הצגת המקור של הדף "אי נקיטת שתן מתוך דחיפות - טיפול בהזרקת בוטוקס - Urge incontinence - treatment with botulinum toxin injection"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אי נקיטת שתן מתוך דחיפות - טיפול בהזרקת בוטוקס
|שם לועזי= Urge incontinence - treatment with botolinum toxin injection
|שמות נוספים=
|ICD-10=  
|ICD-9= 
|MeSH= 
|יוצר הערך= ד"ר יעקב גולומב {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי נקיטת שתן}}
הזרקת [[בוטוקס]] לשריר השלפוחית כטיפול בדליפת שתן מתוך דחיפות מהווה אמצעי יעיל לטיפול בדליפה, בין אם הגורם הוא פגיעה עצבית ובין אם מדובר ב[[תסמונת השלפוחית הרגיזה]] (Overactive bladder syndrome). יתרונה של שיטה זו הוא בפשטותה - קלה לביצוע, בשיעור ההצלחה הגבוה ובמיעוט הסיבוכים. 

הטיפול בבוטוקס מוכלל בסל הבריאות לטיפול באי שליטה במתן שתן בחולים עם [[שלפוחית שתן נוירוגנית]] על רקע פגיעה יציבה מתחת לצוואר בחוט שדרה או על רקע [[טרשת נפוצה]].

==רעלן הבוטולינום==

רעלן הבוטולינום (Botulinum toxin) בודד לראשונה על ידי Van Ermengem בשנת 1897. זהו הרעלן הטבעי הקטלני ביותר הידוע למין האנושי. הוא פועל באמצעות מניעת שחרור [[אצטילכולין]] בחיבור הכולינרגי שריר-עצב באזור הקדם-סינפטי, וכך גורם לדנרבציה (Denervation) כימית.

Kerner תיאר לראשונה הרעלת בוטולינום בסוף המאה ה-17 במקרים של הרעלת נקניקיות (בלטינית Botulus=Sausage), והמחלה נקראה מחלת "Kerner". רק בשנת 1897 בודד Van Ermengem את החיידק האנארובי ''Clostridium Botulinum'' המייצר את הרעלן.

קיימים שמונה נוירוטוקסינים ידועים של חיידק הבוטולינום, המכונים F ,E, D, C2, C1, B, A{{כ}} ו-G, ושבעה מהם קשורים בגרימת שיתוק. הסוגים F, E, B, A ו-G קשורים בגרימת [[בוטוליזם]] במין האנושי. בוטוליזם זו מחלה המתבטאת בשיתוק עצבי יורד בצורה סימטרית דו-צדדית הנגרמת על ידי הנוירוטוקסין. ההסתמנות הקלינית של בוטוליזם היא חולשת שרירים מתקדמת, שלעתים קרובות מתחילה בשרירי העין או הלוע, והופכת בהדרגה לחולשת שרירים כללית, ללא כל פגיעה תחושתית.

הרעלנים של חיידק הבוטולינום מיוצרים כפוליפפטידים בעלי שרשרת אחת, במשקל מולקולרי של 150 קילו דלתון (kDa). שרשרת האם נחצית לצורתה הפעילה, שהיא פוליפפטיד בעל שתי שרשרות, המורכב משרשרת כבדה המחוברת בקשר סולפידי לשרשרת קלה שאליה קשור אטום [[אבץ]] (תמונה 1).
 

[[קובץ:Botolinum1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1: המבנה הכימי של רעלן הבוטולינום]]


מנגנון הפעולה של רעלן הבוטולינום:

ההעברה העצבית בחיבור שריר-עצב כרוכה בשחרור אצטילכולין מהקצה הקדם-סינפטי של העצב. שחרור אצטילכולין מצריך עיגון וקשירה של שלפוחיות המכילות את הנוירוטרנסמיטר לממברנה הקדם-סינפטית. רעלן הבוטולינום חוסם שחרור אצטילכולין, וכך גורם לדנרבציה כימית.

בשיתוק הנגרם מהרעלן ארבעה שלבים:

#קשירת הרעלן לקולטנים (Receptors) ספציפיים - הנוירוטוקסין נקשר לקצה העצב המוטורי באמצעות השרשרת הכבדה, שהיא סלקטיבית לקצות עצבים כולינרגיים (תמונה 2)
#הכללת הרעלן (Internalization) בתוך קצה העצב - הנוירוטוקסין נכנס לתוך התא באמצעות Receptor-mediated endocytosis, ויוצר שלפוחית המכילה רעלן בתוך קצה העצב
#השרשרת הקלה משתחררת לתוך הציטופלזמה של קצה העצב (Translocation) (תמונה 3)
#הנוירוטוקסין חוסם שחרור אצטילכולין באמצעות השרשרת הקלה על ידי ביקוע 25-SNAP, שהוא חלבון ציטופלזמי הממוקם בממברנת תא העצב, וחיוני לצורך שחרור הנוירוטרנסמיטר (תמונה 4)
 
 
[[קובץ:Botolinum2.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 2: הנוירוטוקסין נקשר לקצה העצב המוטורי באמצעות השרשרת הכבדה]]
 

[[קובץ:Botolinum3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 3: הנוירוטוקסין נכנס לתוך התא באמצעות Receptor-mediated endocytosis, ויוצר שלפוחית המכילה רעלן בתוך קצה העצב. בשלב זה משתחררת השרשרת הקלה לתוך הציטופלזמה של קצה העצב]]
 

[[קובץ:Botolinum4.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 4: הנוירוטוקסין חוסם שחרור אצטילכולין על ידי ביקוע 25-SNAP, שהוא חלבון ציטופלזמי הממוקם בממברנת תא העצב, וחיוני לצורך שחרור הנוירו-טרנסמיטר]]


תחילת האפקט של הנוירוטוקסין היא כעבור 24-72 שעות, ושיא הפעולה הוא כעבור ארבעה עד שישה שבועות. האפקט הקליני נמשך כחודשיים עד שישה חודשים, ואז הוא חולף. הסיבה לזמניותו של האפקט היא שבעקבות דנרבציה כימית, קצוות האקסון יוצרות שלוחות חדשות נטולות מיילין (Nerve sprouting), ואזור Motor endplate מתרחב (תמונה 5). כעבור כמה חודשים קצות העצב המשותקים חוזרים לפעילות בהדרגה, והשלוחות החדשות מתנוונות. התאוששות קצות העצב המשותקים מוכיחה שמשך הפעולה של הנוירוטוקסין חולף כעבור כמה חודשים.
 

[[קובץ:Botolinum5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 5: בעקבות דנרבציה כימית קצות האקסון יוצרות שלוחות חדשות נטולות מיילין, ואזור Motor endplate מתרחב]]

==תכשירי רעלן הבוטולינום==

[[t:Botox|Botox]]{{כ}} (Botulinum a toxin) הוא תכשיר המיוצר מנוירוטוקסין בוטולינום A על ידי חברת Allergan Pharmaceuticals. הוא משווק באריזות המכילות 100 ו-200 יחידות רעלן.

[[t:Dysport|Dysport]]{{כ}} (Botulinum a toxin) הוא תכשיר אחר, המבוסס גם הוא על אותו נוירוטוקסין, ומשווק על ידי חברת Ipsen Biopharm באירופה ומקומות אחרים בעולם, אך לא בארצות הברית. הוא מיוצר באריזות של 500 יחידות.

אמנם שני התכשירים מיוצרים מאותו נוירוטוקסין, אולם הם שונים האחד מהשני. Botox חזק בערך פי ארבע מ-Dysport בהשוואת חוזקה של יחידה אחת, ולכן כדי להשיג תוצאה קלינית דומה, המינונים של Dysport הם בדרך כלל פי ארבע מהמינונים של Botox. את ההבדלים בין הרעלנים אפשר לייחס לשוני בזני החיידק, בצורת הכנת התכשיר, בדיפוזיה שונה ובמבחני חוזק שונים.

'''מינון:'''

יחידה אחת של רעלן בוטולינום מבוטאת ביחידות עכבר. יחידה אחת שווה לכמות שתהרוג 50% מהעכברים במשקל כ-20 גרם מזן Swiss Webster Mice בהזרקה תוך-צפקית (Intraperitoneal). מיליגרם אחד של Botox יכול להרוג כמיליון חזירי ים. באדם LD 50{{כ}} (Lethal Dose) עבור Botox הוא כ-3,000 יחידות.

לצרכים קוסמטיים מטפלים במינון Botox של פחות מ-100 יחידות, ולצרכים אחרים, המינון הוא 300-600 יחידות, וכך משאירים טווח בטיחות רחב. חשוב מאוד לזכור שהמינונים של התכשירים השונים של רעלן הבוטולינום אינם זהים, וכדי להשיג אותו אפקט קליני, יש לטפל בתכשירים אלה במינונים שונים.

==יישום קליני של הזרקת בוטוקס==

קיימים שמונה נוירוטוקסינים שונים של חיידק הבוטולינום. 
ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי - Food and Drug Administration) אישר עד כה יישום קליני מוגבל בתכשירים הקיימים:
*Botox קיבל אישור לטיפול בהפרעות בעצב הגולגולתי השמיני (Vestibulocochlear nerve - Cranial nerve VIII), ב-[[Blepharospasm]] וב[[פזילה]] (Strabismus), וב-2013 אושר לטיפול בדליפת שתן מתוך דחיפות (Urgency incontinence) מסיבות עצביות
* [[t:Myobloc|Myobloc]] {{כ}}(Botulinum toxin type b) קיבל אישור לטיפול ב[[דיסטוניה]] צווארית (Cervical dystonia)

==טיפול בבוטוקס בדליפת שתן מתוך דחיפות==

עיקר היישום של בוטוקס בתחום האורולוגי הוא כטיפול בדחיפות במתן שתן ובדליפת שתן מתוך דחיפות. דליפת שתן מתוך דחיפות נגרמת עקב התכווצויות בלתי רצוניות של שריר הדטרוזור (Detrusor) בשלב אגירת השתן. תופעה זו יכולה להתרחש כתוצאה מהפרעה עצבית לתפקוד השלפוחית (NDO{{כ}}, Neurogenic Detrusor Overactivity), וקורית במצבים כגון [[פגיעת חוט שדרה]], [[אירוע מוחי]], [[פרקינסון|פרקינסוניזם]] וטרשת נפוצה.

דליפת שתן מתוך דחיפות קורית גם ללא פגיעה עצבית. מצב זה מכונה Overactive Bladder או Overactivity {{כ}}(IDO{{כ}}, Idiopathic Detrusor) או, בשפת העם, "שלפוחית רגיזה".

התסמינים של שלפוחית רגיזה כוללים תכיפות ודחיפות למתן שתן, [[הטלת שתן לילית]] (Nocturia) ודליפת שתן מתוך דחיפות, ויכולים לגרום פגיעה קשה באיכות החיים ובתפקוד היומיומי. על פי מחקרים שונים כ-12% מהמבוגרים בארה"ב סובלים משלפוחית רגיזה, ושכיחות התופעה עולה עם הגיל{{הערה|שם=הערה1|Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S & al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50:1306-1315.}}. הטיפול הראשוני הוא בדרך כלל התנהגותי ותרופתי באמצעות תכשירים אנטי-מוסקריניים. טיפול תרופתי עלול להיות כרוך בתופעות לוואי קשות, במיוחד [[פה יבש|יובש בפה]], [[עצירות]] ו[[טשטוש ראייה]], ונוסף על כך, חלק מהמטופלים כלל אינם מגיבים אליו. במקרים אלו הזרקת בוטוקס יכולה להוות חלופה טיפולית טובה. טיפול זה יושם לראשונה בהצלחה רבה ב-NDO בשנת 1999{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Stohrer M, Schurch B, Kramer G & al. Botulinum toxin-A in the treatment of detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to medical and surgical procedures. Neurourol Urodyn 1999;18:401-402.}}, ויעילותו הוכחה לאחר מכן גם במקרים של IDO ללא פגיעה עצבית{{הערה|שם=הערה3|Flynn MK, Amundsen CL, PerevichM & al. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol 2009;181:2608-2615.}}.

==שיטת הטיפול==

ההזרקה לשריר הדטרוזור מתבצעת באמצעות מחט גמישה המוחדרת דרך ציסטוסקופ (תמונה 6). אפשר לעשות את ההזרקה בהרדמה כללית, אזורית או אחרי אלחוש השלפוחית על ידי החדרת [[t:Lidocaine|Lidocaine]] לשלפוחית באמצעות קטטר כ-30 דקות לפני ביצוע הפעולה. ב-NDO מזריקים ב-20-30 נקודות הזרקה כמות של 200-300 יחידות של Botox או 750-1,000 יחידות של Dysport מהולים בסליין. ההזרקה מבוצעת לדופן האחורי ולדפנות הצדדיים של השלפוחית. בעבר נמנעו מהזרקה לאזור המשולש, כדי למנוע סיבוך אפשרי של [[רפלוקס שתן|רפלוקס כלייתי]] (Vesicoureteral reflux). אך במחקרים שונים נמצא כי הסיכון לכך קטן, וכיום מקובל להזריק גם לאזור המשולש.


[[קובץ:Botolinum6.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 6: הציוד וטכניקת ההזרקה של בוטוקס לשריר השלפוחית]]
 

ה-FDA אישר הזרקת בוטוקס לשלפוחית של הסובלים מ-NDO, והמינון שאושר הוא 200 יחידות. כאשר מדובר בשלפוחית רגיזה ללא פגיעה עצבית, המינון המקובל להזרקה הוא 100-200 יחידות של Botox או 500 יחידות של Dysport.

תחילת ההשפעה של הרעלן המוזרק על שריר השלפוחית אינה מיידית, ועשויה לקחת עד ארבעה שבועות. משך ההשפעה ארוך יותר מאשר בהזרקה באזורים אחרים בגוף ומגיע לשישה חודשים עד תשעה חודשים. כעבור תקופה זו התסמינים חוזרים בהדרגה במרבית המטופלים. אפשר לערוך הזרקה חוזרת על פי הצורך אפילו מספר רב של פעמים. במקרים של הזרקה חוזרת לא נמצאה ירידה ביעילות ההזרקה או בהתפתחות תנגודת לרעלן המוזרק{{הערה|שם=הערה4|Chancellor MB. Ten years single surgeon experience with botulinum toxin in the urinary tract; clinical observations and research discovery. Int. Urol. Nephrol. 2010; 42: 383-391.}}. ההשערה היא כי מנגנון הפעולה של בוטוקס על השלפוחית אינו רק מוטורי (על ידי שיתוק שריר השלפוחית), אלא שקיימת גם השפעה על החלק התחושתי, ומכאן משך ההשפעה הארוך יותר.

שיעור הסיבוכים המדווח בעקבות הזרקת בוטוקס לשלפוחית הוא נמוך, ופורסמו רק כמה מקרים של חולשת שרירים חולפת. עם זאת צריך להביא בחשבון כי שיתוק הדטרוזור בעקבות הזרקת הרעלן, עלול לגרום להפרעות בריקון השתן עם שאריות שתן גדולות, ואף ל[[אצירת שתן]]. במקרים של NDO תופעה זו פחות משמעותית, מכיוון שמרבית המטופלים ממילא מתרוקנים באמצעות צנתור עצמי לסירוגין. אולם במקרים של שלפוחית רגיזה ללא פגיעה עצבית, לסיבוך כזה עלולה להיות השלכה על הצלחת הטיפול. לכן, המינון המוזרק במקרים של שלפוחית רגיזה נמוך יותר מאשר ב-NDO, אך גם במינון מופחת, קיים סיכון של עד כ-40% לפתח הפרעות בריקון השתן. מצב כזה עלול לחייב לבצע צנתור עצמי לסירוגין במשך כל תקופת ההשפעה של הרעלן. סיבוך נוסף שדווח הוא עלייה בשכיחות [[דלקות בדרכי השתן]] בעקבות ההזרקה.

==תוצאות הטיפול בבוטוקס בדליפת שתן על פי הספרות==

הפרסומים בנושא הזרקת בוטוקס לשלפוחית כטיפול בדליפת שתן מתרבים והולכים. פורסמו תוצאות מחקר רב-מרכזי מבוקר אינבו (Placebo){{כ}}, Phase III, בנושא הזרקת בוטוקס ב-NDO. המחקר כלל 135 מטופלים שקיבלו 200 יחידות Botox,{{כ}} 132 שקיבלו 300 יחידות ו-149 שקיבלו אינבו{{הערה|שם=הערה5|Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V & al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012;187:2131-2139.}}. הנתונים שנבדקו היו השינוי בדליפת שתן מתוך דחיפות שישה שבועות לאחר ההזרקה, שינוי בנתונים האורודינמיים ושינוי באיכות החיים. בשני המינונים הושג שיפור משמעותי בכל הנתונים שנבדקו, בהשוואה לקבוצה שקיבלה אינבו, ללא הבדל בשני המינונים, ושני המינונים נסבלו היטב. תוצאות טובות דומות נצפו גם במחקרים מבוקרים אחרים{{הערה|שם=הערה6|Cruz F, Herschorn S, Aliotta P & al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011;60:742-750.}}.

גם לגבי שלפוחית רגיזה פורסמו מספר מחקרים רב—מרכזיים מבוקרי אינבו, שכללו מספר גדול של מטופלים ב-Botox{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Brubaker L, Gousse A, Sand P & al. Treatment satisfaction and goal attainment with onabotulinumtoxinA in patients with incontinence due to idiopathic OAB. Int Urogynecol J 2012;23:1017-1025.}},{{הערה|שם=הערה8|Denys P, Le Normand L, Ghout I & al. Efficacy and Safety of Low Doses of OnabotulinumtoxinA for the Treatment of Refractory Idiopathic Overactive Bladder: A Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Dose-Ranging Study. Eur Urol 2012;61:520-529.}},{{הערה|שם=הערה9|Tincello DG, Kenyon S, Abrams KR & al. Botulinum Toxin A Versus Placebo for Refractory Detrusor Overactivity in Women: A Randomised BlindedPlacebo-Controlled Trial of 240 Women (the RELAX Study). Eur Urol 2012; 62:507-514.}},{{הערה|שם=הערה10|Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D & al. OnabotulinumtoxinA Improves Health-Related Quality of Life in Patients With Urinary Incontinence Due to Idiopathic Overactive Bladder: A 36-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Dose-Ranging Trial. Eur Urol 2012;62:148-157.}} ומינון ההזרקה בהם היה 50-300 יחידות. בכל המחקרים דווח על שיפור משמעותי בכל המדדים במינון של 100 יחידות או יותר, בהשוואה לקבוצה שקיבלה אינבו.

==הזרקת בוטוקס לשלפוחית במחלקת אורולוגיה בבית החולים שיבא תל-השומר==

בין השנים 2006 ל-2012 נערכו במחלקת אורולוגיה בשיבא הזרקות בוטוקס לשריר השלפוחית לתשעה עשר מטופלים, שלושה עשר מהם עם פגיעה עצבית ושישה עם שלפוחית רגיזה ודליפה ללא פגיעה עצבית. לשנים עשר מטופלים מקבוצת ה-NDO הגורם היתה פגיעת חוט שדרה ולאחד פרקינסוניזם. לשלושה מתוך השלושה עשר נעשו הזרקות נשנות, ומספרן נע בין שלוש לארבע הזרקות. שש נשים טופלו עקב שלפוחית רגיזה עם דליפת שתן ללא פגיעה עצבית. ובסך הכול בוצעו עשרים ושש הזרקות.

במקרים של NDO הוזרקו 200-300 יחידות Botox או 750-1,000 יחידות Dysport. 
במקרים של OAB מינון ההזרקה היה 100 יחידות Botox או 500 יחידות Dysport.
בכל המטופלים עם NDO פרט לשניים הושג שיפור משמעותי בעקבות ההזרקה, שהתבטא בכך שתדירות הצנתורים פחתה, הדליפה בין הצנתורים קטנה או נעלמה ומרבית המטופלים הפסיקו טיפול תרופתי אנטיכולינרגי. בארבע מתוך שש המטופלות עם שלפוחית רגיזה הושג שיפור משמעותי בתכיפות למתן שתן ובדליפה. במטופלת אחת חל שיפור בתכיפות היומית ללא הקלה בהטלת שתן לילית, ובאחת חלה עלייה משמעותית בשאריות השתן לאחר ההזרקה, ולכן אצלה לא הודגם שיפור. לא נצפו כל סיבוכים בעקבות ההזרקה, ואף מטופל בקבוצה הלא-נוירוגנית לא נזקק לצנתור עצמי לסירוגין לאחר ההזרקה. משך היעילות הממוצע של הזרקת בוטוקס בודדת היה כשישה חודשים. אך גם בתום תקופה זו חזרו רוב המטופלים לדרגת דליפה שהייתה קלה יותר מזו שקדמה לטיפול.

== ביבליוגרפיה ==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>


<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אפריל 2013, גיליון מס' 175, מדיקל מדיה'''</center>


{{ייחוס|ד"ר יעקב גולומב-השירות לאורולוגיה של נשים ונאורו-אורולוגיה, מחלקה אורולוגית, מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אורולוגיה]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]