הצגת המקור של הדף "הגישה האיבחונית והטיפולית בדיסליפידמיה - נייר עמדה"

{{נייר עמדה
|שם נייר העמדה=הגישה האיבחונית והטיפולית בדיסליפידמיה
|תחום=
|תמונה=Hyperlipidaemia - lipid in EDTA tube.jpg
|כיתוב תמונה=
|האיגוד המפרסם=החברה לחקר, מניעה וטיפול בטרשת העורקים
|סימוכין=
|קישור=[http://www.ias.org.il/dislipidemia0717.pdf באתר החברה לטרשת עורקים]
|תאריך פרסום=יולי 2017
|יוצר הערך=ד"ר דב גביש; ד"ר רפאל ביצור; ד"ר רונן דורסט
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
;הורדת LDL-C והפחתת תחלואה קרדיווסקולרית
[[מחלות לב]] ו[[מחלות כלי דם|כלי דם]] הנגרמות עקב [[טרשת העורקים]] מהוות גורם נכבד לתחלואה ולתמותה באוכלוסייה בישראל ומחוץ לה{{הערה|שם=הערה1|Mozaffarian D, Benjamin ES et al: Heart disease and stroke statistics 2016 update.Circulation 2016; 133(4):e38-e360.}}. הובהר מעבר לכל ספק הקשר בין רמות ה[[כולסטרול]] והחלקיקים נושאי הכולסטרול בצפיפות נמוכה, לסיכון לפתח טרשת עורקים ותחלואה או תמותה על רקע קרדיווסקולרי. ההוכחות לכך מבוססות גם על היבטים פתופיזיולוגיים, גם על הוכחות אפידמיולוגיות וגנטיות וגם אושרו במחקרים התערבותיים בהם ניתן טיפול מפחית כולסטרול ושהביא להורדה בתחלואה ובתמותה{{הערה|שם=הערה2|CTT collaborators: Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment.Lancet 2005 366; 1267-1278.}}{{הערה|שם=הערה3|Catapano AL and Ference BA: Improve it and genetics confirm the causal role of LDL in cardiovascular disease. Atherosclerosis 2015:241:498-501.}}{{הערה|שם=הערה4|Ference BA et al: effects of long term exposure to lower LDL-C beginning early in life on risk of coronary heart disease. JACC 2012:60:2631-2639.}}.

מחקרים רבים בהם נבדק טיפול ב[[סטטינים]] בעלי יעילות גבוהה ובמינון גבוה מול אינבו או מול סטטינים במינון נמוך, הראו '''הפחתה משמעותית בתמותה ובתחלואה קרדיווסקולרית''' בחולים בסיכון גבוה וגבוה מאוד בשיעורים מרשימים של עשרות אחוזים{{הערה|שם=הערה5|Ray KK, Cannon CP et al: Early and late benefits of high dose atorvastatin in patients with ACS: results from the prove it trial. JACC 2005; 46:1405-1410.}}{{הערה|שם=הערה6|Baigent C, Blackwell L et al: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDLC: CTT analysis. Lancet 2010; 376:1670-1681.}},

ההנחיות של איגוד הלב האירופי והישראלי משנת 2016 מנחות להפחית ערכי [[LDL]]{{כ}} (Low Density Lipoprotein) כולסטרול לערכים נמוכים מ-70 מיליגרם אחוז ולפחות ב־50 אחוזים מהערך הראשוני כאשר מדובר בחולים לאחר אירוע לבבי או מוחי, כלומר: לרמות של 35 מיליגרם אחוז למי שפיתח אירוע או שנמצא בסיכון גבוה מאוד וערכי הבסיס אצלו הם של 70 מיליגרם אחוז {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|2016 ESC/EAS Guidelines for the management of Dyslipidemia.European Heart Journal 2016; 37:2999-3058.}}.

עיון במחקרים העיקריים שעסקו במניעה משנית וגם במניעה ראשונית בחולים עם סיכון גבוה הראו כי המניעה הטובה ביותר הושגה על ידי טיפול שהביא לערכי LDL נמוכים מאוד (סביב 40 מיליגרם אחוז).

מאחר שבממוצע הראו המחקרים כי רמה נמוכה מ-70 מיליגרם אחוז היא הרמה המומלצת, ההנחיות הצביעו על ערך הנמוך מ-70 מיליגרם אחוז כערך מטרה לגבי חולים בסיכון גבוה מאוד ועל 100 מיליגרם אחוז כערך מטרה לגבי חולים בסיכון גבוה (בינוני). לחולים ללא סיכון קרדיווסקולרי מוגבר המטרה היא 115 מיליגרם אחוז לפי הנחיות משותפות לאיגוד הלב האירופי ולחברה האירופית ל[[טרשת העורקים]]{{הערה|שם=הערה7}} הנחיות החברה הישראלית לטרשת משנת 2014 ממליצות על אותן מטרות למעט ערך נמוך מ-130 מיליגרם אחוז למניעה ראשונית לחולים ללא סיכון מוגבר.

למרות המידע הרב לגבי התועלת של טיפול בסטטינים פוטנטיים במינון גבוה אצל חולים בסיכון בינוני עד גבוה מאוד קיימת תופעה של הפסקת טיפול או הפחתת מינון בטווח זמן של חצי שנה עד שנה לאחר התחלתו, התופעה קיימת בכל דרגות הסיכון כולל גם אצל חולים לאחר [[אוטם לבבי|אוטמים לבביים]] או [[אירוע מוח|מוחיים]]. נתונים שהתפרסמו במדינות שונות הראו כי בעיית ההיענות לטיפול להורדת כולסטרול היא כללית וכי עד 60 אחוזים מהמטופלים מפסיקים טיפול או מפחיתים מינון כשנה לאחר התחלת הטיפול{{הערה|שם=הערה8|Tong LS et al: Statin withdrawal beyond acute phase affected outcome of thrombolytic stroke patients. Medicine 2015;94:e779}}{{הערה|שם=הערה9|Nielsen SF, Nordestgaard BG: Negative statin related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality; a nationwide prospective cohort study.Eur Heart j 2016; 37:908-916.}}{{הערה|שם=הערה10|Serban MC et al: Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction. JACC2017:1386-1395.}}.

כתוצאה מהאמור לעיל נוצר מצב בו רוב החולים אינם מגיעים לערכי המטרה. ההשפעה על אירועים קליניים לבביים חוזרים היא משמעותית וחולים שהומלץ להם טיפול ושאינם נוטלים אותו סובלים מיותר אירועים לבביים ומוחיים בהשוואה לחולים שמתמידים בטיפול התרופתי.

אחת הסיבות להפסקת הטיפול או הפחתת המינון היא החשש מתופעות לוואי. תופעת הלוואי השכיחה ביותר המדווחת היא: [[כאבי שרירים - Muscle pain|כאבי שרירים]] ופרקים, הועלו גם חששות מירידה בתפקוד קוגניטיבי ומירידה בכושר מיני וגם חשש מעליה בסוכר.

במאמר שהופיע ב-LANCET{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Gupta A, Thompson D et al: Adverse events associated with unblended but not with blinded statin therapy in the ASCOT-LLA trial. Lancet 2017 published online may 2 2017.}} נבדקו תופעות הלוואי שדווחו לגבי אלפי חולים שהשתתפו בזרוע הטיפול בליפידים של מחקר ה-ASCOT, חולים אלו קיבלו [[ליפיטור]] או אינבו למשך מספר שנים במסגרת מחקר כפול סמיות ובהמשך קיבלו את אותו הטיפול במסגרת גלוית תוויות. נמצא שמבחינת השפעה על אין אונות ועל בעיות קוגניטיביות ב-2 הזרועות הסמויה והגלויה, הטיפול בסטטינים לווה בפחות תופעות לוואי מאשר הטיפול באינבו. בנושא כאבי שרירים: בזמן שהמטופלים קיבלו סטטינים באופן סמוי לא היו יותר תלונות מאשר במתן אינבו.

אולם כאשר המטופלים טופלו באופן גלוי הופיעו לפתע התלונות{{הערה|שם=הערה11}}. הלקח ממאמר זה הוא שחלק לא מבוטל מהתלונות על אי סבילות ל[[סטטינים]] אינו משמעותי דיו ולא צריך להוביל להפסקת הטיפול. במחקרים כפולי סמיות בחולים עם אי סבילות מוכחת לסטטינים, נמצא כבר בשלב ההכנה למחקר כי אי סבילות אמיתית נמצאה רק במחצית מהמקרים וכי בחולים אלו עם אי סבילות אמיתית מתן [[מעכבי PCSK9]] [[אבולוקומאב]] (רפתה) או [[אלירוקומאב]] (פרלואנט) נסבל היטב והביא את המטופלים לערכי המטרה{{הערה|שם=הערה12|Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol 2015; 9:758-769.}}{{הערה|שם=הערה13|Nissen S.E., Stroes E., Dent-Acosta R.E., et al: Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: the GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA 2016; 315: pp. 1580-1590}}.

רוב ההוכחות לגבי התועלת בהפחתת כולסטרול הושגו על ידי טיפול בסטטינים במינון מקסימלי, לכן נקבע כי טיפול בסטטינים בפוטנטיות גבוהה יהיה תמיד הקו הראשון של הטיפול.

אחת הדרכים להשגת תוצאה טובה יותר מבחינת היכולת להפחית ערכי כולסטרול היא מתן טיפול משולב בסטטין פוטנטי ובמעכב ספיגת כולסטרול כגון ה[[אזטרול]]. ידוע כי כל הכפלת מינון של סטטין מוסיפה כ-6 אחוזים הורדה נוספת של ה-LDL, אבל מתן אזטרול מוריד כ־20 אחוזים (שווה ערך ל-3 הכפלות מינון) וכן מוסיף את ההורדה בעוד עד 20 אחוזים מעבר למינון המקסימלי של הסטטין הפוטנטי.

מחקר IMPROVE IT הראה כי בחולים עם רמות כולסטרול לא גבוהות, בעת שעברו אירוע כלילי חריף, הפחתת ערכי ה-LDL לממוצע של 52 מיליגרם אחוז על ידי מתן שילוב של סטטין ו[[אזטרול]] הפחיתה אירועים חוזרים (מוחיים ולבביים) באופן משמעותי בהשוואה למתן סטטין ללא אזטרול ורמה ממוצעת של 62 מיליגרם אחוז. בבדיקת תת-קבוצות נמצא שמי שהגיע לרמה של 30 מיליגרם אחוז היה בסיכון הנמוך ביותר לאירועים חוזרים בהשוואה למי שהיה עם רמת LDL של 70 מיליגרם אחוז. מבחינת בטיחות נמצא שאין עליה בתופעות לוואי מכל סוג אצל המטופלים עם רמות הכולסטרול הנמוכות בהשוואה לאלו שהיו עם רמת כולסטרול גבוהה יותר{{הערה|שם=הערה14|Cannon CP, Blazing MA et al: Improve it trial: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndrome.N Engl J Med 2015; 372(25)2387-2397.}}.

אושרו לשימוש תרופות להורדת ערכי LDL על ידי שימוש בנוגדן לחלבון PCSK9 תרופות אלו, [[רפתה]] ו[[פרלואנט]], ניתנות על ידי הזרקה תת-עורית אחת לשבועיים ומפחיתות רמות LDL בכ-60 אחוזים מעבר להשפעה של תרופות אחרות{{הערה|שם=הערה15|Robinson JG, Farnier M et al: Odyssey long term investigators: Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16) 1489-1499.}}. בכנס ACC שנערך בארצות הברית במרץ 2017 הוצגו תוצאות מחקר ענק שנערך על חולים בסיכון גבוה שטופלו בסטטינים במינון מקסימלי נסבל וקיבלו בנוסף רפתה (אבולוקומאב) אחת לשבועיים. חולים אלו הגיעו לערכי LDL ממוצעים של 30 מיליגרם אחוז בקבוצת הטיפול לעומת 90 מיליגרם אחוז בקבוצת הביקורת. נצפתה הפחתה של 16 אחוזים בתחלואה בשנה הראשונה ועד 33 אחוזים בחולים שטופלו 3 שנים{{הערה|שם=הערה16|Sabatine MS, Giugliano RP et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with CVD. N Engl J Med 2017 ;376:1713-1722.}}.

מחקר זה חיזק וביסס את ההכרה שבחולים בסיכון גבוה עדיפה רמת LDL נמוכה ביותר (עד 30 מיליגרם אחוז) על רמת LDL מתחת ל-100 מיליגרם לדציליטר או מתחת ל־170 מיליגרם לדציליטר.

האיגוד האמריקני לאנדוקרינולוגיה אימץ את תוצאות המחקרים והגדיר כרמת סיכון מיחדת (קיצונית) חולים עם מחלת לב בגיל צעיר (פחות מ-65 לגברים ומ-55 לנשים), חולי [[סוכרת]] או מחלת כליה כרונית בכל גיל להם יש גם מחלה כלילית. כמו כן, נכללו חולים עם [[היפרכולסטרולמיה]] על רקע גנטי עם מחלה כלילית וחולים שתוך טיפול שבאמצעותו הגיעו ל-LDL נמוך מ-70 נוספת הראו התקדמות של המחלה הכלילית. לכל קבוצות החולים שלעיל הומלץ להגיע לרמת LDL נמוכה מ-55 מיליגרם אחוז או NON-HDL מתחת ל-80 {{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Jellinger PS, Handelsman Y et al: American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract 2017; 23 (suppl 2):1-87.}}. יתרון לרמת LDL נמוכה מ־50 מיליגרם אחוז תואר גם לגבי חולים עם אוטם חריף, המטופלים בסטטינים{{הערה|שם=הערה18|Piao ZH, Jin L et al: Benefits of stain therapy in patients with acute myocardial infarction with serum LDL-C below 50 mg/dl. Am J Cardiol 2017 In Press}}.

על מנת לשפר את ההיענות ולהגיע להפחתה מיטבית של - LDL ו-NONHDL ניתן לתת משלב של סטטין פוטנטי כגון [[ליפיטור]] או [[קרסטור]] עם אזטרול כצעד ראשון. בשוק הישראלי ניתן להשיג משלב כזה של אטוזט הכולל ליפיטור במינונים שונים עם אזטרול ככדור אחד שיכול להילקח אחת ליום.

אם אין הגעה לערכי מטרה בחולים בסיכון גבוה או בסיכון קיצוני יש לתת את התרופות רפתה או פרלואנט באמצעות הביטוחים המשלימים של קופות החולים בכפוף לכך שטיפול קודם מקסימלי בסטטינים ואזטרול נכשל. גם ההנחיות לאישור התרופה מחייבות גם בדיקה ואישור במרפאת ליפידים המוכרת על ידי הקופה. מסלול נוסף המאפשר קבלת הטיפול החדש בתנאים דומים הוא על ידי ביטוחים פרטיים לתרופות שעדיין אינן מכוסות בסל.

מומלץ בכל מקרה לא להפסיק טיפול בסטטינים ובאזטרול ללא התייעצות עם מומחה לליפידים או קרדיולוג או רופא מומחה בתחום זה, הטיפולים יעילים רק אם הם נלקחים בהתאם להתוויה ולהנחיות. הפסקת טיפול חושפת את המטופל לסיכון גבוה לאירועים לבביים או מוחיים על רקע איסכמי. טיפול יעיל והגעה לערכי המטרה המומלצים מונע תחלואה חדשה ומקטין את נזקי טרשת העורקים במידה משמעותית.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|{{ש}}ד"ר דב גביש - מנהל מחלקה פנימית א בית חולים וולפסון, אוניברסיטת תל אביב, חבר וועד החברה הישראלית לחקר טרשת העורקים ומזכיר החוג לקרדיולוגיה בקהילה באיגוד הלב.{{ש}}ד"ר רפאל ביצור - רופא בכיר יחידת ליפידים תל השומר, אוניברסיטת תל אביב, מזכיר החברה הישראלית לחקר טרשת העורקים.{{ש}}ד"ר רונן דורסט - רופא בכיר, מחלקה קרדיולוגית ויחידת ליפידים הדסה עין כרם, אוניברסיטה עברית ירושלים, יו"ר החברה הישראלית לחקר טרשת העורקים.}}

[[קטגוריה:ניירות עמדה - איגודים מדעיים]]
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]