הבדלים בין גרסאות בדף "טיפול ב-Daratumumab במיאלומה נפוצה"

גרסה מ־14:36, 30 בינואר 2019

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה (Multiple myeloma) היא הפרעה של התרבות מהירה (Proliferative), הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה (Plasma) חד שבטי (Monoclonal) במח העצם. כתוצאה מכך חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת: אנמיה (Anemia), פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד המערכת החיסונית. המחלה נדירה יחסית, מהווה כאחוז אחד מכלל הממאירויות והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 ל-70 שנים.

מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד בעשורים האחרונים, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב-Melphalan [תרופה כימותרפית (Chemotherapy) מקבוצת ה-Alkylating, הפוגעים ביצירת ה-DNA] בשילוב עם סטרואידים (Steroids), אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's, proteasome inhibitors) כגון: (Bortezomib (Velcade) , Carfilzomib (kyprolis), Ixazomib (Ninlaro ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים, הפוגעים במטבוליזם (Metabolism) החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון- IMIDs (‏Immunomodulatory imide drugs), למשל: Thalidomide ,Lenalidomide (Revlimid), Pomalidomide הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.

הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית, הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, במרבית החולים התלקחות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת, אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.

נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים החד-שבטיים, הכוללים את ה-Daratumumab‏ (Anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab‏ (Anti-SLAMF7) ‏^[1].

מנגנון הפעולה של Daratumumab

ה-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג IgG1k הנקשר ל-CD38, סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה, בזיקה גבוהה ^[2] וכן יכול להיות מבוטא על פני תת-אוכלוסיות של תאי B ו-T מפקחים (Regulatory), תאים מדכאים (suppressors) הנגזרים מהשורה המיאלואידית (Myeloid) וכן על פני תאים/ רקמות לא המטופואטיות (Non Hematopoietic) ^[3], ^[4]. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים חיסונית.

פעילויות ישירות נגד תאי הגידול

CDC ‏(Complement-Dependent Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת מערכת המשלים. קשירת קולטן Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q מביאה להפעלת מערכת המשלים, הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (Membrane Attack Complex ,MAC) הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם

ADCC ‏(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc, גורם לשחרור Perforin, Granzymes ,(Tumor Necrosis Factor) TNF וליגנדים (Ligands) נוספים הגורמים לתמס (Lysis) והרג משמעותי של תאי המיאלומה

ADCP ‏(Antibody-Dependent Cell-mediated Phagocytosis)-‏ בליעה (Phagocytosis) המתווכת תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc שעל פני ה-Macrophage גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה

Apoptosis- הפעלת מנגנוני ההשמדה העצמית של התאים

פעילויות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון

היקשרות קולטן Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בכמות תאי ה-T הציטוטוקסיים והעוזרים (Cytotoxic and Helpers), התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם.

בנוסף, יכול ה-Daratumumab לגרום לירידה בתאים ה-Immunosuppressive ולשינוי במיקרו (Micro) סביבת הגידול, התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה.

הטיפול ב-Dartumumab

הטיפול ב-Dartumumab נבדק בתחילה כמתן כתכשיר בודד (monotherapy):

GEN501 study סדרה פאזה 1/2

בחלק הראשון נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהייתה עמידה לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ואימיד. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 0.005-24 מ"ג/ק"ג לא הוגדר maximum tolerated dose. בחלק השני נבדק מתן התרופה ב-72 חולים במינון של 8 ו-16 מ"ג/ק"ג, 30 ו-42 חולים, בהתאמה, עד להתקדמות המחלה או טוקסיות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה נבחר מינון 16 מ"ג לק"ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.

בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית-מינון עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע החד שבטיבחולים שקיבלו מינון גבוה יותר (במטופלי ה-16 מ"ק לק"ג – סה"כ 36% תגובה [ORR], 11 – PR, 2- VGPR, 2-CR לעומת מטופלי ה-8 מ"ג לק"ג בהם סה"כ 10% תגובה [ORR] על פי קריטריוני ה-IMWG ‏(International Myeloma Working Group) . התגובות הביוכימיות לוו בירידה בתאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI: 4.2, 8.1) ו-65% מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.

SIRIUS study סדרה פאזה 2

סדרה רב מרכזית שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב- Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ואימיד, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ"ג לק"ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ"ג לק"ג כאשר נקודת הסיום הראשונית (primary endpoint) היה שיעור סך התגובה (ORR). כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד. סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95% CI 20·8–38·9) נראתה תגובה (ב-3 sCR, ב-10 VGPR, וב-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה 1 חודש (נע בין 0.9-5.6 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 0.9-5.6 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS) 3.7 חודשים (95% CI 2·8–4·6). סך ההישרדות ל-12 חודשים הייתה 64.8% (95% CI 51·2–75·5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת היתה 17.5 חודשים (95% CI 13·7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה.

בהתבסס על תוצאות סדרות אלו אושר הטיפול ב-Daratumumab ב- 2015 16-NOV- על ידי ה-FDA עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA ‏ (European Medicines Agency) והיה לנוגדן החד שבטיהראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי Darzalex, מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת יאנסן.

עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:

סדרה פאזה 1/2

נבדק שילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone בחולים עם מחלה עמידה ומתלקחת/עמידה. בחלק הראשון נבדקו ב-13 חולים 4 מינונים שונים של Daratumumab בתוספת Lenalidomide (25 מ"ג ליום, ימים 1-21 בכל מחזור) ו- Dexamethasone (40 מ"ג בשבוע), לא נמצאה בחלק זה רעילות שהגבילה את המינון.

בחלק השני ניתן Daratumumab במינון 16 מ"ג/ק"ג ב-32 חולים בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone. נבדקו בטיחות, יעילות, פרמקוקינטיקה, אימונוגניות והאצת עירוי ה-Daratumumab. במעקב ממוצע של 15.6 חודשים אחרי חולים אלה, סך שיעור התגובה (ORR) היה 81%, כאשר 11 חולים (34%) השיגו תגובה מלאה (8 sCR ו-3 CR). כעבור 18 חודשים שיעורי ההישרדות ללא התקדמות ( (progression-free survival וסך ההישרדות (overall survival) היו 72% (95% CI, 51.7-85.0) ו-90% (95% CI, 73.1-96.8), בהתאמה. שילוב שלוש התרופות הביא לתגובות מהירות, עמוקות וממושכות, כאשר השילוב נסבל היטב ובהתאמה לפרופילי הבטיחות שנצפו עם Lenalidomide/Dexamethasone או עם מתן Daratumumab לבד.

POLLUX

סדרה רנדומלית, פאזה 3 בה השווה מתן Daratumumab בשילוב DRd‏ (Lenalidomide/Dexamethasone) לעומת Rd ‏ (Lenalidomide/Dexamethasone) בחולים שמחלתם התלקחה או הייתה עמידה (RRMM). כל החולים לאחר קו טיפול 1 לפחות וללא עמידות לרבלימיד לאלה שטופלו בו. בקבוצת ה-DRd טופלו 286 חולים לעומת 283 ב-RD. ההישרדות ללא מחלה כעבור 12 חודשים הייתה 83% בקבוצת ה-DRd לעומת 60% בקבוצת ה-Rd ו-78% לעומת 52% כעבור 18 חודשים. יעילות ה-DRd ע"פ ה-DR נצפתה בכל תת קבוצות החולים. שעורי ההפוגה המלאה [CR/sCR] הוכפלו בקבוצת ה-DRd לעומת ה-DR ושעור ה-MRD הוכפל פי 4 בקבוצה זו. סך ההישרדות כעבור 18 חודשים הייתה 86% בקבוצת ה-DRd לעומת 76% בקבוצת ה-Rd. סדרה זו הראתה פרופיל חיובי עבור היתרון לעומת הסיכון בשילוב Daratumumab עם Lenalidomide/Dexamethasone והעלתה את האפשרות שקומבינציה זו תהווה את אחת מאפשרויות הטיפול המקובלות עבור חולים אלו.

CASTOR Study

סדרה רנדומלית, פאזה 3 בה השווה מתן daratumumab בשילוב DVD ‏(Velcade-Dexamethasone) לעומת Velcade-Dexamethasone (DV) בחולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה/ עמידה (RRMM) ושלא היו עמידים ל- Velcade. לזרוע ה-Daratumumab גוייסו 251 חולים לעומת 247 חולים בזרוע השנייה. ה-primary endpoint היה הישרדות ללא התקדמות מחלה [PFS]. כעבור 12 חודשי טיפול ההישרדות ללא התקדמות היתה נראתה ב-60.7% בזרוע ה- DVd לעומת 26.9% בזרוע ה- Vd והמחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן לאור התוצאות שהראו יתרון משמעותי לשילוב הטיפול עם Daratumumab (עם אפשרות לקבלת Daratumumab בחולי ה-Vd שמחלתם מתקדמת)‏^[5].

תופעות לוואי

תופעות הלוואי השכיחות מהטיפול ב-Daratumumab כוללות תגובות הקשורות לעירוי IRRs‏ (Infusion related reactions), חולשה, עליית חום, שיעול, בחילה, כאב גב, זיהום במערכת הנשימה העליונה, אנמיה, נויטרופניה וטרומבוציטופניה. לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי עם העלאת המינון. שכיחות התגובות הקשורות לעירוי דווחה בעד 71% מהחולים (GEN501), כאשר ברובן היו קלות, בחומרה שנעה בין grade 1-2 ברוב המכריע של החולים. מרבית התגובות התרחשו במהלך העירוי הראשון עם ירידה ניכרת בהמשך.

מתן טיפול מונע לפני הטיפול ואחריו צמצם משמעותית התגובות לעירוי. הטיפול המומלץ כשעה לפני העירוי כולל כדור אקמול (1,000-650 מ"ג), אנטי-היסטמין (Diphenhydramine 50-25 מ"ג פומי או תוך ורידי, או שווה ערך שלו) וסטרואידים (Methylprednisolone 100 מ"ג תוך ורידי ב-2 העירויים הראשונים ומהשלישי ניתן לרדת ל-60 מ"ג). ביומיים לאחר העירוי יש לתת מדי יום סטרואיד (Methylprednisolone 20 מ"ג פומי).

שונות

מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטיהומני הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה חד שבטיבבדיקת האימונופיקסציה באזור הגאמה (γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה האימונופיקסציה הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA (Daratumumab IFE Reflex Assay) מבוצעת אינקובציה של דגימות סרום של החולה לאחר הטיפול ב- Daratumumab יחד עם נוגדן חד שבטיanti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר המיסוך שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בקלון תאי הפלזמה של החולה^[6]. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך.

הצלבת דם – CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (false positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Test (indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים המג'וריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה המפריע בהצלבת הדם:
- Dithiothreitol ‏(DTT) – דנטורציה של האפיטופים של CD38 על פני הכדוריות המונעת קשירת ה-Daratumumab.
- נוגדנים מונוקלונליים Anti-idiotype ו- soluble CD38 המונעים קשירת ה- Daratumumab לכדוריות האדומות.
- בדיקת גנוטיפ לביסוס ההתאמה (במידה והחולה קיבל עירוי דם ב-3 החודשים הקודמים).

לא נצפתה המוליזה משמעותית בחולים שטופלו ב-Daratumumab, ולא נצפו תגובות לעירויים בחולים אלו. יש לדווח לבנק הדם על חולה המתחיל טיפול ב-Daratumumab ‏^[7], ^[8].

לסיכום, הטיפול ב-Daratumumab בלבד הודגם כיעיל אף בחולים שמחלתם נשנתה והיתה עמידה לקווי טיפול קודמים שכללו גם מעכב פרוטאזום אחד לפחות וגם אימיד. בהמשך הודגמה יעילותו בשילוב עם תרופות נוספות, כאשר מחקר ה-CASTOR הופסק מוקדם מהמתוכנן בעקבות היתרון הברור שהודגם בקבוצת החולים שטופלו ב-Daratumumab. כעת נבדק שילובו עם תרופות המקובלות כטיפול במיאלומה במחקרי פאזה 3 בשילוב עם Lenalidomide/Dexamethasone כטיפול קו ראשון (MMY3004-MAIA), בשילוב עם Velcade/Melphalan/Prednisone בחולים שאינם מועמדים להשתלה (MMY3007-ALCYONE) ובשילוב עם Velcade/Thalidomide/Dexamethasone כטיפול אינדוקציה (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). בנוסף מתוכנן הטיפול ב-Daratumumab להיבדק בחולי מיאלומה זוחלת (SMM) ואף כטיפול אחזקתי, בדומה לטיפול הניתן עם Rituximab בלימפומה פוליקולרית.

נראה שמנגנון פעולתו השונה הגורם להרג ישיר של תאי המיאלומה אף לאחר חשיפה ופיתוח עמידות לתרופות קודמות, הופך אותו למרכיב חשוב בשילוב עם תרופות נוספות בחולים שמחלתם נשנית. לאור יעילותו נראה שבעתיד הלא רחוק יוכל ה- Daratumumab להשתלב כחלק מהטיפול בפרוטוקולים שונים בקווי טיפול מוקדמים יותר ויותר, יחד עם השאיפה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר, שלפחות בחלק מהחולים יתורגמו לריפוי.

ביבליוגרפיה

Lonial S, Weiss B, Usmani S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016; 387(10027):1551-1560.

Usmani S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2016 Jul 7; 128(1):37-44.

↑ Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.

↑ Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.

↑ Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.

↑ Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.

↑ Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.

↑ Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.

↑ Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.

↑ Oostendorp et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.

קישורים חיצוניים

החוברת במלואה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר הילה מגן - מנהלת שירות מיאלומה נפוצה, המרכז הרפואי רבין, בית החולים בילינסון, פתח תקוה

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.

[5] Palumbo A, et al. Daratumumab, Bortezomib and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-6] Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-7] Chapuy et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1545-54.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-8] Oostendorp et al. Transfusion. 2015; 55(6 Pt 2):1555-62.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

@@ שורה 14: / שורה 14: @@
 }}
 {{הרחבה|מיאלומה נפוצה}}
-'''מיאלומה נפוצה''' היא הפרעה פרוליפרטיבית הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה חד שבטי (מונוקלונלי) במח העצם. כתוצאה מכך חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון המונוקלונלי, המקטע החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת אנמיה, פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד המערכת החיסונית. המחלה נדירה יחסית, מהווה כ-1% מכלל הממאירויות והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 שנה ל-70 שנה.
+[[מיאלומה נפוצה]] (Multiple myeloma) היא הפרעה של התרבות מהירה (Proliferative), הנובעת מחלוקה בלתי מבוקרת של תא פלזמה (Plasma) חד שבטי (Monoclonal) במח העצם. כתוצאה מכך חלה הצטברות תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם, המפרישים במרבית החולים חלבון מסוג מסוים (החלבון החד שבטי), הניתן לאיתור בדם ו/או בשתן. המחלה מאופיינת בפגיעה באיברי מטרה הכוללת: [[אנמיה]] (Anemia), פגיעה בעצמות השלד, פגיעה בתפקוד הכלייתי בשכיחות גבוהה ופגיעה בתפקוד ה[[מערכת החיסון|מערכת החיסונית]]. המחלה נדירה יחסית, מהווה כאחוז אחד מכלל הממאירויות והגיל הממוצע באבחנה נע בין 65 ל-70 שנים.
-מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד בעשורים האחרונים, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב[[מלפלן]] (תרופה כמותרפית מקבוצת האלקלטורים הפוגעים ביצירת ה-DNA) בשילוב עם סטרואידים, אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's – proteasome inhibitors – Bortezomib[Velcade], Carfilzomib[kyprolis], Ixazomib[Ninlaro] ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים) הפוגעים במטבוליזם החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות אימונומודולטורית (IMID's – thalidomide, revlimid, pomalidomide), הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.
+מגוון אפשרויות הטיפול התרחב והשתכלל מאוד בעשורים האחרונים, ומאפשרות מוגבלת של טיפול ב[[t:Melphalan|-Melphalan]] [תרופה כימותרפית (Chemotherapy) מקבוצת ה-Alkylating, הפוגעים ביצירת ה-DNA] בשילוב עם סטרואידים (Steroids), אפשרויות הטיפול כיום כוללות שילוב של מעכבי הפרוטאזום (PI's, proteasome inhibitors) כגון: ([[t:Bortezomib|Bortezomib]] ([[t:Velcade|Velcade]]) , Carfilzomib ([[t:Kyprolis|kyprolis]]), Ixazomib ([[t:Ninlaro|Ninlaro]] ותכשירים נוספים הנמצאים בשלבי פיתוח שונים, הפוגעים במטבוליזם (Metabolism) החלבונים בתא, כאשר תאי הפלזמה, בעלי ייצור החלבון המוגבר, רגישים ונפגעים יותר מתרופות אלו. שילוב נוסף הוא תרופות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון- IMIDs ({{כ}}Immunomodulatory imide drugs), למשל: [[t:Thalidomide|Thalidomide]] ,[[t:Lenalidomide|Lenalidomide]] ([[t:Revlimid|Revlimid]]), Pomalidomide הפוגעות בתאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי הרג ישיר והן על ידי פגיעה בסביבה התומכת שלהם.
-הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, עדיין במרבית החולים התלקחות המחלה היא בלתי נמנעת אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.
+הטיפול בתרופות המתקדמות יחד עם שימוש גובר בהשתלת מח עצם עצמית, הביאו לעלייה בהישרדות חולי המיאלומה מ-3 שנים ל-7 שנים בממוצע. אולם, במרבית החולים התלקחות המחלה היא עדיין בלתי נמנעת, אף לאחר השגת הפוגה עמוקה, בחלקה עקב התפתחות תאים בעלי עמידות לטיפול אותו קיבל/ מקבל החולה. לכן, נמשך החיפוש אחרי תרופות נוספות, בעלות מנגנוני פעולה שונים ומשופרים, עם תקווה להשגת הפוגות עמוקות וממושכות יותר ואף לריפוי.
-נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים המונוקלונליים, הכוללים את ה-Daratumumab {{כ}} (anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab {{כ}} (anti-SLAMF7) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.}}.
+נכנסו לשימוש קליני תרופות חדשות מקבוצת הנוגדנים החד-שבטיים, הכוללים את ה-[[t:Daratumumab|Daratumumab{{כ}}]] (Anti-CD38) ואת ה-Elotuzumab{{כ}} (Anti-SLAMF7) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016; 91(1):101-119.}}.
-==Daratumumab – מנגנון הפעולה==
+==מנגנון הפעולה של Daratumumab==
-ה-[[Daratumumab]] (דאראטומומב) הוא נוגדן מונוקלונלי הומני מסוג IgG1k הנקשר ל- CD38, סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה באפיניות גבוהה {{הערה|שם=הערה2|Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.}} וכן יכול להיות מבוטא על פי תת אוכלוסיות של תאי B ו-T רגולטוריים, תאים סופרסוריים הנגזרים מהשורה המיאלואידית וכן על פי תאים/ רקמות לא המטופואיטיות {{הערה|שם=הערה3| Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.}}, {{הערה|שם=הערה4|Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.}}. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים אימונית.
+ה-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי מסוג IgG1k הנקשר ל-CD38, סמן המבוטא על פני תאי המיאלומה, בזיקה גבוהה {{הערה|שם=הערה2|Lin P, Owens R, Tricot G, Wilson CS. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004; 121(4):482-488.}} וכן יכול להיות מבוטא על פני תת-אוכלוסיות של תאי B ו-T מפקחים (Regulatory), תאים מדכאים (suppressors) הנגזרים מהשורה המיאלואידית (Myeloid) וכן על פני תאים/ רקמות לא המטופואטיות (Non Hematopoietic) {{הערה|שם=הערה3| Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (r)evolutionary story of enzymes and Receptors. Leuk Res. 2001;25(1):1-12.}}, {{הערה|שם=הערה4|Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood. 2016; 128(3):384-394.}}. היקשרות הנוגדן לתאי המיאלומה גורמת להשמדתם במספר מנגנוני פעולה המתווכים חיסונית.
-;פעילויות ישירות נגד תאי הגידול:
+;פעילויות ישירות נגד תאי הגידול
-*CDC  {{כ}}(Complement-dependent cytotoxicity) - ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת מערכת המשלים. קשירת רצפטור Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q מביאה להפעלת מערכת המשלים הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (membrane attack complex [MAC]) הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם.
+*CDC {{כ}}(Complement-Dependent Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות התלויה בהפעלת מערכת המשלים. קשירת קולטן Fc של ה-Daratumumab לחלבון ה-C1q מביאה להפעלת מערכת המשלים, הגורמת בסיומה ליצירת קבוצת מבנים (Membrane Attack Complex ,MAC) הגורמים לניקוב תאי הגידול ולהשמדתם
-*ADCC {{כ}}(Antibody-dependent cellular cytotoxicity) – ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי Natural killers על ידי קשירת ה-Daratumumab ל-Fc רצפטור, גורם לשחרור פרפורין, גרנזימים (granzymes), טומור נקרוזיס פקטור (TNF) וליגנדים נוספים הגורמים לליזיס והרג משמעותי של תאי המיאלומה.
+*ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)- ציטוטוקסיות תאית התלויה בנוגדן. שפעול תאי [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php/%D7%A1%D7%A4%D7%99%D7%A8%D7%AA_%D7%93%D7%9D_-_Complete_blood_count Natural killers] על ידי קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc, גורם לשחרור Perforin, Granzymes ,(Tumor Necrosis Factor) TNF וליגנדים (Ligands) נוספים הגורמים לתמס (Lysis) והרג משמעותי של תאי המיאלומה
-*ADCP {{כ}}(Antibody-dependent cell-mediated phagocytosis) – פאגוציטוזיס מתווך תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab ל-Fc רצפטור שעל פני המקרופאג גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה.
+*ADCP {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Phagocytosis)-{{כ}} בליעה (Phagocytosis) המתווכת תאית כתלות בנוגדן. קשירת ה-Daratumumab לקולטן Fc שעל פני ה-Macrophage גורמת לשפעולו ומאפשרת תהליך בליעת תאי המיאלומה
-*Apoptosis – הפעלת מנגנוני השמדה עצמית של התאים.
+*Apoptosis- הפעלת מנגנוני ההשמדה העצמית של התאים
-'''פעילויות אימונומודולטוריות''': היקשרות רצפטור Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בתאיT ציטוטוקסיים ועוזרים ((cytotoxic & helpers התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם.
+'''פעילויות המשפיעות על פעילות מערכת החיסון'''
-בנוסף יכול ה- daratumumab לגרום לירידה בתאים האימונוסופרסיביים ולשינוי במיקרו-סביבת הגידול התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה.
+היקשרות קולטן Fc של ה-Daratumumab ל-CD38 שעל פני תאי T גורמת לשפעולם ולעלייה בכמות תאי ה-T הציטוטוקסיים והעוזרים (Cytotoxic and Helpers), התוקפים ישירות את תאי המיאלומה ותורמים להשמדתם.
+בנוסף, יכול ה-Daratumumab לגרום לירידה בתאים ה-Immunosuppressive ולשינוי במיקרו (Micro) סביבת הגידול, התורמים גם לפגיעה בתאי המיאלומה.
 ==הטיפול ב-Dartumumab==
@@ שורה 43: / שורה 45: @@
 '''GEN501 study סדרה פאזה 1/2'''
 :בחלק הראשון נבדק מתן התרופה במינון עולה ב-32 חולי מיאלומה עם מחלה שהתלקחה או שהייתה עמידה לאחר לפחות שני קווי טיפול קודמים שכללו מעכב פרוטאזום ואימיד. לאחר הערכת הבטיחות והתגובה במינון שבין 0.005-24 מ"ג/ק"ג לא הוגדר maximum tolerated dose. בחלק השני נבדק מתן התרופה ב-72 חולים במינון של 8 ו-16 מ"ג/ק"ג, 30 ו-42 חולים, בהתאמה, עד להתקדמות המחלה או טוקסיות שלא ניתנה לטיפול. בעקבות תוצאות מחקר זה נבחר מינון 16 מ"ג לק"ג של Daratumumab למתן במחקרים הקליניים בהמשך.
-:בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית-מינון עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע המונוקלונלי בחולים שקיבלו מינון גבוה יותר (במטופלי ה-16 מ"ק לק"ג – סה"כ 36% תגובה [ORR], 11 – PR, 2- VGPR, 2-CR לעומת מטופלי ה-8 מ"ג לק"ג בהם סה"כ 10% תגובה [ORR] על פי קריטריוני ה-IMWG {{כ}}(International Myeloma Working Group) . התגובות הביוכימיות לוו בירידה בתאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI: 4.2, 8.1) ו-65% מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.
+:בסדרה זו הודגמה יעילות תלוית-מינון עם ירידה גדולה יותר ברמות המקטע החד שבטיבחולים שקיבלו מינון גבוה יותר (במטופלי ה-16 מ"ק לק"ג – סה"כ 36% תגובה [ORR], 11 – PR, 2- VGPR, 2-CR לעומת מטופלי ה-8 מ"ג לק"ג בהם סה"כ 10% תגובה [ORR] על פי קריטריוני ה-IMWG {{כ}}(International Myeloma Working Group) . התגובות הביוכימיות לוו בירידה בתאי הפלזמה במח העצם. ההישרדות הממוצעת ללא התקדמות מחלה (Median progression-free survival) הייתה 5.6 חודשים (95% CI: 4.2, 8.1) ו-65% מהחולים שהגיבו (95% CI: 28, 86) נשארו בהפוגה 12 חודשים.
 '''SIRIUS study סדרה פאזה 2'''
 :סדרה רב מרכזית שעדיין נמשכת ובודקת מתן טיפול ב- Daratumumab לחולי מיאלומה שטופלו בלפחות שלושה קווי טיפול קודמים, כולל מעכב פרוטאזום ואימיד, או שהיו עמידים לשניהם. החולים נבחרו אקראית ביחס של 1:1 לקבלת Daratumumab במינון 8 או 16 מ"ג לק"ג בחלק הראשון (18 ו-16 חולים, בהתאמה). בחלק השני גויסו חולים נוספים שטופלו במינון של 16 מ"ג לק"ג כאשר נקודת הסיום הראשונית (primary endpoint) היה שיעור סך התגובה (ORR). כל החולים קיבלו לפחות טיפול אחד. סך הכל 106 חולים קיבלו הטיפול במינון זה. ב-31 חולים (29.2%, 95% CI 20·8–38·9) נראתה תגובה (ב-3 sCR, ב-10 VGPR, וב-18 PR). הזמן הממוצע לתגובה הראשונה היה 1 חודש (נע בין 0.9-5.6 חודשים). משך התגובה הממוצע היה 7.4 חודשים (נע בין 0.9-5.6 חודשים) והישרדות ללא התקדמות (PFS) 3.7 חודשים (95% CI 2·8–4·6). סך ההישרדות ל-12 חודשים הייתה 64.8% (95% CI 51·2–75·5) ובהמשך ההישרדות הממוצעת היתה 17.5 חודשים (95% CI 13·7–not estimable). הטיפול נסבל היטב והראה תוצאות מעודדות לגבי יעילותו כטיפול בודד אף בחולים לאחר קווי טיפול רבים עם מחלה עמידה.
-בהתבסס על תוצאות סדרות אלו אושר הטיפול ב-Daratumumab ב- 2015 16-NOV- על ידי ה-FDA עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA {{כ}} (European Medicines Agency) והיה לנוגדן המונוקלונלי הראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי Darzalex, מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת יאנסן.
+בהתבסס על תוצאות סדרות אלו אושר הטיפול ב-Daratumumab ב- 2015 16-NOV- על ידי ה-FDA עבור חולי מיאלומה שמחלתם נשנתה לאחר לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. באפריל 2016 אושר אף על ידי ה-EMA {{כ}} (European Medicines Agency) והיה לנוגדן החד שבטיהראשון שאושר לטיפול בחולי מיאלומה. בשמו המסחרי Darzalex, מיוצר ומשווק בארץ על ידי חברת יאנסן.
 עם הדגמת יעילות התרופה במתן כתרופה בודדת הוחל בבדיקת שילובה עם תרופות נוספות:
@@ שורה 68: / שורה 70: @@
 ==שונות==
-*מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן מונוקלונלי הומני הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה מונוקלונלי בבדיקת האימונופיקסציה באזור הגאמה (γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה האימונופיקסציה הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA (Daratumumab IFE Reflex Assay) מבוצעת אינקובציה של דגימות סרום של החולה לאחר הטיפול ב- Daratumumab יחד עם נוגדן מונוקלונלי anti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר המיסוך שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בקלון תאי הפלזמה של החולה{{הערה|שם=הערה8|Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.}}. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך.
+*מאחר ש-Daratumumab הוא נוגדן חד שבטיהומני הוא יכול להיות מאותר כפס השקעה חד שבטיבבדיקת האימונופיקסציה באזור הגאמה (γ-region) ולמסך מצב של תגובה מלאה (בה האימונופיקסציה הופכת לשלילית). בבדיקת ה-DIRA (Daratumumab IFE Reflex Assay) מבוצעת אינקובציה של דגימות סרום של החולה לאחר הטיפול ב- Daratumumab יחד עם נוגדן חד שבטיanti-idiotype. ה-Daratumumab הנקשר לנוגדן נודד מאזור ה-gamma ובאמצעות בדיקה זו ניתן להסיר המיסוך שעלול להיגרם על ידי ה-Daratumumab ולהבהיר האם מקורו של פס ההשקעה ב-Daratumumab או בקלון תאי הפלזמה של החולה{{הערה|שם=הערה8|Otten HG, et al. Interference of daratumumab in monitoring multiple myeloma patients using serum immunofixation electrophoresis can be abrogated using the daratumumab IFE reflex assay (DIRA). Clin Chem Lab Med. 2016 Jun 1; 54(6):1105-9.}}. יש לדווח למעבדה שהחולה מטופל ב-Daratumumab כדי שיידעו להפעיל בדיקה זו בעת הצורך.
 *הצלבת דם – CD38 בעל ביטוי חלש על פני כדוריות דם אדומות. Daratumumab הנקשר לכדוריות האדומות עלול לגרום לתוצאה חיובית שגויה (false positive results) בבדיקת ה- Indirect Antiglobulin Test (indirect Coombs test), אך לא בבדיקת האנטיגנים המג'וריים (ABO/RhD). קיימות מספר אפשרויות למניעת אפקט מעבדתי זה המפריע בהצלבת הדם:

Daratumumab – טיפול נוסף במיאלומה נפוצה



ICD-10	Chapter C 90.0
ICD-9	203.0
MeSH	D009101
יוצר הערך	ד"ר הילה מגן