כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - גישה טיפולית למחלת כליות סוכרתית - Therapeutic approach to diabetic kidney disease"
מ (added Category:נפרולוגיה ויתר לחץ דם using HotCat) |
|||
| (9 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
{{Sub Chapter | {{Sub Chapter | ||
|Book=המדריך לטיפול בסוכרת | |Book=המדריך לטיפול בסוכרת | ||
| − | |Chapter number= | + | |Chapter number=5 |
| − | |Sub Chapter number= | + | |Sub Chapter number=8 |
}} | }} | ||
{{ספר| | {{ספר| | ||
| − | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | + | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] |
|תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] | |תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] | ||
| − | + | |שם המחבר= פרופסור יוסי חביב | |
|שם הפרק= '''הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית''' | |שם הפרק= '''הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית''' | ||
|עורך מדעי= | |עורך מדעי= | ||
| − | + | |מאת=[[המועצה הלאומית לסוכרת]], {{ש}}משרד הבריאות | |
|מוציא לאור= | |מוציא לאור= | ||
| − | |מועד הוצאה= | + | |מועד הוצאה=2022 |
| − | |מספר עמודים= | + | |מספר עמודים=614 |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|סוכרת}} | {{הרחבה|סוכרת}} | ||
| − | + | ==מבוא== | |
| + | קצב העלייה בתחלואה מ[[מחלות כליה]] הוא בין הגבוהים בעולם הרפואה. קיימות סיבות רבות לעלייה בשיעור מחלות הכליה כגון הזדקנות האוכלוסייה, מגפת ה[[השמנה]] ושיפור ההישרדות ב[[מחלות לב]] ו[[סרטן]], אולם הסיבה השכיחה ביותר ל[[אי ספיקת כליות כרונית]] (CKD - Chronic Kidney Disease) היא [[סוכרת]]. בחולה הסוכרתי עלולים להפגע אברי מטרה רבים, אולם אחד הסיבוכים הקשים של סוכרת הוא מחלת כליה סוכרתית (הנקראת [[נפרופתיה סוכרתית]]). מאחר שלרוב מוחלט של חולי נפרופתיה סוכרתית [[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוכרת מסוג 2]], נדון בפרק זה בסוכרת מסוג 2. | ||
| − | + | מבחינה אפידמיולוגית הסיכון לפתח [[אי ספיקת כליות סופנית]] גדול פי 6 בחולי סוכרת לעומת אוכלוסייה לא סוכרתית אך רק כ-30 אחוזים מבין חולי הסוכרת יפתחו נפרופתיה סוכרתית. גם מבין 30 אחוזים אלו, רק מיעוט יגיעו לבסוף לאי ספיקת כליות סופנית, כלומר לצורך ב[[דיאליזה]] או בהשתלת כליה{{הערה|שם=הערה1|Stengel B, et al. Adherence to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Guideline in Nephrology Practice Across Countries. Kidney Int Rep. 2020 Dec 17;6(2):437-448 }}. הגורם לכך הוא שרוב חולי הסוכרת יחלו ואף ימותו לפני כן מסיבה קרדיווסקולרית. מכאן ברור כי המהלך הטבעי של נפרופתיה סוכרתית כרוך בפרוגנוזה רעה וכי יש לטפל בחולים אלו באופן אינטנסיבי הן מבחינת הצפי לאי ספיקת הכליות, והן מבחינת הצפי למחלות כלי דם ולב הנלווית באורח אופייני לנפרופתיה סוכרתית. | |
| − | + | בשנת 2016 היינו עדים לפרסום שני מחקרים חשובים אשר בחנו את שני צידי המטבע בחולים עם נפרופתיה סוכרתית. מחד, מחקר אשר בוצע במקסיקו ב-146,000 חולי סוכרת אשר טופלו בכלים של עולם שלישי. מחקר זה הדגים את חומרת המהלך הטבעי של נפרופתיה סוכרתית. כאשר נבחנו מחלות כליה שמקורן בסוכרת לעומת מחלות כליה אחרות בחולים ללא סוכרת, הסתבר כי באופן יחסי מבין כל הפגיעות באיברי המטרה בסוכרת, נפרופתיה סוכרתית היא הקטלנית ביותר. נוכחות סוכרת הגבירה את הסיכון לתמותה לעומת מחלת כליה לא סוכרתית פי 20(!), בעוד שלחולה לב סוכרתי היה סיכון לתמותה פי 3.7 לעומת חולה לב לא סוכרתי. שיעור הסיכון לתמותה מסיבה כליתית בחולי סוכרת גדל ביחס הפוך לגיל, כך שככל שהגיל צעיר הסיכון היחסי לתמותה מנפרופתיה סוכרתית גדול יותר לעומת חולי כליות מסיבות אחרות{{הערה|שם=הערה2|Jesus Alegre-Diaz, et al. Diabetes and Cause-Specific Mortality in Mexico City, N Engl J Med 2016; 375:1961-1971}}. מאידך, בשנה 2016 התפרסם גם המשך מעקב אחר חולי סוכרת שטופלו במחקר 2-STENO (חולי סוכרת עם [[מיקרואלבומינוריה]], שמהווה סמן של תחילת נפרופתיה סוכרתית). במחקר המשך זה נמצא כי טיפול במשך 8 שנים בגישה מולטי-פקטוריאלית הכוללת חינוך ל[[שינוי אורחות חיים|אורח חיים בריא]], [[איזון סוכרת - יעדי מטרה|איזון סוכרת]], איזון [[לחץ דם]], טיפול בעיכוב ציר [[רנין - Renin|רנין]]-אנגיוטנסין ללא קשר ללחץ הדם וטיפול ב[[דיסליפידמיה]] וב[[אספירין]] במינון נמוך, הפחית את שיעור התקדמות נפרופתיה סוכרתית ב-48 אחוזים במעקב של 13 שנים לאחר סיום הטיפול. יתרה מכך, בחולים אלו עם מיקרואלבומינוריה, שיעור התמותה הקרדיווסקולרית פחת ב-62 אחוזים בחולים אשר טופלו אינטנסיבית{{הערה|שם=הערה3|Peter Gaede et al. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2008; 358:580-591}} תוצאות אלו של יעילות טיפול כוללני בחולי נפרופתיה סוכרתית מרשימות במיוחד לאור דיווח קודם ממחקר זה על עיכוב של 73 אחוזים בהתקדמות נפרופתיה סוכרתית לאחר 3.8 שנות טיפול. לאור הצלחת גישה זו, לא ניתן היה מבחינה אתית להמשיך לטפל בגישה השמרנית בחולים אשר לא טופלו אינטנסיבית ולכן האפקט של הפחתת נפרופתיה סוכרתית לאחר 21 שנות מעקב הוא למעשה אפקט מאוחר של טיפול אינטנסיבי שנים רבות קודם. ניתן לסכם ולומר כי שני מחקרים אלו אשר התפרסמו בשנת 2016 מראים הן את הסיכון העצום לחולים אשר פיתחו נפרופתיה סוכרתית והן את התועלת הברורה בטיפול אינטנסיבי באוכלוסייה זו{{הערה|שם=הערה4|Peter Gaede et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and micro- albuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia volume 59, pages 2298-2307 (2016)}}. | |
| − | + | '''פתופיזיולוגיה''': פגיעה סוכרתית מתאפיינת, בין השאר, בפגיעה ברקמת חיבור ובכלי דם, הן קטנים (פגיעה מיקרווסקולרית) והן בינוניים עד גדולים (פגיעה מאקרווסקולרית). במחלת כליה סוכרתית הפגיעה היא מיקרווסקולרית ולכן מקבילה למעורבות העיניים בסוכרת ולפגיעה בעצבים אוטונומיים ופריפריים. השלב הראשון במחלה כלייתית בסוכרת מתאפיין בפעילות יתר של הכליה. בניגוד לאיברים אחרים כגון מח, שריר ולב, אשר מתפתחים ומתחזקים כתוצאה מעומס מוגבר המופעל עליהם, הכליה נפגעת מעומס מוגבר ומפעילות יתר. עומס יתר זה גורם ללחצים מוגברים בתוך היחידה הבסיסית של המסננת הכלייתית (גלומרולוס, או בעברית פקעית), אשר גורמים עם הזמן לשחיקה ולערעור המבנה של הפקעית{{הערה|שם=הערה5|Harder JL et al. Integrative Biology of Diabetic Kidney Disease. Kidney Dis (Basel). 2015 Dec;1(3):194-203}} פרט לסוכרת, לחץ מוגבר במסננת הכלייתית נוצר גם במטופלים עם [[השמנת יתר]] או [[יתר לחץ דם]] ולכן השילוב של מחלות אלו עם סוכרת הוא בעייתי במיוחד. בנוסף, כאשר נגרם נזק לחלק מהיחידות הבסיסיות של הכליה (הנפרונים), העומס המוטל על שאר הנפרונים המתפקדים גדל ולכן הסיכה לשתיקתם ההדרגתית הולך וגובר. הלחץ המוגבר והצטלקות מבנה הפקעית גורמים לירידה בתפקוד המסננת ולהפרשה פתולוגית של חלבון מן הדם לשתן (בשלב הראשון מיקרואלבומינוריה אשר עלולה להחמיר לדרגת מאקרואלבומינוריה או [[פרוטאינוריה]]). השלב הראשון של מיקרואלבומינוריה בה קיימת הפרשה של חלבון מן הדם לשתן בכמות קטנה הוא השלב בו יש להגביר את אינטנסיביות הטיפול בחולה הסוכרתי משתי סיבות, ראשית, הפרשת החלבון מעידה על תהליך כלייתי פעיל ועל סיכון מוגבר להתקדמות לאי ספיקת כליות. שנית, הפרשת חלבון בשתן נמצאת בקורלציה עם תחלואה בכלי הדם הכליליים בלב (מחלה קרדיווסקולרית) ובאיברים נוספים, ואף עם תמותה. התקדמות מחלת כליה עלולה, אם כן, לגרום למעגל קסמים, לפגיעה במקביל בכליות, בלב ובכלי דם, אשר מאיצים את הפגיעה ההדדית, ולבסוף עם ירידה הדרגתית בתפקוד הכלייתי עד כדי אי ספיקת כליות סופנית. | |
| − | + | ==הטיפול בנפרופתיה סוכרתית== | |
| + | ===חינוך לאורח חיים בריא=== | ||
| + | יש להדריך את המטופל [[הפסקת עישון|להפסיק לעשן]], להגביר [[פעילות גופנית]] אירובית ולהקפיד על [[תזונה]] נכונה. מבחינה דיאטטית, יש להפחית צריכת מלח עד 5 גרם ליום (עד 2 גרם סודיום ליום). הסיבות לכך רבות וכוללות בין השאר שיפור יעילות התרופות מעכבות ציר רנין-אנגיוטנסין, שיפור איזון יתר לחץ דם והקטנת הסיכון הקרדיווסקולרי. צריכת חלבונים בכמות מעל 1.3 גרם/קילוגרם/יממה, בעיקר כשמקורם מן החי (כגון בשר אדום) ושאינם חלביים, היא גורם סיכון להחמרה באי ספיקת כליות. בסוכרתיים מומלצת הגבלת צריכת חלבונים ל-0.8-0.6 גרם/קילוגרם/יממה בהקשר של עכוב התקדמות אי ספיקת הכליות{{הערה|שם=הערה6|Kistler BM et al. The International Society of Renal Nutrition and Metabolism Commentary on the National Kidney Foundation and Academy of Nutrition and Dietetics KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in Chronic Kidney Disease. J Renal Nutrition, P116120־.e1}}. נראה כי חלבון מן החי הוא נפרו-פתוגני יותר מחלבון מן הצומח. גם הגבלת צריכת פירות וירקות, עקב נטייה אופיינית ל[[היפרקלמיה]] בנפרופתיה סוכרתית, ביחד עם ירידה בתפקוד הכלייתי, חושפת חולים אלו לחמצת מטבולית. לכן יש לבדוק רמת [[ביקרבונאט - Bicarbonate|ביקרבונט]] בדם ולתקן אותה תרופתית כאשר רמתה נמוכה. | ||
| − | + | כמו כן יש להדריך את החולה להפסקת עישון שכן עישון הוא גורם סיכון להחמרת פרוטאינורה ולירידה בקצב הסינון הכלייתי ויש להימנע ממנו בתוקף. מאחר שעודף משקל הוא גורם המאיץ היפרפילטרציה ופרוטאינוריה והוכח כגורם סיכון בלתי תלוי לאי ספיקת כליות, יש לשקול במקרים מסוימים [[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח בריאטרי]] אשר יכול לגרום לעיתים לשינוי דרמטי במהלך הסוכרת. בהקשר זה, מאחר שרוב התרופות הנוכחיות לסוכרת, פרט ל[[מטפורמין]], כולל [[אינסולין]], [[Sulfonylurea]] ו-[[Repaglinide]] גורמות ל[[עלייה במשקל]], טיפולים תרופתיים חדשניים כמפורט למטה הם פורצי דרך בכך שהם גורמים ל[[ירידה במשקל]], לצד אפקטים מבורכים נוספים. גם פעילות גופנית דווחה כבעלת פוטנציאל לעכב התקדמות אי ספיקת כליות. | |
| − | + | ===טיפול תרופתי סטנדרטי=== | |
| − | כאשר | + | # פריצת הדרך הראשונה בטיפול במחלת כליה סוכרתית התרחשה בתחילת שנות ה-80 של המאה הקודמת, כאשר הסתבר כי רוב מוחלט של חולי הסוכרת מסוג 2 לוקים ביתר לחץ דם כחלק ממחלתם ושלאיזון יתר לחץ דם חשיבות עליונה בהקטנת הסיכון להתקדמות המחלה. עד היום ישנם חילוקי דעות באשר לערכים המדויקים של לחץ הדם האופטימלי בחולה הסוכרתי. ההנחיות המקובלות בסוכרתיים עם מיקרואלבומינוריה או פרוטאינוריה הן כי לחץ הדם צריך להיות מתחת ל-130/80 ואילו בהיעדר חלבון בשתן לחץ הדם בסוכרתיים צריך להיות מתחת ל-140/90 |
| + | # פריצת הדרך השנייה התרחשה בתחילת שנות ה-90 כאשר תרופות מקבוצת מעכבי האנזים המהפך ([[מעכבי ACE]]) נכנסו לשימוש ובהמשך, בשנת 2000, הוכחה יעילותן של תרופות בעל מנגנון פעולה דומה, חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB - Angiotensin Receptor blockers). שני סוגי תרופות אלו הביאו למהפכה בתחום הטיפול בחולי כליות כרוניים בכלל ובנפרופתיה סוכרתית בפרט{{הערה|שם=הערה7|Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860}}. תרופות אלו פועלות על ידי עיכוב תהליכי הצטלקות כלייתים הן ישירות והן על ידי הקטנה מבוקרת של קצב הפילטרציה הגלומרולרית אשר חיונית לשימור התפקוד הכלייתי העתידי. בנוסף, כפי שהוכח במחקר HOPE, לחסימת ACE תועלת לבבית במיוחד בחולים סוכרתיים ובמיוחד בנוכחות הפרעה בתפקוד הכלייתי | ||
| + | # לאיזון סוכר חשיבות רבה בטיפול מונע לנפרופתיה סוכרתית. איזון סוכרת נמצא יעיל בעיכוב הופעת מיקרואלבומנוריה, בניגוד לטיפול תרופתי אשר לא מונע התפתחות מיקרואלבומינוריה אלא מסוגל לעכב התפתחות מאקרואלבומינוריה ופרוטאנוריה כאשר כבר קיימת מיקרואלבומינוריה. | ||
| − | + | ===טיפולים חדשים=== | |
| + | מאז תחילת המאה ה-21, לא היו פריצות דרך נוספות בטיפול בנפרופתיה סוכרתית. במחקר VA NEPHRON הובהר כי אין לשלב חוסמי ACE יחד עם ARB מכיוון ששילוב זה לא משפר פרוגנוזה כלייתית אלא עלול דווקא לגרום לאי ספיקת כליות חריפה ולהאיץ הגעה לצורך בדיאליזה. הבשורה הכלייתית בשנת 2016 הגיעה מכיוון של תרופות אשר פותחו לשיפור איזון סוכרת. ידוע מזה שנים רבות כי לאיזון רמת הסוכר חשיבות בהאטת התקדמות נפרופתיה סוכרתית. כך למשל, 10 שנים לאחר השתלת לבלב מוצלחת, נצפתה החלמה מלאה מנגעים כלייתים האופיינים לחולי סוכרת. אולם, מעבר לאפקט של איזון הסוכר, הדרישה מתרופות חדשות לסוכרת החל משנת 2016 היא לשפר פרוגנוזה כלייתית ולבבית. בעקבות החמרה בתחלואה לבבית אשר נצפתה במטא-אנליזה של מחקרי [[Rosiglitazone]] - אגוניסט ל-PPAR GAMMA (אך לא במחקר התוצאים של התרופה, ה-RECORD), תרופות חדשות לסוכרת חייבות להיבדק לפרופיל בטיחות קרדיווסקולרי כתוצא ראשון, ובמחקרים אלו האפקט על התפקוד הכלייתי הוא תוצא משני. נבדקו מספר קבוצות של תרופות לאיזון סוכרת. הקבוצה הראשונה כללה תרופות מקבוצת [[מעכבי DPP-4 inhibitors - DPP-4|מעכבי 4-DPP]] (תרופות המעכבות פעילות אנזים האחראי לפרוק מהיר של [[אינקרטינים]]) אשר באופן כללי האפקט שלהן על כלל מדדי התפקוד הכלייתי הוא נייטרלי, אך יש רמזים לכך שייתכן שהן מורידות את הלחץ התוך גלומרולרי, כפי שהודגם במחקר 53 SAVOR-TIMI בו הודגמה הפחתת פרוטאינוריה, אך עם השפעה גבולית בלבד על הירידה בקצב הסינון הכלייתי עצמו. גם במחקר TECOS האפקט של מעכבי 4-DPP על כלל מדדי התפקוד הכליתי היה נייטרלי אך גם בו קיים רמז להפחתה מוקדמת של קצב הסינון הכלייתי כמדד עקיף של הפחתה רצויה בלחץ התוך גלומרולרי. ככלל, תרופות אלו בטוחות בשימוש בחולי כליות (בהתאמת מינון לדרגת התפקוד הכלייתי), אך יעילותן נופלת מתרופות דמויות אינקרטינים, מקבוצת אגוניסטים לרצפטור ל-1-[[GLP1R אגוניסטים|GLP-1 RA]]) GLP), מכיוון שעם מעכבי 4-DPP רמת האינקרטינים מגיעה לרמה המקסימלית האנדוגנית, אולם בשימוש באגוניסטים לרצפטור ל-1-GLP, רמת האינקרטינים מגיעה לרמה פרמקולוגית. | ||
| − | + | [[SGLT2 inhibitor|מעכבי SGLT2]] הביאו לשנוי פרדיגמה בטיפול בנפרופתיה סוכרתית{{הערה|שם=הערה8|Wanner c, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34}}{{הערה|שם=הערה9|Heerspink HJL et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436- 1446}}{{הערה|שם=הערה10|Wheeler DC et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31 }}. נמצא כי התרופה הראשונה לסוכרת אשר הוכחה כמפחיתה תמותה קרדיווסקולרית ונפרופתיה סוכרתית בחולים בעלי גורמי סיכון קרדיווסקולריים היא תרופה המעכבת את המשאבה המשותפת ל[[נתרן - Sodium, Natrium|נתרן]] ו[[גלוקוז]] מסוג 2 (SGLT2), משאבה הממוקמת כמעט אך ורק בכליה. ידוע כי בסוכרת הפרשת סוכר בשתן מהווה מעין שסתום פיזיולוגי המאפשר הפרשת עודפי סוכר לשתן. אולם הכליה לא רק מהווה איבר מטרה בסוכרת, אלא בשלבים מוקדמים של המחלה אף משתתפת באופן פעיל בעלית רמת הסוכר בדם מכיוון שסף ספיגת הסוכר באבובית הפרוקסימלית עולה בסוכרת. מכאן הרציונל לפיתוח התרופות המעכבות את SGLT2 למניעת ספיגת סוכר חוזרת מהכליה לדם והפרשתו המזורזת לשתן. אלא שהפרשה מוגברת של סוכר בשתן מלווה גם באפקט נתריורטי וייתכן גם השפעה על המנגנון הטובולו-גלומרולרי והקטנת GFR מבוקרת על ידי הצרות Afferent arteriole{{הערה|שם=הערה11|Cherney D et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabe- tes mellitus. Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97}}. מעכבי SGLT2 גורמים לירידה במשקל ולשיפור באיזון הסוכר ובאיזון לחץ הדם. אולם, האפקט של התרופה על האטת התקדמות מחלת כליה בסוכרתיים חורג מעבר למנגנונים אלו ומקטין משמעותית את הסיכון להגעה לאי ספיקת כליות סופנית או לתמותה ממחלת כליה. אמנם בחלק מהמחקרים תרופה זו מעכבת את עצם התפתחות מיקרואלבומינוריה (אשר מעוכבת גם על ידי שיפור באיזון גליקמי), אך ממצא זה לא נצפה במחקרים אחרים. עדיין אין לרשום תרופה זו כאשר קצב הסינון הגלומרולרי נמוך מ-45 מיליליטר לדקה. | |
| − | + | בכל אופן, מעכבי SGLT2 גרמו לפריצת דרך בטיפול בחולי כליות סוכרתיים ולהאטת המחלה. מחקר זה גם פתח דלת להעלאת תיאוריות חדשות הטוענות כי תפקוד לבבי וכליתי משתפר עם מעבר אנרגטי לשימוש ב[[גופי קטו - Ketone bodies|גופי קטו]] (Ketone bodies) במקום בגלוקוז. המחקר בכיוון זה עדיין בחיתוליו אבל הקשר בין תפקוד כלייתי (ולבבי) לתהליכים ביוכימיים אנרגטיים טומן בחובו הבטחה גדולה. | |
| − | + | קבוצה נוספת של תרופות חדשות לסוכרת הוכחה בשנת 2016 כמשפרת תחלואה ותמותה לבביים וכמאיטה נפרופתיה סוכרתית בחולים בעלי גורמי סיכון קרדיווסקולריים. בשני מחקרים שונים ובלתי תלויים נבדקו 2 תרופות מקבוצת GLP-1 RA. הן במחקר LEADER בו נבדקה התרופה [[Liraglutide]] והן במחקר SUSTAIN בו נבדקה התרופה [[Semaglutide]], הוכחה האטה של נפרופתיה סוכרתית, בנוסף להפחתת תמותה ותחלואה לבביים. גם במחקרים אלו, התוצא הראשי היה ירידה בסכום האירועים הקרדיווסקולריים וסכום התוצאים הכלייתים היה תוצא משני. בשני מחקרים אלו הודגמה ירידה משמעותית בהיארעות סך כל האירועים הכליתיים, אך לא בעצם התפתחות מיקרואלבומינוריה. תוצאות דומות התקבלו עם [[Dulaglutide]] (Trulicity) אשר עיכב התקדמות נפרופתיה בעיקר במחלת כליה מתקדמת{{הערה|שם=הערה12|Tuttle KR et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):605- 617}}. גם תרופות אלו גורמות לירידה במשקל, לירידה בלחץ הדם ולשיפור באיזון גליקמי, אם כי לא ברור עדיין האם יש מנגנון נוסף בו פועלות התרופות. בהקשר זה, מכיוון שהאפקט המיטיב של מעכבי SGLT2 נצפה בשלב מוקדם יותר מאשר GLP-1 RA, מכניזם הפעולה של הקבוצה הראשונה משוער כהמודינמי או אנרגטי ואילו של הקבוצה השנייה עדיין לא ידוע. בעוד שתי קבוצות תרופות אלו הן בשורה משמעותית לחולי נפרופתיה סוכרתית, GLP-1 RA אינן מתאימות לחולים עם גסטרופרזיס וסיכון ל[[דלקת בלבלב]]. מאידך, בניגוד למעכבי SGLT2, ניתן לרשום תרופות מסוג GLP-1 RA גם בנוכחות תפקוד כלייתי ירוד מקצב פינוי של 45 מיליליטר לדקה, עד לפינוי כלייתי של 30 מיליליטר לדקה. עם זאת, בקרוב ניתן יהיה לרשות מעכבי SGLT2 גם עם GFR נמוך יותר, ייתכן אף ל-CKD דרגה 4. GLP-1-RA אינם מפונים כליתית ולאור התוצאות הטובות שלהן, ייתכן שבעתיד תרופה זו תיבדק גם באי ספיקת כליות מתקדמת יותר, כלומר ב-CKD דרגה 4 ואולי אף 5 CKD. מאחר שהן מעכבי SGLT2 והן אגוניסטים ל-1-GLP אינם גורמים ל[[היפוגליקמיה]] בפני עצמם ומאחר ותרופות אלו נבדקו באלפי חולי סוכרת, הטיפול בהן בטוח, ובאינדיקציה הנכונה ידחקו את רגלי התרופות המיושנות לסוכרת ובעיקר Sulfonylurea. | |
| − | + | ==אוכלוסייה שאין לטפל בה באופן אינטנסיבי בתרופות לאיזון סוכרת== | |
| − | + | עם ירידת התפקוד הכלייתי, איזון הסוכרת נעשה "קל" יותר משום שלתפקוד כלייתי יעיל יש אפקט פרו-גליקמי על ידי פינוי אינסולין, גלוקונאוגנזה ועידוד הפרשת הורמוני סטרס. באי ספיקת כליות נפגעים תפקודים אלו וקיים סיכון דווקא להיפוגליקמיה. סיכון זה קיים גם באוכלוסייה קשישה. לכן, בחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת (4 CKD ומעלה) ובקשישים, יש למתן את אינטנסיביות הטיפול ולשקול יחס תועלת/סיכון. | |
| − | |||
| − | #נפרופתיה סוכרתית | + | ==חשוב לזכור - הגישה הטיפולית במחלת כליות סוכרתית== |
| − | # | + | # חולה עם נפרופתיה סוכרתית נמצא בסיכון גבוה מאוד לתמותה |
| − | # | + | # אי ספיקת כליות משנה את המטבוליזם |
| − | # | + | # טיפול בחוסם ציר רנין-אנגיוטנסין הוא אבן יסוד בטיפול |
| − | # | + | # לחץ דם הוא מרכיב אינהרנטי של סוכרת מסוג 2 ולאיזונו יש חשיבות עליונה |
| + | # מעכבי SGLT2 צריכים לשמש כקו ראשון או שני בטיפול בנפרופתיה סוכרתית | ||
| + | # יש לשאוף לטיפול כוללני מולטי-פקטוריאלי | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| − | + | <blockquote> | |
| − | <blockquote | + | {{הערות שוליים|יישור=שמאל}} |
| − | |||
| − | {{הערות שוליים}} | ||
| − | |||
</blockquote> | </blockquote> | ||
| − | + | {{ייחוס|פרופסור יוסי חביב, מנהל המחלקה הנפרולונית, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע | |
| − | + | }} | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | {{ייחוס| | ||
| − | <center>[http://www.themedical.co.il/magazines/diabetic2012/index.html מו"ל - The Medical Group] [[קובץ:Themedical.png|60px]] עורכים מדעיים - [[משתמש:עופרי מוסנזון|ד"ר עופרי מוסנזון]], פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני</center> | + | <center>[http://www.themedical.co.il/magazines/diabetic2012/index.html מו"ל - The Medical Group] [[קובץ:Themedical.png|60px]] עורכים מדעיים - [[משתמש:עופרי מוסנזון|ד"ר עופרי מוסנזון]], פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני</center> |
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | ||
| + | [[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]] | ||
גרסה אחרונה מ־16:49, 12 באוגוסט 2023
המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | פרופסור יוסי חביב | |
| שם הפרק | הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2022 | |
| מספר עמודים | 614 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
מבוא
קצב העלייה בתחלואה ממחלות כליה הוא בין הגבוהים בעולם הרפואה. קיימות סיבות רבות לעלייה בשיעור מחלות הכליה כגון הזדקנות האוכלוסייה, מגפת ההשמנה ושיפור ההישרדות במחלות לב וסרטן, אולם הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת כליות כרונית (CKD - Chronic Kidney Disease) היא סוכרת. בחולה הסוכרתי עלולים להפגע אברי מטרה רבים, אולם אחד הסיבוכים הקשים של סוכרת הוא מחלת כליה סוכרתית (הנקראת נפרופתיה סוכרתית). מאחר שלרוב מוחלט של חולי נפרופתיה סוכרתית סוכרת מסוג 2, נדון בפרק זה בסוכרת מסוג 2.
מבחינה אפידמיולוגית הסיכון לפתח אי ספיקת כליות סופנית גדול פי 6 בחולי סוכרת לעומת אוכלוסייה לא סוכרתית אך רק כ-30 אחוזים מבין חולי הסוכרת יפתחו נפרופתיה סוכרתית. גם מבין 30 אחוזים אלו, רק מיעוט יגיעו לבסוף לאי ספיקת כליות סופנית, כלומר לצורך בדיאליזה או בהשתלת כליה[1]. הגורם לכך הוא שרוב חולי הסוכרת יחלו ואף ימותו לפני כן מסיבה קרדיווסקולרית. מכאן ברור כי המהלך הטבעי של נפרופתיה סוכרתית כרוך בפרוגנוזה רעה וכי יש לטפל בחולים אלו באופן אינטנסיבי הן מבחינת הצפי לאי ספיקת הכליות, והן מבחינת הצפי למחלות כלי דם ולב הנלווית באורח אופייני לנפרופתיה סוכרתית.
בשנת 2016 היינו עדים לפרסום שני מחקרים חשובים אשר בחנו את שני צידי המטבע בחולים עם נפרופתיה סוכרתית. מחד, מחקר אשר בוצע במקסיקו ב-146,000 חולי סוכרת אשר טופלו בכלים של עולם שלישי. מחקר זה הדגים את חומרת המהלך הטבעי של נפרופתיה סוכרתית. כאשר נבחנו מחלות כליה שמקורן בסוכרת לעומת מחלות כליה אחרות בחולים ללא סוכרת, הסתבר כי באופן יחסי מבין כל הפגיעות באיברי המטרה בסוכרת, נפרופתיה סוכרתית היא הקטלנית ביותר. נוכחות סוכרת הגבירה את הסיכון לתמותה לעומת מחלת כליה לא סוכרתית פי 20(!), בעוד שלחולה לב סוכרתי היה סיכון לתמותה פי 3.7 לעומת חולה לב לא סוכרתי. שיעור הסיכון לתמותה מסיבה כליתית בחולי סוכרת גדל ביחס הפוך לגיל, כך שככל שהגיל צעיר הסיכון היחסי לתמותה מנפרופתיה סוכרתית גדול יותר לעומת חולי כליות מסיבות אחרות[2]. מאידך, בשנה 2016 התפרסם גם המשך מעקב אחר חולי סוכרת שטופלו במחקר 2-STENO (חולי סוכרת עם מיקרואלבומינוריה, שמהווה סמן של תחילת נפרופתיה סוכרתית). במחקר המשך זה נמצא כי טיפול במשך 8 שנים בגישה מולטי-פקטוריאלית הכוללת חינוך לאורח חיים בריא, איזון סוכרת, איזון לחץ דם, טיפול בעיכוב ציר רנין-אנגיוטנסין ללא קשר ללחץ הדם וטיפול בדיסליפידמיה ובאספירין במינון נמוך, הפחית את שיעור התקדמות נפרופתיה סוכרתית ב-48 אחוזים במעקב של 13 שנים לאחר סיום הטיפול. יתרה מכך, בחולים אלו עם מיקרואלבומינוריה, שיעור התמותה הקרדיווסקולרית פחת ב-62 אחוזים בחולים אשר טופלו אינטנסיבית[3] תוצאות אלו של יעילות טיפול כוללני בחולי נפרופתיה סוכרתית מרשימות במיוחד לאור דיווח קודם ממחקר זה על עיכוב של 73 אחוזים בהתקדמות נפרופתיה סוכרתית לאחר 3.8 שנות טיפול. לאור הצלחת גישה זו, לא ניתן היה מבחינה אתית להמשיך לטפל בגישה השמרנית בחולים אשר לא טופלו אינטנסיבית ולכן האפקט של הפחתת נפרופתיה סוכרתית לאחר 21 שנות מעקב הוא למעשה אפקט מאוחר של טיפול אינטנסיבי שנים רבות קודם. ניתן לסכם ולומר כי שני מחקרים אלו אשר התפרסמו בשנת 2016 מראים הן את הסיכון העצום לחולים אשר פיתחו נפרופתיה סוכרתית והן את התועלת הברורה בטיפול אינטנסיבי באוכלוסייה זו[4].
פתופיזיולוגיה: פגיעה סוכרתית מתאפיינת, בין השאר, בפגיעה ברקמת חיבור ובכלי דם, הן קטנים (פגיעה מיקרווסקולרית) והן בינוניים עד גדולים (פגיעה מאקרווסקולרית). במחלת כליה סוכרתית הפגיעה היא מיקרווסקולרית ולכן מקבילה למעורבות העיניים בסוכרת ולפגיעה בעצבים אוטונומיים ופריפריים. השלב הראשון במחלה כלייתית בסוכרת מתאפיין בפעילות יתר של הכליה. בניגוד לאיברים אחרים כגון מח, שריר ולב, אשר מתפתחים ומתחזקים כתוצאה מעומס מוגבר המופעל עליהם, הכליה נפגעת מעומס מוגבר ומפעילות יתר. עומס יתר זה גורם ללחצים מוגברים בתוך היחידה הבסיסית של המסננת הכלייתית (גלומרולוס, או בעברית פקעית), אשר גורמים עם הזמן לשחיקה ולערעור המבנה של הפקעית[5] פרט לסוכרת, לחץ מוגבר במסננת הכלייתית נוצר גם במטופלים עם השמנת יתר או יתר לחץ דם ולכן השילוב של מחלות אלו עם סוכרת הוא בעייתי במיוחד. בנוסף, כאשר נגרם נזק לחלק מהיחידות הבסיסיות של הכליה (הנפרונים), העומס המוטל על שאר הנפרונים המתפקדים גדל ולכן הסיכה לשתיקתם ההדרגתית הולך וגובר. הלחץ המוגבר והצטלקות מבנה הפקעית גורמים לירידה בתפקוד המסננת ולהפרשה פתולוגית של חלבון מן הדם לשתן (בשלב הראשון מיקרואלבומינוריה אשר עלולה להחמיר לדרגת מאקרואלבומינוריה או פרוטאינוריה). השלב הראשון של מיקרואלבומינוריה בה קיימת הפרשה של חלבון מן הדם לשתן בכמות קטנה הוא השלב בו יש להגביר את אינטנסיביות הטיפול בחולה הסוכרתי משתי סיבות, ראשית, הפרשת החלבון מעידה על תהליך כלייתי פעיל ועל סיכון מוגבר להתקדמות לאי ספיקת כליות. שנית, הפרשת חלבון בשתן נמצאת בקורלציה עם תחלואה בכלי הדם הכליליים בלב (מחלה קרדיווסקולרית) ובאיברים נוספים, ואף עם תמותה. התקדמות מחלת כליה עלולה, אם כן, לגרום למעגל קסמים, לפגיעה במקביל בכליות, בלב ובכלי דם, אשר מאיצים את הפגיעה ההדדית, ולבסוף עם ירידה הדרגתית בתפקוד הכלייתי עד כדי אי ספיקת כליות סופנית.
הטיפול בנפרופתיה סוכרתית
חינוך לאורח חיים בריא
יש להדריך את המטופל להפסיק לעשן, להגביר פעילות גופנית אירובית ולהקפיד על תזונה נכונה. מבחינה דיאטטית, יש להפחית צריכת מלח עד 5 גרם ליום (עד 2 גרם סודיום ליום). הסיבות לכך רבות וכוללות בין השאר שיפור יעילות התרופות מעכבות ציר רנין-אנגיוטנסין, שיפור איזון יתר לחץ דם והקטנת הסיכון הקרדיווסקולרי. צריכת חלבונים בכמות מעל 1.3 גרם/קילוגרם/יממה, בעיקר כשמקורם מן החי (כגון בשר אדום) ושאינם חלביים, היא גורם סיכון להחמרה באי ספיקת כליות. בסוכרתיים מומלצת הגבלת צריכת חלבונים ל-0.8-0.6 גרם/קילוגרם/יממה בהקשר של עכוב התקדמות אי ספיקת הכליות[6]. נראה כי חלבון מן החי הוא נפרו-פתוגני יותר מחלבון מן הצומח. גם הגבלת צריכת פירות וירקות, עקב נטייה אופיינית להיפרקלמיה בנפרופתיה סוכרתית, ביחד עם ירידה בתפקוד הכלייתי, חושפת חולים אלו לחמצת מטבולית. לכן יש לבדוק רמת ביקרבונט בדם ולתקן אותה תרופתית כאשר רמתה נמוכה.
כמו כן יש להדריך את החולה להפסקת עישון שכן עישון הוא גורם סיכון להחמרת פרוטאינורה ולירידה בקצב הסינון הכלייתי ויש להימנע ממנו בתוקף. מאחר שעודף משקל הוא גורם המאיץ היפרפילטרציה ופרוטאינוריה והוכח כגורם סיכון בלתי תלוי לאי ספיקת כליות, יש לשקול במקרים מסוימים ניתוח בריאטרי אשר יכול לגרום לעיתים לשינוי דרמטי במהלך הסוכרת. בהקשר זה, מאחר שרוב התרופות הנוכחיות לסוכרת, פרט למטפורמין, כולל אינסולין, Sulfonylurea ו-Repaglinide גורמות לעלייה במשקל, טיפולים תרופתיים חדשניים כמפורט למטה הם פורצי דרך בכך שהם גורמים לירידה במשקל, לצד אפקטים מבורכים נוספים. גם פעילות גופנית דווחה כבעלת פוטנציאל לעכב התקדמות אי ספיקת כליות.
טיפול תרופתי סטנדרטי
- פריצת הדרך הראשונה בטיפול במחלת כליה סוכרתית התרחשה בתחילת שנות ה-80 של המאה הקודמת, כאשר הסתבר כי רוב מוחלט של חולי הסוכרת מסוג 2 לוקים ביתר לחץ דם כחלק ממחלתם ושלאיזון יתר לחץ דם חשיבות עליונה בהקטנת הסיכון להתקדמות המחלה. עד היום ישנם חילוקי דעות באשר לערכים המדויקים של לחץ הדם האופטימלי בחולה הסוכרתי. ההנחיות המקובלות בסוכרתיים עם מיקרואלבומינוריה או פרוטאינוריה הן כי לחץ הדם צריך להיות מתחת ל-130/80 ואילו בהיעדר חלבון בשתן לחץ הדם בסוכרתיים צריך להיות מתחת ל-140/90
- פריצת הדרך השנייה התרחשה בתחילת שנות ה-90 כאשר תרופות מקבוצת מעכבי האנזים המהפך (מעכבי ACE) נכנסו לשימוש ובהמשך, בשנת 2000, הוכחה יעילותן של תרופות בעל מנגנון פעולה דומה, חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB - Angiotensin Receptor blockers). שני סוגי תרופות אלו הביאו למהפכה בתחום הטיפול בחולי כליות כרוניים בכלל ובנפרופתיה סוכרתית בפרט[7]. תרופות אלו פועלות על ידי עיכוב תהליכי הצטלקות כלייתים הן ישירות והן על ידי הקטנה מבוקרת של קצב הפילטרציה הגלומרולרית אשר חיונית לשימור התפקוד הכלייתי העתידי. בנוסף, כפי שהוכח במחקר HOPE, לחסימת ACE תועלת לבבית במיוחד בחולים סוכרתיים ובמיוחד בנוכחות הפרעה בתפקוד הכלייתי
- לאיזון סוכר חשיבות רבה בטיפול מונע לנפרופתיה סוכרתית. איזון סוכרת נמצא יעיל בעיכוב הופעת מיקרואלבומנוריה, בניגוד לטיפול תרופתי אשר לא מונע התפתחות מיקרואלבומינוריה אלא מסוגל לעכב התפתחות מאקרואלבומינוריה ופרוטאנוריה כאשר כבר קיימת מיקרואלבומינוריה.
טיפולים חדשים
מאז תחילת המאה ה-21, לא היו פריצות דרך נוספות בטיפול בנפרופתיה סוכרתית. במחקר VA NEPHRON הובהר כי אין לשלב חוסמי ACE יחד עם ARB מכיוון ששילוב זה לא משפר פרוגנוזה כלייתית אלא עלול דווקא לגרום לאי ספיקת כליות חריפה ולהאיץ הגעה לצורך בדיאליזה. הבשורה הכלייתית בשנת 2016 הגיעה מכיוון של תרופות אשר פותחו לשיפור איזון סוכרת. ידוע מזה שנים רבות כי לאיזון רמת הסוכר חשיבות בהאטת התקדמות נפרופתיה סוכרתית. כך למשל, 10 שנים לאחר השתלת לבלב מוצלחת, נצפתה החלמה מלאה מנגעים כלייתים האופיינים לחולי סוכרת. אולם, מעבר לאפקט של איזון הסוכר, הדרישה מתרופות חדשות לסוכרת החל משנת 2016 היא לשפר פרוגנוזה כלייתית ולבבית. בעקבות החמרה בתחלואה לבבית אשר נצפתה במטא-אנליזה של מחקרי Rosiglitazone - אגוניסט ל-PPAR GAMMA (אך לא במחקר התוצאים של התרופה, ה-RECORD), תרופות חדשות לסוכרת חייבות להיבדק לפרופיל בטיחות קרדיווסקולרי כתוצא ראשון, ובמחקרים אלו האפקט על התפקוד הכלייתי הוא תוצא משני. נבדקו מספר קבוצות של תרופות לאיזון סוכרת. הקבוצה הראשונה כללה תרופות מקבוצת מעכבי 4-DPP (תרופות המעכבות פעילות אנזים האחראי לפרוק מהיר של אינקרטינים) אשר באופן כללי האפקט שלהן על כלל מדדי התפקוד הכלייתי הוא נייטרלי, אך יש רמזים לכך שייתכן שהן מורידות את הלחץ התוך גלומרולרי, כפי שהודגם במחקר 53 SAVOR-TIMI בו הודגמה הפחתת פרוטאינוריה, אך עם השפעה גבולית בלבד על הירידה בקצב הסינון הכלייתי עצמו. גם במחקר TECOS האפקט של מעכבי 4-DPP על כלל מדדי התפקוד הכליתי היה נייטרלי אך גם בו קיים רמז להפחתה מוקדמת של קצב הסינון הכלייתי כמדד עקיף של הפחתה רצויה בלחץ התוך גלומרולרי. ככלל, תרופות אלו בטוחות בשימוש בחולי כליות (בהתאמת מינון לדרגת התפקוד הכלייתי), אך יעילותן נופלת מתרופות דמויות אינקרטינים, מקבוצת אגוניסטים לרצפטור ל-1-GLP-1 RA) GLP), מכיוון שעם מעכבי 4-DPP רמת האינקרטינים מגיעה לרמה המקסימלית האנדוגנית, אולם בשימוש באגוניסטים לרצפטור ל-1-GLP, רמת האינקרטינים מגיעה לרמה פרמקולוגית.
מעכבי SGLT2 הביאו לשנוי פרדיגמה בטיפול בנפרופתיה סוכרתית[8][9][10]. נמצא כי התרופה הראשונה לסוכרת אשר הוכחה כמפחיתה תמותה קרדיווסקולרית ונפרופתיה סוכרתית בחולים בעלי גורמי סיכון קרדיווסקולריים היא תרופה המעכבת את המשאבה המשותפת לנתרן וגלוקוז מסוג 2 (SGLT2), משאבה הממוקמת כמעט אך ורק בכליה. ידוע כי בסוכרת הפרשת סוכר בשתן מהווה מעין שסתום פיזיולוגי המאפשר הפרשת עודפי סוכר לשתן. אולם הכליה לא רק מהווה איבר מטרה בסוכרת, אלא בשלבים מוקדמים של המחלה אף משתתפת באופן פעיל בעלית רמת הסוכר בדם מכיוון שסף ספיגת הסוכר באבובית הפרוקסימלית עולה בסוכרת. מכאן הרציונל לפיתוח התרופות המעכבות את SGLT2 למניעת ספיגת סוכר חוזרת מהכליה לדם והפרשתו המזורזת לשתן. אלא שהפרשה מוגברת של סוכר בשתן מלווה גם באפקט נתריורטי וייתכן גם השפעה על המנגנון הטובולו-גלומרולרי והקטנת GFR מבוקרת על ידי הצרות Afferent arteriole[11]. מעכבי SGLT2 גורמים לירידה במשקל ולשיפור באיזון הסוכר ובאיזון לחץ הדם. אולם, האפקט של התרופה על האטת התקדמות מחלת כליה בסוכרתיים חורג מעבר למנגנונים אלו ומקטין משמעותית את הסיכון להגעה לאי ספיקת כליות סופנית או לתמותה ממחלת כליה. אמנם בחלק מהמחקרים תרופה זו מעכבת את עצם התפתחות מיקרואלבומינוריה (אשר מעוכבת גם על ידי שיפור באיזון גליקמי), אך ממצא זה לא נצפה במחקרים אחרים. עדיין אין לרשום תרופה זו כאשר קצב הסינון הגלומרולרי נמוך מ-45 מיליליטר לדקה.
בכל אופן, מעכבי SGLT2 גרמו לפריצת דרך בטיפול בחולי כליות סוכרתיים ולהאטת המחלה. מחקר זה גם פתח דלת להעלאת תיאוריות חדשות הטוענות כי תפקוד לבבי וכליתי משתפר עם מעבר אנרגטי לשימוש בגופי קטו (Ketone bodies) במקום בגלוקוז. המחקר בכיוון זה עדיין בחיתוליו אבל הקשר בין תפקוד כלייתי (ולבבי) לתהליכים ביוכימיים אנרגטיים טומן בחובו הבטחה גדולה.
קבוצה נוספת של תרופות חדשות לסוכרת הוכחה בשנת 2016 כמשפרת תחלואה ותמותה לבביים וכמאיטה נפרופתיה סוכרתית בחולים בעלי גורמי סיכון קרדיווסקולריים. בשני מחקרים שונים ובלתי תלויים נבדקו 2 תרופות מקבוצת GLP-1 RA. הן במחקר LEADER בו נבדקה התרופה Liraglutide והן במחקר SUSTAIN בו נבדקה התרופה Semaglutide, הוכחה האטה של נפרופתיה סוכרתית, בנוסף להפחתת תמותה ותחלואה לבביים. גם במחקרים אלו, התוצא הראשי היה ירידה בסכום האירועים הקרדיווסקולריים וסכום התוצאים הכלייתים היה תוצא משני. בשני מחקרים אלו הודגמה ירידה משמעותית בהיארעות סך כל האירועים הכליתיים, אך לא בעצם התפתחות מיקרואלבומינוריה. תוצאות דומות התקבלו עם Dulaglutide (Trulicity) אשר עיכב התקדמות נפרופתיה בעיקר במחלת כליה מתקדמת[12]. גם תרופות אלו גורמות לירידה במשקל, לירידה בלחץ הדם ולשיפור באיזון גליקמי, אם כי לא ברור עדיין האם יש מנגנון נוסף בו פועלות התרופות. בהקשר זה, מכיוון שהאפקט המיטיב של מעכבי SGLT2 נצפה בשלב מוקדם יותר מאשר GLP-1 RA, מכניזם הפעולה של הקבוצה הראשונה משוער כהמודינמי או אנרגטי ואילו של הקבוצה השנייה עדיין לא ידוע. בעוד שתי קבוצות תרופות אלו הן בשורה משמעותית לחולי נפרופתיה סוכרתית, GLP-1 RA אינן מתאימות לחולים עם גסטרופרזיס וסיכון לדלקת בלבלב. מאידך, בניגוד למעכבי SGLT2, ניתן לרשום תרופות מסוג GLP-1 RA גם בנוכחות תפקוד כלייתי ירוד מקצב פינוי של 45 מיליליטר לדקה, עד לפינוי כלייתי של 30 מיליליטר לדקה. עם זאת, בקרוב ניתן יהיה לרשות מעכבי SGLT2 גם עם GFR נמוך יותר, ייתכן אף ל-CKD דרגה 4. GLP-1-RA אינם מפונים כליתית ולאור התוצאות הטובות שלהן, ייתכן שבעתיד תרופה זו תיבדק גם באי ספיקת כליות מתקדמת יותר, כלומר ב-CKD דרגה 4 ואולי אף 5 CKD. מאחר שהן מעכבי SGLT2 והן אגוניסטים ל-1-GLP אינם גורמים להיפוגליקמיה בפני עצמם ומאחר ותרופות אלו נבדקו באלפי חולי סוכרת, הטיפול בהן בטוח, ובאינדיקציה הנכונה ידחקו את רגלי התרופות המיושנות לסוכרת ובעיקר Sulfonylurea.
אוכלוסייה שאין לטפל בה באופן אינטנסיבי בתרופות לאיזון סוכרת
עם ירידת התפקוד הכלייתי, איזון הסוכרת נעשה "קל" יותר משום שלתפקוד כלייתי יעיל יש אפקט פרו-גליקמי על ידי פינוי אינסולין, גלוקונאוגנזה ועידוד הפרשת הורמוני סטרס. באי ספיקת כליות נפגעים תפקודים אלו וקיים סיכון דווקא להיפוגליקמיה. סיכון זה קיים גם באוכלוסייה קשישה. לכן, בחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת (4 CKD ומעלה) ובקשישים, יש למתן את אינטנסיביות הטיפול ולשקול יחס תועלת/סיכון.
חשוב לזכור - הגישה הטיפולית במחלת כליות סוכרתית
- חולה עם נפרופתיה סוכרתית נמצא בסיכון גבוה מאוד לתמותה
- אי ספיקת כליות משנה את המטבוליזם
- טיפול בחוסם ציר רנין-אנגיוטנסין הוא אבן יסוד בטיפול
- לחץ דם הוא מרכיב אינהרנטי של סוכרת מסוג 2 ולאיזונו יש חשיבות עליונה
- מעכבי SGLT2 צריכים לשמש כקו ראשון או שני בטיפול בנפרופתיה סוכרתית
- יש לשאוף לטיפול כוללני מולטי-פקטוריאלי
ביבליוגרפיה
- ↑ Stengel B, et al. Adherence to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Guideline in Nephrology Practice Across Countries. Kidney Int Rep. 2020 Dec 17;6(2):437-448
- ↑ Jesus Alegre-Diaz, et al. Diabetes and Cause-Specific Mortality in Mexico City, N Engl J Med 2016; 375:1961-1971
- ↑ Peter Gaede et al. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2008; 358:580-591
- ↑ Peter Gaede et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and micro- albuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia volume 59, pages 2298-2307 (2016)
- ↑ Harder JL et al. Integrative Biology of Diabetic Kidney Disease. Kidney Dis (Basel). 2015 Dec;1(3):194-203
- ↑ Kistler BM et al. The International Society of Renal Nutrition and Metabolism Commentary on the National Kidney Foundation and Academy of Nutrition and Dietetics KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in Chronic Kidney Disease. J Renal Nutrition, P116120־.e1
- ↑ Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860
- ↑ Wanner c, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34
- ↑ Heerspink HJL et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436- 1446
- ↑ Wheeler DC et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31
- ↑ Cherney D et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabe- tes mellitus. Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97
- ↑ Tuttle KR et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):605- 617
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור יוסי חביב, מנהל המחלקה הנפרולונית, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע
עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני