הצגת המקור של הדף "מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין - Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין
|שם לועזי= Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' יהודית אהרון-פרץ{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}
עם העלייה בתוחלת החיים הפך ה[[שיטיון]] (Dementia) לתסמונת רווחת. שכיחותו עולה מ-1% בגיל 60 לכ-35% בגיל 90{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|}}. מחלת [[מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease|אלצהיימר]] היא הגורם השכיח ביותר לשיטיון ואחראית לכ-60% ממקרי השיטיון בכל הגילאים. 
דו"ח של ארגון הבריאות העולמי (WHO, World Health Organization) מעריך כי בני 60 ומעלה חיים כ-11.2% משארית שנותיהם כשהם מוגבלים כתוצאה ממחלות השיטיון{{הערה|שם=הערה2|}}. 

מחלת אלצהיימר מסתמנת לרוב בליקויים בתפקודי הזיכרון וקושי בהתמצאות. בהמשך נפגעים השיפוט ויכולת קבלת ההחלטות, תפקודי השפה והיכולת לבצע פעולות מוטוריות (Apraxia). הליקויים בתפקודים הקוגניטיביים מלווים תדיר בירידה תפקודית ובהסתמנות נוירו-פסיכיאטרית (אפתיה, [[דיכאון]], [[חרדה]], אי שקט, מחשבות שווא וחזיונות, [[הפרעות שינה|הפרעות בשינה]] ובתיאבון). 

==אטיולוגיה==

הגורמים למחלת אלצהיימר אינם נהירים. [[יתר לחץ דם]], [[סכרת]], [[היפרליפידמיה]], נשאות ל[[אפוליפופרוטאין]] Apo ε4) E4) ומיעוט [[פעילות גופנית]] ושכלית מעלים את הסיכון לחלות במחלה{{הערה|שם=הערה8|}}. טיפול יעיל בגורמי הסיכון ואורח חיים פעיל מפחיתים את הסיכון. 

מוטציות באיזורים המקודדים ל[[עמילואיד]] ביתא (β amiloid)  בגן ל-APP{{כ}} (Amyloid Precursor Protein) על כרומוזום 21 ומוטציות בכרומוזומים 14 ו-1 המקודדים לחלבונים פרסנילין (Presenilin) {{כ}}1 ופרסנילין 2 בהתאמה, מעלות את כמות משקעי החלבון עמילואיד ביתא ומלוות בהסתמנות אוטוזומלית דומיננטית של מחלת אלצהיימר. לעומת זאת, מוטציה בגן APP ב-A673T מגינה מפני הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים{{הערה|שם=הערה9|}},{{הערה|שם=הערה10|}},{{הערה|שם=הערה11|}}.

==פתולוגיה==

הפתולוגיה האופיינית למחלת אלצהיימר כוללת:
*רבדים סניליים - משקעי החלבון עמילואיד ביתא וסביבם שלדי תאי עצב הרוסים ותאי דלקת 
*Neurofibrillary tangles - תאי עצב בהם פגוע מבנה ותפקוד הנוירופילמנטים (Neurofilaments) כתוצאה מזירחון יתר של החלבון טאו (Tau protein) 
*משקעי עמילואיד סביב כלי הדם ([[אנגיופתיה של עמילואיד מוחי - Cerebral amyloid angiopathy|Amyloid angiopathy]]) 
*דלדול רקמת המוח בשל איבוד תאי עצב וצמצום קשריהם עם התאים שסביבם 

הנזק לתאי העצב פוגע ביכולתם להפריש מוליכים עצביים (Neurotransmitters) ולהגיב אליהם כיאות. הגרעין הכולינרגי (Cholinergic), {{כ}}Nucleus basalis of Meynert, המצוי ב-Substantia innominata שבקדמת המוח ומספק עצבוב כולינרגי לקליפת המוח (Neocortex) נפגע בשלבים מוקדמים של המחלה. עקב כך מתרחש חסר כולינרגי מוקדם במהלך המחלה{{הערה|שם=הערה3|}},{{הערה|שם=הערה4|}},{{הערה|שם=הערה5|}},{{הערה|שם=הערה6|}},{{הערה|שם=הערה7|}}.

==טיפול== 

טיפול יעיל למחלת אלצהיימר כרוך במציאת הגורמים לנזק הרקמתי ולשינויים התפקודיים המתרחשים במוחם של החולים ובאבחון מדויק של תסמיני המחלה בשלביה המוקדמים. תחת ההנחה שמשקעי עמילואיד ביתא מעורבים בגרימת הנזק לרקמת המוח וכתוצאה מכך לשיבוש בהפרשת המוליכים העצביים ולירידה קוגניטיבית, מתקיים מחקר ענף שמטרתו למצוא טיפול שימנע או יפחית את יצירת משקעי העמילואיד או יפנה את המשקעים שכבר נוצרו. טיפולים נוגדי עמילואיד מצויים בשלבי ניסוי קליני ויעילותם לא הוכחה עדיין. משקעי החלבון טאו מצויים בתוך תאי העצב. במחקרים הוכח מתאם בין קיום, כמות והפיזור האנטומי של Neurofibrillary tangles, וחומרת הליקויים הקוגניטיביים-התנהגותיים. טיפולים שמטרתם למנוע או להמיס את משקעי הטאו מצויים בשלבי ניסוי מוקדמים. 

התרופות היחידות שיעילותן הוכחה והן מאושרות לשימוש במחלת אלצהיימר מכוונות לטיפול בתסמיני המחלה, הקוגניטיביים וההתנהגותיים. בינהם תכשירים המעכבים את הזרז [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]] (Acetylcholinesterase) ו-[[t:Memantine|Memantine]], מעכב לא תחרותי של הקולטן ל-NMDA.

===מנגנונים כולינרגים===

הסינפסות הכולינרגיות מהוות כ-5% מכלל הסינפסות בקליפת המוח. נזק לגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ולמסלולים הכולינרגים הפרה-סינפטיים (Presynaptic) מצוי במיתאם עם הירידה הקוגניטיבית, מודגם בשלבי מחלה מוקדמים ומחמיר עם התקדמות המחלה. שנה עד שלוש שנים מפרוץ מחלת אלצהיימר, ניתן לראות ירידה של כ-50% ברמת ה-Choline acetyl transferase (אנזים המזרז את השלב האחרון בייצור אצטילכולין) ובתהליך ספיגה חוזרת של כולין (High affinity choline uptake)  בהשוואה לאנשים בריאים. מספר הקולטנים (Receptors) הכולינרגים, הניקוטיניים (Nicotinic) והמוסקרינים (Muscarinic){{כ}} M2 הפרה-סינפטים נמוך גם כן. לעומת זאת מספר הקולטנים המוסקרינים הפוסט-סינפטיים (Postsynaptic){{כ}} M1{{כ}} ו-M3  שמור יחסית, אך קישורם ל-G proteins לקוי. ממצא זה מעיד כי במחלת אלצהיימר הנזק לסינפסה הכולינרגית משולב, פרה ופוסט-סינפטי{{הערה|שם=הערה12|}},{{הערה|שם=הערה13|}},{{הערה|שם=הערה14|}},{{הערה|שם=הערה15|}},{{הערה|שם=הערה16|}},{{הערה|שם=הערה17|}},{{הערה|שם=הערה18|}}. החסר הכולינרגי אינו הגורם היחיד או העיקרי לירידה הקוגניטיבית במחלת אלצהיימר, אולם הוא אחד המנגנונים הבודדים הניתנים לתפעול תרופתי באמצעות התרופות המאושרות היום. 

תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטראזה מקטינים את הפירוק ומעלים את הרמה של אצטילכולין בסינפסה. בכך הם מטפלים חלקית בנזק הפרה-סינפטי ומאפשרים פעילות פוסט-סינפטית בתאי עצב כולינרגים ותאי עצב הנושאים קולטנים כולינרגים דוגמת תאי עצב פירמידאלים גלוטמטרגיים (Pyramidal glutamatergic neurons){{הערה|שם=הערה19|}},{{הערה|שם=הערה20|}}. 

התרופות השייכות לקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטראזה והמאושרות לשימוש בישראל הן: [[t:Donepezil|Donepezil]],{{כ}} [[t:Exelon|Exelon]]{{כ}} (Rivastigmine), ו-[[t:Reminyl|Reminyl]]{{כ}} (Galantamine). יחודו של ה-Exelon בכך שבנוסף לעיכוב האצטילכולין אסטראזה הוא מעכב גם את הזרז בוטירילכולין אסטראזה (Butyrylcholin-esterase). יחודו של ה-Reminyl במודולציה של הקולטנים הניקוטינים הפרה-סינפטיים. למרות תכונות ייחודיות אלו, יעילותם הקלינית של שלושת התכשירים דומה. 

ל-Donepezil זמן מחצית חיים בן 70 שעות ולכן ניתן לטפל בו במינון חד יומי. תכשירי Exelon{{כ}} ו-Reminyl מופיעים בטבליות שיש ליטול פעמיים ביום, שכן זמן מחצית החיים שלהם קצר. Reminyl זמין גם בשחרור איטי במתן חד יומי. Exelon זמין במדבקות (Exelon patch). מתן עורי מאפשר שחרור קבוע ורמה יחסית יציבה בפלסמה.

יעילות מעכבי האצטילכולין אסטראזה נמדדת על פי מידת העיכוב של הזרז ברקמת המוח. הדמייה באמצעות [[PET]]{{כ}} (Positron Emission Tomography) מדגימה כי במינונים המקובלים, Donepezil{{כ}}, Exelon{{כ}} ו-Reminyl מעכבים את האצטילכולין אסטראזה במוח בשיעור של 20-40% בלבד{{הערה|שם=הערה21|}}. 

מעכבי אצטילכולין אסטראזה מועילים בשיפור יכולות הקשב והריכוז, הזיכרון והתקשורת והם בעלי השפעה מטיבה גם על תפקודי היום יום וההתנהגות. בשל השפעתם על המערכת האוטונומית הם יעילים גם באיזון ערכי [[לחץ דם]]{{הערה|שם=הערה30|}}.

יעילותם הקלינית של Donepezil [במינון עד 5-10 מיליגרם (מ"ג) ביום], Exelon (במינון עד 9-12 מ"ג ביום) ו-Reminyl (במינון עד 12 מ"ג פעמיים ביום) בנפרד, נבדקה במחקרים קליניים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות (Double blinded randomized control trial). לאחר 6 חודשי טיפול, בחולי אלצהיימר שמחלתם הוגדרה בדרגת חומרה קלה הודגם שיפור בתפקודים הקוגניטיביים [בשיעור ממוצע של 2.7 מתוך 70 נקודות בסולם ADAS-cog{{כ}} (Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive)], הלא קוגניטיביים (בסולם Neuropsychiatry inventory), בתפקודי היום יום ועל פי הערכה כללית Clinical Global Impression of Change) CGIC).

למרות ששיעור השינוי שנמדד אינו גדול, משמעותו הקלינית ניכרת. במהלך 6 חודשי טיפול 20-40% מהמטופלים הראו שיפור בתפקוד הכללי ו-64-70% הראו שיפור או התייצבות שהייתה משמעותית גם לאחר שנה{{הערה|שם=הערה22|}}. גם בחולים שמחלתם הוגדרה בינונית או קשה, טיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה, ב-Memantine או בשילוב מעכב אצטילכולין אסטראזה ו-Memantine, לווה בשיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery), ההתנהגותיים (בסולם Neuropsychiatry inventory) ובתפקודי היום יום [בסולם[[ADL]]{{כ}}-ADCS{{כ}} (Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living scale)], בהשוואה לטיפול באינבו (Placebo){{הערה|שם=הערה23|}}.

במחקרים מבוקרים פתוחים נצפתה הידרדרות איטית יחסית בחולים שהמשיכו טיפול באחד ממעכבי האצטילכולין אסטראזה גם לאחר 2-5 שנות טיפול (בשל היעדר קבוצות ביקורת במהלך השלב הפתוח, יש להתייחס לתוצאה בספקנות). ממצאים אלה שוחזרו גם במטא-אנליזות של המחקרים אשר סקרו טיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה או Memantine{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24|}},{{הערה|שם=הערה25|}},{{הערה|שם=הערה26|}},{{הערה|שם=הערה27|}}.

כיוון שהנזק לרקמת המוח מלווה בחסר כולינרגי המחריף עם התקדמות המחלה והתכשירים השונים מעכבים את האצטילכולין אסטראזה המוחי בשיעור של 20-40% בלבד, נבחנה האפשרות לטיפול במינונים מוגדלים של מעכבי אצטילכולין אסטראזה. מחקר מבוקר שבחן את השפעת הטיפול ב-Donepezil במינון 23 מ"ג ליום בהשוואה לטיפול ב-10 מ"ג ביום, במשך 24 שבועות, הדגים שיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery) בחולים בחומרה בינונית-קשה. לא הודגם שיפור בסולם תפקוד גלובלי (Clinician Interview Based Impression of Severity{{כ}} ,CIBIC plus){{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. מחקר מבוקר שבחן את יעילות הטיפול במדבקת Exelon {{כ}}15 סנטימטר מרובע (סמ"ר) (Rivastigmin 13.3mg/24 h) בהשוואה למדבקת Exelon{{כ}} 5 סמ"ר (Rivastigmin patch 9.5mg/24h) בחולים בדרגת חומרה קלה עד בינונית, במשך 48 שבועות, מצא כי המינון הגבוה הועיל בשמירה מפני הידרדרות בתפקודי היום יום (בסולם ADCS) ואולם לא מיתן משמעותית את ההידרדרות הקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה32|}}.

תופעות הלוואי המשותפות למעכבי אצטילכולין אסטראזה כוללות [[בחילה]], [[הקאה]], [[שלשול]] ו[[הזעת יתר]]. אלה חולפים בדרך כלל לאחר מספר ימי טיפול. חוסר תיאבון ו[[ירידה במשקל]] עלולים להיות משמעותיים. אנשים בעלי משקל גוף נמוך ונשים נמצאים בסיכון מוגבר לירידה בתיאבון ובמשקל. יש להזהיר את החולה ומשפחתו מפני תופעות לוואי אלו. לעתים רחוקות סובלים החולים מ[[ברדיקרדיה]] (Bradycardia), העלולה להיות סימפטומטית{{הערה|שם=הערה20}}. [[מחלת ריאות חסימתית]] עלולה להחמיר.

===מנגנונים גלוטמטרגים===

הסינפסות הגלוטמטרגיות מהוות כשני שלישים מכלל הסינפסות בקליפת המוח. הגלוטמט פועל על הקולטנים ל-NMDA ול-AMPA ויוצר את ה-Long Term Potentiation) LTP), לו תפקיד מרכזי בתהליכי למידה וזיכרון. במחלת אלצהיימר מספר תאי העצב הגלוטמטרגים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס (Hippocampus) מתדלדל ובמקביל, בהשפעת משקעי עמילואיד ביתא, משתבשת פעולת תאי העצב והקולטנים ל-NMDA ול-AMPA. מניחים כי השיבוש בפעולת תאי העצב הגלוטמטרגים פוגם בפינוי הגלוטמט מהמרווח הסינפטי. הגלוטמט העודף גורם לדפולריזציה (Depolarization) בתאי העצב הפוסט-סינפטיים ומפריע ליצירת LTP. גירוי גלוטמטרי עודף עלול להמית את התאים הפוסט-סינפטיים במנגנון של Exitotoxicity ומניחים שזה אחד הגורמים לתמותת תאים במחלת אלצהיימר{{הערה|שם=הערה32|}},{{הערה|שם=הערה33|}},{{הערה|שם=הערה34|}},{{הערה|שם=הערה35|}},{{הערה|שם=הערה36|}},{{הערה|שם=הערה37|}},{{הערה|שם=הערה38|}},{{הערה|שם=הערה39|}}. 

למרות אלה, לא הוכחה התאמה בין סמנים גלוטמטרגים פרה-סינפטים וירידה קוגניטיבית. טיפול ב-Memantine, מעכב לא תחרותי לקולטני NMDA, הוכח כיעיל בחסימת הקולטן ל-NMDA בעת הגירוי הגלוטמטרגי המתמיד ובכך מגן על תאי העצב מפני פגיעה נוירוטוקסית, תוך שמירה על יכולת תא העצב ליצר LTP. מבין התרופות הפועלות על המערכת הגלוטמטרגית, ה-Memantine הינו התכשיר היחיד המאושר לשימוש כטיפול בחולים במחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית ובדרגת חומרה בינונית-קשה. יעילותו בשיפור התפקודים הקוגניטיביים (3 מתוך 70 נקודות ADAS-cog), ההתנהגותיים, תפקודי יום יום והתפקוד הגלובלי הוכחה במחקרים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות{{הערה|שם=הערה40|}},{{הערה|שם=הערה41|}},{{הערה|שם=הערה42|}},{{הערה|שם=הערה43|}},{{הערה|שם=הערה44|}}. לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות במהלך הטיפול.

תופעות הלוואי המדווחות כוללות תחושה של [[סחרחורת]], בחילה, שלשול ואירועי אי שקט והתרגשות יתר. תכשירי ה-Memantine המאושרים לשימוש בישראל: Memantine{{כ}}, Memox, {{כ}}ו-Ebixa. המינון המומלץ הוא 20 מ"ג ביום.

===מנגנונים כולינרגים וגלוטמטרגיים משולבים===

קיימת השפעה הדדית בין העצבוב הכולינרגי והעצבוב הגלוטמטרגי במוח. סמנים כולינרגים (Choline acetyl transferase ו- Vesicular acetyl choline transporter) מודגמים על תאי עצב קורטיקאליים כולל תאי עצב פירמידאלים גלוטמטרגים וגם על תאי גליה (Glial cells). קולטנים גלוטמטרגיים (NMDA) מודגמים על הגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ועל תאי העצב הכולינרגים המסתעפים ממנו. זוהי עדות שהעצבוב הכולינרגי למוח מבוקר על ידי הפעילות הגלוטמטרגית והעצבוב הגלוטמטרגי מושפע מהמערכת הכולינרגית. ההשפעה הגלוטמטרגית-כולינרגית ההדדית מהווה בסיס להנחה כי טיפול גלוטמטרגי-כולינרגי משולב יאזן את החסרים במוליכים העצביים באופן יעיל יותר מאשר טיפול בכל תכשיר בנפרד. ההנחה מאחורי הטיפול המשולב היא כי העלאת רמת אצטילכולין בסינפסה עם תא העצב הגלוטמטרגי תשפר את תפקודו, ובקרה על קולטני NMDA תמזער את הנזק לתא העצב הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי ובמקביל תשפר את תפקודם של תאי עצב כולינומימטים (Cholinomimetic) כמו אלו שב-Nucleus basalis of Meynert{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|}}.

בשל ההיגיון הטיפולי, טיפול משולב באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטראזה (Donepezil,{{כ}} Exelon{{כ}} ו-Reminyl{{כ}}) יחד עם תכשיר המשפיע על המערכת הגלוטמטרגית (Memantine) נפוץ בשימוש קליני. מחקרים מבוקרים שבדקו האם הטיפול המשולב יעיל, עשו זאת על ידי הוספת Memantine לחולים מטופלים באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטראזה. אין דיווח על מחקרים בהם הטיפול הראשון היה Memantine והתרופות מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטראזה נוספו מאוחר יותר או שהטיפול היה משולב מתחילתו. הניסיון הקליני ותוצאות המחקרים מעידים כי הטיפול המשולב בטוח. בניסויים במתנדבים בריאים ובחולי אלצהיימר בדרגת חומרה קלה עד בינונית שטופלו ב-Memantine וב-Donepezil במקביל, לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית בין שתי התרופות ולא דווח על תופעות לוואי מעבר לאלה הידועות בשימוש בכל תכשיר בנפרד. יעילות הוספת Memantine לטיפול הקבוע במעכבי אצטילכולין אסטראזה נבחנה בחולים עם מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה-בינונית ובינונית-קשה. ברוב המחקרים השילוב הניב תוצאות טובות יותר מהטיפול בכל תרופה בנפרד, לפחות באחד המדדים הבאים: תפקודי יום יום, הפרעות התנהגות או ליקויים קוגניטיביים. הפסקת הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה, ב-Memantine או הפסקת הטיפול המשולב, לוותה בהידרדרות קלינית משמעותית. השפעת מעכבי אצטילכולין אסטראזה ו-Memantine על ההתנהגות, כמשתקפת בשאלון Neuropsychiatry inventory, נבחנה במחקרים אקראיים מבוקרים. נמצא כי למעכבי אצטילכולין אסטראזה ול-Memantine השפעה מיטיבה בהפחתת תסמיני דיכאון, חרדה ואפתיה ו-Memantine יעיל לעיתים בהפחתת ואף במניעת אי שקט והתנהגות תוקפנית{{הערה|שם=הערה45|}},{{הערה|שם=הערה46|}},{{הערה|שם=הערה47}},{{הערה|שם=הערה48|}},{{הערה|שם=הערה49|}},{{הערה|שם=הערה50|}},{{הערה|שם=הערה51|}},{{הערה|שם=הערה52|}}. 

במחקר שעקב במשך שנה לפחות אחר 943 חולי אלצהיימר שטופלו באחד ממעכבי אצטילכולין אסטראזה או בטיפול משולב, נמצא כי בהשוואה לחולים שלא טופלו מעולם במעכבי אצטילכולין אסטראזה, אלו שטופלו הידרדרו בשלב מאוחר יותר לרמה תפקודית המתאימה לאישפוז סעודי. כמו כן, אלה שטופלו בטיפול משולב הידרדרו מאוחר יותר מאלה שטופלו בתרופה אחת בלבד{{הערה|שם=הערה53|}}.

כאמור, בכל מחקרי השילוב, צורף Memantine לטיפול במעכב אצטילכולין אסטראזה, ללא ביקורת טיפולית בה הטיפול הראשון היה Memantine ומעכב האצטילכולין אסטראזה צורף בשלב השני. לכן, וכיוון שהשפעת התרופות קטנה, לא ניתן לקבוע האם טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בכל תכשיר בנפרד. הדעות המשתקפות בספרות הרפואית בקשר לסוגיה זו, חלוקות {{הערה|שם=הערה54|}},{{הערה|שם=הערה55|}}.

==אופן הטיפול==

מחלת אלצהיימר מתארת מצב בו היכולות הקוגניטיביות וקווי האישיות וההתנהגות מידרדרים עד כי יכולתו הקוגניטיבית של החולה מתפוגגת, התנהגותו משתבשת והוא אינו מסוגל עוד לחיות ולתפקד כאדם בר דעת. הטיפולים המאושרים במעכבי אצטילכולין אסטראזה וה-Memantine מקלים על הליקויים הקוגניטיביים וההתנהגותיים וממתנים את הידרדרותם במידה קלה אך משמעותית. קיים ניסיון מוגבל בטיפול במינונים גבוהים של מעכבי אצטילכולין אסטראזה. הרושם הקליני הוא כי טיפול במינונים גבוהים מאריך במידה מסויימת את השפעת הטיפול. מידת ומשך התגובה לטיפול והסתמנות תופעות הלוואי, משתנים בין המטופלים. הטיפולים התרופתיים הקיימים היום אינם עוצרים את הידרדרותו הקוגניטיבית, ההתנהגותית והתפקודית של החולה. 

בחולה שאובחן כסובל ממחלת אלצהיימר, לאחר שבררנו שמצבו הרפואי יציב, ובהיעדר התוויות נגד, יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה במינון עולה, עד המינון הגבוה ביותר הנסבל, שאינו גורם להשפעות לא רצויות. בחולה הסובל ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה, ובעת הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים או שינויים לרעה בהתנהגות יש להמליץ על הוספת טיפול ב-Memantine במקביל לטיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה. במקרה של חולה אלצהיימר שמחלתו מוגדרת בדרגת חומרה בינונית או קשה, אם עדיין לא טופל, ניתן להמליץ על תחילת טיפול ב-Memantine או במעכבי אצטילכולין אסטראזה ולאחר הגעה למינון הגבוה האפשרי, להוסיף טיפול בתרופה מהקבוצה השנייה. כאשר מצבו הקוגניטיבי-תפקודי של חולה בדרגת חומרה קשה מידרדר למרות הטיפול, על הרופא לשקול את המשך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה או ב-Memantine תוך הבנה שהטבה או מניעת ההידרדרות הקוגניטיבית אינה אפשרית. מטרת הטיפול בשלב זה היא למנוע סבל מיותר מהחולה ומשפחתו. לפני ובמהלך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטראזה וב-Memantine, יש לברר האם קיימת התוויה לטיפולים כנגד חרדה, דיכאון, הפרעת שינה או הפרעה התנהגותית אחרת והאם החולה אינו סובל ממחלות וממצבים רפואיים שאינם מאוזנים, ולטפל בהם.

==ביבליוגרפיה==

רשימת מקורות שמורה במערכת

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|פרופ׳ יהודית אהרון-פרץ, היחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית, הקריה הרפואית לבריאות האדם-רמב"ם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב העת נוירולוגיה - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2013, גיליון מס' 14'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

[[קטגוריה: Themedical]]