הצגת המקור של הדף "טרשת נפוצה - תרופות פומיות חדשות - Multiple sclerosis - new oral treatments"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טרשת נפוצה - תרופות פומיות חדשות
|שם לועזי= Multiple sclerosis - new oral treatments
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתי לוטן וד"ר מרק הלמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[טרשת נפוצה]], [[תרופות]]}}
'''טרשת נפוצה''' (MS, Multiple Sclerosis) היא מחלה כרונית של מערכת העצבים המרכזית אשר מהווה את הסיבה השכיחה ביותר לנכות נוירולוגית בקרב אוכלוסיית הגילאים הצעירים בעולם המערבי{{הערה|שם=הערה1|Freedman MS, TherAdv Chronic Dis 2013.;5,192-205}},{{הערה|שם=הערה2|Burness CB, Deeks ED. CNS Drugs. 2014; 4,373-87}}. ישנם כ-400,000 חולים במחלה בארצות הברית וכ-2,500,000 חולים ברחבי העולם, ושכיחותה בקרב בני הגזע הלבן (Caucasians) מוערכת ב-1 לכל 1000 איש{{הערה|שם=הערה3|Morris K, Yiannikas C. Curr Allergy Asthma Rep. 2012 ;12(3),246-54}}.

המחלה מופיעה לרוב בגילאי 20-40 והיא שכיחה יותר בקרב נשים לעומת גברים, ביחס של כ-2:1. הצורה הקלינית האופיינית ביותר בתחילת המחלה (80-85% מהמקרים) היא הצורה ההתקפית-הפוגתית (RRMS, Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis), אשר מתאפיינת בפעילות דלקתית מוקדית במערכת העצבים המרכזית ובאה לידי ביטוי, מבחינה פתולוגית, בהיווצרות מוקדי דהמילינציה (Demyelination), המכונים "פלאקים" (Plaques), אותם ניתן לזהות בבדיקות [[MRI|תהודה מגנטית]] (MRI, Magnetic Resonance Imaging) ומבחינה קלינית בהופעת חסרים נוירולוגיים אופיניים המוגדרים כ"התקפים". לאחר פרק זמן ממוצע של 10-15 שנה, כמחצית מהחולים בצורת המחלה ההתקפית-הפוגתית נותרים עם נזק נוירולוגי מצטבר אשר מביא לנכות מתקדמת - מחלה פרוגרסיבית משנית (SPMS, Secondary Progressive Multiple Sclerosis). לעומת זאת, בכ-10-15% מהחולים המחלה מתקדמת באופן פרוגרסיבי מתחילתה, ללא ההתקפים וההפוגות האופיניים בצורה ההתקפית-הפוגתית, זוהי הצורה הפרוגרסיבית הראשונית{{כ}} (PPMS, Primary Progressive Multiple Sclerosis). בחלק מהחולים בשלבי מחלה מתקדמים ניתן עדיין לאתר התקפים קליניים במקביל להתקדמות נכות נוירולוגית מצטברת - מחלה פרוגרסיבית-התקפית (PRMS, Progressive relapsing Multiple Sclerosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}.

למרות שהגורמים למחלה והמנגנונים הפאתופיזיולוגיים העומדים בבסיסה אינם מוגדרים באופן מובהק וחד משמעי, מקובל להתייחס לטרשת נפוצה כאל מחלה אשר מתווכת על ידי המערכת החיסונית, בה התגובה הדלקתית הראשונית היא האחראית לפגיעה במיאלין (Myelin) ולהיווצרות הפלאקים הדהמילינטיביים. שלב זה מתאפיין בהופעת מוקדי נזק בחומר הלבן במערכת העצבים המרכזית, אשר חלקם באים לידי ביטוי קליני, ואחרים ניתנים לזיהוי רק בבדיקות תהודה מגנטית. מנגנון פאתופיזיולוגי נוסף אשר לו תפקיד מרכזי במחלה הוא המנגנון הנוירודגנרטיבי, המתאפיין בפגיעה אקסונלית (Axonal) וניוון (Atrophy) מוחי, האחראים לנכות הנוירולוגית המצטברת. ההנחה הרווחת היא שהמנגנונים הדלקתיים הם אלו הפעילים בשלבי המחלה הראשונים, בעוד המנגנון הנוירודגנרטיבי הופך לדומיננטי בשלבים המאוחרים יותר, אם כי בשנים האחרונות מצטברות עדויות על תחילת נזק אקסונלי בלתי הפיך כבר בשלבים מוקדמים יחסית של הצורה ההתקפית-הפוגתית. לעומת זאת, בצורה הפרוגרסיבית הראשונית יש עדויות להצטברות נגעים אופיניים בבדיקות התהודה המגנטית במהלך השנים הראשונות של המחלה, אשר כאמור אינם באסוציאציה קלינית עם התקפים{{הערה|שם=הערה4|Hauser SL, Chan JR, Oksenberg JR. Ann Neurol. 2013 ;74(3),317-27}}.

הטיפול התרופתי במחלה מתרכז בשלושה מישורים עיקריים: טיפול במהלך התקף, טיפולים אשר נועדים לשנות את מהלך המחלה (DMTs, Disease Modifying Therapies), וטיפולים תסמיניים שונים.

ההנחה שהמנגנון הדלקתי הוא המנגנון העיקרי האחראי ליצירת הפגיעה במערכת העצבים בשלבי המחלה הראשונים מהווה למעשה את הרציונל שבבסיס הטיפולים אשר מטרתם לשנות את מהלך המחלה. טיפולים אשר מתבססים כולם, אם כי במנגנונים שונים, על דיכוי או צמצום פעילותם של תאי מערכת החיסון{{הערה|שם=הערה5|Hauser SL, Josephson SA, Johnston SC. Ann Neurol. 2013 ;73(3):A5-6}}. טיפולים אלו נמצאו יעילים למחלה שמהלכה התקפי-הפוגתי, בעוד שאין עדיין טיפולים יעילים אשר משפיעים על מהלך המחלה הפרוגרסיבית (PPMS ו-SPMS).

משרד הבריאות בישראל אישר בשנת 2014 שתי תרופות פומיות, [[t:Aubagio|Aubagio]]{{כ}} (Teriflunomide){{כ}} ו-[[t:Tecfidera|Tecfidera]] {{כ}}(Dimethyl fumarate){{כ}}, בטיפולי קו ראשון לטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית.

==Aubagio ==
[[t:Aubagio|Aubagio]] היא התרופה הפומית השנייה שאושרה על ידי ה-FDA {{כ}}(Food and Drug Administration) בחודש ספטמבר 2012, לטיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. המינון המאושר לשימוש הוא 14 מיליגרם (מ"ג) פעם ביום. 

'''מנגנון פעולה''' - מדובר בתוצר הפירוק הפעיל של התרופה [[t:Arava|Arava]] {{כ}}(Leflunomide), אשר משמשת לטיפול בחולים עם [[דלקת מפרקים שגרונתית]] (Rheumatoid arthritis) משנת 1998{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}.

התרופה מעכבת, באופן הפיך ולא תחרותי, את האנזים DHODH {{כ}}(Dihydroorotate dehydrogenase){{כ}}, אנזים מיטוכונדריאלי (Mitochondrial) הכרחי לצורך יצירה מחדש (De novo) של פירימידין (Pyrimidine), תרכובת ארומטית הטרוציקלית אשר משמשת ליצירת חומצות הגרעין ציטוזין (Cytosine), תימין (Thymine) ואורציל (Uracil). בכך מעכבת התרופה את התפשטותם של לימפוציטים (Lymphocytes) מגורים מסוג B ו-T ומפחיתה את מספר הלימפוציטים שיהיו זמינים לחדור למערכת העצבים המרכזית ולתווך את התהליך הדלקתי בה{{הערה|שם=הערה6|Warnke C, Meyer zu Horste G, Hartung HP et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5,333-40}}. למנגנון יצירת פירימידין קיים "נתיב הצלה" (Salvage pathway) אשר אינו תלוי באנזים DHODH ולפיכך אינו מושפע מנטילת התרופה. נתיב זה, באמצעות מיחזור סובסטרטים (Substrates) קיימים, מסוגל לענות על הדרישה הבסיסית של תאים בוגרים או תאים המתחלקים באיטיות.

מאחר והתרופה לא משפיעה באופן משמעותי על חיות הלימפוציטים, השפעתה מוגדרת כציטוסטטית (Cytostatic) ולא ציטוטוקסית (Cytotoxic){{הערה|שם=הערה7|Gold R, Wolinsky JS. Acta Neurol Scand. 2011 ;124(2),75-84.}},{{הערה|שם=הערה8|Li L, Liu J, Delohery T et al. J Neuroimmunol. 2013;265(1 -2),82-90}}.

'''נתונים ממחקרי פאזה 3''' - יעילות התרופה בקרב חולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית נבדקה בשלושה מחקרי פאזה 3: TEMSO{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al. N Engl J Med. 2011;365(14),1293-303}} ו-TOWER{{כ}}{{הערה|שם=הערה=הערה10|Confavreux C, O'Connor P, Comi G et al. Lancet Neurol. 2014,13(3),247-56}}, אשר בדקו את יעילות התרופה במינון 7 מ"ג ו-14 מ"ג בהשוואה לפלצבו, ו-TENERE{{הערה|שם=הערה11|Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM et al. Mult Scler. 2014 ;20(6)705-16}}, אשר נערך עם אותם מינונים של Aubagio בהשוואה ל-[[t:Avonex|Avonex]]{{כ}} (Interferon beta).

מבחינת השפעה על מדדי היעילות שנבדקו, נמצאה ירידה בעלת מובהקות סטטיסטית בשיעור ההתקפים השנתי 
(ARR, Annualized Relapse Rate) עבור שני מינוני התרופה שנבדקו לעומת פלצבו (TEMSO: {{כ}}31.2% בקבוצה שטופלה ב-7 מ"ג ו-31.5% בקבוצה שטופלה ב-14 מ"ג, 0.001>P עבור שתי הקבוצות; TOWER: {{כ}}22.3% בקבוצה שטופלה ב-7 מ"ג ו-36.3% בקבוצה שטופלה ב-14 מ"ג, 0.0183=P ו-0.001>P בהתאמה), בעוד שהשפעה חיובית בעלת מובהקות סטטיסטית על קצב התקדמות המחלה (weeks confirmed disability progression {{כ}}12) נמצאה בקבוצה שטופלה במינון הגבוה בלבד (TEMSO: ירידה של 23.7% לעומת פלצבו בקבוצה שטופלה ב-7 מ"ג ו-29.8% בקבוצה שטופלה ב-14 מ"ג, 0.08=P ו-0.03=P בהתאמה; TOWER: ירידה של 4.5% לעומת פלצבו בקבוצה שטופלה ב-7 מ"ג ו-31.5% בקבוצה שטופלה ב-14 מ"ג, 0.762=P ו-0.044=P בהתאמה). כמו כן הודגם שיפור בעל מובהקות סטטיסטית במספר פרמטרים הדמיתיים המתייחסים לבדיקות תהודה מגנטית בשתי קבוצות הטיפול בהשוואה לפלצבו, בהם שינוי בנפח הנגעים הכולל בהשוואה לתחילת המחקר, ירידה במספר הנגעים אשר עוברים האדרה עם חומר ניגוד, ועלייה במספר המטופלים אצלם לא מזהים נגעים אשר עוברים האדרה. אנליזות פוסט-הוק (Post-hoc analysis) ממחקר TEMSO הראו עלייה משמעותית בסיכויי המטופלים בתרופה להיות ללא מחלה פעילה לאחר 108 שבועות טיפול לעומת פלצבו (14.3%, 18.4% ו-22.9% מהמטופלים בקבוצת הפלצבו, Aubagio {{כ}}7 מ"ג ו-14 מ"ג בהתאמה; 0.0293=P=0.0002-1 P בהתאמה), וירידה משמעותית בשיעור ההתקפים הקשים, המוגדרים כהתקפים אשר דורשים אשפוז בבית חולים וכאלה המותירים נזק נוירולוגי שארי{{הערה|שם=הערה1}}. 

במחקר TENERE הוגדר כיעד מחקר מרכזי כישלון טיפולי באחד מבין הבאים: הופעת התקף קליני או הפסקת הטיפול מכל סיבה שהיא. לגבי זה לא נמצאה עליונות של אחת מזרועות הטיפול ב-Aubagio לעומת Avonex {{כ}}(7 מ"ג לעומת Avonex{{כ}}: 0.5190=P{{כ}}, 14 מ"ג לעומת Avonex{{כ}}: 0.5953 =P). כמו כן, לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בשיעור ההתקפים השנתי בין הקבוצה שטופלה ב-Avonex לעומת הקבוצה שטופלה ב-Aubagio במינון 14 מ"ג, אך בקבוצה שטופלה במינון 7 מ"ג שיעור ההתקפים השנתי היה גבוה באופן משמעותי בהשוואה ל-Avonex {{כ}}(0.59=P ו-0.03=P בהתאמה). עבור שתי קבוצות המטופלים ב-Aubagio התקבלו תוצאות חיוביות באופן משמעותי לעומת קבוצת המטופלים ב-Avonex בהתייחס למספר פרמטרים נוספים שנבדקו וכללו את איכות החיים של המטופלים ושביעות הרצון הכללית מהטיפול.

'''תופעות לוואי ובטיחות''' - משקלול נתוני המחקרים הקליניים שנערכו עד כה, עולה כי שכיחות כלל תופעות הלוואי שהופיעו במהלך הטיפול (TEAEs, Treatment-Emergent Adverse Events), ובכללן תופעות הלוואי החמורות (Serious TEAEs) ואלו שהביאו להפסקת הטיפול היו דומות בקבוצת המטופלים ב-Aubagio ובקבוצת הפלצבו{{הערה|שם=הערה9}}.

תופעות לוואי שנרשמו בשכיחות גבוהה יותר בקבוצת המטופלים בתרופה כללו תופעות גסטרואינטסטינליות (שלשולים, [[בחילות]]), נשירת שיער (Alopecia\hair thinning) ועלייה ב[[אנזימי כבד]] ({{כ}}[[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|Alanine transaminase]],{{כ}} ALT). ככלל, נמצא שתופעות הלוואי שכיחות יותר במהלך החודשים הראשונים לטיפול, הן בדרגה קלה עד בינונית וחולפות במרבית המקרים ללא צורך בטיפול{{הערה|שם=הערה1}}. במידה ונמדדת עלייה באנזימי הכבד מעל פי 3 מהנורמה (אשר חוזרת על עצמה במדידה חוזרת), מומלץ להפסיק את הטיפול והערכים צפויים לחזור לנורמה תוך פרק זמן קצר. התרופה אינה מומלצת לשימוש אצל מטופלים אשר מראש סובלים מ[[אי ספיקת כבד]].

במהלך המחקרים הקליניים שנערכו עד כה נרשמה ירידה מתונה (של מתחת ל-15%) במספר הנויטרופילים (Neutrophils) והלימפוציטים, אשר נשארו בתחומי הנורמה. לא נראתה התאמה בין הירידה במספר הנויטרופילים לשיעור הזיהומים{{הערה|שם=הערה12|G. Comi, P. O'Connor, J. Wolinsky, C et al. Mult Scler. 2011 ;17,S182}}, אשר דווחו באחוזים נמוכים בכל קבוצות הטיפול (2.2% בקבוצת הפלצבו, 1.6% בקבוצת הטיפול במינון 7 מ"ג, ו-2.5% בקבוצת הטיפול ב-14 מ"ג). בנוסף, לא נרשמו זיהומים אופורטוניסטים משמעותיים, ולא נרשמה עלייה בשיעור ה[[ממאירויות]] מעבר לזו המשוערת באוכלוסיה הכללית{{הערה|שם=הערה12}},{{הערה|שם=הערה13|C. Confavreux, P. O'Connor, M. S. Freedman et al. Mult Scler. 2011;17,S409}}.
 
מבחינת השימוש ב[[היריון]] התרופה מוגדרת ב[[תרופות ותוספי תזונה בהיריון במצבים רפואיים שכיחים#סיווג ה - FDA לבטיחות תרופות בהיריון|קטגוריה "X"]], ולפיכך היא אסורה לשימוש בקרב נשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות ב[[אמצעי מניעה]]. במידה ומטופלת נכנסת להיריון בזמן שימוש בתרופה, יש צורך בהפסקה מיידית של התרופה ובהליך פינוי מזורז ממחזור הדם על ידי מתן Cholestyramine או פחם פעיל למשך 11 יום, באמצעותו ניתן להפחית את ריכוז התרופה בדם למתחת ל-2%{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Miller, A.,Turpault, S. and Menguy-Vacheron, F, in fourth Cooperative Meeting of CMSC and ACTRIMS, 30 May-2 June 2012, San Diego, CA, USA, P10}}. חרף ההמלצה שלא להרות במהלך הטיפול, מספר נשים שהשתתפו במחקרים הקליניים הרו במהלך הטיפול, ו-12 מתוכן אף ילדו עוברים שנחשפו לתרופה במהלך ההיריון, מבלי שדווח על נזק מבני או תפקודי לעוברים אלו{{הערה|שם=הערה15|Jung Henson, L, Stiive, O., Kieseier et al. Neurology 2013; 80,1001 -112005, S30.005}}.

==Tecfidera==
[[t:Tecfidera|Tecfidera]] היא התרופה הפומית השלישית המאושרת לטיפול בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. אושרה לשימוש על ידי ה-FDA במרץ 2013, במינון של 240 מ"ג פעמיים ביום.

'''מנגנון פעולה''' - התרופה מורכבת מ-Dimethyl fumarate, נגזרת של חומצה פומארית (Fumaric acid) אשר לאחר הנטילה עוברת תהליך הידרוליזציה (Hydrolyzation) ל-Monimethyl fumarate, שהינו המטבוליט הפעיל{{הערה|שם=הערה16|Venci JV, Gandhi MA. Ann Pharmacother. 2013;47(12),1697-702.}}.

קיימת תרופה בשם [[t:Fumaderm|Fumaderm]] המכילה אף היא פורמולציה דומה, אשר משמשת לטיפול ב[[פסוריאזיס]] (Psoriasis) מאז שנות ה-90 של המאה הקודמת{{הערה|שם=הערה17|Nicholas JA, Boster AL, Racke MK. Neurol Clin Pract. 2013;3(5),404-412.}}.

מנגנון הפעולה באמצעותו משרה התרופה אפקט אימונומודולטורי (Imunomodulator) אינו ברור באופן מלא, אך קיימות עדויות לכך שבנוסף להשפעה אנטי-דלקתית באמצעות דיכוי גנים מעוררי דלקת (Pro-inflammatory genes), קיים גם מנגנון פעולה שהינו ייחודי אשר באמצעות הפעלת מסלולים גנטיים המתווכים על ידי Nrf2{{כ}} (2 Nuclear factor erythroid 2- related factor) האחראי על ויסות התגובה התאית בתנאי עקה חמצונית (Oxidative stress), ובכך עשוי לעכב תהליכים נוירודגנרטיביים{{הערה|שם=הערה16}}.

'''נתוני יעילות ממחקרי פאזה 3''' - יעילות התרופה נבדקה בשני מחקרי פאזה 3: מחקר DEFINE{{כ}}{{הערה|שם=הערה18|Gold R, Kappos L, Arnold DL et al. N Engl J Med. 2012 ;367(12),1098-107}} אשר השווה את יעילות התרופה בשני מינונים (480 מ"ג ליום ו-720 מ"ג ליום) כנגד פלצבו, ומחקר CONFIRM{{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Fox RJ, Miller DH, Phillips JT et al. N Engl J Med. 2012 ;367(12),1087-97}}, אשר כלל בנוסף לשלוש זרועות הטיפול קבוצה נוספת שטופלה ב[[t:Copaxone|Copaxone]] {{כ}}(Glatiramer acetate).
 
מדד היעילות העיקרי (Primary end point) שהוגדר במחקר DEFINE היה אחוז החולים להם לא היו התקפים קליניים בתום שתי שנות המחקר. עבור מדד זה נמצאה עליונות בעלת מובהקות סטטיסטית לשתי קבוצות הטיפול ב-Tecfidera לעומת קבוצת הפלצבו (27% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום, 26% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום ו-46% בקבוצת הפלצבו; 0.001>P עבור שתי הקבוצות). מדדי יעילות נוספים שנבדקו כללו את שיעור ההתקפים השנתי (ARR), אחוז החולים אצלם נרשמה החמרה תפקודית (Confirmed disability progression), והשפעה על מדדים הדמיתיים בבדיקות תהודה מגנטית. בכל המדדים הללו נמצאה יעילות מובהקת סטטיסטית עבור שתי קבוצות הטיפול לעומת קבוצת הפלצבו [ARR: ירידה בשיעור ההתקפים השנתי של 53% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-48% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.0001>P עבור שתי הקבוצות;  weeks confirmed disability progression {{כ}}12: ירידה באחוז המטופלים עם נזק נוירולוגי מצטבר של 38% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-34% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.0050=P ו-P=0.0128 בהתאמה; מספר נגעים חדשים או נגעים שגדלו בסדרת T2: ירידה של 85% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-74% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.001>P עבור שתי הקבוצות; מספר נגעים אשר עוברים האדרה בסדרת T1 עם גדוליניום (Gadolinium): ירידה של 90% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-73% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.001>P עבור שתי הקבוצות]. 

במחקר CONFIRM נכללה זרוע טיפולית נוספת ב-Copaxone, אם כי תכנון המחקר לא נועד לבדוק עליונות של אחת משתי התרופות על פני התרופה השניה. מבחינת מדדי היעילות של Tecfidera נרשמו תוצאות דומות לאלו המתוארות במחקר DEFINE עבור מרבית הפרמטרים שנבדקו, בהם שיעור ההתקפים השנתי, מספר הנגעים החדשים או נגעים שגדלו בסדרת T2, והסיכוי להצטברות נגעים מתאדרים בסדרת T1 עם גדוליניום לאחר שנתיים (ARR: ירידה של 44% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-51% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.0001>P עבור שתי הקבוצות; מספר נגעים חדשים או נגעים שגדלו בסדרת T2: ירידה של 71% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-73% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.001>P עבור שתי הקבוצות; סיכוי להצטברות נגעים העוברים האדרה לאחר שנתיים: ירידה של 74% בקבוצת המטופלים במינון 480 מ"ג ליום ו-65% בקבוצת המטופלים במינון 720 מ"ג ליום, 0.001>P עבור שתי הקבוצות). ההבדל הבולט היחיד לעומת מחקר DEFINE הוא לגבי המדד של הפחתת הנזק הנוירולוגי המצטבר, עבורו לא נרשמה ירידה מובהקת סטטיסטית באף אחת מקבוצות הטיפול לעומת קבוצת הפלצבו (ירידה של 21% בקבוצת המטופלים ב-480 מ"ג ליום ו-24% בקבוצת המטופלים ב-720 מ"ג ליום, 0.25=P ו-0.20=P בהתאמה).
 
מדדי היעילות שנרשמו בקבוצת המטופלים ב-Copaxone נמצאו דומים לנתונים המוכרים עם התרופה ממחקרים קודמים, ביניהם הפחתה בשיעור ההתקפים השנתי ב-29% לעומת פלצבו (0.0128=P), והפחתה במספר הנגעים החדשים או נגעים שגדלו בסדרת T2 ב-54% לעומת פלצבו (0.001>P). אנליזות פוסט-הוק אשר השוו את שיעור ההתקפים השנתי בקבוצות החולים שטופלו ב-Tecfidera לעומת קבוצת המטופלים ב-Copaxone לא מצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הקבוצות{{הערה|שם=הערה19}}.

'''תופעות לוואי ובטיחות''' - בדומה לנתוני המחקרים עם Aubagio, גם במחקרים עם Tecfidera נמצאה שכיחות דומה של תופעות לוואי, בכללן תופעות לוואי חמורות, בקרב המטופלים בתרופה ובקרב קבוצת המטופלים שטופלה בפלצבו{{הערה|שם=הערה20|Burness CB1, Deeks ED. CNS Drugs. 2014 ;28(4),373-87.}}.

תופעות הלוואי אשר הופיעו בשכיחות גדולה יותר בקרב המטופלים ב-Tecfidera כוללות סומק (Flushing){{כ}} (32% בקבוצת המטופלים לעומת 4% בקבוצת הפלצבו), תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות (כאבי בטן, שלשולים, בחילות - 27% בקבוצת המטופלים לעומת 17% בקבוצת הפלצבו) ו[[זיהומים בדרכי השתן]]. תופעות הלוואי המתוארות מופיעות לרוב במהלך החודש הראשון לטיפול ומתפוגגות בהמשך, והן במרבית המקרים בדרגה קלה עד בינונית.

במהלך המחקרים נצפתה ירידה במספר כדוריות הדם הלבנות ([[ספירת דם - Complete blood count#כדוריות דם לבנות (לויקוציטים, White Blood Cells)|{{כ}}White Blood Cells]]{{כ}} ,WBC) ובמספר הלימפוציטים בקבוצות החולים שטופלו בתרופה (≤10/<sup>9</sup>L{{כ}}X{{כ}}0.8 {{כ}}:10% בקבוצת המטופלים לעומת 2% בקבוצת הפלצבו;  10/<sup>9</sup>L{{כ}}≤0.8> {{כ}}:22% בקבוצת המטופלים לעומת 2% בקבוצת הפלצבו; < 10/<sup>9</sup>L{{כ}}0.5X: {{כ}}6% בקבוצת המטופלים לעומת 1% בקבוצת הפלצבו). עם זאת שיעור הזיהומים היה דומה ולא נרשמה שכיחות גבוהה יותר של זיהומים קשים{{הערה|שם=הערה18}},{{הערה|שם=הערה19}}. ההמלצה הנוכחית היא לבצע [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת דם]] טרם תחילת הטיפול, ולבצע מעקבים מדי שנה, או בהתאם לשיקול הדעת של הרופא המטפל{{הערה|שם=הערה20}}.

על אף העובדה שעד כה לא נצפתה עלייה בשיעור זיהומים אופורטוניסטיים ובשיעור ממאירויות בקרב המטופלים בטרשת נפוצה{{הערה|שם=הערה20}}, ראוי לציין כי תוארו כ-4 תיאורי מקרה של PML {{כ}}(Progressive Multifocal Leukoencepalopathy) בקרב חולי פסוריאזיס שטופלו בתכשירים על בסיס חומצה פומארית (Fumaderm או תכשירים דומים). בהסתכלות רטרוספקטיבית על חלק מהמקרים הללו עולה שמדובר בחולים אשר סבלו מלימפופניה (Lymphopenia) משמעותית וארוכת משך, אשר ידועה כמעלה את הסיכון לזיהומים אופורטוניסטיים, וחלקם טופלו בתרופות מדכאות חיסון נוספות אשר מעלות אף הן את הסיכון לזיהומים מסוג זה{{הערה|שם=הערה21|Ermis U, Weis J, Schulz JB. N Engl J Med. 2013 ;368(17),1657-8}},{{הערה|שם=הערה22|van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F et al. N Engl J Med. 2013 ;368(17),1658-9}},{{הערה|שם=הערה23|Sweetser MT, Dawson KT, Bozic C. N Engl J Med. 2013 ;368(17),1659-61}}.

עלייה מתונה באנזימי הכבד (ALT ≥ 3 X upper Limit of normal) נרשמה בקרב 6% מהמטופלים ב-Tecfidera ובקרב 3% מהמטופלים בפלצבו במחקר DEFINE, ולא לוותה בעלייה של מעל פי 2 מגבול הנורמה העליון בערכי ה[[בילירובין]] (Bilirubin){{הערה|שם=הערה18}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מבחינת השימוש בהיריון התרופה מוגדרת בקטגוריה "C", כלומר קיימות עדויות לפגיעה אפשרית בעובר בבעלי חיים, אך אין די מידע בנוגע להשפעתה על בני אדם. ממידע שנאסף בקרב 37 מטופלות שנטלו את התרופה במהלך הטרימסטר הראשון להיריון לא נרשמו השפעות שליליות על התפתחות העובר ועל מהלך ההיריון{{הערה|שם=הערה20}}.

==סל הבריאות בישראל==
ישנם שינויים רבים בטיפול בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית, הכוללים עלייה במספר התרופות הזמינות כטיפול המשנה את מהלך המחלה, בד בבד עם ההכרה בחשיבות שבהתחלת הטיפול בשלב מוקדם ככל האפשר במטרה לדחות ככל שניתן את הנזק המצטבר אשר מאפיין את המחלה בשלבים המתקדמים, והאפשרות להחליף את טיפולי הקו הראשון בטיפולים יעילים יותר במידה והמחלה ממשיכה להיות פעילה חרף טיפולים אלו.

עם כניסתן לסל הבריאות בישראל בשנת 2014 של Aubagio ו-Tecfidera, וכניסתה בשנת 2015 של [[t:Lemtrada|Lemtrada]] {{כ}}(Alemtuzumab), ישנן בישראל, נכון לשנת 2015, תשע תרופות המאושרות לטיפול כתרופות המשנות את מהלך המחלה: ארבעת תכשירי הדור הראשון הניתנים בזריקות [{{כ}}[[t:Betaferon|Betaferon]]{{כ}} (Interferon beta 1B) {{כ}}[[t:Avonex|Avonex]] ו-[[t:Rebif|Rebif]] {{כ}}(Interferon beta 1A) ו-Copaxone], שלוש תרופות פומיות [Aubagio, {{כ}}Tecfidera{{כ}} ו-[[t:Gilenya|Gilenya]]{{כ}} (Fingolimod hydrochloride)] ושתי תרופות הניתנות בעירוי [{{כ}}[[t:Tysabri|Tysabri]] {{כ}} (Natalizumab) ו-Lemtrada]. מספר תרופות נוספות צפויות לקבל אישור.
 
אנו נמצאים בעידן בו, בניגוד לתקופה של שנות השמונים-תשעים של המאה הקודמת, שבה לא היו בידינו אפשרויות טיפוליות כלל, עלינו לבחור מבין מגוון התרופות הקיימות ולהתאים עבור כל מטופל את התרופה המתאימה ביותר עבורו, תוך התחשבות במגוון נרחב של פרמטרים, ביניהם פרמטרים קליניים, הדמיתיים ומעבדתיים המלמדים על פעילות המחלה, מצבו הרפואי הכללי של החולה והעדפותיו האישיות, זאת בהתאם לתפיסה של רפואה מותאמת אישית (Individualized medicine), ומתוך תקווה להביא לשיפור ככל שניתן בשליטה במחלה ובאיכות החיים של המטופלים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

[http://www.israel-neurology.co.il/DATA/magazines/18/#1 סקירת נתונים על התרופות הפומיות החדשות לטרשת נפוצה]


{{ייחוס|ד"ר איתי לוטן וד"ר מרק הלמן, מרפאת טרשת נפוצה ונוירואימונולוגיה, בי"ח בילינסון}}


<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, נובמבר 2014, גיליון מסי 18'''</center>


[[קטגוריה: נוירולוגיה]]