לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma

הדפס

לימפומה שאינה הודג'קין
Non-hodgkin lymphoma
Micrograph of mantle cell lymphoma, a type of non-Hodgkin lymphoma. Terminal ileum. H&E stain.
שמות נוספים	NHL
ICD-10	Chapter C 82.-Chapter C 85.
ICD-9	200 , 202
MeSH	D008228
יוצר הערך

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה

לימפומה שאינה הודג'קין - Non-Hodgkin lymphoma לימפומה שאיננה הודג'קין (non-Hodgkin lymphoma) או NHL היא ממאירות שמקורה בתאים לימפוציטריים בשלים. היא מערבת על פי רוב בלוטות לימפה, אך כל איבר שיש בו לימפוציטים (כמו ריריות מערכת הנשימה ומערכת העיכול למשל), וכן לשד העצם ורקמות אקסטרה-לימפטיות יכולים להיות מעורבים גם הם. ישנם תתי סוגים רבים שלהם מאפיינים היסטולוגיים וקליניים ייחודיים. על פי החלוקה האחרונה של ה-WHO שפורסמה ב-2016 נמנים 64 סוגים, רובם ממקור של תאי B (90%) ועוד 10% מקורם בתאי T או תאי 1NK.

ההיארעות המדווחת בארצות הברית לדוגמה היא 70,800 מקרים חדשים בשנה2, שם היא מהווה את הסרטן השישי או השביעי בשכיחותו, כאשר גם בארץ השכיחות היא גבוהה (ב-2012 על פי דיווחים שהתקבלו באגודה למלחמה בסרטן בין 10-15.7 ל-100,000 תושבים, בתלות במגדר ובמגזר) 3. על פי פרסום בעיתון האפידמיולוגי Cancer causes and control ב-2019 השכיחות בישראל הייתה הגבוהה בעולם המפותח (12.3- נשים עד 16.7- גברים ל-100,000 תושבים)4. מדובר במחלה ששכיחותה עולה עם הגיל, והיחס בין גברים לנשים עומד על 1.4:1 לערך לטובת הגברים.

גורמי הסיכון המתוארים אינם בזיקה גבוהה להיארעות, ודומים לגורמי סיכון לממאירויות אחרות, כגון עישון, השמנה, חשיפה לחומרי הדברה, עובדי תעשיות מסוימות, וכו'. גורמי סיכון בזיקה טובה יותר להיארעות הם דיכוי חיסוני על רקע HIV או על רקע טיפול תרופתי (כמו זה הניתן למושתלי איברים), וכן נטייה משפחתית אך בלא שנמצא עד היום גורם תורשתי אחד מוהבק. ישנו קשר אטיולוגי בין תתי סוגים מסוימים ומחוללים זיהומיים ספציפיים, כמו וירוס הפטיטיס C ו-marginal zone lymphoma (MZL), חיידק הליקובקטר פילורי ו-gastric MALT lymphoma או חיידק כלמידיה פסיטכי וMZL של גלגל העין2. בחלק ממקרים אלו טיפול בגורם הזיהומי יכול להביא את הלימפומה לרמיסיה.

ההתייצגות הקלינית נעה על ספקטרום רחב, שבין היעדר מוחלט של סיפמטומטים למשך פרקי זמן ארוכים מאד, דרך לימפאדנופאתיה לא כואבת, ועד לתסמיני B קשים (ירידה במשקל, חום סיסטמי והזעות לילה).

בדרך בכלל האיבחון מבוצע מביופסיה של אתר מעורב (כאמור פעמים רבות בלוטת לימפה), בהתבסס על הארכיטקטורה של הרקמה וצביעות אימונוהיסטוכימיות המזהות ביטוי חלבונים ספציפיים על תאי הגידול. הארכיטקטורה של הרקמה קריטית לצורך האיבחון, ולכן לא ניתן על סמך אספירציה בלבד לאבחן מחלה זו. לאחר האיבחון נדרש שלב של staging לאומדן מידת פיזור המחלה, שכולל בדיקת CT כלל גופי וביופסית מח עצם. ברוב סוגי הלימפומה ישנה עדיפות לבדיקת PET-CT שנותנת מידע על פעילות מטאבולית, מעבר למידע האנטומי שנותנת בדיקת ה-CT הרגילה. המידע שנותן ה-PET עושה upstaging בעד 31% מהמקרים5 באבחנה, ומבדיל טוב יותר בבדיקות המעקב בין אתרים צלקתיים של מחלה ישנה לבין אתרי מחלה פעילים.

איור 1 מראה את שיטת ה-staging בלימפומה, ובאיור 2 ו-3 דוגמאות לאינדקסים של פרוגנוזה (IPI) המקובלים ללימפומה מסוג diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) (2) ול- follicular lymphoma (FL) (3), וכפי שניתן לראות, הניקוד מבוסס הן על מידת פיזור המחלה לפי ה-staging והן על קריטריונים מעבדתיים נוספים ומאפיינים הנוגעים למצבו התפקודי של החולה.

כפי שצוין קודם, ישנם תתי סוגים רבים של לימפומה, אך לצורך הבנת ההחלטות הטיפוליות חשובה ההבחנה הבסיסית בין לימפומות איטיות/אינדולנטיות המכונות low grade, לבין לימפמות אגרסיביות המכונות high grade. ההבחנה בין הסוגים האלו קשורה גם לדינמיקה של המחלה ולעיתים לקליניקה, אך גם להחלטות טיפוליות.

הלימפומה הנפוצה ביותר בקבוצת הלימפומות האינדולנטיות היא הלימפומה הפוליקולרית (FL). ההגדרה אינדולנטית משקפת את העובדה שפעמים רבות יש פנאי לרופא המטפל לעקוב למשך תקופה מסוימת אחרי המטופל על מנת לאמוד את קצב ההתקדמות שלה, שיכולה אפילו להראות נסיגה ספונטנית. ישנן מספר התוויות מקובלות לטיפול בלימפומה פוליקולרית (איור 4 מציג שני סטים מקובלים של קריטריונים כאלו), אך הפועל היוצא מזה הוא שישנה קבוצה לא מבוטלת שבה ננקוט בגישת watch & wait ונטפל רק אם המחלה תשנה את אופייה ותהפוך לפעילה יותר. הנ"ל מבוסס על תוצאות של מספר מחקרים שלא מצאו שטיפול מוקדם משפר את אורך חייהם של המטופלים (אינו מאריך overall survival) 6,7. רב מוחלט של מטופלים שבהם מתקבלת החלטה לתת טיפול יגיבו היטב לטיפול, אלא שברובם המחלה תחזור בעתיד והם יידרשו לפחות לעוד טיפול אחד בהמשך חייהם.

הלימפומה השכיחה בקבוצת הלימפומות האגרסיביות (ובכלל השכיחה ביותר בתוך ה-NHL) היא ה-DLBCL. לימפומות אגרסיביות דורשות טיפול מהיר לאחר האיבחון, ורוב החולים יסבלו בעת האיבחון מתלונות ותסמינים שונים הקשורים במחלתם. בזכות הטיפול כ-60-70% מהמטופלים יבריאו למעשה, ולא יידרשו בעתיד לעוד טיפולים8. למרות האמור לעיל ישנה רבגוניות משמעותית בתגובות לטיפול ובסיכון להישנות, תופעה שנחקרת באופן מעמיק כבר לפחות עשור, ומלמדת כי ישנם שינויים ציטוגנטיים ושינויים בביטוי גנים בגידולים, אשר מאפיינים התנהגויות קליניות שונות, וחלק גדול מהמחקר בלימפומה בעשור האחרון מתמקד בניסיון להתגבר על ההשפעה ההרסנית של חלק מהשינויים הללו באמצעות תרופות שונות 9–11.

קו הטיפול הראשון בלימפומה היה ועודנו מבוסס על שלד כמותרפי ברוב המקרים, אך באנשים עם מחלות רקע קשות או בגיל מאוד מבוגר לעיתים טיפול זה אינו אפשרי בגלל תופעות לוואי. במקרים אלו נעשות אדפטציות שונות, כמו הורדת מינונים, קיצור משך הטיפול, או שמוצע טיפול במסגרת מחקרים קליניים הבוחנים אופציות לא כמותרפיות.

שיפור ניכר בתוצאות הטיפול בלימפומה של תאי B החל בשנות ה-90 של המאה הקודמת עם התוספת של הנוגדנים המונוקלונאליים לשלד הכמותרפי. הנוגדנן המונוקלנאלי הראשון שאושר על ידי רשויות הבריאות היה ה-Mabthera (שמו הגנרי Rituximab) המזהה את האנטיגן CD20 המבוטא על פני לימפוציטים B, ומפעיל את מערכת החיסון של המטופל להשמדת הגידול בעקבות זיהוי הזה. הוספת הטיפול בריטוקסימטב שיפר את ההישרדות של המטופלים לעומת כמותרפיה לבד הן בלימפומות אינדלונויות והן בלימפומות אגרסיביות12–14 (איור 5 מראה מטהאנליזה של עבודות ב-FL ואיור 6 מראה גרפית את עקומות ההישרדות ב-DLBCL ממספר עבודות), ולכן ברוב הלימפומות קו הטיפול הראשון הוא כמואימונותרפיה (שילוב של כמותרפיה עם נוגדן מונוקלונאלי). נבדקו במחקרים קליניים ואף נכנסו לשימוש קליני מספר נוגדנים מונוקלנאליים נוספים המכוונים כנגד CD20 (בין אם תכשירים ביוסימילארים של Rituximab כמו Rixathon ו-Truxima ובין אם תכשירים הפועלים באופן שונה מעט כמו ה-Gazyva), אך גם כנגד אנטיגנים אחרים המבוטאים על תאי הלימפומה.

בלימפומה פוליקולרית מתן טיפול אחזקה בנוגדן מונוקלונאלי נגד CD20 משפר את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free survival) ומקובל בהתוויה זו במקומות רבים למשך שנתיים מסיום הטיפול הראשוני15.

ישנם טיפולים נוספים שנכנסו לארסנל התרופות לטיפול בלימפומה המבוססים על הבנה מדעית טובה יותר של מנגונים מקדמי סרטן ונוהגים לכנותם טיפולים "ממוקדי מטרה". הם משנים מעת לעת עת מיקומם בפרדיגמה הטיפולית בהתאם לתוצאות עדכניות של מחקרים קליניים. להלן פירוט לגבי חלקם: לנלידומיד- תרופה אימונומודלוטורית שהוכיחה יעילות בטיפול בלימפומות אינדולנטיות בשילוב עם ריטוקסימאב-16, ומאושרת לשימוש ב-FL נשנית.

CAR-T cells- מדובר בתאי T הנאספים מהחולה עצמו ובתהליך של הנדסה גנטית מוחדר להם רצפטור כימרי המזהה את תאי הגידול ומפעיל את תא ה- T לתקוף אותו. הם מאושרים כבר לשימוש בחלק מהלימפומות האגרסיביות בעקבות דיווחים על תוצאות תקדימיות באוכלוסיית חולים שהפרוגנוזה שלה טרם כניסת טיפול זה הייתה עגומה ביותר17,18. מחקר קליני כעת מתמקד בשיפור היעילות שלהם ובבדיקתם במגוון לימפומות אינדולנטיות.

נוגדנים מונוקלונאליים "חכמים"- אשר מצומד אליהם רעלן כלשהו החודר לתא הממאיר לאחר שזה מזוהה על ידי הנוגדן. הרעלן יכול להיות איזוטופ רדיואקטיבי או חומר ציטוטוקסי. ב-NHL מאושר לשימוש נוגדן בשם polatuaumab vedotin ב-DLBCL נשנית, אך ישנם נוספים ב-pipeline שישתלבו קרוב לוודאי ברצף הטיפול בהמשך19.

Bispecific T-cell engagers הם נוגדנים מונוקלונאליים משוכללים יותר המזהים ומקרבים פיזית שני סוגי תאים, את התא הממאיר מחד, ומאידך תא תוקף של מערכת החיסון כמו תא T. בקרבה הפיזית מקדמת השמדה של התא הממאיר על ידי תא ה-T. תכשירים רבים נמצאים כעת בשלבי מחקר קליני מגוונים ויצטרפו גם הם לארסנל הטיפולים בשנים הקרובות.

מעכבי חלבונים תוך תאיים- בקבוצה זו נכללות תרופות המעכבות חלבונים שונים הנמצאים בשרשרת העברת הסיגנלים התוך תאיים ותפקידם להנחות את התא הסרטני להתחלק ולא לעבור מוות תאי מתוכנן. תכשירים אלו כוללים למשל משפחה של מעכבי החלבון PI3 kinase (כמו אידסללוסיב או קופנליסיב ודובליסיב) המאושרים כבר לטיפול ב-FL בקו טיפול שלישי ומעלה20, כן מעכב של חלבון אחר הנקרא BTK, שמאושר לשימוש בקוים מתקדמים בלימפומות מסוימות כמו mantle cell lymphoma.

ישנם טיפולים אחרים רלוונטיים בלימפומה שיכולים היכנס בשלבים שונים של הרצף הטיפולי כוללים : קרינה שנחשבת טיפול בעל פוטנציל מרפא ב-stage I FL21 אך נמצאת בשימוש גם לפליאציה במקרי לחץ על איבר או כאב בלתי נשלט. השתלת תאי אב (נרא כם השתלת מח עצם) עצמיים רלוונטית באחת משתי התוויות עיקריות: ראשונה כמיצוק של התגובה לטיפול קו ראשון בלימפומה של תאי T או ללימפומה מסוג mantle cell באנשים צעירים ללא ריבוי מחלות רקע ואילו השנייה למיצוק התגובה לטיפול כמואימונותרפי ללימפומה נשנית (רלוונטי גם ללימפומות אינדולנטיות וגם ל-DLBCL) 22,23. השתלה מתורם זר אינה טיפול שכיח בלימפומה, ובעיקר רלוונטית לחולים עמידים לאחר קוי טיפול רבים שמחלתם הגיבה בסופו של דבר ולו באופן חלקי לטיפול האחרון שקיבלו.

1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. 2. Chihara D, Nastoupil LJ, Williams JN, Lee P, Koff JL, Flowers CR. New insights into the epidemiology of non-Hodgkin lymphoma and implications for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15(5):531-544. 3. Paltiel O. Reasons for the Increase in Non-Hodgkin's Lymphoma Prevalence. Main statistics presented at the ICA press conference. February 09, 2015, Jerusalem, Israel. Available at: https://en.cancer.org.il/news_e/new.aspx?NewId=646. Accessed in 09.2020. 4. Miranda-Filho A, Pineros M, Znaor A, Marcos-Gragera R, Steliarova-Foucher E, Bray F. Global patterns and trends in the incidence of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Causes Control. 2019;30(5):489-499. 5. Raanani P, Shasha Y, Perry C, et al. Is CT scan still necessary for staging in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 2006;17(1):117-122. 6. Solal-Celigny P, Bellei M, Marcheselli L, et al. Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol. 2012;30(31):3848-3853. 7. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol. 2004;22(8):1454-1459. 8. Kubuschok B, Held G, Pfreundschuh M. Management of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Cancer Treat Res. 2015;165:271-288. 9. Nowakowski GS, Czuczman MS. ABC, GCB, and Double-Hit Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Does Subtype Make a Difference in Therapy Selection? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e449-457. 10. Chapuy B, Stewart C, Dunford AJ, et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018;24(5):679-690. 11. Wilson WH, Young RM, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2015;21(8):922-926. 12. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2007(4):CD003805. 13. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(19):3121-3127. 14. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23(22):5027-5033. 15. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51. 16. Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(14):1188-1199. 17. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56. 18. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. 19. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38(2):155-165. 20. Cheah CY, Fowler NH. Novel agents for relapsed and refractory follicular lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol. 2018;31(1):41-48. 21. Brady JL, Binkley MS, Hajj C, et al. Definitive radiotherapy for localized follicular lymphoma staged by (18)F-FDG PET-CT: a collaborative study by ILROG. Blood. 2019;133(3):237-245. 22. Hagberg H, Gisselbrecht C, group Cs. Randomised phase III study of R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by high-dose therapy and a second randomisation to maintenance treatment with rituximab or not: an update of the CORAL study. Ann Oncol. 2006;17 Suppl 4:iv31-32. 23. Diamond B, Kumar A. Mantle Cell Lymphoma: Current and Emerging Treatment Strategies and Unanswered Questions. Hematol Oncol Clin North Am. 2019;33(4):613-626.

ערך קיים

הלימפומות הן קבוצת מחלות ממאירות של המערכת הלימפטית. הלימפומה השכיחה ביותר משתייכת לקבוצת הלימפומות של תאי B, ונקראת לימפומה שאינה הודג'קין. גורמי הסיכון למחלה כמעט ואינם ידועים. לימפומה שאינה הודג'קין מתבטאת בשתי צורות עיקריות: מחלה איטית, בה מהלך ההתקדמות איטי לאורך השנים, ומחלה אגרסיבית, בה המהלך מהיר יותר. האבחנה של לימפומה תתבצע על סמך ביופסיה של בלוטת לימפה או רקמה נגועה ועיבוד פתולוגי הכולל אימונוהיסטוכימיה (Immunohistochemistry tests). כמו כן רצוי לבדוק את הרקמה בשיטות של ציטומטריה של זרימה ‏(Flow cytometry) ‏, FISH ‏(Fluorescence in situ hybridization) ובדיקת החומר הגנטי באמצעות פולימראז (PCR - Polymerase chain reaction) על מנת להגדיר את סוג הלימפומה המדויקת. הגישה הטיפולית נקבעת לפי הסוג הפתולוגי ודירוג המחלה, ובמיוחד על פי היות המחלה ממוקמת (שלב I,‏ II) או מפושטת (שלב III, ‏IV).

אפידמיולוגיה

לימפומה שאינה הודג'קין הינה בין מחלות הסרטן השכיחות, והינה הלימפומה השכיחה ביותר. שכיחותה גבוהה יותר בגברים מאשר בנשים והיא הולכת ועולה עם הגיל.

שיעור ההיארעות ל-100,000 תושבים בישראל הוערך בשנת 2006 בכ-15.

אטיולוגיה

גורמי הסיכון כמעט ואינם ידועים מלבד מצבים של חסר חיסוני, כמו:

• פגמים מולדים
• זיהום בנגיף כשל חיסוני אנושי (HIV - Human immunodeficiency virus)
• טיפולים שמדכאים את מערכת החיסון, כמו לאחר השתלות איברים.

קיימות מספר עבודות המצביעות על קיום גורם משפחתי.

תפקיד הנגיפים השונים בפתוגנזה של לימפומה עדיין נחקר בשלב זה, אך ישנם מספר הוכחות טובות לגבי החשיבות של 4 נגיפים:

• נגיף אפשטיין-באר (EBV - Epstein–Barr virus)
• נגיף לימפוציטוטרופי של תא T אנושי (HTLV-1 - Human T-lymphotropic virus Type I )
• הרפס קפושי סרקומה (KSHV - Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus), הידוע גם בשם נגיף הרפס 8 ‏(HHV-8 - Human herpesvirus 8).
• דלקת כבד נגיפית C

ישנם שינויים גנטיים השכיחים בלימפומות ומהווים גורם חשוב בהתפתחותה. התקות כרומוזומליות (Chromosomal translocations) שכיחות הינן גורם חשוב בהתפתחות הלימפומה.

קליניקה

לימפומה שאינה הודג'קין מתבטאת בשתי צורות עיקריות:

• איטית (אינדולנטית) - מהלך התקדמות איטי לאורך השנים.
• אגרסיבית - מהלך מהיר יותר.

לימפומה איטית

הלימפומה האיטית מאופיינת על ידי מהלך קליני ממושך והתלקחויות חוזרות. השכיחה ביותר מבין הלימפומות האיטיות היא הלימפומה הזקיקית (Follicular lymphoma) המהווה כ-22% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין. המחלה לרוב מתגלה באופן מקרי ללא ביטוי תסמיני, בשלב מפושט.

לימפומה אגרסיבית

הלימפומה השכיחה ביותר, אשר מהווה כ-33% מכלל הלימפומות שאינן הודג'קין, היא הלימפומה של תאים גדולים (Diffuse large B-cell lymphoma). לימפומה זו הינה לרוב סימפטומטית בגילוי וכוללת מעורבות מחוץ לבלוטות הלימפה. כיום מחלה זו ניתנת לריפוי בקרוב ל-40% מהמקרים בזכות ההתקדמות המדעית בטיפול.

אבחנה

איתור התקות כרומוזומליות הוא כיום אמצעי מעשי ובעל חשיבות קלינית הן לאבחון מדויק והן לניטור התגובה לטיפול. אמצעי זה חשוב במיוחד לקביעת מחלה שארית מינימלית (MRD - Minimal residual disease) והוכחת הפוגה (רמיסיה) מולקולרית. הבדיקות מבוססות כיום על בדיקה בשיטת FISH ובשיטת PCR.

סיווג ודירוג (Classification and staging)

האבחנה של לימפומה תתבצע על סמך ביופסיה של בלוטת לימפה או רקמה נגועה ועיבוד פתולוגי, הכולל אימנוהיסטוכימיה. כמו כן, רצוי לבדוק את הרקמה בשיטות של ציטומטריה, FISH ו-PCR על מנת להגדיר את סוג הלימפומה המדויקת.

הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO - World Health Organization) מ-2008 מחלק את הלימפומות לפי תא המקור (תא B או תא T) ולפי מידת ההתמיינות. מידת ההתמיינות נעה בין תאים צעירים (Precursor cells) לתאים בשלבי ההתמיינות מתקדמים יותר (Mature cells). רוב הלימפומות מקורם בתאי B‏ (80-85%).

לאחר קביעת סוג הלימפומה מדרגים את המחלה לפי קריטריוני אן ארבור (Ann Arbor staging) המפורטים בטבלה הבאה:

קביעת שלב המחלה נעשה על פי סיפור המחלה, הבדיקה הגופנית, בדיקות מעבדה, ביופסית מח עצם וטומוגרפיה ממוחשבת (CT - Computed tomography) כלל גופית. בחולים רבים יש לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (PET-CT - Positron emission tomography - computed tomography) כחלק מהדירוג האבחנתי.

טיפול

הגישה הטיפולית נקבעת לפי הסוג הפתולוגי ודירוג המחלה, ובמיוחד על פי הקביעה האם מדובר במחלה ממוקמת (שלב I,‏ II) או מפושטת (שלב III‏, IV). יש כמובן להתחשב בגיל החולה, בסיווג הפרוגנוסטי שלו ובמצב בריאותו הכללי. ישנן מספר דרכי טיפול אפשריות, הכוללות:

• טיפול בקרינה (רדיותרפיה)
• טיפול כמותרפי
• השתלת מח עצם
• טיפול בתרופות ביולוגיות (Targeted therapy)

טיפול בקרינה

טיפול זה משמש בעיקר למחלה הממוקדת לאזור מסוים בגוף כגון מקרים בהם ישנה לימפומה גושית (Bulky lymphoma) אשר גורמת ללחץ או תסמינים מקומיים. באמצעות הקרנת הגידול בקרניים בעלות אנרגיה גבוהה (כגון קרני X או רדיואיזוטופים) ניתן להשמיד את התאים הסרטניים, תוך גרימת נזק מועט יחסית לתאים הבריאים. קרינה יכולה להינתן כטיפול יחיד או בשילוב עם כמותרפיה. במהלך הטיפול ניתנות מספר הקרנות במשך מספר ימים עד שבועות.

תופעות הלוואי העיקריות של טיפול בקרינה כוללות: שינויים בעור, כמו: יובש, גרד או קילוף, ועייפות. ייתכנו תופעות לוואי נוספות כתלות באזור המוקרן.

טיפול כמותרפי

הכמותרפיה פוגעת בתהליכים החיוניים להישרדות והתרבות תאים בגוף, ולפיכך פוגעת בעיקר בתאים המתחלקים במהירות כדוגמת תאי הגידול הסרטני. הטיפול ניתן במספר מחזורים במרווחים של מספר שבועות. חלק מכמותרפיות ניתנות בעירוי לוריד וחלקן דרך הפה.

כמותרפיה ניתנת גם לפני ביצוע השתלת מח-עצם או תאי דם היקפי. הפרוטוקולים הנפוצים בלימפומה שאינה הודג'קין הם פרוטוקול CHOP (‏Endoxan‏ (Cyclophosphamide)‏, Doxorubicin‏, Vincristine‏ (Vincristine sulfate) ו-Prednisone‏) או פרוטוקול CVP (‏Endoxan‏, Vincristine‏ ו-Prednisone). בקווים מתקדמים ישנו מבחר גדול יותר של פרוטוקולים.

מכיוון שהכמותרפיה אינה תוקפת את תאי הגידול באופן ממוקד היא עלולה לפגוע גם ברקמות בריאות, בעיקר כאלה בהן התאים מתחלקים במהירות יחסית, כדוגמת מח-העצם או תאי דופן המעי.

תופעות הלוואי העיקריות של הכימותרפיות השונות כוללות: בחילות, הקאות, עצירות/ שלשולים, ירידה בתאבון, נשירת שיער, עייפות, וירידה במספר התאים הלבנים, התאים האדומים או הטסיות בדם, שעלולה לחשוף את המטופל לזיהומים ולגרום לאנמיה ודימומים. בנוסף, קיימות תופעות לוואי האופייניות לסוגים ספציפיים של כימותרפיות.

במהלך הכמותרפיה ניתנות תרופות מיוחדות אשר מונעות או מקלות על תופעות הלוואי של הטיפול.

טיפול בהשתלת מח עצם

בחולים עם תורם מח עצם מתאים ניתן לשקול השתלת מח עצם מתורם (השתלה אלוגנאית) ללא הרס מח העצם (Non myeloablative), שכן קיים מצב של תקיפת תאי הלימפומה על ידי השתל, אותו ניתן לרתום לחיסול תאי הלימפומה.

לעומת זאת, המקום והתזמון של השתלה עצמית (אוטולוגית) אינו ברור עד היום ולרוב אינו מקובל כקו טיפולי ראשון.

טיפולים ממוקדים - תרופות ביולוגיות

התרופות הביולוגיות המתקדמות שנכנסו לשימוש בטיפול בגידולים המטולוגיים בעשור האחרון כגון Mabthera‏ (Rituximab) הביאו לפריצת דרך משמעותית בטיפול במחלה. יתרונן של תרופות אלה, המבוססות על נוגדן כנגד לימפוציטים, הוא שהן מזהות את התאים הממאירים ומשמידות אותם באופן ממוקד, תוך פגיעה מינימאלית ברקמות הבריאות.

התרופות הביולוגיות ניתנות בדרך כלל בשילוב עם כמותרפיה, ומביאות לשיפור יעילות הטיפול תוך שמירה על סבילות טובה ומיעוט תופעות לוואי כתלות בטיפול הספציפי.

טיפול ב-Mabthera

מנגנון פעולה

Mabthera הינה תרופה ממוקדת מטרה השייכת לקבוצה של תרופות הנקראות נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים). היא ניתנת כטיפול יחידני או בשילוב עם כמותרפיה.

תאי B הינם סוג של תאי לימפה, שעל שטח פניהם מצוי האנטיגן CD 20‏ (Cluster of differentiation 20). ה-Mabthera נקשרת לחלבון זה המהווה סמן ספציפי על התא הממאיר. תאים אלו מתרבים בצורה בלתי נשלטת ומהווים מטרה לטיפול ב-Mabthera. לאחר ההיקשרות Mabthera מגייסת מנגנוני הגנה טבעיים של הגוף, אשר משמידים את התאים הממאירים המסומנים בעזרת מערכת המשלים, מערכת ההגנה התאית ומנגנונים תוך תאים. בנוסף לתהליכים אלו Mabthera גם מעלה את רגישות התאים למתן הכמותרפיה.

טיפול בלימפומה איטית

במשך שנים רבות היה מקובל לטפל בלימפומות האיטיות על ידי חומרים מאלקלים (Alkylating agents) דוגמת Leukeran‏ (Chlorambucil), הניתנים בכדורים דרך הפה. טיפולים אלה השיגו תגובה זמנית ללא הארכת חיים או ריפוי.

לפני יותר מעשור נוספו תרופות יעילות יותר בלימפומה איטית כגון האנלוגים לפורינים (Purine analogues), בעיקר Fludarabine, וכן הנוגדן כנגד CD20 - ‏Mabthera.

בעקבות מספר רב של מחקרים אשר הראו הארכת חיים בעזרת טיפול משולב של Mabthera עם כמותרפיה, הפך טיפול זה לסטנדרט הטיפולי כיום. טיפול זה מאפשר השגת שיעור גבוה של הפוגה מלאה והפוגה מולקולרית, הארכת משך הזמן עד התקדמות המחלה והארכת תוחלת חיי החולים.

מחקרו של Marcus בדק את הוספת Mabthera לפרוטוקול CVP בחולי לימפומה זקיקית. התוצאות הראו כי חולים שטופלו ב-Mabthera עם כמותרפיה זכו להארכת חיים משמעותית ומובהקת (83% הישרדות לעומת 77% לאחר 4.5 שנים). הארכת ההישרדות החציונית באמצעות הוספת Mabthera למשלבים כמותרפיים מקובלים שונים הודגמה במחקרים נוספים המפורטים בטבלה הבאה:

בשנים האחרונות נמצא שהמשך מתן Mabthera לחולי לימפומה זקיקית כטיפול משמר (Maintenance) לאחר השגת הפוגה מאריך את משך הזמן ללא התקדמות המחלה (PFS - Progression-free survival) הן בחולים בקו טיפול ראשון והן בחולים בקו מתקדם. במחקר ‏PRIMA, אשר בדק את יעילות מתן Mabthera כטיפול משמר מידי חודשיים למשך שנתיים למטופלים שהגיבו לטיפול אינדוקציה בקו ראשון, נמצא כי לאחר שלוש שנות מעקב המחלה לא התקדמה אצל 75% מהמטופלים שקיבלו Mabthera לעומת 58% מהמטופלים שהיו במעקב בלבד. עיכוב התקדמות המחלה דוחה את הצורך בטיפול כמותרפי נוסף תוך שיפור איכות חיי המטופלים.

במטה-אנליזה של תשעה מחקרים רנדומליים מבוקרים, בה היו שותפים גם חוקרים ישראלים, הושוותה היעילות של מתן טיפול משמר עם Mabthera לאי מתן טיפול משמר בקרב מעל 2,500 חולי לימפומה זקיקית בקו ראשון או לאחר הישנות המחלה. מהתוצאות עולה כי מתן טיפול Mabthera כטיפול משמר שיפר באופן מובהק את ההישרדות הכוללת של המטופלים, תוך הפחתת הסיכון לתמותה ב-24%, עם יחס סיכון (HR - Hazard ratio) ‏ של 0.76.

לימפומה אגרסיבית

מתן המשלב הכימותרפי המקובל לטיפול בלימפומה איטית, ה-CHOP, הביא לריפוי של כמחצית מהחולים בלבד.

במספר מחקרי פאזה שלישית (Phase 3 trials) שנערכו בקרב חולי לימפומה של תאים גדולים הוכח כי הוספת Mabthera לטיפול הכמותרפי הביאה לשיפור משמעותי ומובהק בשיעור הישרדות החולים בהשוואה לכמותרפיה לבד. תוצאות מספר מחקרים מרוכזות בטבלה להלן:

על בסיס תוצאות המחקרים הפך הטיפול המשולב של Mabthera וכמותרפיה לסטנדרט הטיפולי המקובל בעולם לחולי לימפומה אגרסיבית בקו ראשון, ללא תלות בגיל החולה או שלב המחלה.

פרוגנוזה

לאחר קביעת הדירוג, יש לקבוע את הדירוג הפרוגנוסטי של החולה. קביעת המדד הפרוגנוסטי היא בעלת חשיבות בתכנון הטיפול והתאמתו לדרגת הסיכון של החולה.

הדירוג בלימפומה איטית ייקבע לפי ה-FLIPI ‏ (Follicular lymphoma international prognostic index). קביעת האינדקס הפרוגנוסטי לפי ה-FLIPI נעשית על פי הגורמים הבאים:

• יותר מחמישה אתרים נודאליים (Nodal sites)
• לקטאט דהידרוגנאז (LDH - lactate dehydrogenase) גבוה
• גיל מעל 60
• דירוג אן ארבור של 3-4
• המוגלובין < 12 מ"ג/ד"ל

האינדקס הפרוגנוסטי נקבע על פי מספר גורמי הסיכון המצטברים, כמתואר בטבלה הבאה:

בלימפומה אגרסיבית, הדירוג ייקבע על פי ה-IPI‏ (International prognostic index) המתואר בטבלה להלן: