הפסקת טיפול בנוגדי כפיון - Antiepileptic treatment cessation

הדפס

הפסקת טיפול בנוגדי כפיון
Antiepileptic treatment cessation
יוצר הערך	ד"ר אילן בלט

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

כללי

להפסקת הטיפול בנוגדי כפיון (Antiepileptics) יתרונות ברורים, אך אי נטילת התרופות כרוכה גם בסיכון להישנות התקפים.

מבין החולים המאובחנים לראשונה כלוקים באפילפסיה (כפיון), רובם (למעלה-60 אחוזים), מצליחים להגיע להפוגה ממושכת של ההתקפים תוך נטילת טיפול בתרופה נוגדת כפיון (נ"כ).

מחקרם של Kwan ו- Brodie מצוטט לעיתים תכופות בנושא הפרוגנוזה בחולי כפיון שאובחנו לראשונה[1], ולפיו 47 אחוזים מהמטופלים ישיגו הפוגה בת שנתיים לפחות מהתקפים עם התרופה הראשונה בה ישתמשו כמונותרפיה (Monotherapy)‏; 14 אחוזים נוספים ישיגו הפוגה בעזרת תרופה נ"כ חלופית, שנייה, כמונותרפיה. שלושה אחוזים נוספים יגיעו להפוגה בת שנתיים עם צירוף של שתי תרופות נ"כ. יחד עם זאת, לא ניתן לנבא באופן החלטי מי מהמטופלים אשר חופשי מהתקפים במשך שנתיים עם טיפול תרופתי, יצליח להישאר חופשי מהתקפים אפילפטיים גם אם יפסיק את הטיפול התרופתי. השאלה האם להמשיך את הטיפול ב-נ"כ או להפסיקו (ומתי להפסיקו) בחולים שהשיגו הפוגה ממושכת, ממשיכה להיות שנויה במחלוקת.

היתרונות בהפסקת טיפול תרופתי הנם ברורים: הורדת המעמסה הכרוכה בנטילת תרופות נ"כ, על כל המשמעויות של מעמסה זו. בראש ובראשונה מדובר בהורדת נטל תופעות הלוואי של התרופות. במחקר שנערך לאחרונה במספר מרכזים בארץ[2] נמצא, כי לתופעות הלוואי התרופתיות השפעה חשובה על הורדת איכות החיים של חולי אפילפסיה מאוזנים-היטב, וזאת אם הם אינם מתלוננים באופן ספונטני על קיומן של תופעות לוואי. פרט לתופעות הלוואי, נטל לקיחת התרופות מתבטא גם באי-נוחות בחיי היומיום ובהוצאה כספית.

מעבר לנטל הכרוך בתרופה עצמה, הפסקת הטיפול נתפסת על ידי המטופלים גם כהסרת הסטיגמה של היותם חולי אפילפסיה. כל עוד הם נוטלים תרופה נ"כ חשים המטופלים כ"חולים" גם אם הם מאוזנים היטב וחופשיים מהתקפים. הפסקת הטיפול התרופתי מאפשרת להם לחוש כי אינם חולים עוד במחלה.

סיכונים

עם זאת אין להקל ראש בסיכונים הרובצים לפתחם של מטופלים, שלאחר הפסקת טיפול חווים שוב התקפים אפילפטיים: הישנות ההתקפים עלולה להביא לאובדן מקום עבודה, התליית רישיון הנהיגה אשר הושג במאמץ רב, וסיכון לחבלה גופנית בזמן התקף. קיים גם סיכון שהישנות ההתקפים תתבטא כ-Status epilepticus על כל הסיכונים הטמונים בו, אך סיכון זה הנו ככל הנראה זעום[3].

בנוסף, יש לקחת בחשבון את הסיכון שהחזרת הטיפול התרופתי לא תביא לאיזון המיוחל ולחזרת החופש מהתקפים. בנושא זה נערכה סקירת ספרות של 14 מחקרים תצפיתיים על מטופלים שהפסיקו את הטיפול התרופתי, ואשר נאלצו לחדש את נטילת התרופה לאחר שחוו הישנות התקפים ללא טיפול[4]. נמצא, ש-80 אחוזים בממוצע השיגו איזון מחודש של ההתקפים לאחר שנתיים, ואצל הנותרים חידוש הטיפול התרופתי לא הביא לחופש מהתקפים. גורמי הסיכון לאי-השגת חופש מחודש מהתקפים היו: אטיולוגיה תסמינית (Symptomatic etiology) של המחלה הכפיונית; התקפים ממקור מוקדי; וקיום הפרעה קוגניטיבית. גם בקרב המטופלים שהשיגו לבסוף שוב חופש מהתקפים, הדבר לא היה מיידי ובחלק מהמקרים לקח זמן ומאמץ.

לאור הסיכויים והסיכונים הקשורים להפסקת טיפול תרופתי, חשוב לדעת מהם הגורמים העשויים לנבא הצלחה או כישלון של הפסקת הטיפול. מחקרים רבים ניסו לבדוק שאלה זו, רובם נערכו בילדים ומיעוטם כללו מבוגרים. הסיכון הכולל להישנות התקפים במחקרים שונים נע בין 10 ל-70 אחוזים. גורמי הסיכון העיקריים שנמצאו במרבית המחקרים היו קשורים לגיל התחלת המחלה הכפיונית, לאטיולוגיה, לסוג התסמונת האפילפטית וכן למספר סוגי ההתקפים הכפיוניים. מבחינת התסמונת האפילפטית, לאפילפסיה שפירה רולנדית בילדים פרוגנוזה מצוינת בהפסקת הטיפול התרופתי, ולעומתה, למשל, אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים (Juvenile Myoclonic Epilepsy, JME) קשורה להישנות התקפים באחוז גבוה מאד של המטופלים אף לאחר תקופה ממושכת של חופש מהתקפים עם טיפול תרופתי.

במחקרם של שנער וחבריו משנת 1994 גיל מעל 12 שנים בתחילת המחלה הכפיונית היה כרוך בסיכון יחסי של 5.1 להישנות התקפים לאחר הפסקת טיפול. גורמי הסיכון האחרים שנמצאו במחקר זה היו: היסטוריה של פרכוסי חום מורכבים (סיכון יחסי של 2.5), היסטוריה משפחתית של כפיון (2.4), פיגור שכלי עם מנת משכל למטה מ-50 (2.1), והאטה בתרשים ה-‏EEG‏ (ElectroEncephaloGram)‏ (1.6).

בניתוח התוצאות של 17 מחקרים שונים[5] נמצא סיכון יחסי של 1.79 במטופלים שמחלתם החלה בגיל העשרה (מעל 10 או 12 שנה במחקרים השונים) לעומת אלה שמחלתם החלה בגיל הילדות. בהשוואת מחלה שהחלה בגיל הבגרות לעומת גיל הילדות, נמצא סיכון יחסי של 1.34 לאלה שמחלתם החלה בגיל הבגרות. אטיולוגיה תסמינית לעומת אידיופתית (Idiopathic) נמצאה בסיכון של פי 1.55 להישנות התקפים לאחר הפסקת טיפול. קיום פיגור שכלי היה כרוך בסיכון של פי 1.66 (לפי 5 מחקרים שבדקו פרמטר זה). קיום חסר נוירולוגי מוטורי: סיכון יחסי של פי 1.79 (לפי 4 מחקרים שבדקו פרמטר זה). 15 מתוך 17 המחקרים באותה סקירה בדקו האם תרשים EEG לא תקין מהווה גורם סיכון להישנות התקפים; רק 4 מתוכם הראו קשר כזה, אך שקלול תוצאות כל 15 המחקרים עדיין הראה סיכון מוגבר של פי 1.45 [רווח בר סמך (CI)‏ 95%: 1.18-1.79]. נראה שיש חשיבות גם לסוג ההפרעה ב-EEG, כיוון שחלק מהמחקרים התייחסו ספציפית לפעילות אפילפטיפורמית (Epileptiform activity) בזמן ההחלטה על הפסקת הטיפול, ואחרים כללו גם הפרעות לא-אפילפטיפורמיות ב-EEG.

פרוגנוזה

בין המחקרים שניסו לענות על השאלה מהי הפרוגנוזה הצפויה בהפסקת טיפול ב-נ"כ, בולט המחקר הפרוספקטיבי של מועצת המחקר הרפואי הבריטית (Medical Research Council, MRC) מתחילת שנות ה-90, שכלל 1013 מטופלים חופשיים מהתקפים. הללו עברו רנדומיזציה (Randomization), חציים לקבוצה שהמשיכה טיפול תרופתי וחציים להפסקת טיפול הדרגתית. במעקב של שנתיים מאז הרנדומיזציה, 41 אחוזים ממפסיקי הטיפול חווו הישנות התקפים, לעומת 22 אחוזים בקבוצת ממשיכי הטיפול. פער זה המשיך להצטמצם במעקב ממושך יותר, ולא הוסבר על ידי אי-היענות לטיפול (Non compliance). מחקר זה מדגיש את העובדה, שגם חולים הנמצאים בהפוגה של שנתיים ומעלה וממשיכים בטיפול תרופתי, עלולים לחוות הישנות התקפים, ולכן אין לייחס הישנות התקף בחולה שהפסיק טיפול באופן בלעדי לעובדת הפסקת הטיפול. לנושא גורמי הסיכון, במחקר MRC גורמי הסיכון העיקריים לכישלון הפסקת הטיפול ב-נ"כ היו: התקפים טוניים קלוניים (Tonic-clonic) (סיכון יחסי של 3.4), התקפים מוקדיים (2.51), התקפים מיוקלוניים (Myoclonic)‏ (1.85), נטילת יותר מתרופה נ"כ אחת (1.79), וכן היסטוריה של התקף שאירע לאחר שהוחל הטיפול התרופתי (1.57).

גורם פרוגנוסטי (Prognostic) אחר שנמצא בעל חשיבות במחקר MRC6 היה משך תקופת החופש מהתקפים לפני הפסקת הטיפול: הפוגה של למעלה מ-10 שנים נמצאה בעלת סיכון יחסי של 0.27 לעומת הפוגה של שנתיים (כלומר, הפוגה של למעלה מ-10 שנים הייתה בעלת הסיכוי הטוב ביותר להצלחה). הפוגה של 10-5 שנים: בעלת סיכון יחסי של 0.47, והפוגה של 3-5 שנים: בעלת סיכון יחסי של 0.67. פרסום אחר של MRC7 הציג מדד מורכב (MRC score) להישנות התקפים לאחר הפסקת טיפול, המבוסס על כל הפרמטרים (Parameters) הנזכרים למעלה.

בניגוד למחקר MRC, היו גם מחקרים שלא מצאו הבדל בין תקופה של שנתיים ושל 4 שנים[8]. סקירה שיטתית של Cochrane בשנת 2001‏[9] מצאה 7 מחקרי RCT אשר בדקו שאלה זו. התוצאות: הפסקת טיפול ב-נ"כ לאחר הפוגת התקפים של פחות משנתיים כרוכה בסיכון יחסי להישנות של 1.32 בלבד לעומת הפסקת טיפול לאחר הפוגה בת למעלה משנתיים.

מחקרו של טניסון משנת 1994‏[8] שנערך באוכלוסיית ילדים, לא מצא הבדל משמעותי בין הפסקת טיפול תוך 6 שבועות לבין תהליך הפסקה ממושך יותר על פני 9 חודשים. סקירה שיטתית של מסד הנתונים של Cochrane בשנת 2006‏[10] חיפשה מחקרים אשר בדקו את הסיכון בהפסקת טיפול מהירה (עד 3 חודשים) לעומת איטית (מעל 3 חודשים), במבוגרים ובילדים. אותר מחקר RCT‏ (Randomized Controlled Trial) אחד בלבד, זה הנזכר לעיל[8], שהמתודולוגיה (Methodology) שלו נמצאה חלשה, ומסקנת סקירה זו הייתה שלא ניתן לקבוע מכך הנחיות לגבי הקצב המיטבי של הפסקת הטיפול התרופתי.

בכל מטופל החופשי מהתקפים לפחות שנתיים תוך טיפול תרופתי ב-נ"כ יש להגיע להחלטה פרטנית על ידי דיון מעמיק ומפורט עימו. קיימים גורמי סיכון שחלקם מבוססים יותר וחלקם פחות, אך יכולים לסייע בתהליך קבלת ההחלטה. אם המטופל נוטל יותר מתרופה אחת, יש להפסיק קודם תרופה אחת ואחר כך את האחרת. אין הבדל מבחינת בטיחות הפסקת הטיפול במשך זמן ארוך יותר מאשר במשך 6 שבועות. לגבי משך תהליך ההפסקה אין ביסוס לבטיחות גדולה יותר בתהליך ממושך לעומת תהליך של 6 שבועות. בזמן הפחתת הטיפול ובתקופה הראשונה לאחר הפסקתו יש להזהיר את המטופל מפני עיסוקים העלולים לסכן אותו ואת זולתו במקרה של התקף (נהיגה, צלילה, ספורט אתגרי וכדומה).

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילן בלט, סגן בכיר למנהל המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר; מתבסס על סקירה מ"נוירולוגיה" – כתב העת של האיגוד הנוירולוגי