הצגת המקור של הדף "מחלת קרוהן - CX601, טיפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות - Crohn’s disease, CX601, stem cells therapy for perianal fistulas"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת קרוהן - CX601, טפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות
|שם לועזי= Crohn’s disease, CX601, stem cells therapy for perianal fistulas
|שמות נוספים=CX601, טפול בתאי גזע לפיסטולות פריאנאליות מורכבות במחלת קרוהן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר עדי להט 
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[מחלות מעי דלקתיות]], [[סל תרופות 2018]]}}
'''מחלת קרוהן''' היא מחלה דלקתית כרונית של המעי המתאפיינת על ידי מעורבות דלקתית של דופן המעי לכל עוביו ובהיווצרות פיסטולות. המחלה יכולה לערב את מערכת העיכול לכל אורכה- מהפה ועד לפי הטבעת{{הערה|שם=הערה1|Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn's disease. Lancet 2012; 380: 1590-605.}}. שכיחות המחלה בעולם משתנה לפי מיקום גיאוגרפי, כאשר שכיחות גבוהה של מעל 300 ל־100,000 איש נרשמה בצפון אמריקה, באירופה ובישראל{{הערה|שם=הערה2|Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142: 46-54.}}, {{הערה|שם=הערה3| Friedman M, Odes S, Balicer R et al. A switch in the prevalence ratio of Crohn's disease vs. ulcerative colitis in Israel between 2003 and 2015- a report from the epi-IIRN group. ECCO 2017, P721.}}.

מחלה פריאנלית היא סיבוך נפוץ במחלת קרוהן ומערבת כ־28% מהחולים במהלך שני העשורים הראשונים מאז אבחנתה{{הערה|שם=הערה4|Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The natural history of fistulizing Crohn's disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122: 875-80.}}, {{הערה|שם=הערה5|Eglinton TW, Barclay ML, Gearry RB et al. The spectrum of perianal Crohn's disease in a population-based cohort. Dis Colon Rectum 2012; 55: 773-77.}}. הפיסטולות פוגעות באופן חמור באיכות חייהם של החולים וגורמות לתחלואה משמעותית{{הערה|שם=הערה6|Scharl M, Rogler G. Pathophysiology of fistula formation in Crohn's disease. World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5: 205-12.}}. כ־-80% 70% מהפיסטולות הן פיסטולות מורכבות{{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה7|Bell SJ, Williams AB, Wiesel P et al. The clinical course of fistulating Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1145-51.}} המהוות אתגר טיפולי משמעותי. הפיסטולות המורכבות עמידות פעמים רבות לטיפול התרופתי השגרתי המורכב בעיקרו מטיפול באנטיביוטיקה, ב[[אימונומודולטורים]] וב-anti-TNFα{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.}}, {{הערה|שם=הערה9|Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Infl amm Bowel Dis 2009; 15: 17-24.}}, {{הערה|שם=הערה10| Present DH, Korelitz BI, Wisch N et al. Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind study. N Engl J Med 1980; 302: 981-87.}}, {{הערה|שם=הערה11| Pearson DC, May GR, Fick GH et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A metaanalysis. Ann Intern Med 1995; 123: 132^2.}}, {{הערה|שם=הערה12| Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398^05.}}. גם בחולים אשר הגיבו בתחילה לטיפול, הפיסטולה נוטה לחזור לאחר הפסקתו בכ־70%-60%{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Domenech E, Hinojosa J, Nos P, et al. Clinical evolution of luminal and perianal Crohn's disease after inducing remission with infliximab: how long should patients be treated?}}, {{הערה|שם=הערה14|Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 1107.}}, {{הערה|שם=הערה15|Goldstein ES, Marion JF, Present DH. 6-mercaptopurine is effective in Crohn's disease without concomitant steroids. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 79-84.}}, {{הערה|שם=הערה16|Korelitz BI, Present DH. Favorable effect of 6-mercaptopurine on fistula of Crohn's disease. Dig Dis Sci 1985; 30: 58-64.}}, {{הערה|שם=הערה17|Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, et al. Metronidazole therapy for perineal Crohn's disease: a follow-up study. Gastroenterology 1982; 83: 383-87.}} ורק חולים מעטים נהנים מרמיסיה ארוכת טווח{{הערה|שם=הערה18|Solomon MJ, McLeod RS, O'Connor BI, et al. Combination ciprofloxacin and metronidazole in severe perianal Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1993; 7: 571-73.}}. התרופה היחידה אשר הראתה יעילות במחקרים קליניים רנדומליים היא anti-TNFα infliximab, אך מדובר ביעילות של 23% בלבד של תגובה מלאה לאחר 54 שבועות,  ו־2/3 מהחולים חווים חזרה של הפיסטולה שנה לאחר הפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה18}}.

כישלון טיפולי או אי סבילות לטיפול התרופתי מוביל לרוב לטיפול ניתוחי, החל מטיפול כירורגי מקומי לפיסטולה ועד ניתוח להטיית המעי ויצירת סטומה{{הערה|שם=הערה19| Molendijk I, Nuij VJ, van der Meulen-de Jong AE, van der Woude CJ. Disappointing durable remission rates in complex Crohn's disease fistula. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 2022-28.}}, לכן, קיים צורך משמעותי בטיפול חליפי ויעיל למחלת קרוהן פיסטולרית.

[[קובץ:CX601-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. רמיסיה משולבת בשבוע 24]]

==גישה לטיפול בפיסטולות==
תאי גזע מזנכימליים הנלקחים מרקמות שומן מהווים גישה לטיפול בפיסטולות אלו בשל הפוטנציאל האנטי דלקתי והאימונומודולטורי שלהם{{הערה|שם=הערה20|Gecse K, Khanna R, Stoker J, et al. Fistulizing Crohn's disease: diagnosis and management. United European Gastroenterol J 2013;1: 206-13.}}, {{הערה|שם=הערה21|Singer NG, Caplan AI. Mesenchymal stem cells: mechanisms of inflammation. Annu Rev Pathol 2011; 6: 457-78.}}. בוצעו שני מחקרים קליניים להוכחת יעילות הטיפול בתאי גזע מזנכימלים אלוגניים למחלת קרוהן פיסטולרית (תאי Cx601).

המחקר הראשון בוצע כמחקר פתוח פאזה I-II ב־24 חולי קרוהן עם מחלה פיסטולרית מורכבת{{הערה|שם=הערה22|DelaRosa O, Dalemans W, Lombardo E. et al. Mesenchymal stem cells as therapeutic agents of inflammatory and autoimmune diseases. Curr Opin Biotechnol 2012; 23: 978^3.}}. המחקר נערך בשישה בתי חולים בספרד, ובמהלכו הוזרקו לתוך פיסטולה אחת 20 מיליון תאי Cx601. אם הפיסטולה לא נסגרה לאחר 12 שבועות, בוצעה הזרקה נוספת של 40 מיליון תאים. תוצאות המחקר הראו סגירה מלאה של הפיסטולה המטופלת ב־56% מהחולים. 30% מהמטופלים השיגו סגירה מלאה של כל הפיסטולות הקיימות. סגירה של הפיסטולה הוגדרה כהיעלמות הפתח החיצוני עם רה־אפיתליזציה מלאה והעדר קולקציות ב-MRI אשר נעשה 24 שבועות לאחר הטיפול.

לאור תוצאות מחקר זה נערך מחקר נוסף פאזה 3 מבוקר כפול סמיות להערכת יעילות הטיפול{{הערה|שם=הערה23|Garcia-Olmo D, Guadalajara H, Rubio-Perez I et al. Recurrent anal fistulae: limited surgery supported by stem cells. World J Gastroenterol 2015; 21: 3330-36.}}.
מחקר זה נערך ב־49 בתי חולים בשבע מדינות אירופאיות ובישראל בין השנים 2015-2012. במחקר השתתפו 212 חולים, 107 קיבלו Cx601 ו־105 טופלו בפלצבו. במסגרת המחקר הוזרקה מנה אחת של 120 מיליון תאים או סלין כפלצבו, לחולי קרוהן הסובלים מפיסטולות פריאנליות מורכבות. ההליך בוצע לאחר הליך מקדים של ניקוז והטריה ניתוחית של הפיסטולה. מטרת המחקר הוגדרה כרמיסיה משולבת - סגירה של כל פתחי הפיסטולות המטופלים בבדיקה קלינית והעדר קולקציות של מעל 2 ס"מ ב־MRI {{כ}}24 שבועות לאחר קבלת הטיפול. תוצאות המחקר הראו 50% רמיסיה משולבת בקבוצת הטיפול לעומת 34% בקבוצת הפלצבו (0.024=P). תופעות לוואי הקשורות לתרופת המחקר נרשמו ב־17% מקבוצת הטיפול לעומת 29% בקבוצת הפלצבו. עיקרן היו היווצרות אבצס אנלי וכאבים באזור הניתוח.

מעקב למשך שנה אחרי מטופלים אלה לאורך 52 שבועות{{הערה|שם=הערה24|Panes J, Garcia-Olmo D, Van Assche G et al. ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomized, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90}} {{הערה|שם=הערה25| Panes J.*, Garcia-Olmo D., Van Assche G. et al. OP009 Long-term efficacy and safety of Cx601, allogeneic expanded adipose-derived mesenchymal stem cells, for complex perianal fistulas in Crohn's disease: 52-week results of a phase III randomized controlled trial.}} הראה רמיסיה משולבת ב־56% מהמטופלים בתרופת המחקר לעומת 38% מקרב המטופלים בפלצבו. מבין החולים שהגיעו לרמיסיה משולבת, 75% מבין המטופלים בתרופת המחקר שמרו עליה לאחר שנה, לעומת 56% מהמטופלים בפלצבו. אחוז תופעות הלוואי הקשורות לטיפול היה דומה בין הקבוצות (20% ב-Cx601 לעומת 26% בקבוצת הפלצבו).

'''לסיכום''', מחלת קרוהן פיסטולרית מורכבת מהווה אתגר טיפולי ניכר ודורשת לרוב שילוב של טיפול תרופתי וכירורגי. 0x601, טיפול חדש המערב הזרקה חד פעמית של תאי גזע מזנכימליים לתוך הפיסטולה, השיג רמיסיה משולבת ביותר ממחצית מהמטופלים, גם לאחר שנה של מעקב. הטיפול הראה פרופיל בטיחותי טוב, ללא סכנה של פגיעה בסוגרים. אי לכך, הטיפול בתאי גזע נראה יעיל ובטוח לחולים במחלת קרוהן פיסטולרית מורכבת אשר לא הגיבו לשלל הטיפולים המקובלים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר עדי להט, רופאה בכירה במכון למחלות דרכי העיכול, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}



<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>


[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]