הצגת המקור של הדף "נוגדי קרישה פומיים, עדכונים (2017) ובחירת המינון המתאים - NOACs, updates and appropriate dosage"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=Shutterstock31.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=נוגדי קרישה פומיים, עדכונים (2017) ובחירת המינון המתאים 
|שם לועזי= NOACs, updates and appropriate dosage
|שמות נוספים=עדכונים בנוגדי קרישה פומיים: NOACS -בחירת המינון המתאים
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר רואי בייגל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תרופות נוגדות קרישה חדשות}}
אירוע מוחי תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים הוא סיבוך הנושא עימו תחלואה ותמותה משמעותיות. טיפול נוגד קרישה יעיל מאוד במניעה של אירועים אלה. עד לפני מספר שנים טיפול זה ניתן על ידי [[קומדין]], תרופה יעילה מאוד אולם בעייתית לשימוש הן בשל טווח טיפולי צר ואינטראקציה עם תרופות וגורמים אחרים - דבר המצריך ניטור מתמיד וכן בשל שיעור לא קטן של סיבוכי דמם משמעותי ומסכן חיים. בשל סיבות אלו, מאז כניסת ה-NOACs{{כ}} (K Oral Anticoagulants־Non Vitamin) לשימוש נרחב בקרב מטופלים עם פרפור פרוזדורים תפס השימוש בנוגדי הקרישה "חדשים" אלה תאוצה. בישראל נמצאות בשימוש שלוש תרופות ממשפחת ה-NOACs והן: [[Dabigatran]] {{כ}}(Pradaxa),{{כ}} [[Rivaroxaban]]{{כ}} (Xarelto), ו- Eliquis) [[Apixaban]]).

יעילות ה-NOACs הוכחה במספר מחקרים מבוקרים גדולים שכללו יחדיו מעל ל־50 אלף מטופלים. בכל המחקרים הללו נמצא כי ה-NOACs  יעילים לפחות כמו קומדין במניעת אירוע מוחי או תסחיף סיסטמי{{הערה|שם=הערה1|Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AGG, Lip GYH, Ageno W. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012;126:2381-2391.}} בנוסף, נמצא כי הטיפול ב-NOACs בטוח לפחות כמו השימוש בקומדין בהקשר של סיכון לאירועי דמם. יתרה מכך, כאשר מסתכלים על אירועי דמם מוחי, אחד הסיבוכים מהם אנו חוששים ביותר בהקשר של טיפול נוגד קרישה, השימוש ב-NOACs נמצא בטוח יותר מקומדין עם ירידה של כ־50% באירועים אלה. עוד נמצא כי השימוש ב-NOACs קשור גם בירידה משמעותית בתמותה בהשוואה לשימוש בקומדין{{הערה|שם=הערה1}}.

בשל ממצאים אלה, ההנחיות העדכניות האירופאיות {{הערה|שם=הערה2|Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. Heart J. 2016;37:2893-2962.}} (המאומצות גם על ידי האיגוד הקרדיולוגי בישראל) מעדיפות, על פי רוב, את השימוש ב-NOACs על פני שימוש בקומדין במטופלים עם [[פרפור פרוזדורים]] והתוויה למתן טיפול נוגד קרישה. זאת, למעט במקרים מיוחדים דוגמת מטופלים עם היצרות בינונית או קשה של המסתם המיטראלי ומטופלים עם מסתם לבבי תותב מכני אשר להם לא מאושר לתת תרופות מקבוצת ה-NOACs .

==מצבים הדורשים התאמת מינון NOACs ==
מינון ה-NOACs לרוב קבוע, אולם יש מצבים שבהם המטופלים נדרשים להפחתת מינון התרופה. המצב העיקרי המצריך התאמת מינון ה-NOACs  הוא ירידה בפינוי הכלייתי (GFR) היות וה-NOACs מפונות לפחות חלקית, מי מביניהן יותר ומי פחות, על ידי הכליות (טבלה מסי 1). ה-NOACs לא נבדקו באופן מבוקר במטופלים עם 30 > GFR מ"ל/דקה ותרופות אלו אינן מומלצות באוכלוסיית חולים זו, כולל בחולי דיאליזה.

'''טבלה 1. ה-NOACs השונים, מינונים ומצבים הדורשים התאמת מינון'''

{| class="wikitable"
|-
! {{רווח קשיח}} !!Dabigatran (Pradaxa) !!Rivaroxaban (Xarelto) !! Apixaban (Eliquis)
|-
| מנגנון || Direct thrombin inhibitor || Factor Xa inhibitor || Factor Xa inhibitor
|-
| מינון טיפולי שנבדק || 150 מ"ג פעמיים ביום{{ש}} 110 מ"ג פעמיים ביום	|| 20 מ"ג פעם ביום	 || 5 מ"ג פעמיים ביום
|-
|המינון המומלץ בהפחתת מינון||110 מ"ג פעמיים ביום||15 מ"ג פעם ביום||2.5 מ"ג פעמיים ביום
|-
|ההקשר בו נבדק המינון המופחת||על כלל אוכלוסיית המטופלים במחקר||באוכלוסיית המטופלים אשר היו בהתוויה להפחתת מינון בשל תפקוד כלייתי לקוי||באוכלוסיית המטופלים אשר היו בהתוויה להפחתת מינון בשל שילוב של תפקוד כלייתי לקוי/ גיל מבוגר/משקל נמוך
|-
|התוויה להפחתת מינון התרופה
|
*50 > GFR מ"ל/דקה
*מטופלים בגיל מעל 80
*אינטראקציה בינתרופתית: ורפמיל (איקקור)
*כחלק מטיפול "משולש" עם נוגדי טסיות (אספירין + קלופידוגרל)
*היסטוריה או סיכון מוגבר לדמם גסטרואינטסטינלי
|GFR < 50 מ"ל/דקה 
|כאשר מתקיימים לפחות 2 מתוך שלושת הקריטריונים הבאים:
*גיל > 80
*קראטינין > 1.5 מ"ג/ד"ל
*משקל < 60 ק"ג
|-
|מצבים נוספים בהם יש לשקול את הפחתת מינון התרופה||{{רווח קשיח}}||בהקשר של טיפול "משולש" עם נוגדי טסיות (אספירין + קלופידוגרל) אולם אין מספיק מידע על מתן מינון מופחת בהקשר זה	||בהקשר של טיפול "משולש" עם נוגדי טסיות (אספירין + קלופידוגרל) אולם אין מספיק מידע על מתן מינון מופחת בהקשר זה	
|}

הערה: יעילות ה-NOACS לא נבדקה במחקרים מבוקרים במטופלים עם GFR<30 מ"ל/דקה ובתולי דיאליזה 


ביצוע התאמה של מינון ה-NOACS מתבסס בראש ובראשונה על הפרוטוקולים שהונהגו במחקרים הרנדומליים של כל תרופה כמפורט:
*'''Dabigatran''' ־ כ־80% מפינוי התרופה הוא כלייתי ועל כן יש חשיבות בהתאמת מינון התרופה במטופלים עם אי ספיקה כלייתית. מחקר LY־RE{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009;361:1139-1151.}} בדק 2 מינונים שונים של Dabigatran אל מול קומדין, 110 מ"ג או 150 מ"ג הניתנים פעמיים ביום. עם זאת, במחקר עצמו לא היה פרוטוקול של התאמת התרופה בהתאם לפינוי הכלייתי ושני המינונים ניתנו ללא תלות בתפקוד הכלייתי (כל עוד GFR היה < 30 מ"ל/ דקה). ההנחיות האירופאיות העדכניות {{הערה|שם=הערה2}}מציינות כי במטופלים עם 50 <GFR מ"ל/דקה יש להימנע ממתן מינון של 150 מ"ג פעמיים ביום ולטפל במינון של 110 מ"ג פעמים ליממה. המינון הנמוך מומלץ גם כן במטופלים מבוגרים מעל גיל 75 ובאלה המטופלים בנוסף גם בו[[ורפמיל]] (איקקור){{הערה|שם=הערה2}}.

*'''Rivaroxaban''' ־ כ-33% מתרופה זו מתפנה בכליות. במחקר AF־ROCKET{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|4Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:883-891.}} אשר בדק מתן של 20 Rivaroxaban מ"ג פעם ביממה אל מול קומדין, במטופלים עם GFR < מ־50 מ"ל/ דקה, מינון התרופה הופחת ל־15 מ"ג פעם ביממה. זו גם ההתוויה להפחתת מינון התרופה על פי הקווים המנחים העדכניים }{{הערה|שם=הערה2}}.

*'''Apixaban''' ־ כ־27% מפינוי התרופה הוא כלייתי. במחקר Aristotle{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011;365:981-992.}} אשר בדק מתן של  Apixaban{{כ}} 5 מ"ג פעמיים ביום אל מול קומדין, בוצעה הפחתה של מינון התרופה למינון של 2.5 מ"ג בהתקיים 2 מתוך 3 הקריטריונים הבאים:
:#גיל 80
:#רמת קראטינין 1.5 מ"ג/ד"ל
:#משקל 60 ק"ג. זו גם ההתוויה להפחתת מינון התרופה על פי הקווים המנחים העדכניים{{הערה|שם=הערה2}}.

מצב נוסף הדורש לעיתים התאמת מינון ה- NOAC הוא כאשר תרופות אלו ניתנות בשילוב עם תרופות נוגדות צימות טסיות (אנטיאגרגנטים) בעיקר במטופלים אחר [[אוטם שריר הלב]] או לאחר צנתור כלילי עם השתלת תומכן. מטופלים אלה נדרשים לרוב לטיפול "משולש" הכולל נוגד קרישה פומי משולב עם אספירין, ומעכב P2Y12 (לרוב Plavix :[[Clopidogrel]]), כי Effient) [[Prasugrel]]) או Brilinta) [[Ticagrelor]]) לא אמורות להינתן כחלק ממשלב זה. הקווים המנחים העדכניים ממליצים על מתן של "המינון הנמוך ביותר שנבדק, בהקשר של מניעת שבץ, של נוגד הקרישה" מינוח שלכלל הדעות הוא בעייתי. בעוד ^Dabigatran נבדק בשני המינונים הקיימים גם באוכלוסיית מטופלים עם תפקוד כלייתי תקין, הרי שהמינון המופחת
של RivaroxabanO Apixaban נבדק במחקרים הגדולים רק במטופלים אשר ענו על הקריטריונים להפחתת מינון בשל פינוי כלייתי מופחת ועל כן אין מידע לגבי יעילות המינונים המופחתים של תרופות אלו במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין. 

הדעות חלוקות לגבי המינון האופטימלי לשימוש בהקשר של Rivaroxaban או Apixaban כחלק ממשלב של טיפול משולש יחד אספירין וקלופידוגרל.  פורסמו מספר מחקרים מבוקרים שמטרתם הייתה לבדוק סוגיה זו בעיקר בהיבט הבטיחותי של משלב משולש זה. הראשון מבין מחקרים אלה בדק מתן משלבים ומינונים שונים של Rivaroxaban אל מול טיפול משולש קונבנציונלי (אספירין+פלאביקס+קומדין){{הערה|שם=הערה6|Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N. Engl. J. Med. 2016;375:2423-2434.}}. נמצא כי מתן Rivaroxaban במינון מופחת של 15 מ"ג פעם ביום, עם קלופידוגרל או 2.5 Rivaroxaban מ"ג פעמיים ביום כחלק מטיפול משולש, אכן הפחית אירועי דמם בהשוואה לטיפול הקונבנציונלי בקומדין, אספירין וקלופידוגרל, אולם מחקר זה לא היה גדול דיו על מנת ולקבוע האם המינון המופחת שניתן של Rivaroxaban אכן יעיל למניעת שבץ ואינו נחות מקומדין למניעת אירועים תרומבואמבוליים.

מחקר נוסף בדק מתן של Dabigatran בשילוב עם מעכב P2Y12 אל מול משלב של קומדין, אספירין וקלופידוגרל. נמצא כי השילוב של Dabigatran (הן במינון של 110 מ"ג פעמיים ביום והן במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום) עם מעכב P2Y12 (בעיקר קלופידוגרל) וללא אספירין כרוך בשיעור דימומים נמוך יותר בהשוואה לטיפול משולש קונבנציונלי {{הערה|שם=הערה7|Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N. Engl. J. Med. 2017;0:null.}}.

מחקר שלישי הבודק סוגיה זו במתן Apixaban טרם פורסם נכון למועד כתיבת מאמר זה. סכמת המינונים והמשלבים המומלצים בהקשר של תרופות נוגדות קרישה ונוגדות טסיות על פי הקווים המנחים העדכניים מובאת בטבלה מסי 2. ייתכן שבעתיד, בהתאם למחקרים שפורסמו זה עתה ואלה שיתפרסמו בעתיד הלא רחוק, נראה שינוי בגישה זו.

'''טבלה 2. המלצות למשך ולמינון התרופות במשלב של נוגדי קרישה ונונדי טסיות בהתאם לקווים המנחים העדכניים של האיגוד הקרדיולוני האירופאי {{הערה|שם=הערה2}}'''

{| class="wikitable"
|-
! {{רווח קשיח}} !!מטופל העובר צנתור והשתלת תומכן בשל אירוע כלילי חד (ACS) !! מטופל העובר צנתור אלקטיבי עם השתלת תומכן	
|-
| הזמן הנדרש לטיפול משולש הכולל נוגד קרישה, אספירין וקלופידוגרל (*) || בין חודש לשישה חודשים בהתאם לחישוב הסיכון לדמם על פי מחשבוני סיכון דוגמת: HAS-BLED או ABC SCORE|| חודש בלבד	
|-
| משך המשך טיפול משולב בנוגדי קרישה ונוגדי טסיות אחר סיום התקופה בטיפול משולש
|המשך טיפול בנוגד טסיות (אספירין או קלופידוגרל) ונוגד קרישה להשלמת שנה של טיפול מהאירוע הכלילי.

לאחר שנה ניתן להמשיך טיפול בנוגד קרישה בלבד.	
| 
המשך טיפול בנוגד טסיות (אספירין או קלופידוגרל) ונוגד קרישה להשלמת חצי שנה או שנה של טיפול מהצנתור הכלילי בהתאם לחישוב הסיכון לדמם על פי מחשבוני סיכון דוגמת: HAS-BLED או ABC SCORE.

לאחר סיום פרק הזמן של הטיפול המשולב יש להמשיך טיפול בנוגד קרישה בלבד.	
|}

'''סוג ומינון נוגד הקרישה כחלק מהמשלב המצוין:'''

{| class="wikitable"
|-
| קומדין || יש לשמור עלINR  של 2-2.5 
|-
| NOACS || Dabigatran {{כ}} 110 מ"ג - פעמיים ביממה 

Rivaroxaban, Apixaban - יש להשתמש במינון הנמוך ביותר שנבדק למניעת שבץ במחקרים המבוקרים(**)
|}

(*) מעכבי P2Y12 החדישים יותר(Prasugrel, Jicagrelor( אינם מומלצים לשימוש באופן רוטיני כחלק ממשלב של טיפול משולש, אלא רק על פי שיקול פרטני במקרים מיוחדים.

(**) בהקשר של טיפול משולש אין תמימות דעים לגבי המינו! האופטימלי של Apixaban, Rivaroxaban
והחלטה על המינון נעשית לרוב על בסיס פרטני היות שאין מידע לגבי יעילות המינונים הנמוכים יותר במניעת שבץ במטופלים ללא התוויה להפחתת מינון (לרוב על רקע אי ספיקה כלייתית, GFR נמוך).

==חשיבות ההקפדה על מתן המינון המתאים==
ככלל, מנתונים מרשמי החיים האמיתיים (Real World Data) המצטברים על מאות אלפי מטופלים ב-NOACs עולה כי הממצאים במחקרים אלה דומים מאוד לתוצאות המחקרים המבוקרים שנעשו בנושא, הן מבחינת יעילותן והן מבחינת הפרופיל הבטיחותי של NOACs . עם זאת, יש מספר לא מועט של מקרים שבהם התרופות נרשמות במינון שאינו המינון המומלץ.

מחקר שפורסם {{הערה|שם=הערה8|Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;69:2779-2790.}} בדק 14,865 מטופלים מתוכם 1,473 עם התוויה להפחתת מינון NOACs בשל תפקוד כלייתי לקוי בהתאם להנחיות שפורטו. נמצא כי ב־43% מהמטופלים בהם הייתה התוויה להפחתת המינון, ניתן בכל זאת המינון המלא. באותם מטופלים שלמעשה טופלו ב"מינון יתר" נמצא כי לא הייתה יעילות גבוהה יותר במניעת שבץ אולם הדבר היה כרוך משמעותית (פי 2) באירועי דמם. מנגד, כ־12% מהמטופלים שהיו צריכים להמשיך ולקבל את המינון המלא קיבלו מינון מופחת ולמעשה היו ב"תת מינון". באוכלוסייה זו נמצא כי שכיחות האירועים התרומבואמבוליים הייתה גדולה פי 4.9 וזאת ללא הפחתה משמעותית של אירועי דמם.

לסיכום, הטיפול ב-NOACS אשר כבר הפך בשנים האחרונות לקו הטיפולי הראשון ברוב המטופלים הסובלים מפרפור פרוזדורים הוא נוח, יעיל ובטוח. יש חשיבות רבה להתאמת המינון הנכון בהתאם להנחיות המפורטות על מנת להשיג יעילות ובטיחות מירבית בשימוש של התרופה: יש להימנע ממינון יתר על מנת להימנע מהגברת הסכנה לדמם, אולם יתרה מזאת, חשוב להימנע ממתן המינון הנפוץ עוד יותר ועלול לגרום להגברת הסכנה לאירועים תרומבואמבולים.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר רואי בייגל, היחידה לטיפול נמרץ לב, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}


<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>

[[קטגוריה:קרדיולוגיה]]
[[קטגוריה:תרופות]]