גורמי סיכון ודרכי מניעה בסוכרת מסוג 2 - Type 2 Diabetes risk factors and prevention

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

גנטיקה בסוכרת מסוג 2
Genetics of type 2 Diabetes
יוצר הערך	ד"ר יאיר ירושלמי, פרופ' יאיר יודפת

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

טיפול מונע בסוכרת מסוג 2 חוסך תחלואה משמעותית ומאריך חיים. קשה לנבא מי יחלה, אך ניתן להצביע על גורמים תורמים: סיפור משפחתי, השמנה, תסמונת מטבולית, השתייכות לקבוצה אתנית ואי-סבילות לגלוקוזה. הטיפול היעיל ביותר למניעה הוא על ידי שינוי בהרגלי חיים. באנשים בעלי סיפור משפחתי, או עם IFG‏ (Impaired Fasting Glucose) או IGT‏ (Impaired Glucose Tolerance) , ניתן לטפל בתרופות היפוגליקמיות או Orlistat. אין עדיין נתונים מספיקים לגבי השפעת הגליטזונים, נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין, אסטרוגנים, סטטינים ופיברטים על מניעת סוכרת.

גורמי הרקע להתהוות ולהתפתחות סוכרת שאובים מנתונים אפידמיולוגיים, גנטיים וסביבתיים. בשנים האחרונות קיימת מגמה של עלייה במספר המקרים החדשים כמו גם עלייה במספר סך החולים במחלה. לדוגמה, הסיכון לפתח סוכרת כלשהי במהלך החיים בארצות הברית לילידי שנת 2000 הוא 33 אחוזים בגברים ו-39 אחוים בנשים.

הסוכרת משפיעה על אורך החיים: כאשר המחלה מאובחנת לפני גיל 40 יקוצרו חיי הגברים בממוצע ב-12 שנים וחיי הנשים ב-19 שנה (1). יש להניח, שנתונים אלה יתעצמו בעתיד בגלל המגמה והנטייה להשמנה בקרב ילדים. בפרק הנוכחי נתמקד בפתוגנזה ובניסיונות למניעת סוכרת סוג 2.

קבוצות הסיכון לסוכרת

מספר גורמים תורמים להתפתחות המחלה, למרות שקשה לנבא מי יחלה בסוכרת מסוג 2. בין האנשים הנמצאים בקבוצת סיכון לסוכרת:

1. קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי סוכרת:
   קיימת שכיחות גבוהה לסוכרת בין פרטים של אותה משפחה ונטייה למחלה בגיל דומה לבן משפחה מדרגה ראשונה שסובל מסוכרת מסוג 2 (2). המחלה מופיעה לרוב בגיל מבוגר יותר בחולים ללא סיפור משפחתי, לעומת חולי הסוכרת עם סיפור משפחתי (2)
2. השמנה:
   לא כל השמנה היא גורם סיכון להופעת סוכרת מסוג 2. בהשמנה מרכזית בלבד, או כחלק מהתסמונת המטבולית, קיימת עלייה בתנגודת לאינסולין ונטייה לפתח סוכרת. השמנה מרכזית נמדדת לפי היחס בין היקף הבטן להיקף האגן (W/H) - בגברים מעל 0.95 ובנשים מעל 0.85. השמנה זו נחשבת כהשמנה "גברית", בניגוד להשמנה נשית, המתאפיינת בריכוזי שומן באזורי האגן והירכיים (3,4). חולי סוכרת בעלי סיפור משפחתי לסוכרת סוג 2 שמנים יותר, בעלי רמת אינסולין גבוהה יותר ושכיחות נמוכה יותר של נוגדנים כנגד תאי ביתא, בהשוואה לחולים בעלי רקע משפחתי מעורב של סוכרת סוג 1 ו-2 (5)
3. התסמונת המטבולית:
   משולבים בה מספר גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים. חולים בעלי תסמונת זאת נמצאים בסיכון גבוה לסוכרת (6,7). סיכון זה גבוה גם בחולים בעלי התסמונת המטבולית ללא סוכרת גלויה (5)
4. השתייכות לקבוצה אתנית:
   שכיחות גבוהה יותר של סוכרת קיימת בקרב קבוצות אתניות מסוימות. בסקר שנערך בארצות הברית בשנת 2001 נמצא, ששכיחות הסוכרת בקרב הלבנים הייתה 7.2 אחוזים, 9 אחוזים בקרב ההיספאנים, 11.2 אחוזים בקרב השחורים ו-35 אחוזים בקרב אינדיאנים משבט הפימה (8). שכיחות גבוהה של סוכרת נמצאה גם בקרב פולינזים ואבוריג'ינים באוסטרליה (9)
5. אי סבילות לגלוקוזה (IGT):
   גורם הסיכון הגדול ביותר לסוכרת מסוג 2 (6,7,10). כשליש מאלה שסובלים מאי-סבילות לגלוקוזה יסבלו מסוכרת גלויה

מדדים קליניים ומעבדתיים

מדידת תנגודת לאינסולין נחשבת לאמצעי אמין ונמצאת ביחס ישר לנטייה לפתח סוכרת סוג 2. בדיקה זו אינה בשימוש רחב בשל קשיים בזמינותה ובעלותה. לכן, תנגודת זאת נמדדת בשיטות עקיפות:

1. מדידות רמת הגלוקוזה:
   הגדרות חדשות של "אי-סבילות לסוכר" (IGT) ו"אי-סבילות סוכר בצום" (IFG) מאפשרות התייחסות מוקדמת והערכה קלינית של החולים הנוטים לסבול מסוכרת על סיבוכיה. IGT מתייחס לערכי גלוקוזה שאינם חוזרים לאחר העמסת סוכר לנורמה ו-IFG מתייחס לערכי גלוקוזה מעל 100 מיליגרם לדציליטר בצום. שתי הפרעות אלו נמצאות ביחס ישר לסיכון לסוכרת סוג 2 על סיבוכיה (6,11-14). המעבר מ-IGT לסוכרת סוג 2 יכול להגיע ל-15 אחוזים ויותר תוך שנתיים, ואנשים עם IGT נוטים לסיבוכים מאקרו-וסקולאריים בדומה לסוכרתיים (אך פחות סיבוכים מיקרו-וסקולאריים כמו רטינופתיה ונפרופתיה).
   גם רמת הגלוקוזה בצום (IFG) היא חזאית לסיכוי לפתח סוכרת סוג 2 (14).
   במעקב בן 12 שנה שבוצע בצה"ל אחרי 13,163 חיילים בריאים, התגלו 208 מקרי סוכרת חדשים מסוג 2 (15). רמת הגלוקוזה בצום הייתה החזאית הטובה ביותר לסיכון לסוכרת, בהשוואה לפרמטרים מטבוליים אחרים, והשכיחות הגבוהה נמצאה באנשים בעלי רמת גלוקוזה בצום מעל 100 מיליגרם לדציליטר. הסיכון (HR, Hazard Ratio) בקבוצה זו היה 8.23, לעומת אלה בעלי רמת גלוקוזה בצום מתחת ל-87 מיליגרם לדציליטר. היחס הזה היה גבוה מ-30 כאשר נלקחו בחשבון גם ערכי הטריגליצרידים ב-BMI‏ (Body Mass Index)
2. העמסת סוכר:
   נחשבת לבדיקת הבחירה במצבים שבהם אין ודאות לגבי אבחנת סוכרת

תסמינים לתהליך דלקתי

במעקב של ארבע שנים במחקר Nurses Health Study‏ (NHS) נמצאה עלייה בשני פרמטרים דלקתיים: Interleukin-6 (IL-6) ו-CRP‏ (C-Reactive Protein), בהשוואה לבקרה בקרב 188 נשים שפיתחו סוכרת סוג 2 (16). עלייה ברמת ה-CRP היא חזאית עצמאית לסוכרת סוג 2 (17).

חזאית עצמאית נוספת לסוכרת סוג 2 היא היצרות עורקיות ברשתית העיניים. עלייה של 71 אחוזים בהיארעות של סוכרת סוג 2 נמצאה בקרב 7,993 נבדקים ללא סוכרת עם היצרות זאת לאחר תיקון להשמנה, ליתר לחץ דם, לפעילות גופנית ולרמת הגלוקוזה בצום (18).

אי-ספיקת לב

במחקר הישראלי Bezafibrate Infarction Prevention נמצא, שחולי אי-ספיקת לב בדרגה III לפי NYHA‏ (New York Heart Association), היו בסיכון של 1.7 לסוכרת במהלך 12-6 שנות מעקב (19).

הפרעה במחזור

עלייה פי 2.1 בסיכון לסוכרת סוג 2 בנשים בעלות מחזורים מעל 40 ימים.

השפעת אופי הדיאטה על הנטייה לסוכרת

במחקר רב-מרכזי שכלל 42,000 גברים בריאים, נמצא שככל שהכלכלה הכילה שיעור גבוה יותר של חלב (בעיקר רזה), כך ירד הסיכון לסוכרת סוג 2 (20). ממצא זה נשאר משמעותי גם לאחר תיקון ה-BMI, פעילות גופנית וגורמי דיאטה אחרים. ירידה בסיכון נמצאה גם בקרב אלה שצרכו ירקות, דגים ואגוזים ושתו קפה ואלכוהול בצורה מתונה.

סוכרת הריונית

קשורה בסיכון מוגבר לסוכרת. כמחצית מהנשים בעלות סוכרת הריונית תפתחנה סוכרת תוך חמש שנים (21).

מניעת סוכרת

חמשת הפעולות שבאמצעותן נעשה מאמץ למנוע סוכרת הן:

1. פעילות גופנית
2. הפחתת משקל
3. דיאטה עשירה בסיבים ומגנזיום
4. הפסקת עישון
5. טיפול תרופתי

פעילות גופנית

במעקב בן 14 שנה אחרי 5,990 גברים התפתחה סוכרת מסוג 2 בקרב 3.3 אחוזים (202 אנשים) (7). הסיכון לסוכרת ירד ב-6 אחוזים על כל ניצול של 500 קלוריות על ידי פעילות גופנית (סיכון יחסי של 0.94). יחס הפוך זה, בין פעילות גופנית לבין הסיכון לסוכרת סוג 2, נשאר משמעותי גם לאחר תיקון להשמנה, יתר לחץ דם וסיפור משפחתי של סוכרת. במחקר מפינלנד נמצא, שפעילות גופנית אינטנסיבית במשך 40 דקות לפחות פעם בשבוע הייתה קשורה בהורדת הסיכון לסוכרת סוג 2 (מנת הסתברות של 0.44) (22). הסיכון לסוכרת היה נמוך ב-64 אחוזים בגברים בסיכון גבוה לסוכרת (עודף משקל, יתר לחץ דם וסיפור משפחתי) שעסקו בפעילות גופנית אינטנסיבית, לעומת גברים באותה רמת סיכון ללא פעילות גופנית. במעקב של חמש שנים במחקר נוסף מפינלנד נמצא, שמחצית מהאנשים שסבלו מ-IGT וטופלו על ידי דיאטה ופעילות גופנית חזרו להעמסת סוכר תקינה, לעומת אלה שלא עברו כל טיפול (23).

הורדת משקל

במעקב ממוצע של 5.8 שנים אחרי 136 אנשים שמנים מאוד עם IGT שעברו ניתוח לקיצור קיבה, נמצא שהסיכון לסוכרת סוג 2 היה קטן פי 30, בהשוואה לאלה שלא עברו את הניתוח (24). במחקר אחר נמצא, שאיבוד משקל של 4.5 קילוגרם באנשים בעלי משקל עודף הוריד את הסיכון לסוכרת סוג 2 בסביבות 30 אחוזים (25). הורדת הסיכון לסוכרת סוג 2 - על ידי הדרכה להורדת משקל, הורדת צריכת השומן והשומן הרווי, צריכה מוגברת של סיבים ופעילות גופנית, בקרב גברים ונשים בעלי BMI ממוצע של 31 ו-IGT, הביאה לאחר שנתיים לירידה ממוצעת של 3.5 ± 5.5 קילוגרם בקבוצת ההתערבות, לעומת 0.8 ± 4.4 קילוגרם בבקרה (26). התוצאות הראו ירידה של 58 אחוזים בסיכון לסוכרת בקבוצת ההתערבות לעומת הבקרה.

דיאטה עשירה בסיבים ומגנזיום

במעקב פרוספקטיבי שפורסם לאחרונה שנמשך 11 שנים אחרי למעלה מ-20 אלף אנשים בגיל 65-35 נמצא שצריכה של סיבי דגניים (ולא סיבים של פירות או ירקות) ומזונות עשירים במגנזיום (כמו תרד ושקדים) הורידה באופן משמעותי את הסיכון לפתח סוכרת ל-0.72 (27).

עישון

הקשר הישיר בין עישון להופעת סוכרת נצפה במספר מחקרים ותלוי בכמות ובקצב העישון. העישון פוגע ברגישות לאינסולין ומעודד השמנה מרכזית, ורמת הגלוקוזה במעשנים העוברים העמסת סוכר גבוהה, בהשוואה ללא מעשנים. במספר מחקרים נמצא, שעישון הוא גורם סיכון עצמאי לסוכרת מסוג 2, הן בגברים והן בנשים (32-28). במחקר פרוספקטיבי בריטי נערך מעקב אחרי 7,735 אנשים בני 59-40, שחדלו לעשן (33). נמצא, שהשפעת הפסקת העישון על הסיכון לסוכרת מתבטאת רק לאחר חמש שנים ושהסיכון יורד לדרגה של אלה שלא עישנו רק לאחר 20 שנה מהפסקת העישון.

מניעת סוכרת בעזרת טיפול תרופתי

טיפול תרופתי מיועד לאותם אנשים שנמצאים בסיכון לסוכרת ואשר אינם מצליחים להתמיד ב"הרגלי החיים" הבריאים - פעילות גופנית, ירידה במשקל והפסקת עישון. התרופות שנבחנו במחקרים פרוספקטיביים כוללות תכשירים היפוגליקמיים, מונעי ספיגה מהמעי, מורידי משקל ואחרים.

Metformin

במחקר Diabetic Prevention Program נבדקה השפעת הטיפול ב-Metformin, לעומת שינוי בהרגלי החיים באנשים עם IGT (34). הטיפול ב-Metformin הוריד את שיעור ההיארעות של סוכרת סוג 2 ב-31 אחוזים לאחר מעקב של 2.8 שנים. הטיפול בתכשיר זה היה יעיל פחות באנשים רזים ובמבוגרים, ויעיל פחות משינוי בהרגלי החיים.

Thiazolidinedione

במחקר Troglitazone In Prevention Of Diabetes) TRIPOD)‏ נמצא, שטיפול ב-Troglitazone למשך 30 חודשים בנשים היספניות שסבלו בעבר מסוכרת הריונית, הוריד את היארעות הסוכרת ל-5.4 אחוזים, לעומת הבקרה (35). טיפול ב-Pioglitazone למשך שנה באותן נשים שסיימו את מחקר ה-TRIPOD הביא להפסקת הירידה בתפקוד של תאי ביתא, לשיפור ברגישות לאינסולין, לירידה בדרישה להפרשת אינסולין ולהיארעות נמוכה יותר של סוכרת, בהשוואה לבקרה (36). ממצאים דומים הושגו גם במחקר DPP‏ (The Diabetes Prevention Program) על ידי טיפול ב-Troglitazone, שהופסק לאחר כשנתיים בגלל התופעות הטוקסיות של תרופה זאת (37). טיפול ב-Rosiglitazone למשך זמן ממוצע של שלוש שנים במחקר הרב-מרכזי, הרב-לאומי, האקראי וכפול-הסמיות DREAM‏ (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) באנשים עם IFG, או IGT או שניהם, הוריד את היארעות הסוכרת ל-11.6 אחוזים לעומת 26 אחוזים בבקרה, והחזיר 50.5 אחוזים מהמטופלים לנורמוגליקמיה, לעומת 30.3 אחוזים בבקרה (38). ביקורת קשה על התוצאות של מחקר זה פורסמה ב-BMJ‏ (British Medical Journal) באפריל 2007 וזאת בגלל היעדר תוצאות מובהקות לירידה בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולארית ובהשפעות השליליות של הגליטזונים על התפתחות אי ספיקת לב, בצקת של המקולה בעין ואיבוד מסת העצם עם הגדלת הסיכון לשברים (39). אישור לביקורת זאת מופיע במטה-אנליזה של 42 מחקרים שפורסמה לאחרונה, בה נמצא שטיפול ב-Rosiglitazone בהשוואה לטיפולים אחרים בסוכרת היה קשור ב-Odds Ratio משמעותי של 1.43 לאוטם שריר הלב ולתמותה קרדיו-וסקולארית של 1.64 (40). נצטרך לחכות לאישור ממצאים אלו במחקרים עתידיים. כתגובה לפרסום זה פורסם דו"ח הביניים של המחקר האקראי, מבוקר ופתוח RECORD‏ (The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) בו דווח שטיפול ב-Rosiglitazone עם Metformin או Sulfonylurea לא העלה את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולארית או תמותה מסיבה אחרת אבל בסיכון מוגבר לאי ספיקת-לב (41). לא היו עדיין מספיק נתונים לגבי הסיכון לאוטם שריר הלב. אין ספק שהוויכוח לגבי השפעת הגליטזונים עדיין לא הגיע לסיומו.

Alpha Glucosidase Inhibitor

במחקר האקראי והמבוקר STOP-NIDDM‏ (The Study To Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) נמצא, שבקרב 32 אחוזים מהאנשים עם IGT, שטופלו על ידי Acarbose במשך 3.3 שנים, התפתחה סוכרת סוג 2, לעומת 42 אחוזים בבקרה - ירידה משמעותית של 25 אחוזים בסיכון לסוכרת (42).

תרופות נוספות

טיפול במעכב הליפזה במעי Xenical) Orlistat) בקרב 3,305 אנשים שמנים עם IGT למשך ארבע שנים הוריד ב-37 אחוזים את היארעות הסוכרת, לעומת הבקרה (43). במטה-אנליזה נמצא, שעל ידי טיפול באורליסטט שיעור ההיארעות של סוכרת באנשים שמנים עם IGT היה 3 אחוזים, לעומת 7.6 אחוזים בבקרה (44). לפי תוצאות אלו, יש צורך בטיפול ב-45 אנשים שמנים עם IGT כדי למנוע מקרה אחד של סוכרת.

תרופות נגד יתר לחץ דם ודיסליפידמיה

במספר מחקרים גדולים, שנועדו לבדוק מניעה של מחלות קרדיו-וסקולאריות, נערכו אנליזות משניות בתת-קבוצות לגבי השפעת התרופות השונות על ההיארעות של סוכרת. במחקר The Heart Outcomes Prevention Evaluation -HOPE) (Study Investigators היה שיעור החולים הכליליים שטופלו 1-ACEI - רמיפריל למשך 4.5 שנים ופיתחו סוכרת 3.6%, לעומת 5.4% בבקרה (45). היארעות הסוכרת בחולי יתר לחץ דם עם היפרטרופיה של החדר השמאלי, שטופלו בחוסם קולטני האנגיוטנסין (ARB) - לוסרטן הייתה 1.3%, לעומת 1.75% בחולים שטופלו בחוסם הביתא-אטנולול (46). במטה-אנליזה של 12 מחקרים אקראיים נמצא, שטיפול ב-ACEI היה קשור בירידה של 27% בהיארעות של סוכרת וטיפול על ידי ARB בירידה של 23% (47). במטה-אנליזה נוספת, שכללה למעלה מ-66,000 חולים, נמצא שהסיכון לסוכרת סוג 2 על ידי טיפול ב-ACE, או ב-ARB, היה 0.78, לעומת התרופות ממשפחות אחרות (48). לעומת זאת, טיפול מונע ברמיפריל במחקר DREAM לא הוריד את הסיכון לסוכרת לעומת הטיפול ברוסיגליטזון (38). היארעות של סוכרת על ידי טיפול בפראבסטטין במינון של 40 מ"ג ליום במשך 5.5 שנים ה-West of Scotland Coronary Prevention Study הייתה 1.9%, לעומת 2.8% בבקרה (49). במחקר אקראי ומבוקר שנערך בארץ נמצא, שעל ידי טיפול בבזאפיברט באנשים שמנים בעלי רמת גלוקוזה 125-110 מ"ג/ד"ל היה הסיכון לסוכרת 0.70, לעומת הבקרה (50). אין עדיין מחקרים אקראיים גדולים ופרוספקטיביים להוכחת הטיפול בשומני הדם למניעת הופעת הסוכרת או לדחייתה.

המלצות

יש צורך להתמקד בקבוצות בסיכון מוגבר לסוכרת. הגישה המועדפת, ללא כל ויכוח, היא שינוי בהרגלי החיים - פעילות גופנית, ירידה במשקל והפסקת עישון. הקושי בביצוע משימה זאת בחיי יום יום מאפשר טיפול תרופתי, שכרוך לא פעם בתופעות לוואי - כאשר התוצאות פחותות מאשר השינוי בהרגלי החיים.

בין קבוצות הסיכון יש להזכיר:

• סיפור משפחתי למחלות סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם והיפרליפידמיה
• השמנה מרכזית
• ערכי גלוקוזה בצום מעל 90 מ"ג/ד"ל
• אנשים עם IFG-IGT

סיכום

במחקרים הרבים שנערכו נמצא, שהטיפול היעיל ביותר למניעת או לדחיית הופעת סוכרת סוג 2 הוא על ידי שינוי בהרגלי החיים - פעילות גופנית, ירידה במשקל והפסקת עישון. ניתן לטפל באנשים בעלי סיפור משפחתי של סוכרת, עם IFG או IGT, בתרופות היפוגליקמיות, או אורליסטט להורדת הסיכון לסוכרת, כאשר אין עדיין נתונים מספיקים לגבי השפעתם של נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין, האסטרוגנים, הסטטינים והפיברטים. הטיפול המונע חוסך תחלואה משמעותית ומאריך חיים. השאלה אם הטיפול מונע את הופעת הסוכרת או מעכב את הופעתה עדיין אינה פתורה.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יאיר ירושלמי, מנהל מרפאת סוכרת ואנדוקרינולוגיה, זמנהוף, שירותי בריאות כללית, ורופא בכיר בפנימית, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון פתח-תקוה; פרופ' יאיר יודפת, הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים