הצגת המקור של הדף "גדילן מצוי וטיפול במחלות כבד - Milk thistle and treatment of liver disease"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Dadar3s1.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=גדילן מצוי וטיפול במחלות כבד
|שם לועזי=Milk thistle and treatment of liver disease
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות כבד}}
'''הגדילן המצוי''' ('''Silybum marianum או Milk thistle''') הוא הצמח הנחקר ביותר בטיפול ב[[מחלות כבד]]. לצמח הגדילן מיוחסות סגולות ריפוי של מחלות שונות, כולל מחלות כבד. הוא שימש כצמח מרפא מימי העת העתיקה לטיפול במחלות כבד, בהכשות נחשים ובטיפול תומך בפגיעה כבדית עקב [[הרעלת פטריית אמניטה|הרעלת הפטרייה Amanita phalloides]].{{כ}} {{הערה|שם=הערה1|Luper S .A review of plants used in the treatment of liver disease: part 1 Altern Med Rev. 1998 Dec;3(6):410-21. Review.}} פלבונואידים (Flavonoid), סילימרין (Silymarin) וסיליבין (Silybum), הם מרכיבים שונים של צמח הגדילן. הסיליבין נחשב למרכיב הפעיל ביותר והוא גם הנחקר ביותר בכל הנוגע לטיפול במחלות כבד. בעשור האחרון פורסמו יותר מ-1,000 מאמרים על אודות הגדילן ותפקידו כחומר המגן על הכבד, כחומר נוגד חמצון, כחומר נוגד [[סרטן]] המונע תופעות לוואי של [[כימותרפיה]]. השימושים העיקריים שלו היום הם כנוגד חמצון, לטיפול תומך טיפול כימותרפי ולטיפול במחלות כבד שונות, בעיקר כטיפול נוסף ל[[דלקת נגיפית מסוג C]], [[שחמת]] ו[[כבד שומני]]. כמו כל תוסף מזון זה או אחר, רבים המחקרים בעד ורבים המחקרים נגד וכדאי להכיר את עיקרי המחקרים הקליניים שבוצעו בגדילן מצוי בשנים האחרונות.

==הגדילן המצוי==

הגדילן המצוי הוא הצמח עצמו. מדובר בצמח קוצני חד-שנתי הנמנה עם משפחת המורכבים. צמח הגדילן כולל שני מינים, אך הגדילן המצוי הוא היחיד המצוי בארץ. החומר הפעיל העיקרי שלו מייחסים את תכונותיו המרפאות של הצמח הוא הפלבנואיד, הנמצא בכל הצמח, אך מרוכז בעיקר בגרעינים ובפרי, ושמו סילימרין. הגדילן מכיל גם בתאין (Betaine) (שגם נקשר לטיפול לכבד) וחומצות שומניות.

סילימרין הוא קבוצה של מרכיבים פעילים בצמח המכילים כמה פלבונוליגנאנים (Flavonolignans), שהם האחראים לתכונות הריפוי של הצמח. הפלבונוליגנאנים העיקריים הם סיליבין, סיליקרסטין (Silychristin) וסילידיאנין (Silydianin). הסיליבין הוא הפלבונוליגנאן הנחקר ביותר. ריכוזו בדם מגיע לשיא כארבע-שש שעות לאחר נטילתו. רובו מופרש דרך הכבד ומיעוטו דרך הכליה.{{הערה|שם=הערה1}} רוב המוצרים הטבעיים הנמכרים מכילים בעיקר סיליבין ובתמציות שונות של הצמח יש אחוזים שונים של פלבונוליגנאנים.

==השפעות הגדילן על הכבד- רקע עיוני==

הדרכים העיקריות שבהן משפיע הגדילן על הכבד הן:
# השפעה נוגדת חמצון, באמצעות הפחתת ייצור רדיקלים (Radical) חופשיים וחמצון של שומנים. 
# פעילות נוגדת-לייפת (Antifibrotic) המפחיתה פעילות של תאי קישור (Stellate сell), שפעול והגרעה (Degradation) של משקעי קולגן (Collagen). 
# התערבות מיטיבה בחילוף חומרים של הסוכר ושל השומנים בגוף. 
# ייצוב דופן התא הכבדי, וכך מניעת מעבר רעלנים לתא. 
# עזרה בהתחדשות תאי כבד. {{הערה|שם=הערה2|Rainone F. Milk thistle. Am Fam Physician. 2005 Oct 1; 72(7):1285-8. Review.}}{{הערה|שם=הערה3|Loguercio C, Festi D. Silybin and the liver: from basic research to clinical practice World J Gastroenterol. 2011 May 14; 17(18): 2288-301. Review}}{{הערה|שם=הערה4|Trappoliere M, Caligiuri A, Schmid M, Bertolani C, Failli P, Vizzutti F, Novo E, di Manzano C, Marra F, Loguercio C, Pinzani M . Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells. J Hepatol. 2009 Jun;50(6): 1102-11. Epub 2009 Apr. 5 }}

==גדילן, [[מחלת כבד אלכוהולית]] ו[[מחלת כבד נגיפית]]==

בארצות הברית, השימושים העיקרים בסילימרין הם טיפול תומך במחלות כבד נגיפיות ובמחלת כבד אלכוהולית. רוב המחקרים שבוצעו עד היום בדקו את השפעת הגדילן במחלת כבד אלכוהולית.

מחקרים קליניים הניבו תוצאות שונות לגבי יעילות החומר. במחקר שבוצע על 146 מטופלים שסבלו משחמת – רובם על רקע [[אלכוהול]] – נמצא שיעור תמותה נמוך יותר בקבוצה שטופלה בסילימרין לעומת קבוצת האינבו (שיעור הישרדות אחרי ארבע שנים: 58%, לעומת 39% בקבוצת הביקורת, P=0.036). היעילות העיקרית של הטיפול התבטאה במטופלים שהשחמת שלהם נבעה מאלכוהול ובחולים בעלי שחמת קשה פחות.{{הערה|שם=הערה5|Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, Meryn S, Base W, Schneider B. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver.J Hepatol. 1989 Jul;9(1):105-13}}

במחקר כפול סמויות שנערך בהונגריה במשך שישה חודשים ושבו השתתפו 36 מטופלים בעלי מחלת כבד אלכוהולית כרונית, נמצא שסילימרין במינון של 420 מ"ג ליום הוריד את רמות ה[[תפקודי כבד|אנזימים]] וה[[בילירובין]] הכללי, ושיפר היסטולוגיה (Histology) לעומת קבוצת הביקורת. כמו כן, רמות פרוקולגן 3 פפטיד (Procollagen III peptide), סמן של לייפת פעילה, ירד באופן משמעותי בקבוצה המטופלת. {{הערה|שם=הערה6|Fehér J, Deák G, Müzes G, Láng I, Niederland V, Nékám K, Kárteszi M. Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil. 1989 Dec 17; 130(51):2723-7}}

מחקר נוסף שבוצע בבית חולים צבאי בפינלנד ובדק השפעת גדילן במחלת כבד חריפה ותת-חריפה (בעיקרה מחלת כבד על רקע אלכוהול), כלל 106 חולים שחולקו לקבוצה המקבלת סילימרין במינון של 420 מ"ג ליום ולקבוצת אינבו. במשך חודש נמצאה ירידה משמעותית ברמות [[אלנין טרנסאמינאזה]] (GPT/ALT, {{כ}}Alanine Transaminase) ו[[אספרטאט טרנסאמינאזה]] (AST/GOT, {{כ}}Aspartate Transaminase) בקבוצה המטופלת בסילימרין לעומת קבוצת האינבו, ואף נמצא שיפור היסטולוגי בקבוצה המטופלת. {{הערה|שם=הערה7|Salmi HA, Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver. A double-blind controlled study. Scand J Gastroenterol. 1982 Jun; 17(4):517-21}} בכמה מחקרים נוספים שכללו קבוצות קטנות של מטופלים בעלי מחלות כבד מסיבות מגוונות נמצאו שיפור בהרגשה הכללית, ירידה ברמות אנזימי כבד ו/ או ברמות הבילירובין, במטופלים שקיבלו סילימרין לעומת קבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה8|Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, Duchini A, Marena C, Lampertico M.A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB1016) in chronic active hepatitis Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993 Sep; 31(9):456-60}}{{הערה|שם=הערה9|El-Kamary SS, Shardell MD, Abdel-Hamid M, et al. A randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of silymarin on symptoms, signs and biomarkers of acute hepatitis Phytomedicine. 2009 May; 16(5):391-400. Epub 2009 Mar 1.}}

וולוזי וחבריו בדקו השפעת מתן סילימרין על חמצון חומצות שומן ועל [[רמות סוכר]] בחולים בעלי שחמת על רקע אלכוהול ועל רקע [[סוכרת]]. במשך 12 חודשים קבוצה אחת (מספר משתתפים – 30) קיבלה 600 מ"ג סילימרין, וקבוצה אחרת קיבלה אינבו. בתום השנה היו רמות הסוכר הממוצעות ורמות המלונדאלדהיד (Malondialdehyde)- סמן של חמצון חומצות שומן, היו נמוכות באופן מובהק סטטיסטית בקבוצה שטופלה בסילימרין. {{הערה|שם=הערה10|Velussi M, Cernigoi AM, De Monte A, Dapas F, Caffau C, Zilli M. Long-term (12 months) treatment with an anti-oxidant drug (silymarin) is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. J Hepatol. 1997 Apr; 26(4): 871-9}}

עם זאת, לא כל המחקרים הראו תוצאות מבטיחות לטיפול בסילימרין. במחקר שנערך בצרפת ושכלל 116 חולים בעלי דלקת כבד אלכוהולית מוכחת היסטולוגית – טיפול ב-420 מ"ג סילימרין ליום במשך שלושה חודשים לא שינה באופן משמעותי את המהלך הטבעי של המחלה. {{הערה|שם=הערה11|Trinchet JC, Coste T, Lévy VG, Vivet F, Duchatelle V, Legendre C, Gotheil C, Beaugrand M. Treatment of alcoholic hepatitis with silymarin. A double-blind comparative study in 116 patients/ Gastroenterol Clin Biol. 1989; 13(2):120-4.}} במחקר אחר שכלל 200 נבדקים בעלי שחמת על רקע אלכוהול, לא נמצא הבדל בתמותה ובהתקדמות לאי ספיקת כבד בין הקבוצה שקיבלה סילימרין לקבוצת הביקורת. {{הערה|שם=הערה12|Parés A, Planas R, Torres M, Caballería J, Viver JM, Acero D, Panés J, Rigau J, Santos J, Rodés J. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol. 1998 Apr; 28(4): 615-21.}} כמו כן לא נמצאו השפעה של סילימרין על עומס נגיפי ולא שיפור היסטולוגיה כבדית בדלקות נגיפיות של כבד. לא נערך מחקר שבדק את השימוש של סילימרין בשילוב תרופות נוגדות-נגיפים. {{הערה|שם=הערה13|Jacobs BP, Dennehy C, Ramirez G, Sapp J, Lawrence VA. Milk. thistle for the treatment of liver disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2002 Oct 15; 113(6): 506-15}}

במאמר סקירה גדול שפורסם בשנת 2005 ב-AM J Gastroenterolol בוצעה סקירת ספרות על כל המאמרים שהזכירו גדילן מצוי. {{הערה|שם=הערה14|Rambaldi A, Jacobs BP, Iaquinto G, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C liver diseases - a systematic cochrane hepato-biliary group review with meta-analyses of randomized clinical trials. Am J Gastroenterol. 2005 Nov; 100(11): 2583-91. Review}} מטרת הסקירה הייתה לבדוק בקבוצות השונות מספר מקרי מוות, מספר מקרי מוות שקשורים למחלת הכבד, שכיחות סיבוכים הקשורים למחלת הכבד וההשפעה על מדדים ביוכימיים כבדיים ועל היסטולוגיה כבדית. נמצאו 1,833 מאמרים שהתייחסו לגדילן מצוי במחלות כבד נגיפיות ובמחלת כבד אלכוהולית. 1,766 מאמרים הוצאו מהסקירה, כיוון שהיו לא קשורים או לא מחקריים. 41 מאמרים נוספים הוצאו מכיוון שהמחקרים שתוארו בהם היו תצפיתיים או שלא עמדו במדדים המקובלים של מחקר כפול סמויות. בסופו של תהליך נותרו 26 מאמרים המתייחסים ל-13 מחקרים, שכללו 895 חולים לפי החלוקה הבאה - 657 מטופלים בעלי מחלת כבד אלכוהולית (רובם בעלי שחמת), 8 חולים בעלי [[דלקת חריפה נגיפית מסוג B]], {{כ}}10 חולים בעלי דלקת כרונית נגיפית מסוג B{{כ}}, 20 חולים בעלי צהבת נגיפית מסוג C,{{כ}} 200 חולים בעלי מחלת כבד אלכוהולית, עם או בלי נוגדנים לדלקת נגיפית מסוג C. ממצאי המטה אנליזה (Meta-analysis) הראו כי אין הבדל משמעותי במספר מקרי המוות מכל סיבה שהיא בין הקבוצה שטופלה בגדילן לבין הקבוצה שלא טופלה בגדילן. ייתכן שהיה יתרון לחולים בעלי מחלת כבד אלכוהולית, אך יתרון זה נמצא רק בחלק מן המחקרים. נמצאה ירידה בתמותה הקשורה למחלת הכבד בחלק גדול מהמחקרים (שלא הוכחה בשלושה מחקרים איכותיים מבחינה שיטתית). לא נמצא קשר בין מתן גדילן לירידה בסיבוכים הקשורים לכבד (ירידה בשכיחות [[מיימת]], [[חולי מח כבדי]] (Encephalopathy) או [[דימום ממערכת העיכול]]). כמו כן נמצאה, בחלק מהמחקרים ירידה ברמות הבילירובין וה[[גמא-גלוטאמיל טרנספראזה]] (GGT, {{כ}} Gamma Glutamyl Transferasea) במטופלים שנטלו גדילן. לא נרשמו תופעות לוואי משמעותיות בקבוצה שנטלה גדילן לעומת קבוצת הביקורת.

במטה-אנליזה נוספת שפורסמה ב-2008 ושכללה 19 עבודות (שעמדו במדדים מקובלים), לא נמצאה השפעה מיטיבה של החומר בדלקות כבד נגיפיות. {{הערה|שם=הערה15|Saller R, Brignoli R, Melzer J, Meier R. An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementmed. 2008 Feb; 15(1): 9-20}} לעומת זאת, במחלת כבד אלכוהולית נמצאה ירידה ברמות אספרטט אמינו טרנספרז וירידה בשכיחות תמותה הקשורה למחלות כבד (10% בקבוצת הסילימרין, לעומת 17.3% בקבוצת האינבו, P=0.01).

המסקנה העיקרית משתי המטה-אנליזות של המחקרים השונים שבדקו את יעילות הסילימרין, היא שאין כיום די מידע כדי להמליץ על שימוש בחומר. הבעיות העיקריות במחקרים השונים היו קשורות לשיטות לקויות, לחוסר קבוצת ביקורת, לחוסר הגדרה מתאימה של מדדים לחומרת מחלת הכבד ולשימוש במחקרים שונים במוצרי טבע שונים המכילים גדילן, בלי יכולת ברורה לוודא תכולה מדויקת של חומר פעיל ומינון. אפשר להסיק בזהירות שקיימים ממצאים התומכים במתן גדילן כחלק מהטיפול במחלת כבד אלכוהולית. לגבי היעילות בתוסף במחלות כבד נגיפיות אין די תימוכין.

מעניין לציין, שאף על פי שבכמה מחקרים נמצא שלסילימרין יש השפעה מגִנה על הכבד, בחולים בעלי חשיפה כרונית לאלכוהול, אין לו קשר או השפעה על חילוף החומרים של אתנול. סיליבין לא הוריד רמות אתנול בדם ולא שינה את קצב פינוי האתנול מהגוף.{{הערה|שם=הערה16|Varga M, Buris L, Fodor M. Ethanol elimination in man under influence of hepatoprotective silibinin. Blutalkohol. 1991 Nov; 28(6): 405-8}}

==גדילן ו[[מחלת הכבד השומני]]==

עבודות אחדות בדקו את השפעת הגדילן על הכבד השומני. לגבי השפעת גדילן בכבד שומני פורסמו עד היום מחקר אחד ועבודה אחת שהוצגה בכנס שהדגימו יתרון למתן גדילן במחלת הכבד השומני.

במחקר שנערך בעכברי מעבדה שנחשפו ל[[דיאטה]] עתירת שומן במשך 12 שבועות, נמצא שבקבוצה שקיבלה במקביל לדיאטה עתירת השומן סיליבינין, ירדה הדגימה בכמות השומן הכבדי, וחלו שיפור במדדי הדלקת וירידה ברמת ה[[אינסולין]] בדם, לעומת קבוצת העכברים שלא קיבלה במקביל סיליבינין. {{הערה|שם=הערה17|Haddad Y, Vallerand D, Brault A, Haddad PS. Antioxidant and Hepatoprotective Effects of Silibinin in a Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis. Evid Based Complement Alternat Med. 2009 Nov.}}

בכנס הכבד האירופי האחרון הוצגה עבודה רב מרכזית שמטרתה לבדוק את השפעת [[Realsil]] [סיליבין (לא סילימרין) הקשור לפוספטידיל כולין (Phosphatidyl-choline) בתוספת [[ויטמין E]]) על 85 חולים בעלי כבד שומני בלבד או בעלי כבד שומני ודלקת כבד מסוג C. מסקנת החוקרים הייתה שהתרכובת המוצעת משפרת את רמות אנזימי כבד וסבילות לסוכר כאשר מושווה לקבוצת אינבו. כמו כן, מדדים שונים בביופסיית הכבד השתפרו בעקבות הטיפול בהשוואה לקבוצת האינבו. {{הערה|שם=הערה18|Loguercio C, Federico A, Trappoliere M, et al. The effect of a silybin-vitamin e-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci. 2007 Sep; 52(9):2387-95. Epub 2007 Apr.}}{{הערה|שם=הערה19|Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, et al. A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations. Gut; 2006 Jun;55(6): 901-2}}

במחקר כפול סמויות שפורסם ב-2008 בהשתתפות 50 חולים בעלי עלייה באנזימי כבד ובעלי כבד שומני ב[[על-קול]], קיבלו החולים 140 מ"ג סילימרין או אינבו ליום במשך חודשיים, ונמצאה ירידה ברמות אספרטאט טרנסאמינאזה באופן מובהק סטטיסטית בקבוצה שקיבלה סילימרין, ללא שינוי מובהק מבחינת משקל. {{הערה|שם=הערה20|Ali-Akbar Hajaghamohammadi, Amir Ziaee*, Ramin Rafiei. The Efficacy of Silymarin in Decreasing Transaminase Activities in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial. Hepatitis Monthly 2008; 8(3): 191-195}}

==גדילן ו[[הרעלת פטריית אמניטה|הרעלת הפטרייה -Amanita phalloides]] ==

פטרייה מסוג Amanita נפוצה בארצות הברית ובאירופה. כמה מזניה אכילים וחלקם רעילים. Amanita מכילה שני רעלנים קשים לכבד - אמניטין (Amanitin) ופלואידין (Phalloidin). כיום הרעלה הנגרמת מהפטרייה נדירה, אך אם היא בכל זאת מתרחשת היא גורמת לאי ספיקת כבד חריפה ובהיעדר טיפול - גם למוות. בכמה דיווחים בעיתונים רפואיים שונים תואר טיפול בסילימרין גם כמה ימים אחרי ההרעלה. הטיפול בסילימרין ניתן דרך הפה או לתוך הוריד, כחלק מטיפול בהרעלת הפטרייה. בכל המקרים לא היה הסילימרין הטיפול היחיד. התרומה היחסית של הסילימרין אינה ברורה. הסילימרין כנראה מונע את הקשר בין הרעלן של הפטרייה לתא הכבד. {{הערה|שם=הערה1}}

==תופעות לוואי של גדילן==

מינון הסילימרין המקובל למבוגר הוא 900-240 מ"ג ליום, מחולק לשתיים-שלוש מנות. במינונים גבוהים יותר, עד 1,500 מ"ג ליום, יש לגדילן השפעת [[שלשולים|משלשלת]] (עקב עלייה בהפרשת חומצות מרה). אין דיווחים בספרות על תופעות לוואי משמעותיות. תופעות הלוואי המוכרות הן הפרעות מערכת עיכול, תגובה [[אלרגיה|אלרגית]] ([[גרד]] כללי, פריחה וגם [[אנפילקסיס]]). לא נראה שיש תגובה בין-תרופתית בעייתית מבחינת שימוש בתרופות אחרות. הסיליבין מעכב פעילות CYP3A4, אבל במינונים מקובלים ולא בצורה משמעותית. במחקר שבו ניתן סילימרין במינונים גבוהים מאוד (20-10 גר' ליום) נמצאה עלייה בבילירובין ובאלנין טרנסאמינאזה. במינונים המקובלים (עד 5 גר' ליום) לא דווח כמעט על תופעות לוואי. {{הערה|שם=הערה21|Mulrow C, Lawrence V, Jacobs B, Dennehy C, et al. Milk thistle: effects on liver disease and cirrhosis and clinical adverse effects. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2000;(21):1-3}}

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5064&sheetid=326 גדילן מצוי והכבד: השפעתו הטיפולית של הגדילן על הכבד – בדיה או אמת?], מדיקל מדיה


<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ינואר 2012, גיליון מס' 166, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]