הצגת המקור של הדף "דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול ב-Atopic dermatitis in adults, treatment with dupilumab"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Atopic dermatitis child.JPG
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול ב-DUPILUMAB
|שם לועזי=Atopic dermatitis in adults, treatment with DUPILUMAB
|שמות נוספים=דרמטטיטיס אטופית במבוגרים ו-Dupilumab, התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול במחלה
|ICD-10={{ICD10|L|20||l|20}}
|ICD-9={{ICD9|691.8}}
|MeSH={{MeSH|D003876}}
|יוצר הערך=ד"ר יעל רנרט-יובל וד"ר אמה גוטמן-יסקי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|דלקת עור אטופית}}
דרמטיטיס אטופית, המוכרת בישראל גם כ"אסטמה של העור", היא מחלת העור הדלקתית השכיחה ביותר, עם עדות למחלה בעד כ־10% מהמבוגרים וכ־15%־25% מהילדים באוכלוסייה הכללית, מתוכם כחמישית מוגדרים כסובלים ממחלה בינונית עד חמורה{{הערה|שם=הערה1|Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013; 62:151-161.}}, {{הערה|שם=הערה2|Williams HC. Clinical practice. Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2005; 352:2314-2324.}}, {{הערה|שם=הערה3|Leung DY, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:769-779.}}, {{הערה|שם=הערה4|Eckert L, Gupta S, Amand C, Gadkari A, Mahajan P, Gelfard JM. Impact of atopic dermatitis on health-related quality of life and productivity in adults in the United States: An analysis using the National Health and Wellness Survey. J Am Acad Dermatol. 2017; 77:274¬279.}}.

ברוב החולים המחלה מתבטאת לראשונה בשנות החיים הראשונות, ובאה לידי ביטוי ביובש עורי ניכר, גרד ורבדים אקזמטוטיים בדרגות חומרה שונות. כשהמחלה הופכת לכרונית, מופיעה ליכניפיקציה עורית. לפריחה פיזור אופייני בקבוצות הגיל השונות{{הערה|שם=הערה5|Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:S118-127.}}. במבוגרים, המחלה מערבת בעיקר קפלי גוף, כפות ידיים, וצוואר, אך יכולה להתפשט עד כדי מעורבות של שטחי גוף נרחבים (תמונה מסי 1). מהלך המחלה במבוגרים הוא כרוני עם החמרות חריפות לסירוגין, כאשר שגשוג עורי של החיידק staphylococcus Aureus ידוע כגורם אפשרי להתלקחות של הפריחה האטופית{{הערה|שם=הערה2}}. בחולים הסובלים מהמחלה בדרגה בינונית עד קשה, מחקרים מצביעים על פגיעה משמעותית באיכות החיים בשל גרד טורדני, קשיים בשינה ו[[דיכאון]].

דרמטיטיס אטופית נחשבת לצעד ראשון של הסובלים ממנה ב"מצעד האטופי", שלאחריו כמחצית מהחולים יפתחו מחלות אלרגיות אחרות דוגמת אלרגיות למזון, קצרת של דרכי הנשימה, וריניטיס אלרגית{{הערה|שם=הערה5}}. על אף דיווחים על שכיחות עולה של דרמטיטיס אטופית ברחבי העולם, לא קיימים טיפולים מוכוונים סיסטמיים למחלה בחולים קשים. הטיפול המקומי בדרמטיטיס אטופית מתבסס על הקניית הרגלים נכונים לטיפול בעור, כגון מקלחות קצרות והקפדה על שימון תכוף של העור, וכן על שימוש במשחות סטרואידליות ומעכבי קלציניורין טופיקליים לפי הצורך. 


[[קובץ:דדרמטיטיס 1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. פריחה אופיינית לדרמטיטיס אטופית במבונר: {{ש}}א. ליכניפיקציה במתלה כרונית. {{ש}}ב-נ. אקזמה, סימני נרד, וסדקים בעור.]]


בידי רופאי העור, הנתקלים בחולי דרמטיטיס אטופית בדרגה קשה הן במרפאות הקהילה והן במסגרת מרפאות החוץ בבתי החולים, ארסנל מוגבל של טיפולים שבאפשרותם להציע לחולים שבהם הטיפול הטופיקלי אינו מספק. טיפולים אלה כוללים בעיקר [[פוטותרפיה]] מסוגים שונים וכן טיפולים אימונו־סופרסיביים כגון סטרואידים סיסטמיים, [[ציקלוספורין]], ו[[מתוטרקסט]]{{הערה|שם=הערה2}}. תרופות אלו אינן מוכוונות באופן ממוקד כנגד המרכיבים האימונולוגיים הנחשדים כעומדים בבסיס המחלה, אלא מדכאות באופן רחב ובלתי ספציפי את מערכת החיסון על רכיביה השונים. תופעות הלוואי המלוות תרופות אלו עלולות להיות משמעותיות וקשות, ובהתאם הן אינן מתאימות לטיפול ארוך טווח, כפי שעשוי להידרש במחלה כרונית דוגמת דרמטיטיס אטופית חמורה. בנוסף, נוגדי TNFα לא הוכחו כיעילים בדרמטיטיס האטופית, ואף קיימות עדויות על החמרה בפריחה תחת טיפולים אלה, הן בדיווחי מקרה והן במחקרים קטנים{{הערה|שם=הערה6|Montes-Torres A, Llamas-Velasco M, Perez-Plaza A, Solano-Lopez G, Sanchez-Perez J. Biological treatments in atopic dermatitis. J Clin Med. 2015; 4:593-613.}}, {{הערה|שם=הערה7|  Jacobi A, Antoni C, Manger B, et al. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 52:522-526.}}, {{הערה|שם=הערה8|  Buka RL, Resh B, Roberts B, et al. Etanercept is minimally effective in 2 children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:358-359.}}. על כן בחולי דרמטיטיס אטופית ברמה בינונית עד קשה הנזקקים לטיפול סיסטמי, קיים חסר משמעותי של אפשרויות טיפוליות יעילות ובטוחות המתאימות לטיפול ארוך טווח. 

מחקרים על הפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית חושפים את טביעת האצבע האימונית האופיינית של המחלה, המלווה את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מהסביבה. מחקרים אלה מצביעים על דומיננטיות של ציר ה־T12 במחלה, עם שפעול מקביל של ציטוקינים השייכים לציר ה־Th22,  בעיקר 22־IL. בנגעים עוריים כרוניים נמצא גם שפעול של ציטוקינים השייכים לקבוצת ה-Th1, בעיקר IFNγ, ומחקרים באוכלוסיות ספציפיות - ילדים ומטופלים ממוצא אסיאתי - מצביעים על עלייה בביטוי ציטוקינים מציר ה-Th17 באוכלוסיות אלו {{הערה|שם=הערה9| Noda S, Krueger JG, Guttman-Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:324-336.}}, {{הערה|שם=הערה10|Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol. 2016.}}, {{הערה|שם=הערה11|Noda S, Suarez-Farinas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136:1254-1264.}}. לאפיון סמנים אימונולוגיים הנמצאים בקורלציה לחומרת המחלה חשיבות רבה במחקרים קליניים, שכן לשימוש בסולמות קליניים לדירוג חומרת הפריחה (דוגמת scoRing Atopic Dermatitis/SCORAD או Eczema Area and Severity Index/EASI) שימוש מוגבל בדרמטיטיס אטופית, בין השאר עקב שיעור תגובות פלצבו גבוה במיוחד במחלה זו, העומד על יותר מ־20% ועשוי להגיע עד ל־50% במחקרים בהם אופשר שימוש בסטרואידים טופיקליים בקבוצת הפלצבו{{הערה|שם=הערה12|Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:1293-1300.}}, {{הערה|שפ=הערה13|Thaci D, Simpson EL, Beck LA et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2015; 387:40-52.}}. על כן המדדים האימוניים האובייקטיביים בדגימות העור הם בעלי ערך רב להערכת חומרת המחלה והתגובה טיפולית.

במקביל להתקדמות באפיון המולקולרי של הדרמטיטיס האטופית, ריבוי מחקרים קליניים בתרופות מוכוונות לרכיבים האימונולוגיים המציגים ביטוי מוגבר במחלה מעיד גם כן על השינוי הצפוי בפרדיגמה הטיפולית. בנוסף להרחבת אפשרויות הטיפול העומדות לרשות הרופא והמטופל, מחקרים קליניים בתרופות בעלות מנגנון פעולה צר וממוקד צפויים לאפשר המשך מיפוי אימונולוגי של המחלה, עד כדי אפיון תפקידם של ציטוקינים ספציפיים בפתוגנזה של הדרמטיטיס האטופית.

==טיפולים חדשים לדרמטיטיס אטופית==
בנגעים עוריים ממטופלי דרמטיטיס אטופית הודגמה עלייה בביטוי של ציטוקינים וכמוקינים שונים, כולל ,IL-4, IL-13, IL-31 ו-IL-5 , השייכים לציר ה־Th2 ציר זה משחק תפקיד מפתח בשפעול האימונולוגי של הדרמטיטיס האטופית, ובשל כך מהווה יעד טיפולי אטרקטיבי לפיתוח טיפולים ממוקדים למחלה. טיפולים נוגדי ציטוקינים מסוג Th2 בדרמטיטיס אטופית כוללים נוגד Dupilumab,{{כ}} IL-4/IL-13, אשר אושר על ידי ה- Food and Drug  Administration /FDA האמריקאי לטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה14|Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016; 375:2335-2348.}}, וכן נוגד 31־Nemolizumab ,IL, שהדגים יעילות בעיקר כנגד מרכיב הגרד במחלה, כפי שפורסם ב-NEJM לאחר סיכום פאזת II בתרופה{{הערה|שם=הערה15|Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, Pulka G, Mlynarczyk I, Wollenberg A, et al. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017; 376:826-835.}}.

טיפולים רבים נוספים מפותחים נגד מרכיבים אימוניים אחרים בדרמטיטיס אטופית ונבדקים במחקרים קליניים, כולל נוגד הליגנד OX40, מעכבי האנזים Janus Kinase, נוגד 22־IL, מעכב 4 phosphodiesterase, ועוד16 (תמונה מסי 2). האחרון אושר כטיפול טופיקלי בדרמטיטיס האטופית.


[[קובץ:דדרמטיטיס 2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 2. השפעול האימנולוני בדרמטיטיס אטופית וחלק זהתרופות הנבדקות בזתקרים קליניים לחתלה{{הערה|שם=הערה16|1.	Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. Systemic therapies in atopic dermatitis: The pipeline. Clin Dermatol. 2017; 35:387-397.}}.]]

==Dupilumab - התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול בדרמטיטיס אטופית==
התרופה Dupilumab היא נוגדן חד שבטי ממקור אנושי, המעכבת את הקולטן 4αR־1L, המשותף לשני ציטוקינים מסוג Th2{{כ}} IL-4 ו- IL-13. מחקרים מראים כי לציטוקינים אלה חשיבות רבה בפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית.

עלייה בביטויים מביאה להגברת נוספת בשפעול ציר ה־Th2 על ידי העלאת רמות של כמוקינים המושכים תאי דלקת לעור, כמו גם לעיכוב התמיינות העור על רכיביו השונים, תהליך המחמיר את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מן הסביבה.

מחקרים על עור וסרום מחולי דרמטיטיס אטופית שטופלו ב-Dupilumab מצביעים על כך שעיכוב 4־I IL־13־IL מביא לירידה בביטוי כלל הרכיבים האימוניים השייכים לציר ה־Th2, כמו גם לתיקון הפתולוגיה בתפקוד האפידרמיס כמחסום{{הערה|שם=הערה17|Hamilton JD, Ungar B, Guttman-Yassky E. Drug evaluation review: dupilumab in atopic dermatitis. Immunotherapy. 2015; 7:1043-1058.}}. יתרה מכך, לאחר הטיפול הודגמה גם ירידה בביטוי ציטוקינים מקבוצת Th17/Th22, ממצא המרמז על כך ש-IL-4/IL-13 הם ממניעי הדלקת העיקריים במחלה, וככל הנראה עומדים בבסיס התהליך הדלקתי בדרמטיטיס האטופית.

בוצעו שבעה מחקרים קליניים אקראיים, כפולי־סמיות ומבוקרי־פלצבו במבוגרים מעל לגיל 18 שנים ב-Dupilumab, כולל שני מחקרי פאזה III. במחקרים אלה התרופה הביאה לשיפור מובהק סטטיסטית לעומת קבוצות הפלצבו במדדים הקליניים שהוערכו. במחקרי פאזה III, נצפה שיפור של לפחות 75% במדד EASI בשבוע 16 לטיפול ביותר מטופלי Dupilumab לעומת קבוצת הביקורת, באופן מובהק סטטיסטית (0.001>p){{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. במדד קליני חשוב נוסף בדרמטיטיס אטופית, ,Investigator's Global Assessment)  IGA) המכמת את חומרת המחלה מ־0 עד 4, נמצאו באופן מובהק סטטיסטית יותר חולים עם ציון 0 או 1 (היעדר מוחלט או כמעט מוחלט של פריחה) בשבוע 16 לטיפול בקבוצת Dupilumab, לעומת קבוצת הביקורת. בנוסף, הציגו מטופלי Dupilumab לעומת מטופלי הביקורת שיפור בשאר המדדים שנבדקו, כולל מדדי גרד, חרדה, דיכאון ואיכות חיים.

הטיפול ב-Dupilumab ניתן כזריקה תת-עורית, עם מנת העמסה חד פעמית של 600 מ"ג, ולאחר מכן טיפול אחת לשבועיים במינון של 300 מ"ג. התרופה נמצאה בטוחה ביותר לשימוש (במסגרת טווח המעקב של המחקרים), ותופעות הלוואי העיקריות הן תגובה מקומית במקום ההזרקה, נזופרינגיטיס ודלקת של הלחמית. יתרה מכך, נמצאו יותר תופעות לוואי בקבוצת הפלצבו, ממצא שמוסבר ככל הנראה על ידי ירידה בשכיחות זיהומי העור, השכיחים במטופלי דרמטיטיס אטופית, ויורדים בשכיחותם במטופלים ב-Dupilumab.

לסיכום, Dupilumab היא התרופה הביולוגית הראשונה המאושרת FDA לטיפול בדרמטיטיס אטופית, ומעבר לחשיבותה כתוספת לרשימה המצומצמת של התרופות הסיסטמיות הניתנות למחלה (שכמפורט לעיל, אינן נותנות מענה מספק, בטוח וארוך טווח לחולים קשים), היא מייצגת שינוי תפישתי בטיפול בדרמטיטיס האטופית. זהו הטיפול הממוקד הראשון במחלה, והצלחתו בניסויים קליניים מלמדת על הפתוגנזה של המחלה, ומצרפת את הדרמטיטיס האטופית לרשימת המחלות המתארכת, בהן טיפול נוגד ציטוקינים ספציפיים נמצא יעיל.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר יעל רנרט־יובל, מחלקת עור ומין, בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית בהדסה עין כרם, ירושלים{{ש}}Emma Guttman-Yassky, MD PhD, Sol and Clara Kest Professor of Dermatology, Vice Chair for Research, Department of Dermatology, Icahn School of Medicine at the Mount Sinai Medical Center, NY}}


<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>

[[קטגוריה:עור ומין]]