הצגת המקור של הדף "ברונכיוליטיס אובליטרנס בתר-זיהומית - Post-infectious bronchiolitis obliterans"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= ברונכיוליטיס אובליטרנס בתר-זיהומית
|שם לועזי= Post-infectious Bronchiolitis obliterans
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' אשר טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

'''ברונכיוליטיס אובליטרנס''' ('''Bronchiolitis Obliterans'''; להלן '''BO''') היא מחלה ריאתית כרונית המלווה בתהליך פתולוגי המתבטא בעיקר בהרס (אובליטרציה) הדרגתי של דרכי אוויר קטנות עם התפתחות של מחלה ריאתית כרונית חסימתית. המאמר הנוכחי יעסוק בעיקר ב-Post-Viral BO, לא בצורות האחרות הכוללות מחלת ריאות קשה לאחר השתלת ריאות, לאחר השתלת מוח עצם, לאחר שאיפת גזים רעילים וכחלק של וסקוליטיס (Vasculitis) מערכתית, כגון: [[סקלרודרמה]] ו[[מחלת קרוהן]] (טבלה 1).

==פרשת מקרה==

י"ל, כיום בן 22 שנה, מוכר למרפאת ריאות ילדים בסורוקה מגיל חמישה חודשים, משנת 1985, עקב אירועים חוזרים של צפצופים וקוצר נשימה. בגיל 15 חודש אושפז עם ברונכיוליטיס ודלקת ריאות קשה ביחידה לטיפול נמרץ בילדים, ואובחן כסובל מזיהום נגיפי ב-Adeno-Virus. באותם שנים נקבעה האבחנה על פי עלייה של יותר מפי 4 בכייל הנוגדנים. לאחר שחרורו, המשיכו צפצופים וטכיפנאה ממושכים, עם התפתחות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, עם אשפוזים חוזרים עקב התלקחויות של קוצר נשימה, עם תמונה של צבירת דו-תחמוצת הפחמן המחמירה בעת התלקחויות. בשנת 1993, בעקבות החמרה משמעותית במצבו, הוצג י"ל לצוות המשתילים בבית החולים לילדים בלוס אנג'לס, ארה"ב, כדי להכין את האפשרות להשתלת ריאות. בתקופת ההמתנה התייצב מצבו, ועל כן לא בוצעה ההשתלה אז. בבדיקות בגיל 8 שנים יש לציין ערכי IgE גבוהים, ניטור חומציות בוושט תקין ואקו-לב ששלל לחץ ריאתי גבוה. י"ל גדל והתפתח היטב, אך עם מגבלה בביצוע מאמצים גופניים. הוא קיבל טיפולים ממושכים לסירוגין בהנשפות של מרחיבי סימפונות, סטרואידים בשאיפה, אנטיביוטיקה לתקופות ארוכות, פיזיותרפיה נשימתית. כיום, מצבו של י"ל יציב מאוד, עם התלקחויות בודדות (ראה צילום חזה עדכני ותוצאות ספירומטריה עדכניים מהשנה האחרונה). לנוכח תפקוד ריאות המדגים הפרעה חסימתית קשה, הוצג י"ל גם למרכז להשתלות ריאה בפתח תקווה, אם כי בשלב זה לנוכח מצבו היציב, אין עדיין אינדיקציה להשתלת ריאות.

==Post-Infectious BO==
הסיבה השכיחה ביותר לBO- בילדים היא זו המתפתחת לאחר ברונכיוליטיס קשה או דלקת ריאות נגיפית. הסקירה הנוכחית תעסוק רק ב-BO המתפתחת בעקבות זיהום בריאות. בעיצומו של כל חורף מטפלים רופאי הילדים בילדים רבים עם ברונכיוליטיס נגיפית, ברובם מ-RSV. רובם מבריאים תוך ימים ממחלתם, חלקם ממשיכים עם אירועים חוזרים של צפצופים בשנות הילדות, אבל חלקם הקטן ממשיך עם צפצופים ממושכים והיפוקסיה ממושכת, ומפתח סיבוך כרוני לאחר ברונכיוליטיס נגיפית, תוך התפתחות של BO. הגורם הזיהומי השכיח ביותר כגורם ל-BO הוא אדנו-וירוס, ובמיוחד הסרוטיפים 1, 3, 7 ו-21. גורמים אחרים העלולים לגרום ל-BO הם Influenza, Bordetella Pertussis ו-[[Mycoplasma]]. חצבת המלווה בדלקת ריאות קשה היא גורם נוסף ל-BO, אך בעקבות החיסון היעיל אנו נתקלים בפחות ופחות מקרים כאלה. נגיפים אחרים, כגון: [[Herpes Simples]], Paraunfluenza 3 ו-[[RSV]], נזכרו בספרות כגורמים אפשריים ל-BO, אך במקרים בודדים בלבד.

==הביטוי הקליני==

הביטוי הקליני של Post-Infectious BO כולל טכיפנאה, פקעים אינספירטוריים (Crakles), צפצופים, התפתחות של חזה חביתי והיפוקסיה לפחות 30 יום אחרי הופעת הזיהום הנגיפי הראשוני. הביטוי הפתולוגי הוא בחסימה של דרכי אוויר קטנות ע"י תהליך דלקתי פרוגרסיבי, רקמת גרעון ופיברוזיס הגורם לאובליטרציה של דרכי האוויר הקטנות וברונכיאקטזות.

;גורמי הסיכון
גורמי הסיכון להתפתחות של ברונכיוליטיס קשה ו-BO בתינוקות בעקבות זיהום באדנו-וירוס אינם ידועים. הקבוצה של Teper וחב' מבואנוס איירס מצאה קשר בין הפלוטיפ של HLA DR8-DQB1•0302 לבין סיכון גבוה להתפתחות BO. בעבודות מתחילת שנות התשעים נמצאו ערכים בסרום גבוהים מהרגיל של אינטרלויקינים (IL8, IL6 ו-Tumor Necrosis Factor Alfa), וערכים נמוכים של תאי  CD4+T {{כ}} T, Natural Killer{{כ}}) NK),{{כ}} ו-B1-B Cells, בילדים שבהם האדנו-וירוס גרם למחלה קשה מאוד. בנתונים שנאספו במרפאת ריאות במרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בבאר שבע, היה רושם שרגישות יתר בדרכי הנשימה שדווח לפני הזיהום באדנו-וירוס, היה גורם סיכון משמעותי להתפתחות של BO, אך עקב המספרים הקטנים בסדרה לא ניתן היה להוכיח את ההתרשמות הקלינית הזו. 


[[קובץ: Bronchiolitis5.PNG |500px|center|]]

הדיווחים הראשונים על התפתחות של BO אחרי ברונכיוליטיס או דלקת ריאות מאדנו-וירוס הגיעו מהשמורות של הילידים בצפון מניטובה, קנדה. בהמשך היו דיווחים גם מניו זילנד, מברזיל, מצ'ילה ומארגנטינה. השכיחות של BO איננה ידועה, אבל גם לא ברור מדוע המחלה פחות שכיחה בארה"ב ובאירופה. בשני מחקרים מניו זילנד ומקנדה התרשמו החוקרים מהאפשרות של גורמים אתניים- גנטיים בסיכון לפתח BO אחרי ברונכיוליטיס נגיפית, בעיקר בילידים באזורים ספציפיים. בישראל מאובחנים מקרים לא רבים של BO, מרביתם אחרי ברונכיוליטיס מאדנו-וירוס. במרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה מוכרים לנו כ-40 ילדים שאובחנו כ-Post-Infectious BO, והם במעקב ממושך. 

==ברונכיוליטיס מאדנו-וירוס==

מאחר שהאדנו-וירוס הוא, ללא ספק, הגורם השכיח ביותר הגורם להתפתחות של Post-Infectious BO, מעניין לבדוק תחילה את המאפיינים הקליניים של הזיהום הראשוני בנגיף זה. בשנה שעברה פורסמה מארגנטינה סדרה המתארת באופן רטרוספקטיבי את מהלך הברונכיוליטיס הראשוני מאדנו-וירוס, של 415 ילדים צעירים משש שנים, אשר אושפזו בשנים 1988 עד 2005{{כ}} (Murtagh). החולים חולקו לקבוצת ה"מחלימים" (n=203), קבוצה שנייה של 150 ילדים אשר פיתחו BO, וקבוצה של 62 נפטרים. גיל הזיהום הראשוני היה כעשרה חודשים בכל הקבוצות. יותר בנים פיתחו BO (70%). ביטוי של דלקת ריאות מולטי-פוקלית היה ב-93% מהנפטרים. 

אחד המאפיינים של ברונכיוליטיס או פנוימוניה מאדנו-וירוס הוא המעורבות של מערכות אחרות בגוף פרט למערכת הנשימה: בסדרה זו הייתה מעורבות חוץ-ריאתית ב-42% מהחולים - 60% עם אנמיה קשה, 43% עם סימנים נוירולוגיים עם נוזל שדרה תקין (שינויים בהכרה, פרכוסים פוקליים או כלליים), 40% עם דלקת אוזניים, 30% עם הגדלה של הטחול והכבד, 28% עם שלשול, 20% עם דלקת לחמיות, 15% עם הפרעות קרישה ([[מלנה]], [[הקאה דמית]], [[כיח דמי]]), 10% עם הפרעה בתפקוד הכלייתי, 9% עם לימפאדנופתיה ו-6% עם פריחה פטכיאלית. הגורם החיידקי השכיח ביותר במקרים של Co-Infection היה Staph Aureus.

;תמותה
62 מהתינוקות נפטרו, רובם במהלך המחלה הראשונית, ורק 10 (16%) במהלך המעקב של 70 חודשים. ב-18 מהנפטרים בוצעה נתיחה לאחר המוות, והממצאים ההיסטופתולוגיים מתאימים לתיאור המוכר של דלקת ריאות מאדנו-וירוס: דלקת ברונכיולרית עם פיברוזיס פריברונכיולרי הגורם לסגירה היקפית מתקדמת של חללי הברונכיולים.

;מהלך
מתוך 415 התינוקות שחלו בברונכיוליטיס או פנוימוניה מאדנו-וירוס, נשארו 150 עם סיבוכים ממושכים (ברונכיאקטזות ותמטים ממושכים), ומהם 117 פיתחו Post-Infectious BO. 
מרבית הילדים שפיתחו BO שוחררו עם חמצן ביתי לתקופה של 33 חודשים בממוצע.

;בסיכום
ממצאיהם של מורטג וחב' מארגנטינה מצביעים על כך שברונכיוליטיס או דלקת ריאות מאדנו-וירוס גורמת לתחלואה בטווח חומרה שבין קל לקשה, מלווה בתמותה מיידית ובסיבוכים כרוניים קשים, ובעיקר Post-Infectious Bronchiolitis Obliterans (טבלה 2). 

;מהלך ממושך של Post-Infectious BO
אחת הסדרות הגדולות שפורסמו בעשור האחרון הייתה זו של קולום וחב' מארגנטינה שפורסמה ב-2005 ב-Thorax. סדרה זו כללה 109 ילדים בגיל 1 עד 26 חודשים (גיל ממוצע של 7 חודשים), שנתוניהם הושוו ל-99 ילדי ביקורת (חלו בברונכיוליטיס אך לא פיתחו BO). ב-75% מהם הגורם הזיהומי הראשוני היה אדנו-וירוס, 10% - RSV, ומקרים בודדים אחרי Influenza ו-Parainfluenza. כצפוי, בקבוצת הביקורת חלו 58% ב-RSV ורק 3% היו חיוביים לאדנו-וירוס. משך האשפוז היה בממוצע כ-30 יום בקבוצה שפיתחה BO, לעומת ממוצע של 6 ימים בקבוצת הביקורת. הסיכון להזדקק להנשמה מלאכותית במהלך הברונכיוליטיס הראשונית היה פי 12 בילדי ה-BO לעומת קבוצת הביקורת.
צילומי חזה אשר בוצעו כארבעה חודשים אחרי הזיהום הראשוני, העלו ממצאים של כליאת אוויר ב-96% מהתינוקות עם BO, תמט משמעותי ב-75%, ציור ריאתי מוגבר ב-55%, ויצירה של תמונת "חלת דבש" (Honeycombing) ב-60%.

הממצא האופייני בטומוגרפיה ממוחשבת של החזה (High Resolution Chest CT) היה תמונה של מוזאיקה (Musaic Perfusion) ב-60%, ברונכיאקטזות ב-58% ותמטים ב-44%.

תפקודי ריאות אשר בוצעו בחלק מהתינוקות, הדגימו הפרעה חסימתית קשה ולא הפיכה, ירידה בהיענות הריאות (Compliance), ועלייה בתנגודת של דרכי הנשימה.

כמחצית מהילדים נזקקו לחמצן ביתי בשחרורם מבית החולים, ורובם חוו אשפוזים חוזרים עקב התלקחויות ריאתיות בשנים הראשונות לחייהם. מרבית הילדים נגמלו מחמצן ביתי לפני גיל שש שנים. 

המהלך הממושך של Post-Infectious BO תואר בשנים האחרונות בסדרות המגיעות בעיקר מדרום אמריקה. Castro-Rodriguez וחב' מצ'ילה תיארו לאחרונה מעקב פרוספקטיבי במשך חמש שנים אחרי 45 תינוקות אשר אושפזו עקב ברונכיוליטיס או פנוימוניה בשל זיהום באדנו-וירוס, בסנטיאגו, צ'ילה. בקבוצה זו נרשמה תמותה של 18% (שבעה תינוקות) בגיל ממוצע של 15 חודשים. לחמישה משבעת הנפטרים היו מחלות רקע קשות, כגון: אטרזיה ביליארית, [[תסמונת דאון]], היסטיוציטוזיס ומחלת ריאה כרונית לאחר פגות (BPD). מתוך 38 התינוקות הנותרים, כמחצית (18 תינוקות) פיתחו BO והיוו את קבוצת המעקב לחמש שנים. לא היו הבדלים משמעותיים בין אלה שפיתחו BO לאלה שלא פיתחו BO לאחר ברונכיוליטיס מאדנו-וירוס. כמו בתיאור מארגנטינה, שיעור גבוה יותר של תינוקות שפיתחו BO נזקקו להנשמה ולאשפוז ממושך. מעניין כי בקבוצת התינוקות שפיתחו BO היה שיעור גבוה יותר של הגדלת כבד. 

במהלך חמש שנות המעקב, כשליש מהילדים עם BO נזקקו לחמצן ביתי, יותר משליש סבלו מהתלקחויות חוזרות של דלקות בדרכי הנשימה, ומרביתם סבלו מצפצופים קבועים וממושכים, שיעול ממושך, תמטים ממושכים וגדילה איטית. ברבע מהילדים אובחנה עליית לחץ ריאתי בבדיקת אקוקרדיוגרם.
ממצאי Chest CT בגיל חמש שנים כללו כליאת אוויר, הפחתה בזרימת דם לחלקים בריאה, תמטים וברונכיאקטזות. 

ממצא מעניין אך ייחודי לקבוצה מצ'ילה היה הממצא של שכיחות גבוהה של תגובה משמעותית למרחיבי סימפונות בגיל חמש שנים, עם היסטוריה של אירועי צפצופים חוזרים עוד לפני האירוע הראשוני של ברונכיוליטיס מאדנו-וירוס, דבר שמצביע על רגישות יתר בדרכי הנשימה כגורם סיכון לפתח BO אחרי ברונכיוליטיס קשה מאדנו-וירוס, כמו במקרה שתואר בתחילת המאמר. בקבוצה הנוכחית נמצאה הפרעה בתפקוד הריאתי רק בשליש מהילדים לאחר חמש שנות מעקב, דבר שמצביע על חומרה קלה-בינונית, למרות התמותה הגבוהה בתחילת המחלה.

==הטיפול ב-Post-Infectious BO==

הטיפול ב-BO הוא בעיקר טיפול תומך. קיימים דיווחים בודדים על טיפול אנטי-וירלי ב-Cidofovir (Vistide) במהלך המחלה החריפה, אך אין בשלב זה כל טיפול תרופתי מוכר לריפוי הנזק הריאתי הנגרם ע"י נגיף האדנו. נוסף על חמצן, הטיפול האמפירי, שאינו מבוסס על Evidence Based Medicine, כולל הנשפה של מרחיבי סימפונות (באותם ילדים שבהם יש תצפית קלינית או הוכחה בתפקודי ריאות לתגובה לתרופות אלה), הנשפה של סטרואידים בשאיפה, אנטיביוטיקה בעת התלקחויות ריאתיות, ניקוז תנוחתי באמצעות פיזיותרפיה נשימתית ופעילות גופנית סדירה. השתלת ריאות עומדת על הפרק כאפשרות אחרונה.


[[קובץ: Bronchiolitis6.PNG|500px|center|]]


==פרוגנוזה==

בניסיון המקומי שלנו בבאר שבע, כמו בארגנטינה ובצ'ילה, השנה הראשונה היא הקשה יותר. מרבית הילדים נגמלים מצורך בחמצן תוך שנה מתחילת המחלה, הצפצופים פוחתים, והמרווחים של תקופות ללא סימפטומים מתארכים. מרבית המקרים נותרים עם מחלה ריאתית חסימתית בלתי הפיכה, אבל מרביתם מתייצבים ומתפקדים כחולי ריאות כרוניים יציבים.

מניעת ברונכיוליטיס מאדנו-וירוס (חיסון?) תוכל להפחית תחלואה ריאתית קשה בטווח הקצר והארוך. מחקרים פרוספקטיביים רב מרכזיים יוכלו לשפוך מעט יותר אור על האפשרות לטפל באינטנסיביות מיד בעת הזיהום הנגיפי הראשוני כדי למנוע את התפתחות ה-BO. ניסיונות מקומיים בודדים לטפל בתינוקות מיד עם התחלת התפתחות ה-BO במינון גבוה של סטרואידים (Pulse Methylprednisolone) לא הניבה תוצאות מרשימות, ורק מחקר מבוקר בהיקף רחב יוכל לברר את תפקידם של סטרואידים בעצירת התהליך הפתולוגי של האובליטרציה של הברונכיולים.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Castro-Rodriguez JA, Daszenies C, Garcia M, et al. Adenovirus pneumonia in infants and Factors for developing bronchiolitis obliterans: A 5-year follow-up. Pediatr Pulmonol 2006;41:947-953
# Murtagh P, Giubergia V, Viale D, et al. Lower respiratory  infections by adenovirus in children. Clinical features and risk factors for bronchiolitis obliterans and mortality. Pediatr Pulmonol 2009;44:450-456
# Colom AJ, Teper AM, Vollmer WM, et al. Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis. Thorax 2006;61:503-506
# Kurland G, Michelson P. Bronchiolitis obliterans in children. A state of the art review. Pediatr Pulmonol 2005;39:193-208
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3121&sheetid=182 Post-Infectious Bronchiolitis Obliterans], מדיקל מדיה


{{ייחוס|פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, החטיבה לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה; הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברןאר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:זיהומיות]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]