הצגת המקור של הדף "התסמונת המטבולית - The metabolic syndrome"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Obesity6.JPG|250px]]
|כיתוב תמונה=גבר שמן, שמשקלו 146 ק"ג, גובהו 177 ס"מ. מדד מסת הגוף (BMI) במקרה זה הוא 46.
|שם עברי=התסמונת המטבולית
|שם לועזי=The metabolic syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9={{ICD9|277.7}}
|MeSH={{MeSH|D024821}}
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:Sukeret2.JPG|קישור=האגודה הישראלית לסוכרת]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת מטבולית}}
'''התסמונת המטבולית''' מורכבת מקבוצה של גורמי סיכון מטבוליים בעלי זיקה הדדית להתפתחות של [[סוכרת]] מסוג 2 ותחלואה קרדיווסקולרית. בשנת 1988 נתן Reaven לתסמונת את השם "תסמונת X", בכדי לציין מצב של גורמי סיכון מטבוליים הקשורים ב[[תנגודת לאינסולין]].{{הערה|שם=הערה1|Reaven GA. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988;37:1595-1607.}} לטענתו, התנגודת לאינסולין היא גורם הסיכון העיקרי והיסודי בתסמונת. מאוחר יותר, כונתה התסמונת "תסמונת התנגודת לאינסולין", והשמנה נחשבה כגורם תורם בלבד.{{הערה|שם=הערה2|DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDA, obesity, hypertension, dyslipidaemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care, 1991;14:173-194}} קבוצות שונות הציעו קריטריונים אבחנתיים פשוטים לשימוש קליני על מנת להגדיר את החולים הסובלים מהתסמונת. הקריטריונים השונים מורכבים משילוב של גורמי הסיכון המטבוליים וגורמי סיכון שאינם מטבוליים. 

רק מאמצים אגרסיביים יאפשרו להתגבר על העלייה בשכיחות התסמונת המטבולית והסיכון ל[[סוכרת]] מסוג 2 ולתחלואה קרדיווסקולרית. שכיחותה של התסמונת הולכת ועולה, וכלל מרכיביה - השמנה, אי סבילות לגלוקוז, תנגודת ל[[אינסולין]], הפרעות במטבוליזם השומנים ו[[יתר לחץ דם]] - מהווים מטרה לטיפולים מתוחכמים. התקדמות הטיפול התרופתי מעלה את האפשרות לשילוב של טיפול שאינו תרופתי במקביל לטיפול התרופתי בחולים המצויים בסיכון גבוה.

ישנן מספר שאלות העולות בהקשר לתסמונת המטבולית:
# עד כמה האבחנה של התסמונת ברורה?
# עד כמה האבחנה של התסמונת יעילה כגורם מנבא למחלה קרדיווסקולרית?
# האם התסמונת בכללותה תורמת יותר לסיכון הקרדיווסקולרי מאשר כל אחד ממרכיביה בנפרד?
# האם מרכיבי התסמונת הם תוצאה של תהליכים פתולוגיים שכיחים (כגון תנגודת לאינסולין)?
# האם הטיפול בתסמונת שונה מהטיפול בכל אחד ממרכיביה בנפרד?


== אפידמיולוגיה ==

=== שכיחות התסמונת המטבולית ===

בדיקת השכיחות של התסמונת המטבולית תלויה בקריטריונים השונים של התסמונת, בבחירת המדגם, בגיל, במין, באזור המגורים (כפר או עיר) ובהבדלים האתניים. '''שכיחות התסמונת עולה עם הגיל'''. בסקרNHANES III  בארה״ב, נצפתה עלייה בשכיחות מ-7% בגילאי 20-29 ל-44% בגיליא 60-69.{{הערה|שם=הערה3|Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAAA, 2002;287:356-359}} כיום ניתן למצוא שיעור גבוה של ילדים ומתבגרים הסובלים מהשמנה ומהתסמונת המטבולית.

שכיחות התסמונת בקרב 3,600 גברים ונשים מגיל 20 ומעלה כפי שנמצאה בסקר ה-National Health and Nutrition Examination Survery שנערך בשנים 1999-2002 היתה 34.5% (33.7% בגברים ו-35.4% בנשים) לפי הקריטריונים של ה-NCEP.{{הערה|שם=הערה4|Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care. 2005;28:2745-9.}} על פי הקריטריונים של ה-IDF, השכיחות היתה 39% (40% בגברים ו-38% בנשים). לעומת זאת, בסקר שנערך ביוון נמצא פער גדול בשכיחות על פי שני הקריטריונים הללו – 24.5% לפי ה-NCEP לעומת 43.4% לפי ה-IDF.{{הערה|שם=הערה5|Athyros VG, Ganotakis ES, Elisaf A, et al. The prevalence of the metabolic syndrome using the National Cholesterol Educational Program and International Diabetes Federation definitions. Curr Aed Res Opin, 2005;21:1157-1159}} 

המסקנה מכל הסקירות הללו היא שכשליש מהאוכלוסייה סובל מהתסמונת המטבולית. בכנס ה-55 של הקולג׳ הקרדיולוגי האמריקני (ACC), שנערך במרץ 2006, הוצג סקר נרחב שנערך בשנים 1999, 2001 ו-2004. בסקר נמצאה מצד אחד ירידה הדרגתית ברמת הטריגליצרידים וערכי לחץ הדם ועלייה ברמת HDL (כתוצאה משיפור הטיפול התרופתי), ומצד שני עלייה בשיעור התסמונת המטבולית - בעיקר בשל העלייה במשקל ובתנגודת לאינסולין.

== אטיולוגיה ==

ישנם גורמים שונים הקשורים בפתוגנזה של התסמונת המטבולית. שני גורמי הסיכון העיקריים ביסודה של התסמונת הם השמנה (המוגדרת בצורה הטובה ביותר באמצעות היקף המותניים) ותנגודת לאינסולין. התנגודת לאינסולין יכולה להיות משנית להשמנה, או גנטית. גורמים נוספים המחמירים את התסמונת הם היעדר פעילות גופנית, גיל מתקדם, הפרעות אנדוקריניות וסטיות גנטיות. העלייה בשכיחות התסמונת עם השנים נובעת בעיקר מהשמנה, המוחמרת על ידי אורח חיים חסר פעילות גופנית. 

=== תנגודת לאינסולין כגורם סיכון עיקרי ===

ההצעה הראשונה שניתנה להגדרת התסמונת הגיעה בשנת 1998 מקבוצה שדנה בהגדרת הסוכרת במסגרת ארגון הבריאות הבינלאומי (WHO).{{הערה|שם=הערה7|Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Aed, 1998;15:539-553}} אותה קבוצה ראתה בתנגודת לאינסולין את גורם הסיכון העיקרי בתסמונת, ולכן בהגדרתה דרשה נוכחות של אחד מהסמנים של תנגודת לאינסולין ועוד שני גורמי סיכון בכדי לבסס את האבחנה. ניתן היה לאבחן תנגודת לאינסולין בשיטה של hyperinsulinemic euglycemic clamps או בצורה בלתי ישירה, כגון IGT ,IFG, הפרעה ברמת הגלוקוז בצום, או נוכחות של סוכרת מסוג 2. עלייה ברמת retinol-binding protein 4, חלבון המופרש על ידי האדיפוציטים שהתגלה לאחרונה, מעידה על תנגודת לאינסולין עוד לפני הופעת הסוכרת עצמה וקשורה בעליית הסיכון הקרדיווסקולרי.{{הערה|שם=הערה8|Graham TE, Yang Q, Bluer A, et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. N Engl J Aed, 2006;354:2552-2263}} גורמי סיכון אחרים שהוגדרו באותו זמן כללו השמנה, יתר לחץ דם, היפרטריגליצרידמיה, רמת HDL נמוכה ומיקרואלבומינוריה. 

=== השמנה בטנית כגורם סיכון עיקרי ===

בשנת 1999 הציעה קבוצת ה-EGIR{{כ}} (European Group for Study of Insulin Resistance) מודיפיקציה של הקריטריונים של ה-WHO.{{הערה|שם=הערה9|Balkau B, Charles AA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Aed, 1999;16:442-443}} הקבוצה השתמשה בשם "תסמונת התנגודת לאינסולין", והציעה להגדיר את התנגודת לאינסולין בתור רמת אינסולין בנסיוב ברביעון העליון. כמו כן, הקבוצה התייחסה גם להשמנה בטנית (הנמדדת באמצעות היקף המותניים), והוציאה את חולי הסוכרת מהגדרת התסמונת. 

בשנת 2001, הכניסה ה-NCEP-ATPIII{{כ}} (National Cholesterol Education Program – Adult treatment Panel III) קריטריונים חלופיים ונוחים יותר לפרקטיקה היומיומית. הקריטריונים החדשים נועדו לזהות חולים המצויים בסיכון גבוה למחלה קרדיווסקולרית לטווח-ארוך, ולהציע שינוי באורחות החיים להורדת הסיכון.{{הערה|שם=הערה10|National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002;106:3143-3421}} על פי הקריטריונים החדשים, ההשמנה הבטנית היא גורם הסיכון העיקרי לתסמונת, ותנגודת לאינסולין אינה נדרשת כקריטריון אבחנתי הכרחי. לאבחנה יש צורך בשלוש מתוך חמש ההפרעות הבאות:
# השמנה בטנית 
# עלייה ברמת הטריגליצרידים
# רמת HDL נמוכה
# [[יתר לחץ דם]]
# עלייה ברמת הגלוקוז בדם (כולל נוכחות של סוכרת מסוג 2)

בהמלצות אלו ניתן היה לכלול גם חולים בעלי היקף מותניים קטן יותר (למשל 94-101 ס"מ בגברים ו-80-87 בנשים) בקבוצות אתניות שונות.

=== החזרה לתנגודת לאינסולין כגורם סיכון עיקרי ===

בשנת 2003, שוב מיקדו ה-AACE{{כ}} (American Association of Clinical Encocrinologists) את התנגודת לאינסולין כסיבה העיקרית לתסמונת המטבולית, וחזרו גם לשם "תסמונת התנגודת לאינסולין".{{הערה|שם=הערה11|Einhorn D, Reaven GA, Cobin RH, et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract, 2003;9:237-252}} הקריטריונים העיקריים שניסחו כללו IGT, עלייה ברמת הטריגליצרידים, רמת HDL נמוכה, יתר לחץ דם והשמנה. מספר הגורמים שנדרשו לאבחנה הם בהתאם לשיפוט הקליני. גורמים נוספים שנדרשו לשיקול באבחנה כוללים סיפור משפחתי של מחלה טרשתית או סוכרת מסוג 2, תסמונת הכליה הפוליציסטית, ועלייה ברמת חומצת השתן. האבחנה של התסמונת נשללת ברגע שמופיעה סוכרת מסוג 2. 

=== החלבון fetuin-A כחזאי עצמאי לתסמונת ===

למרות העדויות הרבות על חפיפה בין התסמונת המטבולית לתסמונת התנגודת לאינסולין, לא תמיד קיימת הוכחה לכך במדידות של רמת האינסולין. תיאוריה אחרת מסבירה את התסמונת המטבולית כעלייה בתנגודת ללפטין, שגורמת להצטברות של טריגליצרידים באברים שאינם שומניים (כמו כבד ושרירים) ויכולה גם לגרום להיפראינסולינמיה. היפראינסולינמיה מתפתחת בתסמונת המטבולית עוד לפני לפני שההפרעה בהפרשת האינסולין מביאה להתפתחות של סוכרת.{{הערה|שם=הערה12|Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Aetab, 2003;14:398-403}}{{הערה|שם=הערה13|Seufert J. Leptin effects on pancreatic beta-cell gene expression and function. Diabetes, 2004;53 (suppl 1):S152-S158}} 

חלבון בשם fetuin-A, המופרש מהכבד, נמצא כחזאי עצמאי להתפתחות של התסמונת המטבולית ומרכיביה (כולל היפרכולסטרולמיה, היפרטריגליצרידמיה והיפראינסולינמיה) בגברים ללא סוכרת הסובלים מ[[מחלת לב כלילית]].{{הערה|שם=הערה14|Ix JH, Shlipak AG, Brandenburg V, et al. Association between human fetuin-A and the metabolic syndrome. Data from the Heart and Soul Study. Circulation, 2006;113:1760-1767}} כל עלייה ברמת החלבון העלתה את הסיכון לתסמונת המטבולית. נותר רק להוכיח שהעלייה ביצירתו בכבד אינה נגרמת על ידי המרכיבים השונים של התסמונת המטבולית. 

עלייה ברמת ה-retinol binding protein שקשורה במרכיבים השונים של התסמונת המטבולית, נמצאה בקורלציה עם התנגודת לאינסולין ובקורלציה הפוכה לרמות חלבון GLUT4 באדיפוציטים, ללא קשר למשקל הגוף או לגורמי סיכון אחרים.{{הערה|שם=הערה15|Graham TE, Yang Q, Bluer A, et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. N Engl J Aed, 2006;354:2552-2263}} פעילות גופנית מורידה את רמותיו במקביל לירידה בתנגודת לאינסולין. כמו כן, רמה גבוהה של חלבון זה נמצאה בחולי סוכרת מסוג 2 רזים ולא באנשים שמנים ללא תנגודת לאינסולין. 

תמיכה לרעיון שיסוד התסמונת המטבולית הוא בגורם יחיד הגיעה מ-Confirmatory factor analysis שנערך במספר מדינות, ובו נמצאה קורלציה בין כל מרכיבי התסמונת בשכיחות גבוהה יותר מאשר זאת המצופה ממקריות.{{הערה|שם=הערה16|Pladevall A Singal B, Williams LK, et al. A single factor underlies the metabolic syndrome: a confirmatory factor analysis. Diabetes Care, 2006;29:113-122}} יש צורך במחקרים נוספים בכדי לברר אם גורם זה הוא גנטי או סביבתי.

=== הפרעות נוספות הקשורות לתסמונת המטבולית ===

תנגודת לאינסולין קשורה בהפרעות נוספות שאינן כלולות בהגדרה של התסמונת המטבולית. ניתן לחלק את ההפרעות הנוספות למספר קטגוריות:{{הערה|שם=הערה17|Eckel RH, Grundy SA, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365:1415-1428}}
# הפרעות בליפופרוטאינים: 
## עלייה ברמות Apo B
## ירידה ברמות Apo A-1
## שינויים ב-small dense LDL and HDL
## עלייה ברמות apo C-III
# הפרעות בסמנים דלקתיים:
## עלייה בספירה הלבנה
## עלייה ברמות IL-6
## עלייה ברמות TNF
## עלייה ברמות resistin
## עלייה ברמת [[CRP]]
## ירידה ברמות adiponectin
## ירידה ברמות ghrelin
# הפרעות וסקולריות:
## [[מיקרואלבומינוריה]]
## עלייה ברמות asymmetric dimethylarginineasymmetric dimethylarginine
# שינויים פרו-תרומבוטיים:
## עלייה ברמות פיברינוגן
## עלייה ברמות PAI-1{{כ}} (plasminogen activator inhibitor 1)
## עלייה בצמיגות הדם
# הפרעות נוספות:
## עלייה ברמות חומצת השתן
## עלייה ברמות הומוציסטאין
## כבד שומני לא אלכוהולי 
## תסמונת השחלה הפוליציסטית
## דום נשימה חסימתי

ממצא של כבד שומני די שכיח. Steatohepatitis כוללת הצטברות של טריגליצרידים, הופעת דלקת וסכנה למחלת כבד סופנית וקרצינומה הפטוצלולרית. עלייה של apoB ו-CIII קשורה בהשפעת חומצות השומן על יצירת VLDL בכבד ומעידה על עלייה במספר החלקיקים הטרום-טרשתיים במחזור הדם.{{הערה|שם=הערה18|Onat A, Hergenc G, Sansoy V, et al. Apolipoprotein C-III, a strong discriminant of coronary risk in men and a determinant of the metabolic syndrome in both genders. Atherosclerosis, 2003;168:81-89}} עלייה ברמות חומצת השתן קשורה בהפרעה בפעילות האינסולין על הספיגה מחדש באבוביות הכליה, ועלייה ב-asymmetric dimethylarginine, מעכב של nitric oxide synthase, קשורה בהפרעה בתפקוד האנדותל.{{הערה|שם=הערה19|Hanley AJ, Festa A, D'Agostino RB Jr, et al. Aetabolic and inflammation variable clusters and prediction of type 2 diabetes: factor analysis using directly measured insulin sensitivity. Diabetes, 2004;53:1773-1781}} המיקרואלבומינוריה נובעת מהפרעה בתפקוד האנדותל הנגרמת בשל התנגודת לאינסולין.

נושא הדלקת הכרונית מעורר עניין. מחקרים רבים עוסקים בקשר שבין הדלקת הכרונית לטרשת העורקים. השאלה העיקרית היא, האם דלקת כרונית בדרגה נמוכה מהווה סמן למחלה שתפרוץ בעתיד, או שהיא ממריצה את התהליך הטרשתי? האם היא מעידה על החמרה של תהליך שכבר קיים, או שהיא בעצם הגורם לתהליך הטרשתי או לסוכרת ולקשר ביניהם? והאם ניתן לעכב או למנוע את התהליך הטרשתי על ידי טיפול באותה דלקת כרונית? 

הדלקת הכרונית נוצרת במערכת החיסון המולדת והנרכשת. קיימת הפעלה של תאי T להפרשת ציטוקינים טרום-דלקתיים, כגון 6-IL, רזיסטין, ו-TNF המגיעים מדפנות העורקים, מתאי השומן ומרקמת שריר הלב, ומפעילים מולקולות אדהזיה בתוך האנדותל ו-acute-phased reactants, בהם [[CRP]], [[פיברינוגן]] ואמילואיד A בכבד.{{הערה|שם=הערה20|Rader DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Aed, 2000;343:1179}} במצב של השמנה, רקמת השומן מגבירה את יצירת הציטוקינים, ובמקביל קיימת ירידה ברמת האדיפונקטין (הורמון המגביר את הרגישות לאינסולין ומעכב תהליכים דלקתיים). אדיפונקטין פועל גם בכבד לעיכוב האנזימים המעורבים בגלוקוניאוגנזה, מעלה את תובלת הגלוקוז בשריר ומחיש את חמצון חומצות השומן.{{הערה|שם=הערה21|Aatsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, et al. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:29-33}} רמה נמוכה של אדיפונקטין הודגמה גם בחולים עם מצב מקדים של יתר לחץ דם, ויכולה להוות גורם מנבא להתפתחות התסמונת המטבולית.

== קליניקה ==

=== מאפייני התסמונת ===

התסמונת המטבולית כוללת בתוכה את ההפרעות הבאות:
# [[הפרעה בסבילות לגלוקוז]] (Impaired [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] Tolerance, IGT) או [[הפרעה ברמת הסוכר בצום]] (Impaired Fasting Glucose, IFG).
# עלייה ב[[תנגודת לאינסולין]]
# [[השמנה]] מרכזית
# [[דיסליפידמיה]]
# [[יתר לחץ דם]]

אחת ההצעות היא שהמרכיב העיקרי בתסמונת הוא השמנה בטנית, המכונה "טיפוס המותניים ההיפרטריגליצרידמי".{{הערה|שם=הערה6|Lemieux I, Pascot A, Couillard C, et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation, 2000;102:179-184}}

== אבחנה ==

=== הקריטריונים של ה-IDF ===

הקריטריונים של ה-IDF{{כ}} (International Diabetes Federation), שפורסמו בשנת 2005, דמו לאלו של ה-NCEP והסתפקו בנוכחות של השמנה בטנית ועוד שני גורמי סיכון לאבחנה של התסמונת. רמת הסף של הגלוקוז בקריטריונים אלו הורדה ל-100 מ"ג/ד"ל.{{הערה|שם=הערה22|Alberti KGAA, Zimmet P, Shaw J, for the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet, 2005;366:1059-1062}} המלצות ה-IDF מדגישות את ההבדלים האתניים המצויים בקורלציה בין ההשמנה הבטנית לגורמי הסיכון האחרים, וכוללות התאמה לערכים שונים של היקף מותניים בין קבוצות אתניות שונות. יתרה מכך, ערכי הסף של היקף המותניים לאנשים ממוצא אירופאי הורדו ל-94 ס"מ ומעלה בגברים ו-80 ס"מ ומעלה בנשים. 

=== הקריטריונים העדכניים של NCEP ===

בחודש אוקטובר 2005, ה-AHA{{כ}} (American Heart Association) וה-NHLBI{{כ}} (National Heart, Lung and Blood Institute) פרסמו מודיפיקציות להגדרת התסמונת המטבולית, המבוססים על הקריטריונים של ה-NCEP.{{הערה|שם=הערה23|Grundy SA, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005;112:2735-2752}} המודיפיקציות כוללות:
# התאמת סף היקף המותניים לקבוצות האתניות השונות, ובהתאם לקיום של תנגודת לאינסולין.
# הכללת החולים המקבלים טיפול ליתר לחץ דם או להיפרטריגליצרידמיה עם רמה נמוכה של HDL. 
# הבהרה כי יתר לחץ דם מתייחס לעלייה של לחץ הדם הסיסטולי או הדיאסטולי.
# הורדת ערכי הסף של רמת הגלוקוז מ-110 מ"ג/ד"ל ל-100 מ"ג/ד"ל ומעלה. 

==== טבלה מס' 1: הקריטריונים האבחנתיים השונים של התסמונת המטבולית ====

{| border="1" align="center"
|-
! גורם סיכון !! WHO{{כ}} (1998) !! EGIR{{כ}} (1999) !! ATP III{{כ}} (2001) !! AACE{{כ}} (2003) !! IDF{{כ}} (2005) !! AHA/NHLBI{{כ}} (2005)
|- 
! תנגודת לאינסולין
|| IGT, IFG, סוכרת מסוג 2 או רגישות נמוכה לאינסולין + 2 גורמי סיכון מהבאים
|| רמת האינסולין בפלסמה מעל אחוזון 75 + 2 גורמי סיכון מהבאים
|| אינה כלולה. 3 מתוך 5 גורמי הסיכון הבאים
|| IGT או IFG + אחד מגורמי הסיכון הבאים, בהתבסס על שיקול קליני
|| אינה כלולה
|| אינה כלולה
|- 
! משקל או היקף המותניים
|| יחס מותן-ירך מעל 0.9 בגברים ומעל 0.85 בנשים ו/או BMI מעל 30
|| היקף מותניים ≥94 ס"מ בגברים או ≥80 ס"מ בנשים
|| היקף מותניים ≥102 ס"מ בגברים או ≥88 ס"מ בנשים
|| BMI≥ 30*
|| באנשים ממוצא אירופאי: היקף מותניים ≥ 94 ס"מ בגברים או ≥ 80 ס"מ בנשים + 2 גורמי סיכון מהבאים
|| היקף מותניים ≥ 102 ס"מ בגברים או ≥ 88 ס"מ בנשים
|- 
! שומני הדם
|| TG ≥ 150 מ"ג/ד"ל ו/או HDL קטן מ-35 מ"ג/ד"ל בגברים או מ-39 מ"ג/ד"ל בנשים
|| TG ≥ 177 מ"ג/ד"ל ו/או HDL קטן מ-39 מ"ג/ד"ל בשני המינים
|| TG ≥ 150 מ"ג/ד"ל ו/או HDL קטן מ-40 מ"ג/ד"ל בגברים ו-50 מ"ג/ד"ל בנשים
|| TG ≥ 150 מ"ג/ד"ל ו/או HDL קטן מ-40 מ"ג/ד"ל בגברים ו-50 מ"ג/ד"ל בנשים
|| TG ≥ 150 מ"ג/ד"ל או בטיפול תרופתי. HDL קטן מ-40 בגברים ו-50 מ"ג/ד"ל בנשים או בטיפול תרופתי.
|| TG ≥ 150 מ"ג/ד"ל או בטיפול תרופתי. HDL קטן מ-40 בגברים ו-50 מ"ג/ד"ל בנשים או בטיפול תרופתי.
|- 
! [[לחץ דם]]
|| ≥ 140/90 ממ"כ
|| ≥ 140/90 ממ"כ או בטיפול תרופתי ליל"ד
|| ≥ 130/85 ממ"כ
|| ≥ 130/85 ממ"כ
|| ≥ 130 ממ"כ סיסטולי או ≥ 85 ממ"כ דיאסטולי, או בטיפול תרופתי ליל"ד
|| ≥ 130 ממ"כ סיסטולי או ≥ 85 ממ"כ דיאסטולי, או בטיפול תרופתי ליל"ד
|- 
! גלוקוזה
|| IGT או IFG או סוכרת מסוג 2
|| IGT או IFG (ללא סוכרת)
|| מעל 110 מ"ג/ד"ל כולל סוכרת
|| IGT או IFG (ללא סוכרת)
|| ≥ 100 מ"ג/ד"ל כולל סוכרת
|| ≥ 100 מ"ג/ד"ל או תחת טיפול נגד עלייה ברמת הגלוקוז
|- 
! אחרים
|| [[מיקרואלבומינוריה]]
|| 
|| 
|| 
|| עדויות אחרות לתנגודת לאינסולין**
|| 
|}

<nowiki>*</nowiki> במחקר IDEA{{כ}} (International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity) נצמא כי היקף המותניים מהווה גורם מנבא חזק יותר לתחלואה קרדיווסקולרית מאשר BMI.{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Haffner SA, Despres J-P, Balkau B, et al. Waist circumference and body mass index are both independently associated with cardiovascular disease: The International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity (IDEA) survey. J Am Coll Cardiol, 2006;47(4 suppl A):358A. Abstract 842-846.}}{{ש}}<nowiki>**</nowiki> סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 2, תסמונת השחלה הפוליציסטית, אורח חיים ללא פעילות גופנית, גיל מתקדם וקבוצות אתניות רגישות לסוכרת מסוג 2.

=== גישור בין שתי הגישות ===

בספטמבר 2005 התפרסם גילוי דעת משותף של ה-American Diabetes Association וה-European Association for the Study of Diabetes המותח ביקורת על המושג של "התסמונת המטבולית".{{הערה|שם=הערה25|Kahn R, Buse J, Ferrannini E, et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2005;48:1684-1699}} הביקורת התבססה על שמונה סעיפים כדלקמן:
# הקריטריונים אינם ברורים ואינם מלאים. הנימוקים לקביעת ערכי הסף אינם מוגדרים כהלכה.
# הערך או התרומה של הכללת סוכרת בהגדרה אינם ברורים.
# אין ודאות שהתסמונת נגרמת על ידי תנגודת לאינסולין.
# אין בסיס ברור להכללת/הוצאת גורמי סיכון קרדיווסקולרים אחרים.
# ערכו של הסיכון הקרדיווסקולרי משתנה ותלוי בגורמי הסיכון הקיימים.
# הסיכון הקרדיווסקולרי הקשור בתסמונת אינו נראה גדול מסכום מרכיביו.
# הטיפול בתסמונת אינו שונה מהטיפול בכל אחד ממרכיביה.
# הערך הרפואי של אבחנת התסמונת אינו ברור.

Reaven, שהיה הראשון שהבהיר את הקשר בין התנגודת לאינסולין ליתר לחץ דם, [[היפרליפידמיה]] וסוכרת ואת המונח "תסמונת X", טען שמובן מאליו שיש לבדוק בכל חולה סוכרת מסוג 2 את רמת השומנים בדם ואת לחץ הדם ולטפל בהם אם אינם תקינים, ולכן אין כל יתרון באבחון של התסמונת המטבולית.

Grundy, המחבר הראשון של מסמך AHA-NHLB, ניסה ליישב את ההדורים בין שתי הגישות.{{הערה|שם=הערה26|Grundy SA. Aetabolic syndrome: Connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol, 2006;47:1093-1100}} הוא מציין שההתייחסות לתסמונת חשובה בעיקר לתחום הקרסיווקולרי, בו קיימת נטייה להכיר בהתקבצות גורמי סיכון אלה לאטיולוגיה משותפת בכדי להתערב בצורה נמרצת יותר לשינוי אורחות החיים. מבין גורמי הסיכון, ההשמנה משחקת את התפקיד הראשי. מצד שני, התסמונת חוזה גם התפתחות של סוכרת, ולכן לפנינו שני תחומים שמסתכלים על התסמונת בצורה שונה במקצת, אם כי הפער ביניהם אינו מוגדר בצורה חדה. העולם הקריווסקולרי מעדיף לטפל בכל גורמי הסיכון ביחד, ולא בנפרד, ואחת המטרות הייעודיות של יצרני התרופות היא לפתח תרופות שיטפלו בבת אחת בכמה גורמי סיכון המאוחדים בתסמונת זאת.

== טיפול ==

תרופה חדשה ומבטיחה נגד השמנה היא ה-Rimonabant, חסם של קולטני אנדוקנבינואידים. בסיכום כל המחקרים שנערכו עד עתה נמצא כי בנוסף להשפעתה נגד השמנה, יש לתרופה גם השפעה חיובית על רמות HDL, טריגליצרידים, [[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין A1C]] ואדיפונקטין – כולל השפעה ישירה על תאי השומן והשפעה מרכזית על הורדת כמות השומן הבטני.{{הערה|שם=הערה27|Pi-Sunyer FX, Despres J-P, Scheen A, et al. Improvement of metabolic parameters with rimonabant beyond the effect attributable to weight loss alone: pooled one-year data from the RIO (Rimonabant In Obesity and Related Aetabolic Disorders) Program. J Am Coll Cardiol, 2006;47(4 suppl A):362A.Abstract 849-853}} התרופה הורדה מהמדפים עקב תופעות לוואי בעייתיות, והכותבים מקווים שבעתיד יפותחו תרופות חדשות הפועלות באותו מנגנון. ממצאים דומים נצפו גם בחולי סוכרת מסוג 2 במחקר RIO-Diabetes.{{הערה|שם=הערה28|Scheen AJ, Finer N, Hollander P, et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: A randomised controlled study. Lancet, 2006;368:1660-1672}}

כמו כן, נמצא קשר בין טיפול במשפעלים של PPAR-gamma{{כ}} (peroxisome proliferator activated receptor), בעיקר תיאזולידינדיונים, לשיפור במרכיבים השונים של התסמונת המטבולית. פרט להשפעה החיובית של התרופות הללו על רמת הגלוקוז, הן משפיעות לטובה גם על המטבוליזם של חומצות השומן החופשיות, התנגודת לאינסולין וסמני הדלקת.{{הערה|שם=הערה29|Samaha FF, Szapary PO, Iqbal N, et al. Effects of rosiglitazone on lipids, adipokines, and inflammatory markers in nondiabetic patients with low high-density lipoprotein cholesterol and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006;26:624-630}} שילוב של משפעלי PPAR-gamma עם משפעלי PPAR-alpha, הנקראים גליטזרים, משפר עוד יותר את מרכיבי התסמונת המטבולית על ידי העלאת הרגישות לאינסולין, הורדת רמת הטריגליצרידים והעלאת רמת HDL.{{הערה|שם=הערה30|Fagerberg B, Edwards S, Halmos T, et al. Tesaglitazar, a novel dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma agonist, dose-dependently improves the metabolic abnormalities associated with insulin resistance in a non-diabetic population. Diabetologia, 2005;48:1716-1725}} טיפול בפיברטים משפעל את שני הקולטנים, בדומה לטיפול בגליטזרים. במחקר Helsinki Heart Study הודגמה ירידה של 23% בסיכון לתמותה לבבית תחת טיפול בגמפיברוזיל לאחר 18 שנות מעקב.{{הערה|שם=הערה31|Tenkanen L, Aanttari A, Kovanen PT, et al. Gemfibrozil in the treatment of dyslipidemia. An 18-year mortality follow-up of the Helsinki Heart Study. Arch Intern Aed, 2006;166:743-748}}

במחקר Benzafibrate Infraction Prevention, שנערך בישראל, הודגמה עלייה של כ-35% ברגישות לאינסולין בחולים שטופלו בבזפיברט, לעומת קבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה32|Tenenbaum A, Fisman EZ, Boyko V, et al. Attenuation of progression of insulin resistance in patients with coronary artery disease by bezafibrate. Arch Intern Aed, 2006;166:737-741}} במחקר FIELD{{כ}} (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) נמצא כי טיפול בפנופיברט הפחית את שיעור התמותה הלבבית והאוטמים בשריר הלב ב-11% לעומת קבוצת הביקורת. לעומת זאת, התוצאות לא היו מובהקות סטטיסטית, ונבעו ככל הנראה מהטיפול שקיבלו מרבית החולים בקבוצת הביקורת.{{הערה|שם=הערה33|Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9,795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 2005;366:1849-1861}} לאחרונה דווח במחקר קוריאני שטיפול בקנדסרטן, חסם של הקולטן לאנגיוטנסין 2 מסוג 1, הפחית את הרמות של סמני הדלקת (CRP והליגנד CD40), הגביר את רמת האדיפונקטין ושיפר את הרגישות לאינסולין בחולים עם יתר לחץ דם.{{הערה|שם=הערה34|Koh KK, Quon AJ, Han SH, et al. Anti-inflammatory and metabolic effects of candesartan in hypertensive patients. Int J Cardiol, 2006;108:96-100}} גם טיפול באטנרצפט, המפריעה ל-TNF-alpha להיקשר לקולטנים תאיים וחוסמת את התהליך הדלקתי, מגביר את רמות האדיפונקטין ומפחית את רמות CRP. אטנרצפט, המשמשת לטיפול בחולי דלקת מפרקים שגרונתית, נוסתה בחולי התסמונת המטבולית והביאה לירידה של 34% ברמת CRP, ללא שינוי במשקל, בתזונה או במבנה הגוף.{{הערה|שם=הערה35|Bernstein LE, Berry J, Kim S, et al. Effects of etanercept in patients with the metabolic syndrome. Arch Intern Aed, 2006;166:902-908}}

=== ההמלצות הטיפוליות (ראה טבלה){{הערה|שם=הערה36|Eckel RH, Grundy SA, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet, 2005;365:1415-1428}} ===

* '''שינוי באורחות החיים''': ירידה במשקל, פעילות גופנית ודיאטה אנטי-אתרוגנית.
* '''חולים בסיכון גבוה''': חולים עם מחלה קרדיווסקולרית או [[סוכרת]], או חולים המצויים בסיכון מעל 20% למחלת לב כלילית.
* '''חולים בסיכון בינוני-גבוה''': סיכון של 20%-10% למחלת לב כלילית תוך 10 שנים.
* '''חולים בסיכון בינוני''': חולים הסובלים מהתסמונת המטבולית, אך מצויים בסיכון של מתחת ל-10% ל[[מחלת לב כלילית]].


{| border="1" align="center"
|-
! !! מטרה !! המלצה
|- 
! השמנה בטנית
|| ירידה של 10% במשקל בשנה הראשונה, ולאחר מכן המשך ירידה במשקל ושמירה על המשקל
|| המלצה: צמצום של צריכת הקלוריות, ביצוע פעילות גופנית קבועה, שינוי באורחות החיים*
|- 
! [[פעילות גופנית]]
|| פעילות גופנית אינטנסיבית בצורה בינונית
|| פעילות גופנית יומית בת 30-60 דקות
|- 
! דיאטה אתרוגנית
|| צמצום צריכת [[שומן רווי]], [[חומצות שומן מסוג טראנס|שומן טרנס]] ו[[כולסטרול]]
|| שומן רווי - 7% מכלל הקלוריות, צמצום בצריכת שומן טרנס, צריכת כולסטרול במזון של פחות מ-200 מ״ג ליום; כלל השומן 35%-25% מכלל הקלוריות
|- 
! [[עישון]]
|| [[הפסקת עישון]] מוחלטת!
|| הפסקת עישון מוחלטת!
|- 
! LDL
|| חולים בסיכון גבוה** - מתחת ל-100 מ״ג/ד״ל, עם אפשרות להורדה מתחת ל-70 מ״ג/ד״ל{{ש}}חולים בסיכון בינוני־גבוה – מתחת ל-130 מ"ג/ד"ל, עם אפשרות להורדה מתחת ל-100 מ"ג/ד"ל
|| חולים בסיכון גבוה - שינוי באורחות החיים ו[[סטטינים]]{{ש}}חולים בסיכון בינוני-גבוה - שינוי באורחות חיים והוספת טיפול בסטטינים במידה ורמת LDL היא 130 מ"ג/ד"ל ומעלה{{ש}}חולים בסיכון בינוני - שינוי באורחות החיים והוספת טיפול בסטטינים – במידה ורמת LDL היא 160 מ"ג/ד"ל ומעלה
|- 
! טריגלצרידים גבוהים או HDL נמוך
|| אין מספיק נתונים
|| בחולים בסיכון גבוה יש לשקול טיפול בפיברט או [[חומצה ניקוטינית]] בתוספת לסטטינים.
|- 
! [[יתר לחץ דם]]
|| לחצי דם מתחת ל-135/85 ממ"כ. בחולי סוכרת או מחלת כליות כרונית - מתחת ל-130/80 ממ"כ
|| שינוי באורחות חיים וטיפול תרופתי להשגת המטרה
|- 
! רמת [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהה
|| הורדת רמת הגלוקוז במידה וגבוהה מ-100 מ״ג/ד״ל. רמת [[המוגלובין מסוכרר - Hemoglobin A1c|המוגלובין A1C]] מתחת ל-7%
|| שינוי באורחות החיים, הוספת תרופות להורדת רמות הגלוקוז או רמת המוגלובין A1C, לפי הצורך
|- 
! מצב פרו־תרומבוטי
|| הימנעות ממצב זה
|| חולים בסיכון גבוה - מינון נמוך של אספירין, לשקול טיפול בקלופידוגרל (Plavix) במידה ואין סבילות לאספירין{{ש}}חולים בסיכון בינוני-גבוה - לשקול טיפול באספירין.
|- 
! מצב פרו־דלקתי
|| 
|| אין טיפול ספציפי
|}

== פרוגנוזה ==

=== עד כמה יעילה האבחנה של התסמונת המטבולית בניבוי מחלה קרדיווסקולרית וסוכרת מסוג 2? ===

התסמונת המטבולית מגבירה את הסיכון הן לסוכרת והן למחלות קרדיו-וסקולאריות (הסיכון הקרדיווסקולרי של התסמונת מכונה גם Cardiometabolic risk). בסיכום של תשעה מחקרים שנערכו בשנים 2002-2004 וכללו יותר מ-50,000 חולים ותקופת מעקב ממוצעת של חמש שנים, נמצא שהסיכון היחסי למחלה קרדיווסקולרית היה גבוה פי שניים בחולים עם התסמונת בהשוואה לחולים שאינם סובלים מהתסמונת, והסיכון לסוכרת חדשה היה גבוה פי שלושה.{{הערה|שם=הערה37|Blonde L, Ray S, Carson W, et al. Aetabolic syndrome predicts cardiovascular disease and new onset diabetes - a systematic review of the literature. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California. Abstract 2449-PO}}

הסיכון הקרדיווסקולרי גדל בהרבה כאשר מתפתחת סוכרת מסוג 2. במעקב אחר גברים בפינלנד שנמשך למעלה מ-32 שנה, נמצא שכאשר מתווספים לחולים שסבלו מהתסמונת המטבולית (לפי הגדרות ה-NCEP) גורמי סיכון נוספים (עישון, סוכרת, יתר לחץ דם וכולסטרול), הסיכון לתמותה כללית  עולה ב-40%, והסיכון לתמותה קרדיווסקולרית עולה ב-60%.{{הערה|שם=הערה38|Sundstrom J, Riserus U, Byberg L, et al. Clinical value of the metabolic syndrome for long term prediction of total and cardiovascular mortality: prospective, population based cohort study. BAJ, 2006;332:878-881}} ממצאים דומים הודגמו גם באנשים ללא סוכרת או מחלה קרדיווסקולרית.

במסגרת מחקר GISSI{{כ}} (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico), נערך מעקב בן שלוש שנים וחצי אחר למעלה מ-7,000 חולים ללא סוכרת שסבלו מאוטם שריר הלב בעבר.{{הערה|שם=הערה39|Aacchia A, Levantesi G, Borrelli G, et al. A clinically practicable diagnostic score for metabolic syndrome improves its predictivity of diabetes mellitus: the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico (GISSI)-Prevenzione scoring. Am Heart J, 2006;151:754.e7-754.e17}} החוקרים יצרו סולם ניקוד לתסמונת המטבולית שכלל את כל גורמי הסיכון האחרים, ונמצא כי הסיכון של החולים שהניקוד שלהם היה בחמישון העליון לסבול מסוכרת היה גבוה פי שישה לעומת החולים שניקודם היה בחמישון התחתון. במחקר האמריקני CASS נמצא שהסיכון היחסי לתמותה כללית בקרב חולים עם מחלת לב כלילית שסבלו מהתסמונת המטבולית היה גבוה מ-1.5 בהשוואה לחולים כליליים ללא התסמונת.{{הערה|שם=הערה40|Nigam A, Bourassa AG, Fortier A, et al. The metabolic syndrome and its components and the long-term risk of death in patients with coronary heart disease. Am Heart J, 2006;151:514-521}}

מספר הדיווחים על הסיכון הקרדיווסקולרי של התסמונת המטבולית הולך וגדל. לאחרונה דווח על קשר בין התסמונת להתעבות מואצת של שכבות האינטימה והמדיה בעורק התרדמה בנשים קשישות,{{הערה|שם=הערה41|Hassinen A, Komulainen P, Lakka TA, et al. Aetabolic syndrome and the progression of carotid intima-media thickness in elderly women. Arch Intern Aed, 2006;166:444-449}} לאוטמים שקטים במוח באנשים בריאים,{{הערה|שם=הערה42|Kwon HA, Kim BJ, Lee SH, et al. Aetabolic syndrome as an independent risk factor of silent brain infarction in healthy people. Stroke, 2006;37:466-470}} לשבץ מוחי טרשתי{{הערה|שם=הערה43|Bang OY, Kim JW, Lee JH, et al. Association of the metabolic syndrome with intracranial atherosclerotic stroke. Neurology, 2005;65:296-298}} ולאי-ספיקת לב ללא אוטם קודם.{{הערה|שם=הערה44|Ingelsson E, Arnlov J, Lind L, et al. The metabolic syndrome and risk for heart failure in middle-aged men. Heart, 2006;92:1409-13}}

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==


{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית, ירושלים, [[אגודה ישראלית לסוכרת - Israel diabetes association|האגודה הישראלית לסוכרת]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה: אגודה ישראלית לסוכרת|*, התסמונתהמטבולית]]
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]