הצגת המקור של הדף "אירוע מוח איסכמי חד - טיפול - Acute ischemic cerebrovascular accident - treatment"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אירוע מוח איסכמי חד - טיפול
|שם לועזי=   Acute ischemic cerebrovascular accident - treatment
|שמות נוספים=חידושים בטיפול בשבץ מוח חד
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר חן הלוי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אירוע מוח איסכמי}}
[[שבץ מוחי|שבץ מוח חד]] (Acute cerebrovascular accident) היא מחלה נפוצה מאוד בעלת משקל כבד בגרימת תמותה ונכות בקרב האוכלוסייה מעל גיל 50. עד לאחרונה הוגבל עיקר הטיפול בשבץ לשלוש שעות מתחילת הופעת התסמינים ומתן תרומבוליזה מערכתית (Systemic thrombolysis) באמצעות משפעל פלזמינוגן רקמתי (tPA {{כ}},Tissue Plasminogen Activator) מצד אחד, וצנתור של חולים נבחרים עד שמונה שעות מתחילת הופעת התסמינים מצד שני. מצב עניינים זה גרם לכך שמרבית החולים בשבץ מוח חד לא זכו לקבל טיפול שעשוי לשנות את מהלך מחלתם בקבלה. בשנים האחרונות חלו שינויים בשטח הניהול של שבץ מוח חד, עם דגש על אפשרויות טיפול חדשות. שטח הטיפול בשבץ מתקדם בצעדים בטוחים לעבר טיפול טוב יותר בחולים רבים יותר.

==תרומבוליזה מערכתית עם tPA==
מחקר NINDS מ- 1995 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group, NEJM, 1995; 333,1581}} היווה את פריצת הדרך בעולם שבץ המוח ואפשר לראשונה הכנסת טיפול תרופתי יעיל וזמין בחולי שבץ מוח חד. עם השנים התפשט הטיפול ב- tPA לשאר העולם והניסיון המצטבר (קליני ומחקרי) אישש את ההשערה כי טיפול זה אכן יעיל בחולי שבץ מוח. הבעיה המרכזית הייתה ונותרה שיעור נמוך מאוד של מטופלים המתאימים לקבלת הטיפול עקב מודעות נמוכה של האוכלוסייה, חוסר ארגון של מערכת הטיפול של קדם-בית חולים (Pre-hospital) וחוסר ארגון של בתי החולים עצמם שלא אפשר זיהוי וטיפול בקצב מזורז בחולים. גם עם התקדמות המחקר בנושא, המפתח לטיפול נכון וטוב בחולי שבץ כרוך בהגדלת מספר החולים המגיעים לטיפול מוקדם דרך העלאת מודעות מתמדת, חינוך האוכלוסייה להכרת סימני שבץ ושיפור המערך הטיפולי הראשוני.

מטה-אנליזה (Meta-analysis) שפורסמה בשנת 2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al., Lancet, 2004; 363,768}} הראתה - על מספר רב של חולים - כי הטיפול התוך-ורידי (IV {{כ}},Intravenous) ב-tPA יעיל יותר מטיפול באינבו (Placebo) גם לאחר שלוש שעות. אמנם שיעור החולים הנהנים מהטיפול יורד ככל שעובר הזמן מתחילת התסמינים, אולם עדיין נראה כי יש תועלת בטיפול עד 4.5 שעות. בעקבות זאת ובעקבות דרישת רשויות הביקורת באירופה בוצע מחקר 3-ECASs {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al., NEJM. 2008; 359,1317}}. במחקר זה הושווה טיפול ב- IV-tPA בחולי שבץ תוך 3 עד 4.5 שעות מתחילת התסמינים לאינבו. ההתוויות לטיפול צומצמו מעט לעומת הטיפול השגרתי ב- 1V-tPA (גיל עד 80, ללא טיפול [[נוגד קרישה]], ללא [[סוכרת]], לא חולים עם שבץ קשה מאוד). תוצאות המחקר היו חיוביות ואוששו את ממצאי המטה-אנליזה בדבר יעילות הטיפול ב- IV-tPA עד 4.5 שעות מתחילת התסמינים. השיפור אכן היה צנוע (יחס סיכויים 1.3) ומספר החולים הנדרש לטיפול כדי להיטיב עם חולה אחד עמד על 12 (לעומת שלושה בטיפול עד 90 דקות, ושמונה בטיפול עד שלוש שעות). בעקבות זאת פורסמו המלצות האיגוד האירופאי להגדלת חלון הזמן הטיפולי עד 4.5 שעות. ב- 2009 פורסמו המלצות האיגוד הנוירולוגי הישראלי להערכת החלון הטיפולי ל- 4.5 שעות, וב- 2013 נוספה ההמלצה גם להנחיות איגוד השבץ האמריקאי. מחקר 3-ECASS הדגים שוב את יעילות הטיפול ב- IV-tPA אולם המחיש את שתי הבעיות העיקריות בטיפול זה: חלון הזמן הקצר והיעילות המוגבלת בזמן של הטיפול. המסר העיקרי הוא שחולה שבץ המתיצג בחדר המיון בחלון הזמן הטיפולי, זקוק לטיפול בתוך זמן קצר ככל שניתן על מנת למקסם את יעילות הטיפול. ההנחיות השגרתיות המגדירות זמן מירבי של 60 דקות מהכניסה למיון לתחילת טיפול מעולם לא היו רלוונטיות יותר. 

במקביל למחקר 3-ECASS התנהל מחקר נוסף שנקרא 3-IST {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI et al., Lancet, 2012; 379,2352}}. מחקר זה הלך צעד אחד קדימה ובדק טיפול ב- IV-tPA עד שש שעות. במחקר זה, שהקיף 3,000 חולים, לא חלו הגבלות על גיל החולים וכדומה. 3-IST הדגים תוצאות שאינן משמעותיות מבחינה ססטיסטית בחלון זמנים זה. יחד עם זאת לא נצפו בעיות משמעותיות מבחינה בטיחותית. בעקבות מחקר זה (שגם הוא מתאים לתוצאות המטה-אנליזה) נראה כי ב- 4.5 שעות הגענו לקצה החלון המעשי לטיפול ב- IV-tPA באופן שגרתי.

==טיפול בחולים עם שבץ קל==
שאלה נפוצה בחדר המיון היא כיצד לטפל בחולה המתיצג עם שבץ קל יחסית הנמצא בחלון הזמן הטיפולי. ההתבלטות היא היות ולטיפול  ב-IV-tPA קיימות סכנות, בעוד סיכויי חולה זה לחזור לתפקוד עצמאי טובים ממילא. מחקר שפורסם ב- 2011 סקר 29,200  חולים שלא טופלו ב- IV-tPA עקב תסמינים קלים או משתפרים ומצא כי בשליש מהם התוצאה התפקודית לא הייתה טובה {{הערה|שם=הערה5|Smith EE, Fonarow GC, Reeves MJ et al., Stroke, 2011; 42,3110}}. מחקר זה מדגיש את העובדה כי הנכות כתוצאה משבץ מתבטאת באופנים רבים שחלקם אינם נמדדים על ידי הבדיקה הנוירולוגית השגרתית בחדר המיון. נתונים אלו מחזקים את העמדה כי בחולה עם תסמינים קלים יחסית אולם הסובל מחסר נוירולוגי מגביל (כגון הפרעה בתפקוד השפה, חסר בשדה הראייה או קושי ניכר בשימוש ביד או הליכה) יש לשקול טיפול ב- IV-tPA.

==טיפול בחולים מעבר לחלון הזמן של 4.5 שעות==
הקווים המנחים של איגוד השבץ האמריקאי שפורסמו ב- 2013{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Jauch EC, Saver JL, Adams HP et al.,Stroke, 2013; 44,870}} מכינים את הקרקע לראשונה לטיפול בחולים מעבר לחלון הזמנים המקובל. המצב השכיח הוא חולה עם שבץ ביקיצה (Wake-up stroke) . במצב זה, זמן תחילת התסמינים אינו ידוע ולכן אין אפשרות לטפל ב- IV-tPA. ניתן ללמוד על זמן תחילת התסמינים ועל מצב רקמת המוח באמצעות שיטות הדמיה מתקדמות הזמינות ברוב בתי החולים, כגון בדיקת [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT {{כ}},Computed Tomography) או [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI {{כ}},Magnetic Resonance Imaging) המיוחדות עבור בדיקת זילוח (Perfusion). באמצעות שיטות אלו ניתן ללמוד האם יש לחולה אוטם משמעותי (המהווה התווית נגד לטיפול) ואיזה שיעור מרקמת המוח הסובלת מזילוח ירוד עדיין ניתן להצלה (The ischemic penumbra). בעיקרון, במצב בו תמונת הזילוח מדגימה רקמה גדולה הניתנת להצלה ואוטם קטן, ניתן לשקול טיפול גם לאחר חלוף חלון הזמן של 4.5 שעות. מדובר בטיפול שהינו מחוץ להתוויה (Off-label) ודורש הסכמה. כמו כן, השימוש בשיטות הדמיה מתקדמות דורש מיומנות והבנה של מגבלות השיטה. יש לציין כי מחקר בינלאומי בשם EXTEND הבודק טיפול במסגרת זו באופן מבוקר אמור להתחיל לגייס חולים בקרוב.

==שילוב IV-tPA עם [[על-קול]] (Ultrasound)==

מתן IV-tPA בשילוב עם אנרגיית על-קול הממוקדת באזור הקריש (Sonothrombolysis) נבדק לראשונה באופן מבוקר במחקר CLOTBUST מ- 2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC et al., NEJM, 2004; 351,2170}}. במחקר זה נמצא שיעור גבוה של פתיחת העורק (Recanalization) עם תוספת שימוש בעל-קול לעומת חולים שטופלו ב- IV-tPA בלבד. מחקר המשך שבדק את השימוש בעל-קול בתוספת מיקרו-בועיות (מחקר TUSCON) הופסק בטרם גויסו כל החולים עקב הופעה של דימומים עודפים בחולים שטופלו במינון הגבוה של בועיות {{הערה|שם=הערה8|Barreto AD, Sharma VK, Lao AY et al., Int. J. Stroke, 2009; 4,42}}. יחד עם זאת, בניתוח תוצאות המחקר נצפה שיעור גבוה מאוד של פתיחות עורק עם הטיפול המשולב של על-קול ובועות. בשלב זה המחקר בשילוב על-קול ובועיות נמצא בהמתנה, והשלב הבא הינו בדיקה של מערכת על-קול חדשה שתאפשר את מתן הטיפול בצורה קלה ופשוטה יותר מקודם. המחקר צפוי להתחיל בחודשים הקרובים בארצות הברית, אירופה וישראל.

==שילוב נוגדי קרישה עם IV-tPA==
הקווים המנחים למתן IV-tPA אוסרים על מתן נוגדי קרישה או [[נוגדי טסיות|טסיות]] במשך 24 שעות לאחר מתן IV-tPA מחשש לדמם מוחי. יחד עם זאת, כרבע מהחולים המטופלים ב- IV-tPA ומשיגים פתיחת עורק, סובלים מסגירה מחדש של העורק והחמרה קלינית - ככל הנראה על רקע פקקת (Thrombosis) מחודשת באזור. תופעה זו מוכרת היטב משטח הקרדיולוגיה, ושם הטיפול ב- [[Heparin]] ביחד עם תרומבוליזה הינו שגרתי. בניסיון להתגבר על תופעה זו, בוצע מחקר שפורסם ב- 2012 ובדק שילוב של IV-tPA עם מעכב תרומבין ישיר (Direct thrombin inhibitor) בשם [[Argatroban]] הניתן דרך הוריד {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Barreto AD, Alexandrov AV, Lyden P et al., Stroke, 2012; 43,770}}. במחקר טופלו 65 חולים בשילוב IV-tPA עם Argatroban. נצפה שעור גבוה מאוד של פתיחות עורק (61%) עם שיעור דימום זהה לטיפול שגרתי ב- IV-tPA. מאחר ומדובר במחקר ראשוני ללא קבוצת בקרה, לא ניתן להמליץ על שילוב זה אולם התוצאות עשויות להצביע על כיוון עתידי. מחקר המשך מאורגן בימים אלה.

==תרופות תרומבוליטיות חדשות==
tPA היא תרופה ותיקה ויעילה למדי. יחד עם זאת היא סובלת משלוש בעיות עיקריות: 
#זמן מחצית חיים קצר המחייב מתן בטפטוף איטי 
#שיעור פתיחת עורק נמוך במקרים של קריש החוסם עורק מוח גדול (20-40%) 
# שיעור דימומים מוחיים סביב 6%

לאור זאת, יש מקום לנסות תרופות אחרות העשויות לשפר את מתאר היעילות והבטיחות. שתי תרופות נוסו לאחרונה:
*'''[[Desmotepiase]]''' היא תרופה המופקת מעטלפים ערפדים (Desmus rotundu) וגורמת לפירוק פיברין (Fibrin). התרופה נוסתה במחקרי 1+2 DIAS בחולים מעבר לחלון הזמן הטיפולי הרגיל, תוך בחירת החולים לטיפול על סמך MRI או CT {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|von Kummer R, Albers GW, Mori E, Int. J. Stroke, 2012; 7,589}}. תוצאות המחקרים היו שליליות, אולם נראה כי חלק מהבעיה נבע מהגדרת המטופלים והשימוש ב- CT בחלק מהמרכזים. לא נצפו בעיות בטיחות מיוחדות עם השימוש בתרופה, ומחקר 3 DIAS המתקיים בימים אלה בודק את הטיפול בתרופה 3-9 שעות מתחילת התסמינים מול אינבו. יתכן שבעקבותיו תתווסף תרופה זו לארסנל הטיפולי.
*'''[[Tnkase]]{{כ}} (Tenectepiase)''' היא תרופה הצרפית (Recombinant‏) המהווה שינוי מולקולרי של tPA. כתוצאה משינוי זה, זמן מחצית החיים של התרופה התארך (ניתן לתת כבולוס) והסגוליות (Specificity) שלה לפיברין עלתה. לתרופה זו, הנמצאת בשימוש בקרדיולוגיה, יש פוטנציאל ניכר לטיפול בחולי שבץ. מחקר ראשוני שהשווה בין תכשיר זה לבין tPA הופסק ב- 2010 עקב גיוס איטי של חולים למחקר, מבלי שהודגמה יעילות או חוסר תועלת בטיפול {{הערה|שם=הערה11|Haley EC, Jr., Thompson JL, Grotta JC, et al., Stroke. 2010; 41,707}}. מחקר נוסף שפורסם ב- 2012 בדק את הטיפול ב- Tnkase מול tPA בחולי שבץ עם חסימה עורקית ותמונת MRI המעידה על קיום רקמת מוח הניתנת להצלה. במחקר נבדקו 75 חולים ושני מינונים של התכשיר. התוצאות היו מרשימות מאוד, והראו שיעורי פתיחת עורק גבוהים הרבה יותר, אוטם מוחי סופי קטן יותר ושיפור קליני לאחר 24 שעות ולאחר 90 יום. גם שיעור הדימומים היה קטן יותר. נקודה נוספת הינה שהשפעת התרופה נראית תלוית מינון - במינון הגבוה יותר נראו תוצאות טובות יותר - דבר המחזק את ההשערה כי לתרופה זו יש אכן השפעה ביולוגית אמיתית {{הערה|שם=הערה12|Parsons M, Spratt N, Bivard A et al., NEJM, 2012; 366,1099}}. מאחר ומדובר במחקר ראשוני, עוד מוקדם להמליץ על טיפול זה באופן שגרתי. מחקר שלב III בנושא מתארגן בימים אלה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר חן הלוי, המחלקה לנוירולוגיה ויחידת שבץ המוח, המרכז הרפואי, ת"א }}


<center>'''פורסם בכתב העת נוירולוגיה - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2013, גיליון מס' 14'''</center>

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

[[קטגוריה: Themedical]]