כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "לוקמיה לימפובלסטית חריפה - טיפולים חדשים - 2017 - ALL - new treatments"
מתוך ויקירפואה
| (6 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=Acute_leukemia-ALL.jpg | |תמונה=Acute_leukemia-ALL.jpg | ||
| שורה 13: | שורה 11: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | {{הרחבה|ערכים=[[לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)]] , [[סל תרופות 2018]]}} | + | {{הרחבה|ערכים=[[לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה)]] , [[סל תרופות 2018]]}} |
| − | '''לויקמיה לימפובלסטית חריפה - | + | '''לויקמיה לימפובלסטית חריפה - Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL''' היא [[ממאירות]] מח עצם נדירה ששכיחותה 1.7-1.3 מקרים לכל 100 אלף בני אדם{{הערה|שם=הערה1|M. Sant, C. Allemani, C. Tereanu, R. De Angelis, R. Capocaccia, O. Visser, R. Marcos-Gragera, M. Maynadie, A. Simonetti, J. M. Lutz, F. Berrino, Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 116, 3724-3734 (2010)}}. מחלה זו שכיחה יותר בילדים ובמתבגרים (הגיל החציוני לאבחנה הוא 15 שנה) ובקבוצה זו הישרדות החולים היא מצוינת (מעל ל-85 אחוזים). שכיחות ALL יורדת בגיל המבוגר אך כרוכה בתמותה משמעותית בגילאים אלה. |
| − | הטיפול ב-ALL הוא מורכב ומבוסס על שילוב של תרופות כימותרפיות רבות הפועלות במנגנונים שונים לחיסול תאי המחלה יחד עם טיפול מכוון למניעת הישנות המחלה במערכת העצבים המרכזית. עוצמת הטיפול וההחלטה על השתלת מח עצם אלוגנאית בזמן ההפוגה הראשונה מהמחלה מבוססות באופן מסורתי על גורמי סיכון קליניים, מעבדתיים וגנטיים כגון גיל החולה, ספירת הדם הלבנה בזמן האבחנה, מאפייני המחלה האימונופנוטיפים והפרעות כרומוזומליות. בהקשר זה, חולים שתאי מחלתם נושאים טרנסלוקציה בין כרומוזום 9 ל־22 (כרומוזום פילדלפיה - Ph+) נחשבו בעבר לבעלי סיכון גבוה מאוד להישנות המחלה ולתמותה מ-ALL אך שילוב של מעכבי | + | הטיפול ב-ALL הוא מורכב ומבוסס על שילוב של תרופות [[כימותרפיה|כימותרפיות]] רבות הפועלות במנגנונים שונים לחיסול תאי המחלה יחד עם טיפול מכוון למניעת הישנות המחלה במערכת העצבים המרכזית. עוצמת הטיפול וההחלטה על [[השתלת מח עצם]] אלוגנאית בזמן ההפוגה הראשונה מהמחלה מבוססות באופן מסורתי על גורמי סיכון קליניים, מעבדתיים וגנטיים כגון גיל החולה, [[ספירת דם - Complete blood count|ספירת הדם]] הלבנה בזמן האבחנה, מאפייני המחלה האימונופנוטיפים והפרעות כרומוזומליות. בהקשר זה, חולים שתאי מחלתם נושאים טרנסלוקציה בין כרומוזום 9 ל־22 ([[כרומוזום פילדלפיה]] - Ph+) נחשבו בעבר לבעלי סיכון גבוה מאוד להישנות המחלה ולתמותה מ-ALL אך שילוב של מעכבי Tyrosine Kinase{{כ}} (TKI) ייעודיים בטיפול בתחילת שנות ה־2000, כמו [[Imatinib]] ובהמשך [[Ponatinib]], הביא לשיפור ניכר בהישרדות חולים אלה. |
חלו התפתחויות משמעותיות בתחום האבחון והטיפול במחלה זו. בין אלה ניתן למנות: | חלו התפתחויות משמעותיות בתחום האבחון והטיפול במחלה זו. בין אלה ניתן למנות: | ||
| − | *שילוב טכנולוגיות ריצוף של DNA ו-RNA אשר הביאו לזיהוי של מוטציות, טרנסלוקציות ומסלולים פתוגנטיים רלוונטיים המגדירים מחדש את תת הסוגים השונים וקבוצות הסיכון במחלה זו{{הערה|שם=הערה2|S. P. Hunger, C. G. Mullighan, Redefining ALL classification: toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine. Blood 125, 3977-3987 (2015)}} | + | *שילוב טכנולוגיות ריצוף של DNA{{כ}} (Deoxyribonucleic acid) ו-RNA{{כ}} (Ribonucleic acid) אשר הביאו לזיהוי של מוטציות, טרנסלוקציות ומסלולים פתוגנטיים רלוונטיים המגדירים מחדש את תת-הסוגים השונים וקבוצות הסיכון במחלה זו{{הערה|שם=הערה2|S. P. Hunger, C. G. Mullighan, Redefining ALL classification: toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine. Blood 125, 3977-3987 (2015)}} |
| − | *מעקב אחרי רמת המחלה השאריתית ( | + | *מעקב אחרי רמת המחלה השאריתית (Minimal Residual Disease - MRD) בעזרת פלטפורמות מולקולריות ([[PCR|RT-PCR]]{{כ}}, Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction), או בעזרת [[Flow cytometry]] בנקודות זמן שונות, מאפשר ניבוי מדויק יותר של סיכויי הישנות המחלה והתאמת טיפול בהתאם{{הערה|שם=הערה3|J. J. van Dongen, V. H. van der Velden, M. Bruggemann, A. Orfao, Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 125, 3996-4009 (2015)}} |
*החלת פרוטוקולים כימותרפיים עצימים יותר הנמצאים בשימוש באוכלוסיית הילדים עם ALL במבוגרים צעירים הביאה לשיפור משמעותי בתוצאי חולים אלה{{הערה|שם=הערה4|R. Ram, O. Wolach, L. Vidal, A. Gafter-Gvili, O. Shpilberg, P. Raanani, Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 87, 472-478 (2012)}} | *החלת פרוטוקולים כימותרפיים עצימים יותר הנמצאים בשימוש באוכלוסיית הילדים עם ALL במבוגרים צעירים הביאה לשיפור משמעותי בתוצאי חולים אלה{{הערה|שם=הערה4|R. Ram, O. Wolach, L. Vidal, A. Gafter-Gvili, O. Shpilberg, P. Raanani, Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 87, 472-478 (2012)}} | ||
| − | *שילוב של תרופות חדשות: נוגדנים חד שבטיים, | + | *שילוב של תרופות חדשות: [[נוגדנים]] חד שבטיים, [[Chimeric Antigen Receptor T-cells]]{{כ}} (CARTS) ומולקולות קטנות בחולים עם מחלה עמידה או נשנית (R/R - Resistant/Relapse) ובטיפול הראשוני בחולה עם כימותרפיה |
| + | {{רווח קשיח}} | ||
<big>בסקירה זו נרחיב על חלק מהתמורות וההתפתחויות האחרונות שחלו בתחום הטיפול ב-ALL</big> | <big>בסקירה זו נרחיב על חלק מהתמורות וההתפתחויות האחרונות שחלו בתחום הטיפול ב-ALL</big> | ||
==הגישה למבוגרים צעירים עם ALL== | ==הגישה למבוגרים צעירים עם ALL== | ||
| − | חולים מגיל 16 ועד גיל 40 מוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי כמבוגרים צעירים (Adolescent | + | חולים מגיל 16 ועד גיל 40 מוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי כמבוגרים צעירים (Adolescent Young Adults - AYA). הישרדות החולים בקבוצת גיל זו נמוכה משמעותית בהשוואה לזו של מטופלים צעירים יותר והסיבה לכך, ככל הנראה, היא מולטיפקטוריאלית. יותר חולים בקבוצת ה־AYA נושאים מאפיינים גנטיים הקשורים בסיכון לעמידות או להישנות המחלה{{הערה|שם=הערה5|K. G. Roberts, Y. Li, D. Payne-Turner, R. C. Harvey, Y. L. Yang, D. Pei, K. McCastlain, L. Ding, C. Lu, G. Song, J. Ma, J. Becksfort, M. Rusch, S. C. Chen, J. Easton, J. Cheng, K. Boggs, N. Santiago-Morales, I. Iacobucci, R. S. Fulton, J. Wen, M. Valentine, C. Cheng, S. W. Paugh, M. Devidas, I. M. Chen, S. Reshmi, A. Smith, E. Hedlund, P. Gupta, P. Nagahawatte, G. Wu, X. Chen, D. Yergeau, B. Vadodaria, H. Mulder, N. J. Winick, E. C. Larsen, W. L. Carroll, N. A. Heerema, A. J. Carroll, G. Grayson, S. K. Tasian, A. S. Moore, F. Keller, M. Frei-Jones, J. A. Whitlock, E. A. Raetz, D. L. White, T. P. Hughes, J. M. Guidry Auvil, M. A. Smith, G. Marcucci, C. D. Bloomfield, K. Mrozek, J. Kohlschmidt, W. Stock, S. M. Kornblau, M. Konopleva, E. Paietta, C. H. Pui, S. Jeha, M. V. Relling, W. E. Evans, D. S. Gerhard, J. M. Gastier-Foster, E. Mardis, R. K. Wilson, M. L. Loh, J. R. Downing, S. P. Hunger, C. L. Willman, J. Zhang, C. G. Mullighan, Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371, 1005¬1015 (2014)}}. כמו כן ה[[היענות לטיפול]] פחותה בגילאים מבוגרים יותר{{הערה|שם=הערה6|S. Bhatia, W. Landier, M. Shangguan, L. Hageman, A. N. Schaible, A. R. Carter, C. L. Hanby, W. Leisenring, Y. Yasui, N. M. Kornegay, L. Mascarenhas, A. K. Ritchey, J. N. Casillas, D. S. Dickens, J. Meza, W. L. Carroll, M. V. Relling, F. L. Wong, Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30, 2094-2101 (2012)}} והגיוס למחקרים קליניים גם הוא נמוך יותר בקבוצת ה־AYA ביחס לקבוצת הילדים{{הערה|שם=הערה7|A. Bleyer, T. Budd, M. Montello, Adolescents and young adults with cancer: the scope of the problem and criticality of clinical trials. Cancer 107, 1645-1655 (2006)}}. סיבה נוספת אפשרית להבדלים בתוצאי החולים בקבוצות השונות היא ההבדל בעצימות הטיפול הניתן בילדים וב־AYA. עצימות הטיפול באוכלוסיית ה־AYA באופן היסטורי נמוכה יותר מזו של הילדים בשל חשש מהשלכות רעילות הטיפול. פרוטוקולים פדיאטריים כוללים בדרך כלל מינונים גבוהים יותר של [[סטרואידים]], [[Asparaginase]]{{כ}}, [[Vincristine]] ו-[[Methotrexate]]. |
| − | פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שהדגימו כי מתן פרוטוקול פדיאטרי | + | פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שהדגימו כי מתן פרוטוקול פדיאטרי (Pediatric or pediatric inspired) קשור בשיפור של כ-20–30 אחוזים ב-EFS) Event Free Survival) באוכלוסייה זו עם פרופיל רעילות נסבל{{הערה|שם=הערה4}} (טבלה מספר 1). בעקבות כך קבוצות רבות בעולם מאמצות פרוטוקולים פדיאטריים למבוגרים צעירים עם ALL. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ==נוגדנים חד שבטיים ל-ALL ו-Chimeric Antigen Receptor T-cells {{כ}}(CARTS) - טיפולים מונחי מטרה== | |
| + | אנו עדים לשפע של תכשירים ביולוגיים לטיפול ב-ALL (טבלה מספר 1). נוגדנים חד שבטיים הם נוגדנים בעלי אפיניות לאנטיגן ספציפי המצוי על תאי המחלה וגורמים להרג התא הממאיר במספר מנגנונים אפשריים. | ||
| − | [[Rituximab]] הוא נוגדן חד שבטי כנגד [[CD20]] אשר נמצא בשימוש זה שני עשורים לטיפול ב[[לימפומות שאינן הודגקין]] (Non-Hodgkin | + | עצם קישור נוגדן יכול להביא להרס התא על ידי גיוס תאים חיסוניים ([[Antibody Dependent Cell Cytotoxicity]] - ADCC) או הפעלת [[מערכת המשלים]] כנגד התא הממאיר (Complement Dependent Cytotoxicity - CDC). ניתן להשתמש בנוגדן כפלטפורמה לנשיאת חומרים ציטוטוקסים אל תא המטרה (Conjugated antibody) או להנדס נוגדנים בעלי ספציפיות כפולה שמטרתם לרתום תאי T ציטוטוקסים כנגד התא הממאיר (Bispecific antibodies). |
| + | |||
| + | [[Rituximab]] הוא נוגדן חד שבטי כנגד [[CD20]] אשר נמצא בשימוש זה שני עשורים לטיפול ב[[לימפומות שאינן הודגקין]] (Non-Hodgkin Lymphoma{{כ}} - NHL). ב-[[B-ALL]] שליש עד מחצית מהמקרים חיוביים ל-CD20 על פני ממברנת התא. מחקר פאזה III רנדומלי בקרב 209 חולים עד גיל 60 שנה, שפורסם על ידי קבוצה צרפתית, הדגים כי תוספת של Rituximab למשלב הטיפולי הכימותרפי משפר את ה-EFS ב־13 אחוזים (65 אחוזים אל מול 52 אחוזים בקבוצה המטופלת בנוגדן בשנתיים) ללא רעילות עודפת{{הערה|שם=הערה8|S. Maury, S. Chevret, X. Thomas, D. Heim, T. Leguay, F. Huguet, P. Chevallier, M. Hunault, N. Boissel, M. Escoffre-Barbe, U. Hess, N. Vey, J. M. Pignon, T. Braun, J. P. Marolleau, J. Y. Cahn, Y. Chalandon, V. Lheritier, K. Beldjord, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Rituximab in B-Lineage Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 1044-1053 (2016)}}. נתונים אלה תומכים בהוספת Rituximab למשלב הטיפולי בחולים צעירים מגיל 60 עם B-ALL. | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|- | |- | ||
| − | |+טבלה 1. מבחר מחקרים שהשוו טיפול בפרוטוקולים של מבוגרים לאלה של ילדים ( | + | |+טבלה 1. מבחר מחקרים שהשוו טיפול בפרוטוקולים של מבוגרים לאלה של ילדים (Adult vs. pediatric inspired regimens) |
|- | |- | ||
| − | ! {{רווח קשיח}} !! פרוטוקול {{ש}}(פדיאטרי - כחול {{ש}}מבוגרים - שחור)!! גיל המטופלים {{ש}}(שנים) !! מספר חולים{{ש}}(N) !! אחוז הפוגה מלאה{{ש}} (% ,CR) !! (%) EFS | + | ! {{רווח קשיח}} !! פרוטוקול {{ש}}(פדיאטרי - כחול {{ש}}מבוגרים - שחור)!! גיל המטופלים {{ש}}(שנים) !! מספר חולים{{ש}}(N) !! אחוז הפוגה מלאה{{ש}} (% ,**CR) !! (%) EFS |
|- | |- | ||
| − | |rowspan="2"| צרפת (2003){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|N. Boissel, M. F. Auclerc, V. Lheritier, Y. Perel, X. Thomas, T. Leblanc, P. Rousselot, J. M. Cayuela, J. Gabert, N. Fegueux, C. Piguet, F. Huguet-Rigal, C. Berthou, J. M. Boiron, C. Pautas, G. Michel, D. Fiere, G. Leverger, H. Dombret, A. Baruchel, Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21, 774-780 (2003)}}|| FRALLE 93 | + | |rowspan="2"| צרפת (2003){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|N. Boissel, M. F. Auclerc, V. Lheritier, Y. Perel, X. Thomas, T. Leblanc, P. Rousselot, J. M. Cayuela, J. Gabert, N. Fegueux, C. Piguet, F. Huguet-Rigal, C. Berthou, J. M. Boiron, C. Pautas, G. Michel, D. Fiere, G. Leverger, H. Dombret, A. Baruchel, Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21, 774-780 (2003)}}|| FRALLE 93 |
| − | |rowspan="2"|15 | + | |rowspan="2"|20-15 || 77 || 94||67 |
|- | |- | ||
|LALA94||100||83||41 | |LALA94||100||83||41 | ||
|- | |- | ||
| − | |rowspan="2"| צרפת (2009){{כ}}{{הערה|שם=הערה20|2F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lheritier, E. Macintyre, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 27, 911-918 (2009)}}|| GRALL-2003 | + | |rowspan="2"| צרפת (2009){{כ}}{{הערה|שם=הערה20|2F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lheritier, E. Macintyre, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 27, 911-918 (2009)}}|| GRALL-2003 |
| − | |rowspan="2"|15 | + | |rowspan="2"|55-15 || 214 || 93||57 |
|- | |- | ||
|LALA 94||712||88||33 | |LALA 94||712||88||33 | ||
|- | |- | ||
| − | |rowspan="2"| בריטניה{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|2R. Ramanujachar, S. Richards, I. Hann, A. Goldstone, C. Mitchell, A. Vora, J. Rowe, D. Webb, Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48, 254-261 (2007)}}|| UKALL97/99 | + | |rowspan="2"| בריטניה{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|2R. Ramanujachar, S. Richards, I. Hann, A. Goldstone, C. Mitchell, A. Vora, J. Rowe, D. Webb, Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48, 254-261 (2007)}}|| UKALL97/99 |
| − | |rowspan="2"|15 | + | |rowspan="2"|17-15|| 61 || 98||65 |
|- | |- | ||
|UKALLXII/ECOG2993||67||94||49 | |UKALLXII/ECOG2993||67||94||49 | ||
|- | |- | ||
|rowspan="2"| שודיה{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|2H. Hallbook, G. Gustafsson, B. Smedmyr, S. Soderhall, M. Heyman, Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden: a comparison between a pediatric protocol and an adult protocol. Cancer 107, 1551-1561 (2006)}}||NOPH092 | |rowspan="2"| שודיה{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|2H. Hallbook, G. Gustafsson, B. Smedmyr, S. Soderhall, M. Heyman, Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden: a comparison between a pediatric protocol and an adult protocol. Cancer 107, 1551-1561 (2006)}}||NOPH092 | ||
| − | |rowspan="2"|15 | + | |rowspan="2"|20-15||144||99||74 |
|- | |- | ||
|Adult ALL group||99||90||39 | |Adult ALL group||99||90||39 | ||
|- | |- | ||
|rowspan="2"| הולנד{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|2J. M. de Bont, B. Holt, A. W. Dekker, A. van der Does-van den Berg, P. Sonneveld, R. Pieters, Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18, 2032-2035 (2004)}}||DCOG | |rowspan="2"| הולנד{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|2J. M. de Bont, B. Holt, A. W. Dekker, A. van der Does-van den Berg, P. Sonneveld, R. Pieters, Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18, 2032-2035 (2004)}}||DCOG | ||
| − | |rowspan="2"|15 | + | |rowspan="2"|18-15||47||98||69 |
|- | |- | ||
|HOVON||44||91||34 | |HOVON||44||91||34 | ||
|- | |- | ||
| − | |rowspan="2"| | + | |rowspan="2"| ארצות הברית{{הערה|שם=הערה24|2W. Stock, M. La, B. Sanford, C. D. Bloomfield, J. W. Vardiman, P. Gaynon, R. A. Larson, J. Nachman, What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112, 1646-1654 (2008)}}||CCG |
| − | |rowspan="2"|16 | + | |rowspan="2"|20-16||197||90||63 |
|- | |- | ||
|CALGB||124||90||34 | |CALGB||124||90||34 | ||
|- | |- | ||
| − | |rowspan="2"| | + | |rowspan="2"| ארצות הברית (*) {{כ}}MDACC {{כ}}{{הערה|שם=הערה25|2M. E. Rytting, E. J. Jabbour, J. L. Jorgensen, F. Ravandi, A. R. Franklin, T. M. Kadia, N. Pemmaraju, N. G. Daver, A. Ferrajoli, G. Garcia-Manero, M. Y. Konopleva, G. Borthakur, R. Garris, S. Wang, S. Pierce, K. Schroeder, S. M. Kornblau, D. A. Thomas, J. E. Cortes, S. M. O'Brien, H. M. Kantarjian, Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-Munster, in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, and comparison to the hyper-CVAD regimen. Am J Hematol 91, 819-823 (2016)}})|| Augmented BFM |
| − | |rowspan="2"|13 | + | |rowspan="2"|40-13||106||93||53 |
|- | |- | ||
|HyperCVAD||102||98||55 | |HyperCVAD||102||98||55 | ||
|} | |} | ||
| − | (*) נתוני ההישרדות במחקר זה מוצגים כ- | + | (*) נתוני ההישרדות במחקר זה מוצגים כ-Complete Remission Duration בחמש שנים (ולא EFS).{{ש}}המחקר הנזכר למעלה הוא היחידי שלא מצא הבדל בהישרדות בין הקבוצות השונות |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | (**) CR - Complete Remission | |
| − | IO) Inotuzumab Ozogamicin) הוא נוגדן כנגד CD22 המצומד לתרופה הציטוטוקסית | + | מחקר ה-TOWER הציג את היתרון שבשימוש בנוגדן הבי־ספציפי, [[Blinatumomab]], במטופלים עם B-ALL עמיד או נשנה (R/R ALL) בהשוואה לכימותרפיה מקובלת{{הערה|שם=הערה9|H. M. Kantarjian, A. S. Stein, R. C. Bargou, C. Grande Garcia, R. A. Larson, M. Stelljes, N. Gokbuget, G. Zugmaier, J. E. Benjamin, A. Zhang, C. Jia, M. S. Topp, Blinatumomab treatment of older adults with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Results from 2 phase 2 studies. Cancer 122, 2178-2185 (2016)}}. הספציפיות הכפולה של Blinatumomab ל-[[CD19]] (המאפיין תאי |
| − | שימוש ב־IO הושווה לכימותרפיה בחולים עם R/R ALL במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 218 מטופלים עם גיל חציוני של 47 Ino-Vate) | + | (B ו-[[CD3]] (המאפיין תאי T) מאפשרת קשירה של התא הסרטני ושפעול של תא T ציטוטוקסי כדי להשרות הרג של התא הממאיר. שימוש בנוגדן הבי־ספציפי כמונותרפיה בחולים עם R/R ALL הושווה לכימותרפיה סטנדרטית במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 405 חולים עם Philadelphia negative ALL בגיל חציוני של 41 (טווח 18–80 שנים). שימוש ב-Blinatumomab הביא לאחוזי הפוגה גבוהים יותר (44 אחוזים אל מול 25 אחוזים) עם שיפור של מעל 3 חודשים בהישרדות החולים (Overall Survival - OS{{כ}}, 7.7 אל מול 4 חודשים). מתוך המטופלים שהשיגו הפוגה, אחוז גבוה יותר של חולים בקבוצת הנוגדן השיגו MRD שלילי (76 אחוזים אל מול 48 אחוזים). |
| + | |||
| + | במחקרים מוקדמים יותר שימוש ב-Blinatumomab היה כרוך במספר תופעות לוואי ייחודיות כמו רעילות מערכת העצבים המרכזית בדרגה III-IV או תסמונת דלקתית סוערת משנית לשחרור ציטוקינים ([[Cytokine Release Syndrome]] - CRS){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|1O. Wolach, R. M. Stone, Blinatumomab for the Treatment of Philadelphia Chromosome-Negative, Precursor B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Cancer Res 21, 4262-4269 (2015)}}. הכנה נאותה של המטופל לטיפול בנוגדן בסטרואידים ועלייה הדרגתית במינון התרופה הביאו להפחתה משמעותית בתופעות אלו. | ||
| + | |||
| + | IO) [[Inotuzumab]] [[Ozogamicin]]) הוא נוגדן כנגד [[CD22]] המצומד לתרופה הציטוטוקסית Conjugated antibody) chalicheamicin). | ||
| + | שימוש ב־IO הושווה לכימותרפיה בחולים עם R/R ALL במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 218 מטופלים עם גיל חציוני של 47 (Ino-Vate study). השימוש בנוגדן זה הדגים עליונות באחוזי ההפוגה (81 אחוזים אל מול 30 אחוזים) כמו גם בהישרדות (OS ו-PFS של 5 אל מול 1.8 חודשים ו־7.7 אל מול 6.7 חודשים, בהתאמה){{הערה|שם=הערה11| 1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes, G. Martinelli, M. Liedtke, W. Stock, N. Gokbuget, S. O'Brien, K. Wang, T. Wang, M. L. Paccagnella, B. Sleight, E. Vandendries, A. S. Advani, Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 740-753 (2016)}}. השימוש ב־IO היה כרוך ביותר אירועים של ([[Sinusoidal Obstructive Syndrome]] (SOS,{{כ}} 11 אחוזים אל מול 1 אחוזים, בעיקר במטופלים שהמשכו להשתלת מח עצם אלוגנאית{{הערה|שם=הערה12|1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, A. S. Advani, M. Stelljes, P. Kebriaei, R. D. Cassaday, A. A. Merchant, N. Fujishima, T. Uchida, M. Calbacho, A. A. Ejduk, S. M. O'Brien, E. J. Jabbour, H. Zhang, B. J. Sleight, E. R. Vandendries, D. I. Marks, Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematol 4, e387-e398 (2017)}}. | ||
שני הנוגדנים (Blinatumonmab ו־IO) הדגימו עליונות במחקרים אלה בהשוואה לכימותרפיה ואושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי ל-R/R ALL. ההישרדות החציונית של החולים עם R/R ALL עדיין קצרה ואינה מספקת למרות התרופות החדשות, והשימוש בנוגדנים אלה מאפשר להביא יותר חולים להפוגה ולהשתלת מח עצם אלוגנאית. השימוש בנוגדנים אלה נבדק במחקרים שונים במספר סיטואציות קליניות נוספות עם תוצאות ראשוניות מעודדות כמו במטופלים שהשיגו הפוגה מורפולוגית אך נותרו עם MRD חיובי{{הערה|שם=הערה13| 1N. Gdkbuget, H. Dombret, M. Bonifacio, A. Reichle, C. Graux, C. Faul, H. Diedrich, M. S. Topp, M. Bruggemann, H. A. Horst, J. Stieglmaier, H. Wessels, V. Haddad, G. Zugmaier, D. Nagorsen, R. C. Bargou, Long-Term Outcomes after Blinatumomab Treatment: Follow-up of a Phase 2 Study in Patients (Pts) with Minimal Residual Disease (MRD) Positive B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 126, 680-680 (2015)}}, בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון ובחולים עם מחלה נשנית או עמידה{{הערה|שם=הערה14|1E. Jabbour, F. Ravandi, P. Kebriaei, X. Huang, N. J. Short, D. Thomas, K. Sasaki, M. Rytting, N. Jain, M. Konopleva, G. Garcia-Manero, R. Champlin, D. Marin, T. Kadia, J. Cortes, Z. Estrov, K. Takahashi, Y. Patel, M. R. Khouri, J. Jacob, R. Garris, S. O'Brien, H. Kantarjian, Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, (2017)}}. אין ספק כי בעתיד הקרוב נוגדנים אלה ונוגדנים נוספים הנמצאים בפיתוח יהוו נדבך מרכזי בטיפול ב-ALL. | שני הנוגדנים (Blinatumonmab ו־IO) הדגימו עליונות במחקרים אלה בהשוואה לכימותרפיה ואושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי ל-R/R ALL. ההישרדות החציונית של החולים עם R/R ALL עדיין קצרה ואינה מספקת למרות התרופות החדשות, והשימוש בנוגדנים אלה מאפשר להביא יותר חולים להפוגה ולהשתלת מח עצם אלוגנאית. השימוש בנוגדנים אלה נבדק במחקרים שונים במספר סיטואציות קליניות נוספות עם תוצאות ראשוניות מעודדות כמו במטופלים שהשיגו הפוגה מורפולוגית אך נותרו עם MRD חיובי{{הערה|שם=הערה13| 1N. Gdkbuget, H. Dombret, M. Bonifacio, A. Reichle, C. Graux, C. Faul, H. Diedrich, M. S. Topp, M. Bruggemann, H. A. Horst, J. Stieglmaier, H. Wessels, V. Haddad, G. Zugmaier, D. Nagorsen, R. C. Bargou, Long-Term Outcomes after Blinatumomab Treatment: Follow-up of a Phase 2 Study in Patients (Pts) with Minimal Residual Disease (MRD) Positive B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 126, 680-680 (2015)}}, בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון ובחולים עם מחלה נשנית או עמידה{{הערה|שם=הערה14|1E. Jabbour, F. Ravandi, P. Kebriaei, X. Huang, N. J. Short, D. Thomas, K. Sasaki, M. Rytting, N. Jain, M. Konopleva, G. Garcia-Manero, R. Champlin, D. Marin, T. Kadia, J. Cortes, Z. Estrov, K. Takahashi, Y. Patel, M. R. Khouri, J. Jacob, R. Garris, S. O'Brien, H. Kantarjian, Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, (2017)}}. אין ספק כי בעתיד הקרוב נוגדנים אלה ונוגדנים נוספים הנמצאים בפיתוח יהוו נדבך מרכזי בטיפול ב-ALL. | ||
| שורה 94: | שורה 95: | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|- | |- | ||
| − | |+טבלה 2. טיפולים | + | |+טבלה 2. טיפולים חדשים ב-ALL |
|- | |- | ||
! תכשיר !! מנגנון !! מטרה !! הקשר בו נבדק !! שלב פיתוח קליני !! פעילות | ! תכשיר !! מנגנון !! מטרה !! הקשר בו נבדק !! שלב פיתוח קליני !! פעילות | ||
|- | |- | ||
| − | | Rituximab{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} || נוגדן חד שבטי|| CD20 || B-ALL בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון|| פאזה III {{ש}}(N=209)|| שיפור של 13 | + | | Rituximab{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} || נוגדן חד שבטי|| CD20 || B-ALL בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון|| פאזה III {{ש}}(N=209)|| שיפור של 13 אחוזים ב-EFS עם נוגדן (HR* 0.66{{כ}}, p=0.04) |
|- | |- | ||
| − | | Inotuzumab{{ש}} | + | | Inotuzumab{{ש}}Ozogamicin (IO){{כ}}{{הערה|שם=הערה11}}|| נוגדן חד שבטי מצומד ל-Chalicheamicin ||CD22 || B-ALL נשנה או עמיד כמונותרפיה || פאזה III {{כ}}(N=326) ||בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית: |
| − | *הפוגה מלאה (CR/CRi) {{כ}}: 81 | + | *הפוגה מלאה (CR/CRi) {{כ}}: 81 אחוזים אל מול 29 אחוזים |
| − | * | + | *PFS: {{כ}}5 חודשים אל מול 1.8 חודשים |
*OS: {{כ}}7.7 חודשים אל מול 6.7 חודשים | *OS: {{כ}}7.7 חודשים אל מול 6.7 חודשים | ||
|- | |- | ||
| Blinatumomab{{כ}}{{הערה|שם=הערה26|2H. Kantarjian, A. Stein, N. Gokbuget, A. K. Fielding, A. C. Schuh, J. M. Ribera, A. Wei, H. Dombret, R. Foa, R. Bassan, O. Arslan, M. A. Sanz, J. Bergeron, F. Demirkan, E. Lech-Maranda, A. Rambaldi, X. Thomas, H. A. Horst, M. Bruggemann, W. Klapper, B. L. Wood, A. Fleishman, D. Nagorsen, C. Holland, Z. Zimmerman, M. S. Topp, Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 376, 836-847 (2017)}}|| נוגדן ביספציפי || CD19 נשנה או עמיד כמונותרפיה|| B-ALL || פאזה III{{ש}}(N=405) || בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית: | | Blinatumomab{{כ}}{{הערה|שם=הערה26|2H. Kantarjian, A. Stein, N. Gokbuget, A. K. Fielding, A. C. Schuh, J. M. Ribera, A. Wei, H. Dombret, R. Foa, R. Bassan, O. Arslan, M. A. Sanz, J. Bergeron, F. Demirkan, E. Lech-Maranda, A. Rambaldi, X. Thomas, H. A. Horst, M. Bruggemann, W. Klapper, B. L. Wood, A. Fleishman, D. Nagorsen, C. Holland, Z. Zimmerman, M. S. Topp, Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 376, 836-847 (2017)}}|| נוגדן ביספציפי || CD19 נשנה או עמיד כמונותרפיה|| B-ALL || פאזה III{{ש}}(N=405) || בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית: | ||
| − | *הפוגה מלאה (CR/CRi):{{כ}}44 | + | *הפוגה מלאה (CR/CRi):{{כ}} 44 אחוזים אל מול 25 אחוזים |
| − | *OS:{{כ}}7.7 חודשים אל מול 4 חודשים | + | *OS: {{כ}}7.7 חודשים אל מול 4 חודשים |
|- | |- | ||
| − | |CTL019{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|1S. A. Grupp, T. W. Laetsch, J. Buechner, H. Bittencourt, S. L. Maude, M. R. Verneris, G. D. Myers, M. W. Boyer, S. Rives, B. De Moerloose, E. R. Nemecek, K. Schlis, P. L. Martin, M. Qayed, P. Bader, H. Hiramatsu, F. Mechinaud, G. A. Yanik, C. Peters, A. Biondi, A. Baruchel, N. Boissel, J. Krueger, C. H. June, K. Sen, Y. Zhang, K. E. Thudium, P. A. Wood, T. Taran, M. A. Pulsipher, Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/ Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 128, 221-221 (2016)}}||CART-cells||CD19||B-ALL נשנה או עמיד בילדים ומבוגרים צעירים||פאזה II{{ש}}(N=57)||הפוגה מלאה: 83 | + | |CTL019{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|1S. A. Grupp, T. W. Laetsch, J. Buechner, H. Bittencourt, S. L. Maude, M. R. Verneris, G. D. Myers, M. W. Boyer, S. Rives, B. De Moerloose, E. R. Nemecek, K. Schlis, P. L. Martin, M. Qayed, P. Bader, H. Hiramatsu, F. Mechinaud, G. A. Yanik, C. Peters, A. Biondi, A. Baruchel, N. Boissel, J. Krueger, C. H. June, K. Sen, Y. Zhang, K. E. Thudium, P. A. Wood, T. Taran, M. A. Pulsipher, Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/ Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 128, 221-221 (2016)}}||CART-cells||CD19||B-ALL נשנה או עמיד בילדים ומבוגרים צעירים||פאזה II{{ש}}(N=57)||הפוגה מלאה: 83 אחוזים |
|} | |} | ||
| − | + | {{רווח קשיח}} | |
| − | השימוש ב-CARTs לטיפול | + | |
| − | לדוגמה, Grupp וחבריו דיווחו על תוצאות מחקר ELIANA שבו טופלו כ־57 ילדים ומבוגרים צעירים עם R/R ALL ב-CTL019) CART ). מחקר זה כלל 25 מרכזים בצפון אמריקה, באירופה, באוסטרליה וביפן והדגים שניתן לממש את ההליך המורכב ברמה הקלינית. הפוגה מלאה הושגה ביום 28 לטיפול ב־83 | + | (*) HR - Hazard Ratio |
| + | |||
| + | השימוש ב-CARTs לטיפול ב-R/R ALL הדגים תוצאות מעודדות ואף אושרה על ידי מינהל התרופות האמריקאי הפלטפורמה הראשונה לטיפול בהתוויה זו, CTL019{{כ}} ([[Tisagenlecleucel]]). בקצרה, בטכנולוגיה זו משתמשים בתאי T של המטופל ומטעינים אותם בקולטן כימרי (CAR, לדוגמה, על ידי שימוש ב-Lentiviral vector) בעל ספציפיות כנגד CD19. לאחר טיפול התניה (Lympho-depleting conditioning) מוחזרים התאים למטופל. הטיפול ב-CARTS משיג אחוזי תגובה גבוהים בחולים עם מחלה עמידה לאחר קווי טיפול רבים. כמו כן יש עדויות לכך שהתאים הכימרים ממשיכים להיות נוכחים בדם במשך חודשים רבים לאחר הטיפול. מאידך, הטיפול מורכב וכרוך בהופעת CRS באחוז ניכר מהחולים אשר עלול להיות מסכן חיים והתפתחו קווים מנחים ופרוטוקולים להתמודדות עם תופעת לוואי קשה זו, כולל שימוש בתרופות נוגדות ציטוקינים כ-[[Tocilizumab]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|1J. Hartmann, M. Schussler-Lenz, A. Bondanza, C. J. Buchholz, Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med 9, 1183-1197 (2017)}}. | ||
| + | לדוגמה, Grupp וחבריו דיווחו על תוצאות מחקר ELIANA שבו טופלו כ־57 ילדים ומבוגרים צעירים עם R/R ALL ב-CTL019) CART). מחקר זה כלל 25 מרכזים בצפון אמריקה, באירופה, באוסטרליה וביפן והדגים שניתן לממש את ההליך המורכב ברמה הקלינית. הפוגה מלאה הושגה ביום 28 לטיפול ב־83 אחוזים מהמטופלים עם MRD שלילי בכל המטופלים שהגיבו והתאים הכימרים התמידו בזרם הדם תקופה של 6 חודשים לפחות. 45 אחוזים מהמטופלים סבלו מ-CRS בדרגה גבוה ו-21 אחוזים חוו תופעות נוירופסכיאטריות בדרגה גבוהה (Grade III-IV), אך לא דווחו מקרי תמותה מוקדמים הקשורים ישירות לתופעות לוואי אלו{{הערה|שם=הערה16}}. פלטפורמות נוספות צפויות להבשיל ולהשתלב בטיפול בחולי ALL R/R. | ||
==סיכום== | ==סיכום== | ||
| − | מחקרים תצפיתיים מדווחים | + | מחקרים תצפיתיים מדווחים על שיפור בתוצאי החולים עם ALL{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|1A. G. Dinmohamed, A. Szabo, M. van der Mark, O. Visser, P. Sonneveld, J. J. Cornelissen, M. Jongen-Lavrencic, A. W. Rijneveld, Improved survival in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands: a population-based study on treatment, trial participation and survival. Leukemia 30, 310-317 (2016)}}{{הערה|שם=הערה18|1D. Pulte, L. Jansen, A. Gondos, A. Katalinic, B. Barnes, M. Ressing, B. Holleczek, A. Eberle, H. Brenner, Survival of adults with acute lymphoblastic leukemia in Germany and the United States. PLoS One 9, e85554 (2014)}}. ההתקדמות העצומה בהבנה הגנטית והפתוגנטית של ALL מאפשרת ריבוד טוב יותר של סיכון המחלה. טיפולים מונחי מטרה (Targeted therapies) עם נוגדנים חד שבטיים (Rituximab{{כ}}, Inotuzumab), {{כ}}T-cell engaging therapies כמו CARTs ו-Blinatumomab ומולקולות קטנות, נמצאים במחקרים קליניים בפאזות שונות וחלקם כבר נכנסו לקליניקה בישראל ובעולם. מגמה זו צפויה להימשך. השימוש בסמנים גנטיים וב-MRD לקביעת סיכויי ההישנות והתאמת עצימות הטיפול הם מדדים מבטיחים ומקומם בקבלת ההחלטות בקליניקה הוא נושא במחקר מתמשך. |
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | {{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | ||
| − | + | == קישורים חיצוניים == | |
| + | *[https://hematology-news.mednet.co.il/ איגוד ההמטולוגיה - האתר לקהל הרחב] | ||
| + | {{שש}} | ||
{{ייחוס|ד"ר אופיר וולך, המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה}} | {{ייחוס|ד"ר אופיר וולך, המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה}} | ||
| − | + | {{שש}} | |
| − | |||
<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center> | <center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center> | ||
[[קטגוריה:המטולוגיה]] | [[קטגוריה:המטולוגיה]] | ||
| + | [[קטגוריה:אונקולוגיה]] | ||
גרסה אחרונה מ־14:42, 22 בפברואר 2023
| לוקמיה לימפובלסטית חריפה - טיפולים חדשים (2017) | ||
|---|---|---|
| (2017) ALL – new treatments | ||
| ||
| שמות נוספים | טיפולים חדשים בלוקמיה לימפובלסטית חריפה | |
| יוצר הערך | ד"ר אופיר וולך | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – לוקמיה לימפובלסטית חדה (חריפה) , סל תרופות 2018
לויקמיה לימפובלסטית חריפה - Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL היא ממאירות מח עצם נדירה ששכיחותה 1.7-1.3 מקרים לכל 100 אלף בני אדם[1]. מחלה זו שכיחה יותר בילדים ובמתבגרים (הגיל החציוני לאבחנה הוא 15 שנה) ובקבוצה זו הישרדות החולים היא מצוינת (מעל ל-85 אחוזים). שכיחות ALL יורדת בגיל המבוגר אך כרוכה בתמותה משמעותית בגילאים אלה.
הטיפול ב-ALL הוא מורכב ומבוסס על שילוב של תרופות כימותרפיות רבות הפועלות במנגנונים שונים לחיסול תאי המחלה יחד עם טיפול מכוון למניעת הישנות המחלה במערכת העצבים המרכזית. עוצמת הטיפול וההחלטה על השתלת מח עצם אלוגנאית בזמן ההפוגה הראשונה מהמחלה מבוססות באופן מסורתי על גורמי סיכון קליניים, מעבדתיים וגנטיים כגון גיל החולה, ספירת הדם הלבנה בזמן האבחנה, מאפייני המחלה האימונופנוטיפים והפרעות כרומוזומליות. בהקשר זה, חולים שתאי מחלתם נושאים טרנסלוקציה בין כרומוזום 9 ל־22 (כרומוזום פילדלפיה - Ph+) נחשבו בעבר לבעלי סיכון גבוה מאוד להישנות המחלה ולתמותה מ-ALL אך שילוב של מעכבי Tyrosine Kinase (TKI) ייעודיים בטיפול בתחילת שנות ה־2000, כמו Imatinib ובהמשך Ponatinib, הביא לשיפור ניכר בהישרדות חולים אלה.
חלו התפתחויות משמעותיות בתחום האבחון והטיפול במחלה זו. בין אלה ניתן למנות:
- שילוב טכנולוגיות ריצוף של DNA (Deoxyribonucleic acid) ו-RNA (Ribonucleic acid) אשר הביאו לזיהוי של מוטציות, טרנסלוקציות ומסלולים פתוגנטיים רלוונטיים המגדירים מחדש את תת-הסוגים השונים וקבוצות הסיכון במחלה זו[2]
- מעקב אחרי רמת המחלה השאריתית (Minimal Residual Disease - MRD) בעזרת פלטפורמות מולקולריות (RT-PCR, Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction), או בעזרת Flow cytometry בנקודות זמן שונות, מאפשר ניבוי מדויק יותר של סיכויי הישנות המחלה והתאמת טיפול בהתאם[3]
- החלת פרוטוקולים כימותרפיים עצימים יותר הנמצאים בשימוש באוכלוסיית הילדים עם ALL במבוגרים צעירים הביאה לשיפור משמעותי בתוצאי חולים אלה[4]
- שילוב של תרופות חדשות: נוגדנים חד שבטיים, Chimeric Antigen Receptor T-cells (CARTS) ומולקולות קטנות בחולים עם מחלה עמידה או נשנית (R/R - Resistant/Relapse) ובטיפול הראשוני בחולה עם כימותרפיה
בסקירה זו נרחיב על חלק מהתמורות וההתפתחויות האחרונות שחלו בתחום הטיפול ב-ALL
הגישה למבוגרים צעירים עם ALL
חולים מגיל 16 ועד גיל 40 מוגדרים על ידי ארגון הבריאות העולמי כמבוגרים צעירים (Adolescent Young Adults - AYA). הישרדות החולים בקבוצת גיל זו נמוכה משמעותית בהשוואה לזו של מטופלים צעירים יותר והסיבה לכך, ככל הנראה, היא מולטיפקטוריאלית. יותר חולים בקבוצת ה־AYA נושאים מאפיינים גנטיים הקשורים בסיכון לעמידות או להישנות המחלה[5]. כמו כן ההיענות לטיפול פחותה בגילאים מבוגרים יותר[6] והגיוס למחקרים קליניים גם הוא נמוך יותר בקבוצת ה־AYA ביחס לקבוצת הילדים[7]. סיבה נוספת אפשרית להבדלים בתוצאי החולים בקבוצות השונות היא ההבדל בעצימות הטיפול הניתן בילדים וב־AYA. עצימות הטיפול באוכלוסיית ה־AYA באופן היסטורי נמוכה יותר מזו של הילדים בשל חשש מהשלכות רעילות הטיפול. פרוטוקולים פדיאטריים כוללים בדרך כלל מינונים גבוהים יותר של סטרואידים, Asparaginase, Vincristine ו-Methotrexate.
פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שהדגימו כי מתן פרוטוקול פדיאטרי (Pediatric or pediatric inspired) קשור בשיפור של כ-20–30 אחוזים ב-EFS) Event Free Survival) באוכלוסייה זו עם פרופיל רעילות נסבל[4] (טבלה מספר 1). בעקבות כך קבוצות רבות בעולם מאמצות פרוטוקולים פדיאטריים למבוגרים צעירים עם ALL.
נוגדנים חד שבטיים ל-ALL ו-Chimeric Antigen Receptor T-cells (CARTS) - טיפולים מונחי מטרה
אנו עדים לשפע של תכשירים ביולוגיים לטיפול ב-ALL (טבלה מספר 1). נוגדנים חד שבטיים הם נוגדנים בעלי אפיניות לאנטיגן ספציפי המצוי על תאי המחלה וגורמים להרג התא הממאיר במספר מנגנונים אפשריים.
עצם קישור נוגדן יכול להביא להרס התא על ידי גיוס תאים חיסוניים (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity - ADCC) או הפעלת מערכת המשלים כנגד התא הממאיר (Complement Dependent Cytotoxicity - CDC). ניתן להשתמש בנוגדן כפלטפורמה לנשיאת חומרים ציטוטוקסים אל תא המטרה (Conjugated antibody) או להנדס נוגדנים בעלי ספציפיות כפולה שמטרתם לרתום תאי T ציטוטוקסים כנגד התא הממאיר (Bispecific antibodies).
Rituximab הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD20 אשר נמצא בשימוש זה שני עשורים לטיפול בלימפומות שאינן הודגקין (Non-Hodgkin Lymphoma - NHL). ב-B-ALL שליש עד מחצית מהמקרים חיוביים ל-CD20 על פני ממברנת התא. מחקר פאזה III רנדומלי בקרב 209 חולים עד גיל 60 שנה, שפורסם על ידי קבוצה צרפתית, הדגים כי תוספת של Rituximab למשלב הטיפולי הכימותרפי משפר את ה-EFS ב־13 אחוזים (65 אחוזים אל מול 52 אחוזים בקבוצה המטופלת בנוגדן בשנתיים) ללא רעילות עודפת[8]. נתונים אלה תומכים בהוספת Rituximab למשלב הטיפולי בחולים צעירים מגיל 60 עם B-ALL.
| פרוטוקול (פדיאטרי - כחול מבוגרים - שחור) |
גיל המטופלים (שנים) |
מספר חולים (N) |
אחוז הפוגה מלאה (% ,**CR) |
(%) EFS | |
|---|---|---|---|---|---|
| צרפת (2003)[9] | FRALLE 93 | 20-15 | 77 | 94 | 67 |
| LALA94 | 100 | 83 | 41 | ||
| צרפת (2009)[10] | GRALL-2003 | 55-15 | 214 | 93 | 57 |
| LALA 94 | 712 | 88 | 33 | ||
| בריטניה[11] | UKALL97/99 | 17-15 | 61 | 98 | 65 |
| UKALLXII/ECOG2993 | 67 | 94 | 49 | ||
| שודיה[12] | NOPH092 | 20-15 | 144 | 99 | 74 |
| Adult ALL group | 99 | 90 | 39 | ||
| הולנד[13] | DCOG | 18-15 | 47 | 98 | 69 |
| HOVON | 44 | 91 | 34 | ||
| ארצות הברית[14] | CCG | 20-16 | 197 | 90 | 63 |
| CALGB | 124 | 90 | 34 | ||
| ארצות הברית (*) MDACC [15]) | Augmented BFM | 40-13 | 106 | 93 | 53 |
| HyperCVAD | 102 | 98 | 55 |
(*) נתוני ההישרדות במחקר זה מוצגים כ-Complete Remission Duration בחמש שנים (ולא EFS).
המחקר הנזכר למעלה הוא היחידי שלא מצא הבדל בהישרדות בין הקבוצות השונות
(**) CR - Complete Remission
מחקר ה-TOWER הציג את היתרון שבשימוש בנוגדן הבי־ספציפי, Blinatumomab, במטופלים עם B-ALL עמיד או נשנה (R/R ALL) בהשוואה לכימותרפיה מקובלת[16]. הספציפיות הכפולה של Blinatumomab ל-CD19 (המאפיין תאי (B ו-CD3 (המאפיין תאי T) מאפשרת קשירה של התא הסרטני ושפעול של תא T ציטוטוקסי כדי להשרות הרג של התא הממאיר. שימוש בנוגדן הבי־ספציפי כמונותרפיה בחולים עם R/R ALL הושווה לכימותרפיה סטנדרטית במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 405 חולים עם Philadelphia negative ALL בגיל חציוני של 41 (טווח 18–80 שנים). שימוש ב-Blinatumomab הביא לאחוזי הפוגה גבוהים יותר (44 אחוזים אל מול 25 אחוזים) עם שיפור של מעל 3 חודשים בהישרדות החולים (Overall Survival - OS, 7.7 אל מול 4 חודשים). מתוך המטופלים שהשיגו הפוגה, אחוז גבוה יותר של חולים בקבוצת הנוגדן השיגו MRD שלילי (76 אחוזים אל מול 48 אחוזים).
במחקרים מוקדמים יותר שימוש ב-Blinatumomab היה כרוך במספר תופעות לוואי ייחודיות כמו רעילות מערכת העצבים המרכזית בדרגה III-IV או תסמונת דלקתית סוערת משנית לשחרור ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome - CRS)[17]. הכנה נאותה של המטופל לטיפול בנוגדן בסטרואידים ועלייה הדרגתית במינון התרופה הביאו להפחתה משמעותית בתופעות אלו.
IO) Inotuzumab Ozogamicin) הוא נוגדן כנגד CD22 המצומד לתרופה הציטוטוקסית Conjugated antibody) chalicheamicin). שימוש ב־IO הושווה לכימותרפיה בחולים עם R/R ALL במחקר פאזה III רנדומלי שכלל 218 מטופלים עם גיל חציוני של 47 (Ino-Vate study). השימוש בנוגדן זה הדגים עליונות באחוזי ההפוגה (81 אחוזים אל מול 30 אחוזים) כמו גם בהישרדות (OS ו-PFS של 5 אל מול 1.8 חודשים ו־7.7 אל מול 6.7 חודשים, בהתאמה)[18]. השימוש ב־IO היה כרוך ביותר אירועים של (Sinusoidal Obstructive Syndrome (SOS, 11 אחוזים אל מול 1 אחוזים, בעיקר במטופלים שהמשכו להשתלת מח עצם אלוגנאית[19].
שני הנוגדנים (Blinatumonmab ו־IO) הדגימו עליונות במחקרים אלה בהשוואה לכימותרפיה ואושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי ל-R/R ALL. ההישרדות החציונית של החולים עם R/R ALL עדיין קצרה ואינה מספקת למרות התרופות החדשות, והשימוש בנוגדנים אלה מאפשר להביא יותר חולים להפוגה ולהשתלת מח עצם אלוגנאית. השימוש בנוגדנים אלה נבדק במחקרים שונים במספר סיטואציות קליניות נוספות עם תוצאות ראשוניות מעודדות כמו במטופלים שהשיגו הפוגה מורפולוגית אך נותרו עם MRD חיובי[20], בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון ובחולים עם מחלה נשנית או עמידה[21]. אין ספק כי בעתיד הקרוב נוגדנים אלה ונוגדנים נוספים הנמצאים בפיתוח יהוו נדבך מרכזי בטיפול ב-ALL.
| תכשיר | מנגנון | מטרה | הקשר בו נבדק | שלב פיתוח קליני | פעילות |
|---|---|---|---|---|---|
| Rituximab[8] | נוגדן חד שבטי | CD20 | B-ALL בשילוב עם כימותרפיה בקו ראשון | פאזה III (N=209) |
שיפור של 13 אחוזים ב-EFS עם נוגדן (HR* 0.66, p=0.04) |
| Inotuzumab Ozogamicin (IO)[18] |
נוגדן חד שבטי מצומד ל-Chalicheamicin | CD22 | B-ALL נשנה או עמיד כמונותרפיה | פאזה III (N=326) | בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית:
|
| Blinatumomab[22] | נוגדן ביספציפי | CD19 נשנה או עמיד כמונותרפיה | B-ALL | פאזה III (N=405) |
בהשוואה לכימותרפיה סטנדרטית:
|
| CTL019[23] | CART-cells | CD19 | B-ALL נשנה או עמיד בילדים ומבוגרים צעירים | פאזה II (N=57) |
הפוגה מלאה: 83 אחוזים |
(*) HR - Hazard Ratio
השימוש ב-CARTs לטיפול ב-R/R ALL הדגים תוצאות מעודדות ואף אושרה על ידי מינהל התרופות האמריקאי הפלטפורמה הראשונה לטיפול בהתוויה זו, CTL019 (Tisagenlecleucel). בקצרה, בטכנולוגיה זו משתמשים בתאי T של המטופל ומטעינים אותם בקולטן כימרי (CAR, לדוגמה, על ידי שימוש ב-Lentiviral vector) בעל ספציפיות כנגד CD19. לאחר טיפול התניה (Lympho-depleting conditioning) מוחזרים התאים למטופל. הטיפול ב-CARTS משיג אחוזי תגובה גבוהים בחולים עם מחלה עמידה לאחר קווי טיפול רבים. כמו כן יש עדויות לכך שהתאים הכימרים ממשיכים להיות נוכחים בדם במשך חודשים רבים לאחר הטיפול. מאידך, הטיפול מורכב וכרוך בהופעת CRS באחוז ניכר מהחולים אשר עלול להיות מסכן חיים והתפתחו קווים מנחים ופרוטוקולים להתמודדות עם תופעת לוואי קשה זו, כולל שימוש בתרופות נוגדות ציטוקינים כ-Tocilizumab[24]. לדוגמה, Grupp וחבריו דיווחו על תוצאות מחקר ELIANA שבו טופלו כ־57 ילדים ומבוגרים צעירים עם R/R ALL ב-CTL019) CART). מחקר זה כלל 25 מרכזים בצפון אמריקה, באירופה, באוסטרליה וביפן והדגים שניתן לממש את ההליך המורכב ברמה הקלינית. הפוגה מלאה הושגה ביום 28 לטיפול ב־83 אחוזים מהמטופלים עם MRD שלילי בכל המטופלים שהגיבו והתאים הכימרים התמידו בזרם הדם תקופה של 6 חודשים לפחות. 45 אחוזים מהמטופלים סבלו מ-CRS בדרגה גבוה ו-21 אחוזים חוו תופעות נוירופסכיאטריות בדרגה גבוהה (Grade III-IV), אך לא דווחו מקרי תמותה מוקדמים הקשורים ישירות לתופעות לוואי אלו[23]. פלטפורמות נוספות צפויות להבשיל ולהשתלב בטיפול בחולי ALL R/R.
סיכום
מחקרים תצפיתיים מדווחים על שיפור בתוצאי החולים עם ALL[25][26]. ההתקדמות העצומה בהבנה הגנטית והפתוגנטית של ALL מאפשרת ריבוד טוב יותר של סיכון המחלה. טיפולים מונחי מטרה (Targeted therapies) עם נוגדנים חד שבטיים (Rituximab, Inotuzumab), T-cell engaging therapies כמו CARTs ו-Blinatumomab ומולקולות קטנות, נמצאים במחקרים קליניים בפאזות שונות וחלקם כבר נכנסו לקליניקה בישראל ובעולם. מגמה זו צפויה להימשך. השימוש בסמנים גנטיים וב-MRD לקביעת סיכויי ההישנות והתאמת עצימות הטיפול הם מדדים מבטיחים ומקומם בקבלת ההחלטות בקליניקה הוא נושא במחקר מתמשך.
ביבליוגרפיה
- ↑ M. Sant, C. Allemani, C. Tereanu, R. De Angelis, R. Capocaccia, O. Visser, R. Marcos-Gragera, M. Maynadie, A. Simonetti, J. M. Lutz, F. Berrino, Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 116, 3724-3734 (2010)
- ↑ S. P. Hunger, C. G. Mullighan, Redefining ALL classification: toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine. Blood 125, 3977-3987 (2015)
- ↑ J. J. van Dongen, V. H. van der Velden, M. Bruggemann, A. Orfao, Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 125, 3996-4009 (2015)
- ↑ 4.0 4.1 R. Ram, O. Wolach, L. Vidal, A. Gafter-Gvili, O. Shpilberg, P. Raanani, Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 87, 472-478 (2012)
- ↑ K. G. Roberts, Y. Li, D. Payne-Turner, R. C. Harvey, Y. L. Yang, D. Pei, K. McCastlain, L. Ding, C. Lu, G. Song, J. Ma, J. Becksfort, M. Rusch, S. C. Chen, J. Easton, J. Cheng, K. Boggs, N. Santiago-Morales, I. Iacobucci, R. S. Fulton, J. Wen, M. Valentine, C. Cheng, S. W. Paugh, M. Devidas, I. M. Chen, S. Reshmi, A. Smith, E. Hedlund, P. Gupta, P. Nagahawatte, G. Wu, X. Chen, D. Yergeau, B. Vadodaria, H. Mulder, N. J. Winick, E. C. Larsen, W. L. Carroll, N. A. Heerema, A. J. Carroll, G. Grayson, S. K. Tasian, A. S. Moore, F. Keller, M. Frei-Jones, J. A. Whitlock, E. A. Raetz, D. L. White, T. P. Hughes, J. M. Guidry Auvil, M. A. Smith, G. Marcucci, C. D. Bloomfield, K. Mrozek, J. Kohlschmidt, W. Stock, S. M. Kornblau, M. Konopleva, E. Paietta, C. H. Pui, S. Jeha, M. V. Relling, W. E. Evans, D. S. Gerhard, J. M. Gastier-Foster, E. Mardis, R. K. Wilson, M. L. Loh, J. R. Downing, S. P. Hunger, C. L. Willman, J. Zhang, C. G. Mullighan, Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371, 1005¬1015 (2014)
- ↑ S. Bhatia, W. Landier, M. Shangguan, L. Hageman, A. N. Schaible, A. R. Carter, C. L. Hanby, W. Leisenring, Y. Yasui, N. M. Kornegay, L. Mascarenhas, A. K. Ritchey, J. N. Casillas, D. S. Dickens, J. Meza, W. L. Carroll, M. V. Relling, F. L. Wong, Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30, 2094-2101 (2012)
- ↑ A. Bleyer, T. Budd, M. Montello, Adolescents and young adults with cancer: the scope of the problem and criticality of clinical trials. Cancer 107, 1645-1655 (2006)
- ↑ 8.0 8.1 S. Maury, S. Chevret, X. Thomas, D. Heim, T. Leguay, F. Huguet, P. Chevallier, M. Hunault, N. Boissel, M. Escoffre-Barbe, U. Hess, N. Vey, J. M. Pignon, T. Braun, J. P. Marolleau, J. Y. Cahn, Y. Chalandon, V. Lheritier, K. Beldjord, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Rituximab in B-Lineage Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 1044-1053 (2016)
- ↑ N. Boissel, M. F. Auclerc, V. Lheritier, Y. Perel, X. Thomas, T. Leblanc, P. Rousselot, J. M. Cayuela, J. Gabert, N. Fegueux, C. Piguet, F. Huguet-Rigal, C. Berthou, J. M. Boiron, C. Pautas, G. Michel, D. Fiere, G. Leverger, H. Dombret, A. Baruchel, Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21, 774-780 (2003)
- ↑ 2F. Huguet, T. Leguay, E. Raffoux, X. Thomas, K. Beldjord, E. Delabesse, P. Chevallier, A. Buzyn, A. Delannoy, Y. Chalandon, J. P. Vernant, M. Lafage-Pochitaloff, A. Chassevent, V. Lheritier, E. Macintyre, M. C. Bene, N. Ifrah, H. Dombret, Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 27, 911-918 (2009)
- ↑ 2R. Ramanujachar, S. Richards, I. Hann, A. Goldstone, C. Mitchell, A. Vora, J. Rowe, D. Webb, Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48, 254-261 (2007)
- ↑ 2H. Hallbook, G. Gustafsson, B. Smedmyr, S. Soderhall, M. Heyman, Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden: a comparison between a pediatric protocol and an adult protocol. Cancer 107, 1551-1561 (2006)
- ↑ 2J. M. de Bont, B. Holt, A. W. Dekker, A. van der Does-van den Berg, P. Sonneveld, R. Pieters, Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18, 2032-2035 (2004)
- ↑ 2W. Stock, M. La, B. Sanford, C. D. Bloomfield, J. W. Vardiman, P. Gaynon, R. A. Larson, J. Nachman, What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112, 1646-1654 (2008)
- ↑ 2M. E. Rytting, E. J. Jabbour, J. L. Jorgensen, F. Ravandi, A. R. Franklin, T. M. Kadia, N. Pemmaraju, N. G. Daver, A. Ferrajoli, G. Garcia-Manero, M. Y. Konopleva, G. Borthakur, R. Garris, S. Wang, S. Pierce, K. Schroeder, S. M. Kornblau, D. A. Thomas, J. E. Cortes, S. M. O'Brien, H. M. Kantarjian, Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-Munster, in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia, and comparison to the hyper-CVAD regimen. Am J Hematol 91, 819-823 (2016)
- ↑ H. M. Kantarjian, A. S. Stein, R. C. Bargou, C. Grande Garcia, R. A. Larson, M. Stelljes, N. Gokbuget, G. Zugmaier, J. E. Benjamin, A. Zhang, C. Jia, M. S. Topp, Blinatumomab treatment of older adults with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Results from 2 phase 2 studies. Cancer 122, 2178-2185 (2016)
- ↑ 1O. Wolach, R. M. Stone, Blinatumomab for the Treatment of Philadelphia Chromosome-Negative, Precursor B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Cancer Res 21, 4262-4269 (2015)
- ↑ 18.0 18.1 1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, M. Stelljes, G. Martinelli, M. Liedtke, W. Stock, N. Gokbuget, S. O'Brien, K. Wang, T. Wang, M. L. Paccagnella, B. Sleight, E. Vandendries, A. S. Advani, Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 740-753 (2016)
- ↑ 1H. M. Kantarjian, D. J. DeAngelo, A. S. Advani, M. Stelljes, P. Kebriaei, R. D. Cassaday, A. A. Merchant, N. Fujishima, T. Uchida, M. Calbacho, A. A. Ejduk, S. M. O'Brien, E. J. Jabbour, H. Zhang, B. J. Sleight, E. R. Vandendries, D. I. Marks, Hepatic adverse event profile of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia: results from the open-label, randomised, phase 3 INO-VATE study. Lancet Haematol 4, e387-e398 (2017)
- ↑ 1N. Gdkbuget, H. Dombret, M. Bonifacio, A. Reichle, C. Graux, C. Faul, H. Diedrich, M. S. Topp, M. Bruggemann, H. A. Horst, J. Stieglmaier, H. Wessels, V. Haddad, G. Zugmaier, D. Nagorsen, R. C. Bargou, Long-Term Outcomes after Blinatumomab Treatment: Follow-up of a Phase 2 Study in Patients (Pts) with Minimal Residual Disease (MRD) Positive B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 126, 680-680 (2015)
- ↑ 1E. Jabbour, F. Ravandi, P. Kebriaei, X. Huang, N. J. Short, D. Thomas, K. Sasaki, M. Rytting, N. Jain, M. Konopleva, G. Garcia-Manero, R. Champlin, D. Marin, T. Kadia, J. Cortes, Z. Estrov, K. Takahashi, Y. Patel, M. R. Khouri, J. Jacob, R. Garris, S. O'Brien, H. Kantarjian, Salvage Chemoimmunotherapy With Inotuzumab Ozogamicin Combined With Mini-Hyper-CVD for Patients With Relapsed or Refractory Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, (2017)
- ↑ 2H. Kantarjian, A. Stein, N. Gokbuget, A. K. Fielding, A. C. Schuh, J. M. Ribera, A. Wei, H. Dombret, R. Foa, R. Bassan, O. Arslan, M. A. Sanz, J. Bergeron, F. Demirkan, E. Lech-Maranda, A. Rambaldi, X. Thomas, H. A. Horst, M. Bruggemann, W. Klapper, B. L. Wood, A. Fleishman, D. Nagorsen, C. Holland, Z. Zimmerman, M. S. Topp, Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 376, 836-847 (2017)
- ↑ 23.0 23.1 1S. A. Grupp, T. W. Laetsch, J. Buechner, H. Bittencourt, S. L. Maude, M. R. Verneris, G. D. Myers, M. W. Boyer, S. Rives, B. De Moerloose, E. R. Nemecek, K. Schlis, P. L. Martin, M. Qayed, P. Bader, H. Hiramatsu, F. Mechinaud, G. A. Yanik, C. Peters, A. Biondi, A. Baruchel, N. Boissel, J. Krueger, C. H. June, K. Sen, Y. Zhang, K. E. Thudium, P. A. Wood, T. Taran, M. A. Pulsipher, Analysis of a Global Registration Trial of the Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adults with Relapsed/ Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 128, 221-221 (2016)
- ↑ 1J. Hartmann, M. Schussler-Lenz, A. Bondanza, C. J. Buchholz, Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med 9, 1183-1197 (2017)
- ↑ 1A. G. Dinmohamed, A. Szabo, M. van der Mark, O. Visser, P. Sonneveld, J. J. Cornelissen, M. Jongen-Lavrencic, A. W. Rijneveld, Improved survival in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands: a population-based study on treatment, trial participation and survival. Leukemia 30, 310-317 (2016)
- ↑ 1D. Pulte, L. Jansen, A. Gondos, A. Katalinic, B. Barnes, M. Ressing, B. Holleczek, A. Eberle, H. Brenner, Survival of adults with acute lymphoblastic leukemia in Germany and the United States. PLoS One 9, e85554 (2014)
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אופיר וולך, המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה