הצגת המקור של הדף "מחלות גנטיות וצורות העברה תורשתית - Genetic disorders and hereditary transmission"

{{מחלה
|תמונה=Genetic429.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלות גנטיות וצורות העברה תורשתית
|שם לועזי=Genetic disorders and hereditary transmission
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מוטי שוחט|פרופ' מוטי שוחט]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|גנטיקה}}
'''מחלה גנטית קלאסית''' (Classic genetic) היא מחלה שנובעת משינוי מולד בחומר הגנטי [השינוי מכונה "מוטציה גרמינטיבית" (Germinal mutation)] שגורם להופעתה. המוטציה האחראית למחלה יכולה להיות נרכשת מההורים (מוטציה גרמינטיבית מורשת), או שנוצרה בביצית או הזרע שיצרו את העובר (מוטציה גרמינטיבית טרייה).

קיימים שינויים בחומר הגנטי שאינם מולדים, ושמופיעים ברקמה מסויימת [שינוי מכונה: מוטציה סומטית (Somatic)] – והביטוי לרוב יהיה ברקמה עצמה, לדוגמא שינוי הגורם ל[[סרטן]] ברקמה מסויימת. במקרה זה לא מדובר במחלה גנטית קלאסית.

==שכיחות המחלות הגנטיות בקרב הנולדים==
למעשה, ליקויים גנטיים שכיחים יותר מכפי שניתן לשער. ב-50 אחוזים מה[[הפלה טבעית|הפלות הטבעיות]] מוצאים ליקויים כרומוזומליים (Chromosomal). המסננת של הטבע גורמת לכך שרק באחוז אחד עד שני אחוזים מהיילודים ניתן למצוא מומים מולדים תורשתיים. בחצי אחוז נוסף קיימות הפרעות מטבוליות (Metabolic) מולדות או ליקויים בכרומוזומי המין, אשר אינם באים לידי ביטוי במראה החיצוני (Phenotype) וניתנים לגילוי רק בבדיקות מעבדה ספציפיות (Specific).

למרות כל הבדיקות הנערכות כיום ב[[היריון]], עדיין מחלות גנטיות קשות לא ניתנות למניעה. לדוגמא, אפילו המחלות הגנטיות הנדירות והקשות הנובעות מפגיעה בגן (Gene) בודד, כמו [[ניוון שרירים]], [[פיגור שכלי]], [[אוטיזם]], מחלות מטבוליות וכדומה, אינן ניתנות עד היום לאיתור בבדיקות המתבצעות בהיריון. עליהם נסוב רוב המחקר בתחום הגנטיקה בהתחלת הדרך, והן מהוות מרכיב חשוב בעיסוקו של רופא הילדים. אנו יודעים כיום שלפחות רבע מהאשפוזים מעבודתו של רופא הילדים בבית-החולים היא מול ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה (Single gene disorder) שלא יכלה להתגלות בהיריון. כ-35 אחוזים מהתמותה של ילדים מאושפזים קשורים בהפרעה גנטית מהסוג הנידון. לעתים קרובות אנו נתקלים בשאלה: "איך דווקא בי היכה הגורל ונולד לי ילד עם מחלה ששכיחותה 1:10,000. איך מוסבר הפרדוקס (Paradox) של נדירות המחלה ושכיחותן בקליניקה (Clinic)? התשובה פשוטה אבל אנו כהורים מדחיקים אותה: אמנם כל מחלה נדירה (אחת למספר אלפים של ילדים) אבל כיוון שיש מעל ל-10,000 תסמונות נדירות הסיכוי שלמשפחה יהיה ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה היא 3-2 אחוזים בכל היריון. אם למשפחה יש בממוצע 3 ילדים הסיכוי הוא שלכל משפחה עשירית יש ילד עם מחלה גנטית קשה ונדירה. ומי מאיתנו כזוג שמתחתן והולך לקראת היריון ולידה חושב שהסיכון כה גדול?

ברור כי במחלות הילדים השכיחות, המרכיב הגנטי הוא מרכזי, וזה כמובן מוסיף לחשיבות של התפתחות המידע הגנטי על התפקוד של רופא הילדים.

==המנגנונים והליקויים הגנטיים הגורמים למחלות גנטיות==
על פי מנגנון הפגם הגנטי האחראי להופעתן המחלות הגנטיות נחלקות ל-4 קבוצות עיקריות:  
; '''א.''' מחלות הנובעות ממוטציה בודדת בגן ספציפי והמועברת בצורה מנדליאנית (Mendelian)
# תורשה אוטוזומלית-דומיננטית (Autosomal dominant)
# תורשה אוטוזומלית-רצסיבית (Autosomal recessive)
# תורשה X-linked רצסיבי
# תורשה X-linked דומיננטי
# תורשה המועברת בכרומוזום Y
; '''ב.''' מחלות הנובעות מליקויים תורשתיים המושפעים מגורמים רבים, Multifactorial Inheritance:
; '''ג.''' מחלות גנטיות הנובעות מליקויים גנטיים המועברים בצורות תורשתיות מיוחדות
# תורשה ציטופלזמטית (Cytoplasmic) - תורשה אימהית
# המוטציה ה"דינמית" (Dynamic) - שבה חלה החמרה במוטציה מדור לדור
# הטבעה גנטית - Imprinting ו-Disomy
; '''ד.''' מחלות גנטיות הנובעות מאבנורמליות כרומוזומלית (Chromosome abnormality) (שינויים במספר או במבנה הכרומוזומים)

===א. מחלות גנטיות הנובעות ממוטציה בודדת בגן ספציפי והמועברת בצורה Mendelian===
הזיגוטה (Zygote) באדם מכילה 23 זוגות של כרומוזומים. על גבי הכרומוזומים מצויים גנים שונים האחראים ליצירת התכונות השונות של התא. לכל גן יש אנלוג (Analogous) על גבי הכרומוזום ההומולוגי (Homologous) ויחד הם נקראים: אלל (Allele). שני הגנים האנלוגיים מצויים באותו המקום (locus) על גבי הכרומוזומים, אולם אינם זהים לחלוטין - גן אחד מקורו באב של הפרט והגן השני מקורו באם. כאשר אחד משניהם לקוי (עובר מוטציה) - הפרט הוא הטרוזיגוט (Heterozygous) למוטציה זו. כאשר יש פגם בשני הגנים (הן האימהי והן האבהי), הפרט הוא הומוזיגוט (Homozygous) לאותה מחלה (אם לשני הגנים יש אותו פגם/מוטציה) או Compound heterozygote (אם בכל גן יש מוטציה אחרת). בשני המקרים התוצאה דומה כיוון ששני הגנים אינם פועלים.

בעקבות פיתוח שיטות מעבדה חדשות, ובמיוחד תודות להתקדמות בתחום הגנטיקה המולקולרית (Molecular), אנו עדים בתחום של המחלות הנובעות מפגם בגן בודד, לשיפור מהפכני ביכולת לאבחן מחלות גנטיות ברמת הגן ולהבנה הגוברת של הבסיס להפרעות אלו, במחלות מסוימות זיהוי הפגם הגנטי הוכיח, שעל אף השונות הקלינית - מחלות אשר נחשבו בעבר לנפרדות נובעות למעשה מפגם באותו גן, המקודד לאותו חלבון אך באתר אחר שלו. לדוגמה: Achondroplasia{{כ}}, Hypochondroplasia ו-Thanatophoric dysplasia נובעים מפגם בגן FGFR3{{כ}} (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) וממספר תסמונות של Craniosynostosis מפגם ב- FGFR2. ב-Spondydoepiphyseal dysplasia, Achondrogenesis II ו-Stickler הפגם בגן ל-Collagen מסוג II. לעומת זאת, במחלות אחרות שנחשבו לדומות, הבסיס הגנטי בהן נמצא שונה לחלוטין בעקבות גילוי הפגם המדויק בגן; כך, למשל, פגיעות בגנים שונים על כרומוזומים שונים יכולות להתבטא ב-Phenotype זהה, לדוגמה ב-Tuberous sclerosis (גן אחד בכרומוזום 16 וגן אחר בכרומוזום 9), במחלה פוליציסטית (Polycystic) של הכליות (הסוג המבוגר), ב-Nephronophthisis, במקרים של חסר ב[[הורמון גדילה]], [[סכיזופרניה]] (Schizophrenia) והפרעות אימונולוגיות (Immune) שונות ועוד.

====תורשה Autosomal recessive====
במחלות המועברות בצורת תורשה זו יחלו הפרטים ה-Homozygous בלבד (או כמו שנאמר קודם, אלו הנחשבים כ- Compound heterozygotes), ואילו ה-Heterozygous יהיו הנשאים (Carrier) למחלה. אין הבדל בין המינים בשכיחות המחלה, והרבה פעמים ההורים הם קרובי משפחה. כשיש ילד אחד חולה, הסיכוי שההורים ילדו ילד נוסף חולה הוא 25 אחוזים בכל היריון.

אם שכיחות מחלה Autosomal recessive היא P2, כי אז ניתן לחשב את שכיחות הנשאים באוכלוסייה (2PQ) ואת שכיחות האנשים הבריאים שאינם נשאים למחלה (Q2). החישוב נעשה לפי נוסחת Hardy-Weinberg: P2+2PQ+Q2=1. לדוגמה: אם שכיחות החולים ב-[[Cystic fibrosis]]{{כ}} (CF) היא 1 ל-2,500 (כלומר 1/2,500=P2), אזי שכיחות הגן החולה היא 1:50=P ושכיחות הגן הבריא באוכלוסייה 49:50=Q. שכיחות הגן החולה אינו שכיחות הנשאים - שכיחות הנשאים באוכלוסייה היא: 1:25=2PQ.

לכל אדם יש מספר גנים Recessive נדירים שאינם גורמים לנזק, והסיכוי לביטוי של אחד מהם הוא רק אם גם לבן הזוג יש פגם באותו גן, והסבירות הסטטיסטית לכך באוכלוסייה הכללית היא כ-3-2 אחוזים. אולם בנישואי קרובים מוכפל הסיכוי לביטוי של גן Autosomal recessive והוא מגיע ל-6-5 אחוזים.

מחלות שכיחות המועברות בצורה Autosomal recessive הן בדרך-כלל מחלות קשות (תוצר הגן חסר לגמרי), כגון הפרעות מולדות בחילוף חומרים, Cystic fibrosis{{כ}}, [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#Ataxia telangiectasia|Ataxia telangiectasia]]{{כ}}, [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#אנמיה על שם פנקוני (Fanconi anemia)|Fanconi anemia]]{{כ}}, [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#תסמונת על שם בלום (Bloom syndrome)|מחלה על-שם Bloom]], [[מחלות אגירה#מחלות אגירת גליקוגן|מחלות אגירת Glycogen]] (פרט ל- IXb){{כ}}, Galactosemia {{כ}}, [[המוגלובינופתיות|ליקויים ב-Hemoglobin]] {{כ}}(Hemoglobin SS, Hemoglobin SC ו-[[תלסמיה - Thalassemia#קליניקה|Beta-thalasemia]]){{כ}}, [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#Metachromatic Leukodystrophy (MLD)|Metachromatic leukodystrophy]]{{כ}}, [[מוקופוליסכרידוזות - Mucopolysaccharidosis|Mucopolysaccharidosis]] {{כ}}(פרט ל-Hunter){{כ}}, [[מעקב טרום לידתי באישה ללא גורמי סיכון#פנילקטנוריה (Phenylketonuria ,PKU)|Phenylketonuria]] {{כ}}{{כ}}(PKU){{כ}}, [[תסמונת אדרנוגניטלית - Adrenogenital syndrome|תסמונת Adrenogenital]]{{כ}}, [[מלנין - Melanin#לבקנות|Albinism]] ו-[[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#טיי זקס (Tay-Sachs)|Tay-Sachs]].

====תורשה Autosomal dominant====
בצורת תורשה זו יחלו גם ה-Heterozygous, ועל אחת כמה וכמה ה-Homozygous. גם כאן אין הבדל בין המינים בשכיחות המחלה. המחלה מועברת מדור לדור, ולחולה יש סיכוי של 50 אחוזים בכל היריון ללדת ילד חולה.

מחלות המועברות בצורת תורשה זו הן קלות יחסית מבחינה זאת שאינן ממיתות. הגן המעורב הוא בדרך-כלל גן מבני (מבנה רקמת השלד/רקמת חיבור) והשכיחות בין מחלות אלו הן: Achondroplasia, התסמונת על-שם Apert, חוסר אישון (Aniridia), [[תסמונת מרפן - Marfan syndrome|תסמונת Marfan]], [[היפרליפידמיה]] (Hyperlipidemia) מסוג II{{כ}}, Chorea על-שם Huntington,{{כ}} [[נוירופיברומטוזיס מסוג 1 - Neurofibromatosis type 1|Neurofibromatosis]], כליות Polycystic (סוג Adult), {{כ}}[[Retinoblastoma]],{{כ}} [[Tuberous sclerosis]], תסמונת על-שם Wardenburg{{כ}}, Dentinogenesis imperfecta וכדומה.

לחלק מהמחלות המועברות בתורשה Dominant יש חדירות לא מלאה (Incomplete penetrance) או גיל הופעה מאוחר [מחלת Huntington, [[מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease|אלצהיימר]] (Alzheimer) וכדומה], Variability בביטוי (מידת חומרת מחלה משתנה מבן משפחה אחת למשנהו) ו-Pleiotropism (אותה מחלה בבן משפחה תתבטא בסמנים מצד מערכת אחת של הגוף, ובבן משפחה אחר - באחרת. למשל: בתסמונת Marfan, באחד מבני המשפחה יהיה הלב מעורב, ובקרוב שלו יהיו מעורבות העיניים). את כל אלו צריכים להביא בחשבון בעת האבחנה והייעוץ הגנטי של מחלות המועברות בצורה Dominant.

====תורשה X-linked recessive====
בצורת תורשה זו המחלה באה לידי ביטוי רק בזכרים. בנקבות אחד מכרומוזומי ה-X עובר אינאקטיבציה (Inactivation) (רוב הכרומוזום, למעט אזור קטן בזרוע הקצרה המכונה Pseudo-autosomal region). כרומוזום ה-X, שעבר אינאקטיבציה, ניתן לזיהוי בגרעין בסמוך לדופן הגרעין כמסה שחורה כהה הנקראת: Barr body. האינאקטיבציה אקראית, לכן בדרך-כלל כמחצית מהתאים יבטאו את ה-X האבהי ובמחצית התאים הנותרת יתבטא דווקא ה-X האימהי. לכן בנקבות עם פגם באחד מכרומוזומי ה-X והמחלה לא תבוא לידי ביטוי קליני. אבל, הנקבות עם הגן הפגום הן הנשאיות ומעבירות המחלה. מלכתחילה, בכל היריון יש לנשאיות סיכון של 25 אחוזים ללדת ילד חולה (מחצית הזכרים שייוולדו לאם נשאית יהיו חולים).
מחלות המועברות בדרך זו: [[אלקטרופורזה של חלבוני דם - Plasma protein electrophoresis#מקטע גמה|Agammaglobulinemia]] על-שם Bruton{{כ}}, Albinism של גלגל העין, [[עיוורון צבעים]], Nephrogenic diabetes insipidus, חוסר של [[G6PD]]{{כ}}, Dystrophy של שרירים על-שם Duchenne{{כ}},  Chronic granulomatous disorder{{כ}}, Hemophilia מסוג A ו-B, תסמונת על-שם Hunter, מחלת אגירת Glycogen מסוג IXb, Ichthyosis{{כ}}, [[Retinitis pigmentosa]].

====תורשה X-linked dominant====
בהעברה כזו נפגעים גם הזכרים וגם הנקבות הנשאיות, אבל הבנים, בדרך-כלל, בצורה קשה יותר. במשפחה שבה האב הוא החולה יהיו כל בנותיו חולות - ואף לא אחד מהבנים. לכן העברת המחלה מאב לבן באחד מסעיפי המשפחה שולל העברה תורשתית מסוג X-linked dominant ומכוון להעברה Autosomal dominant.

המחלות המועברות בדרך זו הן בודדות. הדוגמאות העיקריות הן: [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#תסמונת X השביר (Fragile X syndrome)|תסמונת X-שביר]] (Fragile X-syndrome){{כ}},  Oto-palato-digital syndrome, [[Vitamin D]] resistant rickets, ו-Telecanthus hypospadias syndrome.

====תורשה המועברת בכרומוזום Y====
בהעברה כזו מועברות בעיקר בעיות ביצירת זרע. כיום כשגברים עם חוסר זרע יכולים להוליד ילדים על-ידי ביופסיה (Biopsy) של האשך, הוצאת תא זרע מרקמת האשך והזרקתו לביצית בתהליך [[הפריה חוץ גופית]], הפגם יכול לעבור לילדים. ילדים אלו לכשיתבגרו יולידו את ילדיהם בצורה דומה.

====תורשה דו-גנית====
בהעברה כזו המחלה מועברת רק כשיש שילוב של מוטציות ב-2 גנים שונים. תורשה כזו תוארה ב- Retinitis pigmentosa, ובתסמונות של Isomerism (תסמנות של ליקוי במיקום הלב ואיברי הבטן).

====מצבים מיוחדים====
יש מספר קטן של מחלות המועברות על כרומוזום Y. בעיקר מועברת [[תת-פריון הגבר - Male subfertility|עקרות הגבר]], אם מטפלים בהפריה מסייעת (IntraCytoplasmic Sperm Injection, ICSI). העברה תהיה מזכר לזכר בלבד. ישנן מחלות המועברות בצורה Autosomal dominant, אך הן מוגבלות למין אחד. למשל: [[סרטן השד]] ו[[סרטן השחלות]], עקב פגם גנטי בגן BRCA1{{כ}} (BReast CAncer gene) ו- BRCA2, יתבטאו בנשים בלבד. לעומת זאת, [[Hypospadias]] משפחתי יופיע רק בזכרים. יש להתחשב באפשרות זאת בכל ניסיון לאפיין את צורת ההורשה לפי עצי משפחה.

===ב. מחלות גנטיות הנובעות מליקויים תורשתיים המושפעים מגורמים שונים [תורשה מולטיפקטוריאלית (Multifactorial)]===
הפרעות אלו הן תוצאה של ליקויים מצטברים, בדרך-כלל במספר גנים, בשילוב עם גורמים סביבתיים.

מספר הגנים המעורבים בכל מחלה אינו ידוע. ב[[סוכרת]] הדורשת [[Insulin]] מניחים, שקיימים לפחות שלושה גנים הפועלים יחדיו כדי לגרום להופעת המחלה. במחלות אחרות ייתכנו פחות.

הגורמים הסביבתיים המשפיעים על דרך העברה זו כוללים: [[תזונה]], אקלים, תנאים סוציואקונומיים (Socioeconomical) (תנאים ירודים מגבירים את שכיחותם) וגורמים רחמיים. ההפרעות המועברות בצורה זו הן שכיחות יותר מכל שאר דרכי ההעברה התורשתיות והן כוללות: סוכרת, [[מחלות מעי דלקתיות|דלקות מעי]] (מחלת [[Crohn's disease|Crohn]] ו-Colitis){{כ}}, Psoriasis{{כ}}, Schizophrenia ומחלות נפש אחרות, [[Ankylosing spondylitis|Ankylosing spondilytis]], [[מומי לב]] [Atrial Septal Defect) [[ASD]]){{כ}}, Ventricular Septal Defect) [[VSD]]) {{כ}}, Patent Ductus Arteriosus) [[PDA]]{{כ}}), [[טטרלוגיה על שם פאלוט - Tetralogy of Fallot|{{כ}}Tetralogy Of Fallot]]] [[שפה שסועה - Cleft lip and palate|שפה וחיך שסועים]] (או רק חיך), [[דיספלזיה התפתחותית של מפרק הירך - Developmental dysplasia of the hip|Dislocation מולדת של הירך]], [[Hirschsprung]]{{כ}}{{כ}}, Hypospadias{{כ}}, [[Meningomyelocele]]{{כ}}, [[Pyloric stenosis]] מולדת.

;להלן המאפיינים המבדילים דרך תורשה זו מהתורשה ה-Mendelian
# הסיכוי להישנות (במשפחה שבה יש כבר פרט פגוע), הוא 10-2 אחוזים (בדרך-כלל שורש ריבועי של השכיחות הכללית של אותה מחלה)
# בחלק מהמקרים קיימת שכיחות שונה בין המינים (Pyloric stenosis שכיח יותר בזכרים, Dislocation מולדת של הירך שכיחה יותר בנקבות)
# מומים ששכיחותם פחותה באחד המינים, נוטים לעבור בשכיחות יתר לילדים, כשהפרט הראשון שחולה הוא מהמין שאצלו המחלה נדירה יותר (לדוגמה: ב-Pyloric stenosis, אם האם חולה, הסיכוי לפגיעה בילדים 25 אחוזים, ואם האב חולה - הסיכוי הוא רק 4 אחוזים)
# הסיכוי להישנות המחלה בתאום זהה היא 60-20 אחוזים. בתאומים לא זהים - פחות (10-2 אחוזים)
# הסיכוי להישנות גובר ככל שיש יותר חולים במשפחה
# הסיכוי להישנות גובר ככל שהמחלה/מום בפרטים החולים במשפחה חמורים יותר

===ג. מחלות גנטיות הנובעות מתורשה Mitochondrial{{כ}} (Cytoplasmic)===
פרט ל-DeoxyriboNucleic Acid) DNA) שבגרעין, יש במיטוכונדריות (Mitochondria) התא שרשרות DNA טבעתיות באורך כ-16,500 חומצות גרעין כל אחת. שרשרות אלו מקודדות, כפי שתואר בחלק 'גנטיקה מולקולרית', לחלבונים הפועלים במיטוכונדריה עצמה. בתא ייתכנו כמה מאות מיטוכונדריות, ובכל אחת מהן יש מספר מולקולות DNA. חלק מהחלבונים/האנזימים (Enzymes) במיטוכונדריה מקודדים על-ידי ה-DNA הגרעיני, וכך ישנה סימביוזה (Symbiosis) בין שני סוגי ה-DNA (מיטוכונדראלי וגרעיני) בתוך התא. משערים שמקור המיטוכונדריות הוא בדו-קיום קדמוני בין תא אב קדמון ובין חיידקים שהתקיימו בתוכו.

בעוד שפגם ב-DNA הגרעיני מועבר בהתאם לחוקי מנדל (Mendel) בתורשות הקלאסיות, הרי שפגם ב-DNA המיטוכונדראלי מועבר בצורה מיוחדת מאוד: תורשה אימהית. כל המיטוכונדריות בביצית המופרית מקורן בביצית ולא בזרע, ולכן פגם בזכר לא יועבר לאף אחד מצאצאיו, ולעומת זאת פגם במיטוכונדריות הנקבה יעבור לכל צאצאיה. אם לא כל המיטוכונדריות מכילות DNA פגום - מצב שנקרא Heteroplasmy, כי אז תלוי ה-Phenotype הסופי והתבטאות המחלה ביחס שבין מספר המיטוכונדריות "התקינות" ל"פגומות". ה-Cytoplasm בביצית המופרית נחלקת באקראי בחלוקות הראשונות, ולפי מספר המיטוכונדריות עם המוטציה בתא שיתפתח לעובר - כך תיקבע חומרת המחלה.

הוכחו מספר מחלות שנגרמות על-ידי פגם ב-DNA המיטוכונדראלי והמועברות בתורשה אימהית. הדוגמה הראשונה והקלאסית היא מחלת נוירופתיה (Neuropathy) תורשתית של עצב הראייה על-שם Leber{{כ}} (LHON{{כ}}, [[Leber Hereditary Optic Neuropathy]]). מחלה זו, המתבטאת בדרך-כלל בגיל 10-4 בניוון מתקדם ופתאומי של עצב הראייה ובסימנים נוירולוגיים אחרים, נגרמת על-ידי פגם ב-DNA המיטוכונדראלי. הפגם מצוי בכל המיטוכונדריות, אולם לא כל אדם עם מוטציה זו יחלה. הסיבה היא שדרוש שילוב של מוטציה זו עם עוד חלבון שמקודד על-ידי הגרעין כדי שהמחלה תתבטא. הגן הגרעיני הפועל בשילוב עם המיטוכונדריה ב-LHON מצוי על כרומוזום X. לכן, המחלה שכיחה הרבה יותר בזכרים. הקשר הזה בין פגם מיטוכונדראלי לבין פגם בגרעין הדרוש להופעת מחלה קיים גם במספר מחלות מיטוכונדראליות אחרות, כנראה בשל התכונה המיוחדת של אנזימי הנשימה הפועלים כ-Complex של אנזימים ולא לחוד.

באותה צורה נמצא, שגם מחלות אחרות נובעות מפגם ספציפי מאוד ב-DNA המיטוכונדראלי: מחלת [[MELAS]]{{כ}} (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes),{{כ}} [[MERRF]]{{כ}}{{כ}} (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers), תסמונת על-שם [[Kearn-Sayre]]{{כ}} ([[Ophthalmoplegia]], pigmentary retinitis and [[cardiomyopathy]]){{כ}} Myopathies מיטוכונדראליות (בדרך-כלל חסר, Deletion בגן המיטוכונדראלי), ו[[חירשות]] שתוארה במשפחה ערבית בישראל. ייתכן אף שבחלק מהחולים במחלות שכיחות, כמו סוכרת, ואף בתהליך ההזדקנות יש ל-DNA המיטוכונדראלי תפקיד בפתוגנזה (Pathogenesis).

===ד. מחלות גנטיות הנובעות ממנגנון המכונה: המוטציה הדינמית===
שלא כפי שחשבנו תחילה על סמך חוקי מנדל, חלק מהמחלות הגנטיות נובעות ממוטציות המשתנות במעבר מדור לדור. לעתים הן מוחמרות ולעתים אף מתוקנות.

מציאת הגן והפגם בתסמונת X-שביר לפני מספר שנים (ראה בערך זה ב'[[מחלות גנטיות וצורות העברה תורשתית#הפרעות בכרומוזום X|הפרעות בכרומוזום X]]'), הייתה אבן הפינה בגילוי מנגנון מוטציה חדש. בעקבותיו, התגלו עוד גנים למחלות אחרות שבהן קיים אותו מנגנון: Myotonic Dystrophy{{כ}}, Spinal and bulbar muscular atrophy {{כ}} ([[Kennedy disease]]){{כ}}, [[Huntington's disease]]{{כ}}{{כ}}, [[Friedrich's ataxia]]{{כ}}, סוגים שונים של Cerebellar ataxia וייתכן שאף מחלות נוספות, כמו [[Bipolar disorder]] ועוד. המשותף לכל המחלות הללו הוא פגם גנטי המתרחש במקטע גן בעל רצף תלת בסיסי (Trinucleotide), שחוזר על עצמו מספר משתנה של פעמים באוכלוסייה הנורמלית, אולם עד גבול מסוים. המחלה נגרמת עקב הכפלה של הרצף, כך שמספר החזרות גדל מעבר לגבול מסוים וגורם לשיבוש במבנה הגן או בביטויו. ההכפלה של הרצף מתרחשת בעקבות מעבר שלב המיוזיס בגונדות של אחד ההורים (בדרך-כלל אם) ולכן המחלה מוחמרת מדור אחד למשנהו באותה משפחה.

הגדלה קלה של המקטע בכל אחת מהמחלות הללו יכולה להיות חסרת כל ביטוי קליני (מצב של Premutation), ומתחום מסוים יכולים להופיע סימני מחלה בחומרות הנמצאות במתאם למידת התארכות המקטע (מוטציה מלאה). במידת החומרה הקשה ההתבטאות תבוא לידי ביטוי בגיל הופעה צעיר מאוד (ב-Myotonic Dystrophy) ובפיגור קשה (בתסמונת X-שביר).

מנגנון חדש זה יכול להסביר מספר תופעות גנטיות ייחודיות, שקיימות במחלות המוזכרות לעיל ולא הובנו עד היום. תופעות אלה כוללות Anticipation (עקב החמרה של מחלה מדור לדור), חדירות חלקית, התבטאות משתנה של גיל הופעת המחלה וחומרתה, ולבסוף - הטבעה גנטית (Imprinting), התבטאות שונה של המחלה במקרים של תורשה אבהית או אימהית (ראה בהמשך). ברוב המחלות (X-שביר, Myotonic Dystrophy) ההחמרה (הכפלה של מקטע החזרות) חלה במעבר של ה-Allele עם ה-Pre-Mutation בשחלות (Gonads) האימהיות בלבד, ולא דרך האשך. בחלק מהמקרים (Myotonic Dystrophy) תיתכן אף הקטנה של המקטע הפתולוגי במעבר דרך האשכים (Gonads) של האב, ובכך "תיקון" מולקולרי של הפגם במעבר מדור לדור. מאידך, במחלת Huntington's ataxia ההחמרה היא דווקא במעבר מאב חולה לצאצאיו.

גילוי המוטציות מהסוג הזה היווה פריצת דרך בהבנת דרכי ההיווצרות של המחלות האלה. בזכות תגליות אלה ניתן היום לאבחן לא רק חולים כי אם גם נשאים של המוטציות האלה, שלהם סיכון ללדת ילד חולה במידה חמורה. לאלו ניתן אחר-כך להציע אבחון טרום-לידתי וקביעה מדויקת של קיום/אי קיום המחלה, כך שניתן למנוע הולדת ילדים שיסבלו ממחלות קשות. ניתן בקלות יחסית לקבוע את אורך המקטע המוכפל, ולפי זה לקבוע לא רק את קיומו כי אם גם את חומרת המחלה העלולה להופיע.

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''מחלות הקשורות במוטציה דינמית'''</big>
|-
! המיקום לאורך הגן !! החמרה דרך !! מספר חזרות רגיל !! הרצף החוזר !! ביטוי קליני !! שם המחלה 
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 6-34
|| CAG
|| Chorea, Dementia, Affective disorder
|| Huntington's
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 11-34
|| CAG
|| מחלת Motor neuron בגיל מבוגר עם Androgen insensitivity
|| Spinal bulbar muscular atrophy
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 6-39
|| CAG
|| Ataxia מתקדמת, [[Dysarthria]]{{כ}}, Dysmetria
|| SCA1
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 15-29
|| CAG
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria
|| SCA2
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 13-36
|| CAG
|| Dystonia, Ataxia, Distal myotonic dystrophy, Ophtalmoplegy
|| SCA3 – Machado-Joseph
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 4-16
|| CAG
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria{{כ}}, Nistagmus
|| SCA6
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 7-35
|| CAG
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria{{כ}}, Retinal degeneration
|| SCA7
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 29-42
|| CAG
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria{{כ}}, Dysmetria
|| SCA17
|-
! בגן המקודד
|| אבא
|| 7-25
|| CAG
|| Ataxia{{כ}}, Cerebellar atrophy{{כ}}, Myoclonic epilepsy{{כ}}, Dementia{{כ}}, Choreoathetosis
|| Haw River syndrome
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 5
|| GAC
|| גמדות, גמישות ו-Degeneration של פרקים
|| Pseudoachondroplasia/MED
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 6
|| GCG
|| חולשת שרירים Proximal{{כ}}, Dysphagia{{כ}}, Ptosis
|| Oculopharyngeal muscular dystrophy
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 17
|| GCG
|| גמדות, סגירה מאוחרת של מרפסים, Clavicle hypoplasia{{כ}}, Anomalies של שיניים, אצבעות קצרות
|| Cleidocranial dysplasia
|-
! בגן המקודד
|| 
|| 15
|| GCG
|| Polydactyly ו-Syndactyly
|| Synpolydactyly
|-
! באזור 3' לגן
|| אימא
|| 5-37
|| CTG
|| Myotonia, חולשת שרירים, Arrhythmia{{כ}}, Cataract, התקרחות קדמית, ויש גם הופעות קשות בצעירים וביילודים
|| Myotonic dystrophy מסוג 1
|-
! באזור 3' לגן
|| 
|| 1-75
|| CCTG
|| כנזכר למעלה אבל לא מחמיד מדור לדור
|| Myotonic dystrophy מסוג 2
|-
! באינטרון
|| Autosomal recessive
|| 7-20
|| GAA
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria{{כ}}, Hypertrophic cardiomyopathy, הפרעות Pyramidal ברגליים
|| Friedriech ataxia
|-
! באזור 5' לגן
|| אימא
|| 6-52
|| CGG
|| פיגור שכלי
|| X-שביר
|-
! באזור 5' לגן
|| אמא
|| 6-35
|| GCC
|| פיגור שכלי קל
|| FRAXE
|-
! באזור 3' לגן
|| אמא
|| 16-37
|| CTG
|| Ataxia מתקדמת, Dysarthria{{כ}}, Nistagmus
|| SCA8
|-
! אינטרון בגן
|| אבא
|| 12-16
|| ATCT
|| Ataxia והתכווצויות
|| SCA10
|-
! באזור 5' לגן
|| 
|| 7-28
|| CAG
|| Ataxia, הפרעה בתנועות עיניים
|| SCA12
|-
! באזור 5' לגן
|| Autosomal recessive
|| 2-3
|| 12 בסיסים
|| התכווציות בנער עם Myoclonus ו-Dementia
|| Progressive myoclonic epilepsy type 1
|-
|}
מקרא רצף: C=Cytosine, A=Adenine, G=Guanine, T=Thymine

===ה. "הטבעה גנטית" (Genetic Imprinting) ו-Uniparental Disomy{{כ}} (UPD)===
גם כאן מדובר בתופעה גנטית שלא הייתה ידועה עד לפני זמן רב, ושבהחלט אינה תואמת את חוקי מנדל הקלאסיים.

במושג "הטבעה גנטית" מתכוונים לשינויים שחלים בקוד הגנטי הרגיל, שאינם נובעים משינוי בסדר/ברצף חומצות הגרעין, והם שונים ב-Gonads של זכר ושל נקבה. כלומר, אותו גן (תקין) יעבור ב-Gonads של הנקבה "הטבעה" שונה מזו שב-Gonads הזכר, ולכן גנים שונים יתבטאו אחרת.

הדוגמה הקלאסית הראשונה לקיום הטבעה גנטית באדם הייתה התגלית, שאותו חסר בכרומוזום 15 יכול להתבטא בשתי מחלות שונות לגמרי - תסמונת על-שם [[תסמונת פראדר-וילי - Prader-Willi syndrome|Prader-Willi]] ותסמונת על-שם [[Angelman]]. אם החסר חל בכרומוזום האבהי, תפרוץ מחלת Prader-Willi. אם בכרומוזום האימהי - תהיה זו תסמונת Angelman. מכיוון שאין הבדל במידת ובמיקום החסר הכרומוזומלי בחולים וכל ההבדל נובע ממקור ה-Gonad - הרי שברור שמתקיימת כאן הטבעה גנטית.

הוכח בעזרת הגנטיקה המולקולרית, שה"הטבעה הגנטית" היא בעצם Inactivation או Activation של גנים מסוימים (על-ידי Methylation כפי הנראה), שהיא שונה ב-Gonads של הזכר מאלה של הנקבה. כדוגמה מוכרת ניתן להחשיב את ה-Inactivation של אחד מכרומוזומי ה- X בנקבה כסוג של "הטבעה גנטית". באזור הקריטי של Prader-Willi ותסמונת Angelman נמצאו מספר גנים ש"מופעלים" ב-Gonad הזכרית, וגן אחד שמופעל רק דרך ה-Gonad הנקבית.

תואר מנגנון אחר של הופעת מחלה, הקשור למושג ה"הטבעה הגנטית" והוא: Disomy. הכוונה ב-Disomy היא שלאדם מסוים יש זוג כרומוזומים מסוים מהורה אחד וללא כל כרומוזום מהורה שני. מצב כזה יכול להיווצר אם הביצית המופרית הכילה Trisomy של הכרומוזום המסוים הזה, ואחר-כך במרוצת חלוקות התא הראשוני אבד אחד הכרומוזומים - דווקא מההורה שתרם כרומוזום יחיד. נותר תא Diploid שיכול להתקיים, אולם עם זוג כרומוזומים מסוים שמקורו בהורה אחד. קיום מצב זה באדם הוכח תחילה בחולה Cystic fibrosis, שרק אחד ההורים שלו היה "נשא", והחוקרים הראו בשיטות גנטיקה מולקולרית ששני כרומוזומי 7 (שעליהם מצוי הגן ל-Cystic fibrosis) מקורם בהורה הנשא.

נמצא, שכשיש Disomy אימהי בכרומוזום 15 תופיע מחלת Prader-Willi, בלי שיש חסר כרומוזומלי - פשוט מפני שאין לילד פעילות גנים שמופעלים במעבר דרך הגונדה האבהית. לעומת זאת, Disomy של כרומוזום 15 אבהי יתבטא בתסמונת Angelman. מתקבל רושם שתופעות ה"הטבעה הגנטית" וה-Disomy משחקות תפקיד גם במחלות אחרות, כמו ב- [[תסמונת גדילת יתר - Overgrowth syndrome#תסמונת על שם בקווית-ויידמן|Beckwith-Wiedemann]]{{כ}}. UPD של כרומוזום 7 נמצא גורם לתסמונת Russel Silver.

לא כל הכרומוזומים הם עם הטבעה גנטית. הכרומוזומים בהם קיימת הטבעה/הפעלה אימהית הם: כרומוזומים 6, 11, 15, 20, ואילו הטבעה אבהית מוכרת בכרומוזומים 2, 7, 14, 15.

==עקרונות קליניים כלליים באבחון מחלות גנטיות==
ההיסטוריה המשפחתית חשובה בזיהוי המחלה הגנטית ודרך העברתה. סיפור משפחתי קודם פחות שכיח בליקויים הכרומוזומליים (ב-Down syndrome - אחוז אחד), ובתורשה ה-Multifactorial{{כ}} (10-2 אחוזים). לעומת זאת, בדרך העברה ה-Mendelian סיכון הישנות הבעיה במשפחה שבה יש כבר ילד חולה הוא גבוה (25 אחוזים ב-Recessive ו-50 אחוזים ב-Dominant). אולם חשוב לזכור, שבחלק מהמחלות המועברות בדרך Dominant קיימת לעתים מוטציה ספונטנית (Spontaneous).

;במחלות גנטיות יש לזכור ולהביא בחשבון מספר עקרונות נוספים חשובים
# Heterogeneity גנטית. אותה תמונה קלינית עלולה להיגרם על-ידי ליקויים גנטיים שונים דהיינו פגמים אנזימטיים שונים, המתבטאים באותו Phenotype. למשל, Tuberous sclerosis יכול לנבוע מפגם בגן בכרומוזום p16, ובמחצית מהמקרים בגן אחר בכרומוזום q9. חירשות מכל אחת משלוש צורות התורשה יכולה להיגרם על-ידי יותר מ-40 גנים שונים, וכדומה
# Pleiotropism - אותו ליקוי גנטי עלול לפגוע במערכות גוף שונות באנשים שונים, ואפילו באנשים שונים באותה משפחה
#  Variable expression - לליקוי הגנטי יכול להיות ביטוי קליני מלא (מחלה קשה) או חלקי (מחלה קלה)
# לא כל מחלה משפחתית היא גנטית, וחשוב לשלול גורמים אחרים כמו זיהומים, תרופות והשפעות סביבתיות אחרות. לשם הוכחת תורשתיות גנטית במחלה חדשה יש לקבל מידע על מספר משפחות בעלות אותו פגם. ההשוואה בין Concordance של המחלה בתאומים זהים לעומת זו שבתאומים לא זהים יכולה בדרך-כלל לתת אינדיקציה (Indication) 

==ביבליוגרפיה==
<div style="direction: ltr;">
* Buyse ML. Birth Defects Encyclopedia. Center of Birth Defects Information Services, Inc.
* Emery AE, Rimoin DL. Principles and Practice of Medical Genetics. Churchill Livingstone, 
* Harper PS. Practical Genetic Counseling.. Butterworth-Heinemann Ltd.
* Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B. Saunders Comp. Philadelphia.
</div>

;מקורות נוספים
למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות: [http://www.genopedia.co.il].

{{ייחוס|[[משתמש:מוטי שוחט|פרופ' מוטי שוחט]]}}

[[קטגוריה:גנטיקה]]
[[קטגוריה:פנימית]]