזומליות בעובר ואי ספיקה שלייתית. כל אחד מהגורמים עשוי להביא למצב של עובר קטן לגיל ההריון (SGA). נמצא קשר בין SGA לקומה נמוכה יחסית לטווח ארוך. מנגנון ההשפעה אינו ידוע, אך קיימות מספר השערות, כגון תבנית שונה של הפרשת הורמון גדילה בילדים שהם SGA, והפרעה בהשלמת הגדילה בגיל ההתבגרות. (6)
3. תזונה - גדילה וצמיחה לגובה אינן מהוות צורך קיומי בסיסי. לכן, במצבים של תת תזונה ישנו ניתוב של הקלוריות והאנרגיה לצרכים הבסיסיים של תפקוד האיברים החיוניים - כולל הלב, המוח והשרירים, והגדילה וההתבגרות המינית עשויים להיות מעוכבים. בכדי לאפשר צמיחה תקינה לגובה, בעיקר בשנים הראשונות לחיים ובגיל ההתבגרות, יש צורך בכמות מספקת של אבני בניין, קרי תזונה בריאה ומגוונת ואורח חיים בריא. ידוע כי גם חסרים של מינרלים מסוימים המצויים במזון - כגון ברזל, אבץ, סידן וזרחן - עשויים להפריע לצמיחה אופטימלית.
4. דלקת כרונית - כל מחלה כרונית שאינה מאוזנת, בין אם מטבולית (כגון הפרעות במאזן הסידן או החלבון) או דלקתית (כגון סוכרת, כרסת, דלקת פרקים או זאבת) עשויה לפגוע בתהליך הצמיחה לגובה. במידה ומחלות אלו פעילות ולא מאוזנות, בעיקר בגיל ההתבגרות, עשוי להיווצר קיפוח גובה סופי.
5. העצם ולוחית הגדילה - הצמיחה לגובה תלויה בצמיחה של הגפיים הארוכות והחוליות. צמיחת החוליות והגו משמעותית יותר בגיל ההתבגרות, ותלויה במיוחד בהורמוני המין. צמיחת הגפיים הארוכות, לעומת זאת, מושפעת יותר מהורמון הגדילה. המבנה התקין של העצם, חלבון הקולגן, ולוחיות הגדילה חיוני על מנת להשלים את פוטנציאל הגובה. כל פגיעה במבנה העצם - בין אם ראשונית ומולדת, או משנית (כגון דלקת פרקים), תפגע בצמיחה לגובה.
6. המערכת ההורמונלית פרט לציר הורמון הגדילה - פרט לציר הגדילה, ישנם הורמונים רבים המשפיעים על הגדילה באופן בלתי ישיר - כגון הורמון בלוטת התריס, קורטיזון, והורמון בלוטת יותרת התריס. חסר של אחד ההורמונים הללו, או עודף קורטיזון (מסיבה אינטרינסית או בשל מתן חיצוני ממושך בשאיפה או בצורה פומית), עשויים להתבטא בתסמינים ספציפיים לכל אחד מההורמונים, ובנוסף לכך בפגיעה בקצב הגדילה.
7. ציר הורמון הגדילה - ציר הורמון הגדילה הוא הציר ההורמונלי העיקרי האמון על הצמיחה לגובה. תפקודו של ציר זה מושפע מיתר הגורמים שתוארו לעיל. ציר זה קרוי גם GH-IGF1 ומתואר באיור מספר 2.
[איור מספר 2]
הורמון הגדילה מופרש מבלוטת יותרת המוח, לאחר קבלת גירוי מההיפותלמוס להפרשתו, על ידי הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH). פפטידים שמקורם ברקמת המוח הם האחראיים לשפעול ההפרשה הראשונית של GHRH. הורמון הגדילה (GH) מופרש בצורה פולסטילית (גלית), ועיקר ההפרשה מתרחשת בשעות הלילה. ההפרשה אינה זהה במשך כל שעות היום, ומשתנה גם כתלות במצבי לחץ, רעב, תרופות ועוד. הורמון הגדילה משפיע באופן ישיר על לוחית הגדילה, אך עיקר השפעתו היא על הכבד – שם יוצר גירוי להפרשת הורמון אחר המכונה IGF-1. IGF-1 פועל בעצמו באופן ישיר על לוחית הגדילה, על מנת לאפשר גדילה תקינה.
הפרשתו של IGF-1 תלויה בהורמון הגדילה, אך גם בתזונה בריאה, וערכו בדם נמוך במצבים של תת תזונה. במצבים של חסר תגובה להורמון הגדילה על רקע חוסר תפקוד הקולטן, כגון תסמונת לרון - רמות הורמון הגדילה יהיו תקינות או מוגברות, ורמות IGF-1 יהיו נמוכות מאוד.
הסיבה השכיחה ביותר לחסר הורמון גדילה אינה ידועה (idiopathic growth hormone deficiency). לעומת זאת, חשוב לבצע אבחנה זו על דרך השלילה, ולשלול קודם את הגורמים הנוספים לחסר הורמון גדילה – הכוללים תהליך תופס מקום, חסר התפתחות או היפופלסיה של בלוטת יותרת המוח, או גורמים משניים כגון קרינה לאזור הגולגולת.
הגורמים לקומה נמוכה
ישנם גורמים רבים לקומה נמוכה. ניתן לחלקם ל- 4 קבוצות עיקריות:
1. קומה נמוכה על רקע הפרעות ראשוניות בגדילה - כגון הפרעות כרומוזומליות, הפרעות גרמיות ו-SGA.
[איור מספר 3]
2. קומה נמוכה על רקע הפרעות משניות בגדילה - כגון תת תזונה, מחלה דלקתית, חסר תפקוד של בלוטת התריס, או חסר כלשהו בציר הורמון הגדילה.
[איור מספר 4]
3. קומה נמוכה על רקע גנטי – לדוגמא, גובה אם ואב באחוזון 3, וגובה גנטי מחושב באחוזון 3.
4. קומה נמוכה על רקע איחור התפתחותי כוללני (constitutional delay of growth and puberty) - עיכוב גם בגדילה וגם בהתבגרות המינית. זוהי למעשה הסיבה השכיחה ביותר לקומה נמוכה בילדים ומתבגרים שאינה מצריכה התערבות. מצב זה כולל איחור גם בגדילה לגובה וגם בהופעת סימני התבגרות מינית. קיים סיפור משפחתי, והבירור האנדוקריני תקין. גיל העצמות בדרך כלל מאחר, בטווח של שתי סטיות תקן. ברוב המקרים קיימת השגת גובה סופי כל עוד הגובה הגנטי תקין. אולם, אבחנה זו מבוצעת רק על דרך השלילה, שכן הגורמים הנוספים לקומה נמוכה עשויים להצריך התערבות.
5. גם לאחר בירור מלא ומקיף, ישנם ילדים שהינם נמוכים מסיבה לא ברורה. ילדים אלו סובלים ככל הנראה מעמידות מסוימת להורמון הגדילה, מפגם במבנה הורמון הגדילה, או מסיבה שעדיין לא נמצאה. מצבים אלו מכונים ISS – Idiopathic short stature (4).
לעיתים קרובות, קיימת חפיפה קלינית ואבחנתית בין מצבים של קומה נמוכה על רקע משפחתי, למצבים הנוצרים על רקע איחור בהתבגרות המינית או מסיבה לא ידועה. יש הכוללים את שלושת האבחנות הללו תחת הכותרת של ISS.
קליניקה (4,7)
הביטוי הקליני עשוי להתחיל בכל גיל, בהתאם לגורם. ייתכן מצב של צמיחה איטית קבועה, או ירידה בקצב הצמיחה של ילד שגדל באופן תקין עד לנקודת זמן מסוימת. הגיל בו נוצר השינוי בקצב הגדילה מכוון לאטיולוגיה המתאימה. לדוגמא, ירידה משמעותית בקצב הצמיחה סביב גיל 9-10 חודשים לאחר צמיחה תקינה מתאימה לחסר מולד של הורמון גדילה. הקליניקה עשויה לכלול קומה נמוכה בלבד, או שילוב של קומה ומשקל נמוכים.
אבחנה
אנמנזה
חשוב לברר לגבי גיל ההריון, משקל וגובה הלידה, היסטוריה של היפוגליקמיה בילוד, לידת עכוז, לידה טראומטית או מיקרופניס. כמו כן, יש לברר נתונים לגבי הגדילה בשנים הראשונות לחיים וגדילה בשנים האחרונות, ולאסוף כמה שיותר מדידות של גובה ומשקל. תלונות נוספות העשויות לכוון לאטיולוגיה ולהצריך בירור נוסף כוללות שלשול כרוני, עצירות כרונית משמעותית, פזילה ועיוורון מוקדמים.
בנוסף, חשוב למדוד את גובה ההורים ולברר לגבי נישואי קרובים וגבהים של קרובי המשפחה. אם גובהו של אחד ההורים מתחת לאחוזון 3, חישוב הגובה הגנטי אינו מהווה מדד היות וייתכן חסר משפחתי של הורמון גדילה.
בדיקה גופנית
יש להקפיד על הערכת קצב הגדילה, בדיקת הפרופורציות של הילד, חיפוש סימנים וכתמים עוריים כגון היפרפיגמנטציה, בירור שלב ההתפתחות המינית, מבנה הגולגולת המצח והפנים, סימני רככת, מספר השיניים וקצב הופעתן. כמו כן, יש לחפש סימנים של דיסמורפיזם, בעיקר בבנות בחשד לתסמונת טרנר, ובבנים בחשד לתסמונת נונן.
בירור ראשוני
- צילום כף יד להערכת גיל העצמות
- בדיקות דם כלליות - הכוללות ספירה, מדדי דלקת, תפקודי כבד וכליה, רמת IGF-1, סרולוגיה לצליאק, ובדיקת קריוטיפ במידה ומדובר בבת נמוכה משמעותית.
- בדיקת שתן
חשוב לזכור שרמות IGF-1 פחות אמינות בשנתיים הראשונות לחיים, כך שייתכן מצב של ערך נמוך במצבים של תת משקל ותת ספיגה.
בירור שניוני
הבירור השניוני מבוצע בדרך כלל רק בהמלצת אנדוקרינולוג ילדים. בירור זה מבוצע בהתאם לתוצאות הבירור הראשוני וקצב הגדילה, וכולל הערכה פעילה של מאגר הורמון הגדילה. הערכה זו אינה יכולה להתבצע על ידי בדיקת דם רגילה, היות והורמון הגדילה מופרש באופן פולסטילי – ועל כן מדידת הורמון הגדילה בדם באופן שגרתי חסרת משמעות, והסבירות למצוא ערך גבוה מוקדם בבוקר בבדיקה אקראית אינה סבירה.
לאור זאת, הערכת מאגר הורמון הגדילה דורשת עירור של בלוטת יותרת המוח למצב של גירוי יתר, שיעורר הפרשת יתר זמנית של הורמון גדילה. ישנו טווח תקין של רמות הורמון הגדילה בהתאם לגירויים שונים - כגון פעילות גופנית, מתן תרופות פומיות (תבחין קלונידין) או תוך-שריריות (תבחין גלוקגון), או מתן אבני בניין תוך-ורידי (תבחין ארגינין). (8,9).
חשוב לזכור שהתבחינים אינם אמינים במאה אחוז, ושיעור התגובה השלילית השקרית (False negative) הוא כ- 10%. לכן, בכדי לאבחן חסר הורמון גדילה יש להדגים חסר בשני תבחינים שונים. בתבחינים המבוצעים בישראל, חסר מוגדר כערך נמוך מ- 7.5 ננוגרם למ"ל לאחר גירוי. ב-18-60% מהמקרים יודגם חסר בתבחין המבוצע בילדות, אך תבחין חוזר זהה שיבוצע בגיל מבוגר ידגים רמות תקינות. כמו כן, לתבחינים ישנן תופעות לוואי שונות – הכוללות תגובה אלרגית, היפוגליקמיה, ישנוניות וירידת לחץ דם. יש לבצע אותם במסגרת אשפוז יום ובנוכחות רופא ילדים בלבד.
במידה ונתגלה חסר הורמון גדילה, יש מקום לבצע הדמיה מוחית על ידי MRI בכדי למצוא את הגורם לחסר. במרבית המקרים לא תודגם פתולוגיה אנטומית במבנה בלוטת יותרת המוח, אך ישנם מקרים מעטים בהם יודגם חסר התפתחות של הבלוטה או היפופלסיה שלה. לעומת זאת, על פי המחקרים, ב-80% מהמקרים של חסר הורמון גדילה מבודד וב-93% מהמקרים של חסר במספר הורמונים מודגמות אנומליות מולדות במבנה הבלוטה (10,11).
טיפול
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
1. www. cdc.gov/. growthcharts/.
2. de Onis M, Garza C, Onyango AW, Borghi E. Comparison of the WHO child growth standards and the CDC 2000 growth charts. J Nutr. 2007; 137:144-8.
3. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ. 2007; 85:660-7.
4. Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:4210-7.
5. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3990-3.
6. Jung H, Rosilio M, Blum WF, Drop SL. Growth hormone treatment for short stature in children born small for gestational age. Adv Ther. 2008; 25:951-78.
7. Oostdijk W, Grote FK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Wit JM. Diagnostic approach in children with short stature. Horm Res. 2009; 72:206-17.
8. Carel JC, Tresca JP, Letrait M, Chaussain JL, Lebouc Y, Job JC, et al. Growth hormone testing for the diagnosis of growth hormone deficiency in childhood: a population register-based study. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:2117-21.
9. Ranke MB. Diagnosis of growth hormone deficiency and growth hormone stimulation tests. Karger, Tubingen, 2003.
10. Abrahams JJ, Trefelner E, Boulware SD. Idiopathic growth hormone deficiency: MR findings in 35 patients. AJNR Am J Neuroradiol. 1991; 12:155-60.
11. Hamilton J, Blaser S, Daneman D. MR imaging in idiopathic growth hormone deficiency. AJNR Am J Neuroradiol. 1998; 19:1609-15.
12. August GP, Julius JR, Blethen SL. Adult height in children with growth hormone deficiency who are treated with biosynthetic growth hormone: the National Cooperative Growth Study experience. Pediatrics. 1998; 102:512-6.
13. Blethen SL, Baptista J, Kuntze J, Foley T, LaFranchi S, Johanson A. Adult height in growth hormone (GH)-deficient children treated with biosynthetic GH. The Genentech Growth Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:418-20.
14. Cutfield W, Lindberg A, Albertsson Wikland K, Chatelain P, Ranke MB, Wilton P. Final height in idiopathic growth hormone deficiency: the KIGS experience. KIGS International Board. Acta Paediatr Suppl. 1999; 88:72-5.
15. Rabasa-Lhoret R, Bourque J, Ducros F, Chiasson JL. Guidelines for premeal insulin dose reduction for postprandial exercise of different intensities and durations in type 1 diabetic subjects treated intensively with a basal-bolus insulin regimen (ultralente-lispro). Diabetes Care. 2001; 24:625-30.
16. Rachmiel M, Rota V, Atenafu E, Daneman D, Hamilton J. Final height in children with idiopathic growth hormone deficiency treated with a fixed dose of recombinant growth hormone. Horm Res. 2007; 68:236-43.
17. Bramswig JH, Schlosser H, Kiese K. Final height in children with growth hormone deficiency. Horm Res. 1995; 43:126-8.
18. Bell J, Parker KL, Swinford RD, Hoffman AR, Maneatis T, Lippe B. Long-term safety of recombinant human growth hormone in children. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95:167-77.
19. Carel JC, Butler G. Safety of recombinant human growth hormone. Endocr Dev. 2010; 18:40-54.
20. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr. 1952; 40:423-41.