הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן הריאה - טיפול - Lung cancer - treatment"

סרטן הריאה - טיפול
Lung cancer - treatment

גרסה אחרונה מ־17:46, 15 בינואר 2023

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן ריאה

סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם. שיעור התחלואה בסרטן הריאה מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. לפי הערכה סטטיסטית מבוססת על נתוני עבר, 228,820 אנשים יאובחנו עם סרטן ריאה בארצות הברית במהלך 2020 ו-135.720 ימותו כתוצאה מהמחלה^[1]. לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, בישראל מאובחנים מדי שנה כ-2,500 מקרים חדשים של שאת ריאה^[2].

קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי בהם הוא עישון כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. עישון אחראי על התפתחות כ-85 אחוזים מכלל מקרי סרטן ריאה^[3]. עישון פאסיבי גם הוא מעלה סיכון לחלות בסרטן ריאה^[4]. גורמי סיכון נוספים הם זיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית (כגון לאזבסט, סיליקה, סולר, גז רדון) וחשיפה לקרינה מייננת (כגון קרינה טיפולית בשל מחלת הודג'קין או במסגרת תאונות עבודה). סיפור משפחתי של סרטן ריאה ואבחנה של מחלת ריאות כרונית על רקע עישון (Chronic obstructive pulmonary disease - COPD) נספרים גם הם עם גורמי סיכון להתפתחות שאת ריאה. אנו עדים לעליית השיעור של מקרי סרטן ריאה בקרב לא מעשנים.

התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים שיעול, קוצר נשימה, כיח דמי, כאבים בחזה, דלקות ריאה נשנות, חוסר תיאבון, ירידה במשקל וחולשה כללית. בחולים עם תסמינים לרוב מאובחנת המחלה בשלב מתקדם, בעוד אבחון המחלה בטרם התפתחות התסמינים אפשרי ומומלץ. כך, אבחון מוקדם (סקרינינג/בדיקת סקר) של סרטן ריאה מבוסס על טומוגרפיה ממוחשבת של בית החזה באנשים בקבוצת הסיכון להתפתחות סרטן ריאה (כגון מעשנים כבדים עם היסטוריית עישון של 30 שנות/חפיסה ויותר) מעלה שיעור המקרים המאובחנים בשלבים מוקדמים וכתוצאה מכך גורם לירידה של 20 אחוזים בשיעור התמותה מסרטן ריאה^[5].

האבחנה של סרטן ריאה מבוצעת לרוב על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת שקיפת סימפונות (Bronchoscopy) או דיקור מונחה טומוגרפיה ממוחשבת (Computed tomography (CT) - guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג ההיסטולוגי של הגידול. לקביעת שלב המחלה ודרגת ההתפשטות של הגידול משתמשים בבדיקות הדמיה כגון טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם פלואורודיאוקסיגלוקוז (FDG-positron emission tomography–computed tomography) ותהודה מגנטית (Magnetic Resonance Imaging - MRI) ‏^[6].

תמונה 1. סרטן ריאה בישראל - מגמת התחלואה בתחילת המאה ה-21

סיווג גידולי סרטן הריאה

לפי המלצת הארגון הבריאות העולמי (World Health Organization – WHO) משנת 2015 מקובל לחלק גידולי ריאה לשני סוגים עיקריים^[6]:

סרטן ריאה בנוי תאים שאינם קטנים (Non-small cell lung carcinoma – NSCLC המהווים כ-80 אחוזים ממקרי סרטן ריאה)
גידולים נוירו-אנדוקריניים בתוכם השולט הוא סוג סרטן ריאה בנוי תאים קטנים (Small-cell lung carcinoma – SCLC).

NSCLC מורכב ממספר תת-סוגים היסטולוגיים^[7]:

סרטן ריאה מטיפוס בלוטי - אדנוקרצינומה - (Adenocarcinoma) תת-הסוג השכיח מבין NSCLC ששכיחותו נמצאת במגמת עלייה מתמדת. מקור הגידול כאן הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים ממוקמים לרוב בפריפריה של הריאה. מבחינת המאפיינים הפתולוגיים והצביעות האימונוהיסטוכימיות (המשמשות לקביעת הסוגים השונים של גידולי ריאה), תאי אדנוקרצינומה נצבעות חיובית ל-TTF-1, Napsin A ושלילית ל- p40, p63
סרטן ריאה מטיפוס קשקשי (Squamous-cell carcinoma): - שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה והוא מהווה כ-20עד 30 אחוזים מכלל סרטני הריאה NSCLC. מקור הגידול כאן בסמפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, תאי גידול קשקשי נצבעות חיובית ל-p40, p63 ושלילית ל-TTF-1, Napsin A
סוגים אחרים - קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma), קרצינומה אדנו-קשקשית (Adeno-squamous), קרצינומה סרקומטואיד (Sarcomatoif), קרצינומה מסוג Salivary gland - סוגים אלה נדירים

הגידולים הנוירו-אנדוקריניים של הריאה המהווים כ-20 אחוזים ממקרי סרטן ריאה - כוללים^[7]:

סרטן ריאה בנוי תאים קטנים (Small-cell lung carcinoma – SCLC) – תת-סוג השולט בקבוצה זו, לרוב מתפתח בקרב מעשנים כבדים, המתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני. הגידול לרוב ממוקם במרכז בית החזה כאשר מקורו בסמפונות הגדולים. מבחינה היסטולוגית, גידול זה בנוי תאים עגולים או אובליים בגודל קטן, בעל מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי גבוה ודרגת התמיינות נמוכה. נצבע חיובית ל- Synaptophysin, chromogranin A, NSE, CD56 המהווים צביעות אופייניות לגידולים נוירו-אנדוקריניים.
סרטן ריאה נוירו-אנדוקריני בנוי תאים גדולים (Large-cell neuroendocrine carcinoma of lung) – תת-סוג נדיר יותר דומה מאוד מבחינת המאפיינים והתנהגות לסרטן ריאה בנוי תאים קטנים, אך מורפולוגית שונה מבחינת גודל התאים כאמור לעיל
קרצינואיד - יש להבדיל בין תת-סוג הטיפוסי ואי טיפוסי (אגרסיבי יותר בין שניהם). הגידולים שהתפתחותם לא קשורה לעישון, הם מתאפיינים בגדילה איטית ומהלך המחלה שפיר יותר. מורפולוגית הם בעלי מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי נמוך ודרגת התמיינות גבוהה

שלב המחלה בעת האבחון

לשלב המחלה יש משמעות פרוגנוסטית והגישה הטיפולית נקבעת בהתאם. שלב המחלה מוגדר לפי סיווג TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, מעורבות בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר ובאזור העל-בריחי וכן פיזור משני מרוחק^[8].

סיווג TNM מתייחס לשלושה מאפיינים:

מאפיין T: גודל ומידת החדירה של הגידול הראשוני
מאפיין N: נקבע בהתאם לדרגת המעורבות והמיקום של בלוטות לימפה אזוריות
מאפיין M:מתאר הימצאות גרורות מרוחקות באיברים שונים (כגון ריאה, שלד, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח)

בשימוש נמצאת הגרסה השמינית של הסיווג, שניתן לעיין בהגדרותיה בתמונה 2. במקביל, בסרטן ריאה מסוג SCLC משתמשים בסיווג דו-שלבי, כאשר שלב הממוקם (Limited stage) עונה להגדרה של מחלה הנכללת בשדה קרינה אחד, בעוד בשלב מתקדם (Extensive stage) ישנו פיזור מרוחק או לחלופין מחלה כה גדולה ששדה קרינה אחד לא יכול להכליל את מלוא הגידול בו.

כ-57 אחוזים מהחולים החדשים מאובחנים בשלב גרורתי (שלב 4) ‏^[1]. זה מסביר שיעור הישרדות נמוך יחסית בתום 5 שנים ממועד אבחון המחלה - העומד על 19 אחוזים^[1]. עם זאת, שיעורי הישרדות בתום 5 שנים בשלבים מוקדמים של המחלה (שלב 1,2) גבוהים בהרבה ונעים בין 55 ל-90 אחוזים^[9]. תחזית בשלב 3 של המחלה נקבע בהתאם לדרגת המעורבות של הבלוטות האזוריות, שיעורי הישרדות ל-5 שנים נעים בין 15 ל-40 אחוזים ‏^[9].

תמונה 2. הגדרות של קטגוריות T, N, M לפי גרסה מס' 8 של American Joint Commission on Cancer TNM staging system (AJCC) for NSCLC) (8).

תמונה 3. תחזית (הישרדות חציונית – MST, הישרדות בתום 24 חודש ו-60 חודש ממועד האבחון) של סרטן ריאה מסוג NSCLC בהתאם לשלב המחלה^[9]

עקרונות הטיפול ופרוגנוזה

הטיפול נקבע בהתאם לשלב המחלה ומשלב כירורגיה, קרינה, כימותרפיה, אימונותרפיה, טיפול ביולוגי מכוון מטרה וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך. במרבית המקרים (מלבד השלבים המוקדמים של המחלה שבהם עיקר הטיפול הוא כירורגי או קרינתי הניתן לבדו), הטיפול בסרטן ריאה משלב שיטות טיפול שונות (Multi-modality treatment)‏^[10].

טיפול כימותרפי

משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים Cisplatin‏ (Abiplatin) או‏ Carboplatin הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות: Vinblastine,‏ (Blastovin)‏, Vinorelbine, (‏Navelbine)‏, Pemetrexed, ‏(Alimta),‏ Etoposide,‏ Paclitaxel,‏ Gemcitabine או Docetaxel.

בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם Bevacizumab‏ (Avastin).

לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.

חידושים בטיפול בשלב מתקדם

יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. בעבר, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני שחל בעשור השני של המאה ה-21 הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:

טיפולים ביולוגים מכווני מטרה – השיטה מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
טיפולים אימונותרפיים על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לה לתקוף את הגידול הסרטני

שיטת הטיפולים ביולוגים מכווני מטרה היא טיפול ביולוגי מותאם אישית, שהתאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים{כ}} EGFR‏‏, ROS-1‏, ALK‏ (Anaplastic Lymphoma Kinase)‏, NTRK‏ (Neurotrophin Tyrosine Kinases)‏, BRAF‏, c-MET‏, RET‏ (REarranged during Transfection) ו-HER-2 ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתיים מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית. לאורך השנים, פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומאפשרים מתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף אחד לאחר השני.

כך לדוגמה, פותחו כבר מספר דורות מעכבי EGFR (כגון Gefitinib‏, Erlotinib‏, Afatinib‏, Osimertinib), מעכבי ALK ‏(Crizotinib, Alectinib, Ceritinib, Brigatinib, Lorlatinib), מעכבי ROS-1‏ (Crizotinib‏, Entrectinib‏, Repotrectinib‏, Lorlatinib) ומעכבי c-MET‏ (Crizotinib‏, Capmatinib‏, Tepotinib‏, Savolitinib). טיפולים אלה שינו לטובה את מהלך המחלה בחולים שגידולם נושא מוטציה משפעלת, איפשרו לחלק מהחולים לשרוד 5 שנים ואף יותר^[11], וכן שיפרו משמעותית את איכות חייהם.

בחירת החולים

בחירת חולים שמתאימים לטיפולים מכווני מטרה היא קריטית, וכדי למצוא את המוטציה ההפעלתית בגידול מסוים מומלץ לבצע אבחון מולקולרי מעמיק עם תיעדוף לשיטות שמבוססות על ריצוף גנומי (Genomic sequencing) מהדור החדש - Next Generation Sequencing) NGS) . בדיקות אלה, המכונות בדיקות גנומיות מקיפות, מאבחנות את הפרופיל המולקולרי (Molecular profile) של הגידול, ובאמצעות ריצוף של מאות גנים במקביל הן מתאימות בצורה מדויקת יותר אפשרויות טיפול ממוקד המכוונות כנגד המוטציות ההפעלתיות.

טיפולים אימונותרפיים

ערך מורחב – סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy

אחד מהמאפיינים של סוגי סרטן רבים הוא שהתאים הסרטניים מוצאים דרך להתחמק מתגובת מערכת החיסון.

אימונותרפיה חדישה ״מורידה את הבלמים״ ממערכת החיסון וכך מגבירה את יכולת מערכת החיסון להילחם בסרטן. אימונתרפיה היוותה פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מתקדם. כך לדוגמה, בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, מחקרים רבים הוכיחו כי מתן אימונותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה מביא להישרדות ארוכה יותר^[12], לרעילות קלה יותר ואיכות חיים טובה יותר ^[13]^[14].

היתרון הבולט של אימונותרפיה הוא בעובדה כי המטופלים שמגיבים לטיפול עשויים לשרוד שנים ארוכות. כך לדוגמה, 14 עד 25 אחוזים, בהתאם לדרגת הביטוי של PD-L1 ‏(Programmed Death Ligand-1) בתאי הגידול מהחולים עם NSCLC בשלב מתקדם עשויים לשרוד 4 שנים ויותר ממועד תחילת אימונותרפיה^[15]^[16].

שימוש באימונותרפיה בשלב 3 (מחלה מתקדמת מקומית בלתי נתיחה) לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב משפר משמעותית את סיכויי הריפוי^[17]. כך, תוספת של טיפול במעכב PD-L1 למשך שנה מוריד משמעותית את הסיכון לחזרת המחלה ומאפשר ל-50 אחוזים מהחולים בשלב זה לשרוד 4 שנים ויותר^[18].

ביבליוגרפיה

↑ ^1.0 ^1.1 ^1.2 Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1
↑ באתר משרד הבריאות
↑ Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158
↑ Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158
↑ National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873
↑ ^6.0 ^6.1 NCCN Guidelines
↑ ^7.0 ^7.1 Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630
↑ Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138
↑ ^9.0 ^9.1 ^9.2 Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009
↑ Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222
↑ Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478
↑ Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774
↑ Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3
↑ Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008
↑ Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3
↑ Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934
↑ Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697
↑ Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.
הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] 1.0 ^1.1 ^1.2 Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] באתר משרד הבריאות

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] 6.0 ^6.1 NCCN Guidelines

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] 7.0 ^7.1 Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] 9.0 ^9.1 ^9.2 Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-16] Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-18] Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
 {{מחלה
-|תמונה=
+|תמונה=Lung cancer.jpg
 |כיתוב תמונה=
 |שם עברי= סרטן הריאה - טיפול
@@ שורה 8: / שורה 8: @@
 |ICD-9=	162
 |MeSH=	D002283
-|יוצר הערך=
+|יוצר הערך=ד"ר אליזבטה דודניק וד"ר תמי בירנבוים גל
 |אחראי הערך=
 }}
 {{הרחבה|סרטן ריאה}}
-שיעור התחלואה ב'''[[סרטן הריאה]]''' מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה כיום את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. בישראל מאובחנים מידי שנה כ- 2000 חולי סרטן ריאה חדשים.
+סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם. שיעור התחלואה בסרטן הריאה מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. לפי הערכה סטטיסטית מבוססת על נתוני עבר, 228,820 אנשים יאובחנו עם סרטן ריאה בארצות הברית במהלך 2020 ו-135.720 ימותו כתוצאה מהמחלה{{הערה|שם=הערה1|Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1}}. לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, בישראל מאובחנים מדי שנה כ-2,500 מקרים חדשים של שאת ריאה{{הערה|שם=הערה2|1=[https://public.tableau.com/views/_5224/sheet3_1?%3Aembed=y&%3AshowVizHome=nhttps%3A%2F%2Fpublic.tableau.com%2Fviews%2F_5224%2Fsheet2%3F%3Aembed&%3AshowVizHome=no&%3AshowTabs=y&%3Adisplay_count=y&%3Adisplay_static_image=y#%21 באתר משרד הבריאות]}}.
+קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי בהם הוא [[עישון]] כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. עישון אחראי על התפתחות כ-85 אחוזים מכלל מקרי סרטן ריאה{{הערה|שם=הערה3|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. עישון פאסיבי גם הוא מעלה סיכון לחלות בסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה4|Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158}}. גורמי סיכון נוספים הם זיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית (כגון ל[[אזבסט]], סיליקה, סולר, גז רדון) וחשיפה לקרינה מייננת (כגון קרינה טיפולית בשל [[מחלת הודג'קין]] או במסגרת תאונות עבודה). סיפור משפחתי של סרטן ריאה ואבחנה של מחלת ריאות כרונית על רקע עישון (Chronic obstructive pulmonary disease - [[COPD]]) נספרים גם הם עם גורמי סיכון להתפתחות שאת ריאה. אנו עדים לעליית השיעור של מקרי סרטן ריאה בקרב לא מעשנים.
-גורם הסיכון העיקרי לסרטן ריאה הוא [[עישון]], אשר מעלה את הסיכון לכל סוגי סרטן הריאה. כ- 85% מהחולים הם מעשנים או שעישנו בעברם. גורמי סיכון נוספים כוללים עישון סביל (Passive) וחשיפה לאסבסט (Asbestos), גז רדון (Radon) וזיהום אוויר.
+התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים [[שיעול]], [[קוצר נשימה]], [[כיח דמי]], [[כאבים בחזה]], [[דלקות ריאה]] נשנות, [[חוסר תיאבון]], [[ירידה במשקל]] ו[[חולשה כללית]]. בחולים עם תסמינים לרוב מאובחנת המחלה בשלב מתקדם, בעוד אבחון המחלה בטרם התפתחות התסמינים אפשרי ומומלץ. כך, אבחון מוקדם (סקרינינג/בדיקת סקר) של סרטן ריאה מבוסס על [[טומוגרפיה ממוחשבת]] של בית החזה באנשים בקבוצת הסיכון להתפתחות סרטן ריאה (כגון מעשנים כבדים עם היסטוריית עישון של 30 שנות/חפיסה ויותר) מעלה שיעור המקרים המאובחנים בשלבים מוקדמים וכתוצאה מכך גורם לירידה של 20 אחוזים בשיעור התמותה מסרטן ריאה{{הערה|שם=הערה5|National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873}}.
-התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים [[שיעול]], [[קוצר נשימה]], [[כיח דמי]], [[כאבים בחזה]] ו[[דלקות ריאה]] נשנות. האבחנה מבוצעת בדרך כלל על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת [[ברונכוסקופיה|שקיפת סימפונות]] (Bronchoscopy) או דיקור מונחה [[תהודה מגנטית]] (Computed tomography guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג הגידול המסוים {{הערה|שם=הערה1|http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html.}}.
-בשנים האחרונות חלה התקדמות בשטח הטיפול בסרטן הריאות, כאשר הדגש מושם על טיפולים הממוקדים לפגיעה בתאים הסרטניים המותאמים לכל מטופל על פי מאפיינים גידוליים ייחודיים.
+האבחנה של סרטן ריאה מבוצעת לרוב על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת [[שקיפת סימפונות]] (Bronchoscopy) או דיקור מונחה טומוגרפיה ממוחשבת (Computed tomography (CT) - guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג ההיסטולוגי של הגידול. לקביעת שלב המחלה ודרגת ההתפשטות של הגידול משתמשים בבדיקות הדמיה כגון טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם פלואורודיאוקסיגלוקוז (FDG-positron emission tomography–computed tomography) ו[[תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging - MRI) {{כ}}{{הערה|שם=הערה6|[https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#nscl NCCN Guidelines]}}.
+[[קובץ:סרטן2015.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 1. סרטן ריאה בישראל - מגמת התחלואה בתחילת המאה ה-21]]
+==סיווג גידולי סרטן הריאה==
+לפי המלצת הארגון הבריאות העולמי (World Health Organization – WHO) משנת 2015 מקובל לחלק גידולי ריאה לשני סוגים עיקריים{{הערה|שם=הערה6}}:
+#[[סרטן ריאה בנוי תאים שאינם קטנים]] (Non-small cell lung carcinoma – NSCLC המהווים כ-80 אחוזים ממקרי סרטן ריאה)
+#גידולים נוירו-אנדוקריניים בתוכם השולט הוא סוג [[סרטן ריאה בנוי תאים קטנים]] (Small-cell lung carcinoma – SCLC).
-==סוגי סרטן הריאה==
-ניתן לסווג את הגידולים הממאירים בריאה על סמך מאפיינים היסטולוגיים:
 [[קובץ:סוגי סרטן ריאה.png|מרכז|520 פיקסלים]]
-בנוסף לקביעת הסוג ההיסטולוגי של הגידול, נערכת כיום בדיקה לתאי הגידול לנוכחות תשנית (Mutation) בקולטן לגורם גדילה אפידרמלי (EGFR {{כ}},Epidermal Growth Factor Receptor), אשר קיימת בכ- 15% מחולי [[סרטן ריאה - Lung Cancer#אפידמיולוגיה|סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים]] (NSCLC {{כ}},Non-Small-Cell Lung Carcinoma). נוכחות תשנית זו חשובה לצורך בחירת הטיפול המערכתי המתאים ביותר לחולים בשלב מחלה מתקדם.
+'''NSCLC מורכב ממספר תת-סוגים היסטולוגיים{{הערה|שם=הערה7|Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630}}:'''
+*'''סרטן ריאה מטיפוס בלוטי''' - [[אדנוקרצינומה]] - (Adenocarcinoma) תת-הסוג השכיח מבין NSCLC ששכיחותו נמצאת במגמת עלייה מתמדת. מקור הגידול כאן הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים ממוקמים לרוב בפריפריה של הריאה. מבחינת המאפיינים הפתולוגיים והצביעות האימונוהיסטוכימיות (המשמשות לקביעת הסוגים השונים של גידולי ריאה), תאי אדנוקרצינומה נצבעות חיובית ל-TTF-1, Napsin A ושלילית ל- p40, p63
+*'''סרטן ריאה מטיפוס קשקשי''' (Squamous-cell carcinoma): - שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה והוא מהווה כ-20עד 30 אחוזים מכלל סרטני הריאה NSCLC. מקור הגידול כאן בסמפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, תאי גידול קשקשי נצבעות חיובית ל-p40, p63 ושלילית ל-TTF-1, Napsin A
+*'''סוגים אחרים''' - קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma), קרצינומה אדנו-קשקשית (Adeno-squamous), קרצינומה סרקומטואיד (Sarcomatoif), קרצינומה מסוג Salivary gland - סוגים אלה נדירים
-התשנית מביאה לפעילות יתר של הקולטן אליו נקשר גורם הגדילה, ובעקבות כך מופעלת שרשרת של תהליכים אשר מעודדים את גדילת והתרבות התאים הממאירים והתפתחות גרורות.
+'''הגידולים הנוירו-אנדוקריניים של הריאה המהווים כ-20 אחוזים ממקרי סרטן ריאה - כוללים{{הערה|שם=הערה7}}:'''
+*'''סרטן ריאה בנוי תאים קטנים''' (Small-cell lung carcinoma – SCLC) – תת-סוג השולט בקבוצה זו, לרוב מתפתח בקרב מעשנים כבדים, המתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני. הגידול לרוב ממוקם במרכז בית החזה כאשר מקורו בסמפונות הגדולים. מבחינה היסטולוגית, גידול זה בנוי תאים עגולים או אובליים בגודל קטן, בעל מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי גבוה ודרגת התמיינות נמוכה. נצבע חיובית ל- Synaptophysin, chromogranin A, NSE, CD56 המהווים צביעות אופייניות לגידולים נוירו-אנדוקריניים.
+*'''סרטן ריאה נוירו-אנדוקריני בנוי תאים גדולים''' (Large-cell neuroendocrine carcinoma of lung) – תת-סוג נדיר יותר דומה מאוד מבחינת המאפיינים והתנהגות לסרטן ריאה בנוי תאים קטנים, אך מורפולוגית שונה מבחינת גודל התאים כאמור לעיל
+*'''[[קרצינואיד]]''' - יש להבדיל בין תת-סוג הטיפוסי ואי טיפוסי (אגרסיבי יותר בין שניהם). הגידולים שהתפתחותם לא קשורה לעישון, הם מתאפיינים בגדילה איטית ומהלך המחלה שפיר יותר. מורפולוגית הם בעלי מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי נמוך ודרגת התמיינות גבוהה
-קבוצת החולים בעלי השתנית ב- EGFR מפיקה תועלת קלינית ייחודית מטיפול התחלתי עם תרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז (TKIs {{כ}},Tyrosine-Kinase Inhibitors), המהווים כיום את טיפול הבחירה בקו ראשון בחולים אלו.
-==שלבי המחלה==
+{{#widget:SoundCloud|id=1095559933 |width=100%|button_heading=Button Heading|heading_small=Small Heading|heading_big=Big Heading}}
-דירוג התפשטות המחלה (Staging) נקבע על סך שלושה מאפיינים {{הערה|שם=הערה2|NCCN guidelines version I 2011 Tarceva.}}:
-*'''T:''' מידת החדירה של הגידול הראשוני.
-*'''N:''' מיקום בלוטות הלימפה המעורבות.
-*'''M:''' הימצאות גרורות מרוחקות.
-==עקרונות הטיפול ופרוגנוזה==
-הן הטיפול בסרטן הריאה והן הפרוגנוזה של החולים משתנים בהתאם לשלב המחלה {{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}:
-[[קובץ:טיפול סרטן ריאה.png|מרכז|520 פיקסלים]]
-הטיפול הכימותרפי המקובל עבור NSCLC הוא משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים [[Abiplatin]]{{כ}} (Cisplatin) או [[Carboplatin]] הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות:
+==שלב המחלה בעת האבחון==
-[[Blastovin]] {{כ}}(Vinblastine), {{כ}}[[Navelbine]]{{כ}} (Vinorelbine), {{כ}}[[Alimta]] {{כ}}(Pemetrexed),{{כ}} [[Etoposide]],{{כ}} [[Paclitaxel]],{{כ}} [[Gemcitabine]] או [[Docetaxel]].
+לשלב המחלה יש משמעות פרוגנוסטית והגישה הטיפולית נקבעת בהתאם. שלב המחלה מוגדר לפי סיווג TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, מעורבות בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר ובאזור העל-בריחי וכן פיזור משני מרוחק{{הערה|שם=הערה8|Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138}}.
-בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם  [[Avastin]]{{כ}} (Bevacizumab).
+'''סיווג TNM מתייחס לשלושה מאפיינים:'''
+*'''מאפיין T:''' גודל ומידת החדירה של הגידול הראשוני
+*'''מאפיין N:''' נקבע בהתאם לדרגת המעורבות והמיקום של בלוטות לימפה אזוריות
+*'''מאפיין M:'''מתאר הימצאות גרורות מרוחקות באיברים שונים (כגון ריאה, שלד, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח)
-לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.
+בשימוש נמצאת הגרסה השמינית של הסיווג, שניתן לעיין בהגדרותיה בתמונה 2. במקביל, בסרטן ריאה מסוג SCLC משתמשים בסיווג דו-שלבי, כאשר שלב הממוקם (Limited stage) עונה להגדרה של מחלה הנכללת בשדה קרינה אחד, בעוד בשלב מתקדם (Extensive stage) ישנו פיזור מרוחק או לחלופין מחלה כה גדולה ששדה קרינה אחד לא יכול להכליל את מלוא הגידול בו.
-==טיפולים ממוקדים==
+כ-57 אחוזים מהחולים החדשים מאובחנים בשלב גרורתי (שלב 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. זה מסביר שיעור הישרדות נמוך יחסית בתום 5 שנים ממועד אבחון המחלה - העומד על 19 אחוזים{{הערה|שם=הערה1}}. עם זאת, שיעורי הישרדות בתום 5 שנים בשלבים מוקדמים של המחלה (שלב 1,2) גבוהים בהרבה ונעים בין 55 ל-90 אחוזים{{הערה|שם=הערה9|Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009}}. תחזית בשלב 3 של המחלה נקבע בהתאם לדרגת המעורבות של הבלוטות האזוריות, שיעורי הישרדות ל-5 שנים נעים בין 15 ל-40 אחוזים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}.
-מחקרים קליניים בשנים האחרונות הראו יעילות רבות לתרופות ביולוגיות נוגדות גידול (Antineoplastic agent) עבור גידולים מסוגים היסטולוגיים מסוימים ועם מאפיינים גנטיים ייחודיים. הבולטות שבהן הן [[Tarceva]] {{כ}}(Erlotinib) ו- [[Avastin]] {{כ}}(Bevacizumab).
-===Tarceva {{כ}}(Erlotinib)===
+[[קובץ:סרטן-2015-1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 2. הגדרות של קטגוריות T, N, M לפי גרסה מס' 8 של American Joint Commission on Cancer TNM staging system (AJCC) for NSCLC) (8).]]
-[[Tarceva]] הינה תרופה נוגדת גידול מקבוצת ה- TKIs. זוהי מולקולה קטנה (Small molecule) החוסמת באופן ממוקד את פעילות האנזים טירוזין קינאז שבקולטן EGFR, ובכך מונעת העברת מסרים ביולוגיים בתוך התא הסרטני ומעכבת את גדילת הגידול והתפשטותו.
-הטיפול ב- Tarceva הוכח כמאריך חיים ומעכב את התקדמות המחלה במספר מחקרים קליניים גדולים עבור התוויות שונות:
+[[קובץ:סרטן2015-2.png|מרכז|600 פיקסלים]]
-*כטיפול קו ראשון לחולים עם תשנית ב- EGFR.
-*כטיפול אחזקה (Maintenance) לחולים שמחלתם לא התקדמה לאחר טיפול כימותרפי מבוסס-פלטינום בקו ראשון.
-*כטיפול בקווים מתקדמים.
-====Tarceva כטיפול קו ראשון לחולים עם תשנית ב- EGFR====
+[[קובץ:סרטן2015-3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|תמונה 3. תחזית (הישרדות חציונית – MST, הישרדות בתום 24 חודש ו-60 חודש ממועד האבחון) של סרטן ריאה מסוג NSCLC בהתאם לשלב המחלה{{הערה|שם=הערה9}}]]
-בקרב כ- 15% מחולי סרטן ריאה קיימת תשנית בקולטן EGFR הגורמת לפעילות יתר שלו בתאי הגידול. עבור קבוצת חולים זו נמצא כי עיכוב פעילות הקולטן המוטנטי על ידי טיפול ב- TKI הוא יעיל במיוחד. לאור זאת, קיימת חשיבות רבה לאבחון תשנית בגן ל- EGFR לכל חולה עם גידול מסוג NSCLC לפני תחילת הטיפול במחלה גרורתית. במידה והחולה נמצא חיובי לתשנית, הטיפול ב- TKI הוא הטיפול המועדף.
+==עקרונות הטיפול ופרוגנוזה==
+הטיפול נקבע בהתאם לשלב המחלה ומשלב כירורגיה, קרינה, [[כימותרפיה]], [[אימונותרפיה]], [[טיפול ביולוגי מכוון מטרה]] וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך. במרבית המקרים (מלבד השלבים המוקדמים של המחלה שבהם עיקר הטיפול הוא כירורגי או קרינתי הניתן לבדו), הטיפול בסרטן ריאה משלב שיטות טיפול שונות (Multi-modality treatment){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222}}.
-יעילות Tarceva כקו ראשון לחולים עם תשנית בגן ל- EGFR נבחנה והוכחה בשני מחקרי שלב III- הן באוכלוסייה אסייתית והן באוכלוסייה מערבית:
+=== טיפול כימותרפי ===
-*'''מחקר OPTIMAL {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|R. Rosell et al. NEJM 2009;361:958-67.}}:''' מחקר שלב III פרוספקטיבי ובעל הקצאה אקראית, השווה את יעילות טיפול ב- Tarceva לעומת טיפול כימותרפי בחולים עם מוטציה בגן ל- EGFR ממוצא אסיאתי. הטיפול ב- Tarceva האריך את הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה (PFS {{כ}},Progression-Free Survival) ל- 13.1 חודשים לעומת 4.6 חודשים בלבד בחולים שטופלו בכימותרפיה (יחס סיכונים=0.16), תוצאה חסרת תקדים בקבוצת חולים זו.
+משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים [[Cisplatin]]{{כ}} ([[Abiplatin]]) או{{כ}} [[Carboplatin]] הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות: [[Vinblastine]],{{כ}} ([[Blastovin]]){{כ}}, [[Vinorelbine]], ({{כ}}[[Navelbine]]){{כ}}, [[Pemetrexed]], {{כ}}([[Alimta]]),{{כ}} [[Etoposide]],{{כ}} [[Paclitaxel]],{{כ}} [[Gemcitabine]] או [[Docetaxel]].
-:בנוסף, בקרב החולים שטופלו ב- Tarceva, נצפה שיפור משמעותי בכל מדדי איכות החיים, בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה.
-*'''מחקר EURTAC {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|R.Rosell et al. ASCO 2011.}}:''' מחקר שלב III פרוספקטיבי ובעל הקצאה אקראית, השווה לראשונה את יעילות הטיפול ב- Tarceva לעומת כימותרפיה בחולים עם תשנית בגן ל- EGFR ממוצא מערבי. בקבוצה שטופלה ב- Tarceva נצפה שיפור מובהק בכל המדדים הקליניים, בהשוואה לקבוצה שטופלה בכימותרפיה:
-#הכפלת משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה — 9.7 חודשים לעומת 5.2 חודשים, תוך הפחתת הסיכון להתקדמות המחלה בכ- 63% (יחס סיכונים=0.37, 0.0001>{{כ}}p).
-#שיפור שיעור תגובה (Response rate){{כ}} (54.5% לעומת 10.5%).
-====Tarceva כטיפול אחזקה בסיום טיפול כימותרפי ראשוני====
+בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם [[Bevacizumab]]{{כ}} ([[Avastin]]).
-מחקר SATURN {{הערה|שם=הערה5|Cappuzzo et al. Lancet oncol 2010;11:521-29.}}, מחקר שלב III רב-מרכזי ובעל הקצאה אקראית, השווה את יעילות Tarceva לעומת אינבו (Placebo) כטיפול אחזקה ב- 889 חולי NSCLC גרורתי אשר מחלתם לא התקדמה לאחר טיפול כימותרפי מבוסס-פלטינום בקו ראשון. הטיפול עם Tarceva הדגים שיפור משמעותי בזמן החציוני עד התקדמות המחלה ובהישרדות הכוללת (Overall survival) של החולים בהשוואה לקבוצת הביקורת. במחקר נצפתה הארכה של מעל חודשיים בהישרדות החציונית הכוללת בקרב כלל המטופלים שמחלתם הייתה יציבה (Stable disease) בתום הטיפול הראשוני בכימותרפיה: 11.9 חודשים בקבוצה שטופלה ב- Tarceva לעומת 9.6 חודשים בקבוצת הביקורת (יחס סיכונים=0.72, {{כ}}0.002=p{{כ}}). בתת-קבוצת החולים ללא תשנית בגן ל- EGFR, נצפתה הארכת חיים של מעל 3 חודשים.
+לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.
-====Tarceva לטיפול בסרטן ריאות גרורתי בקו שני====
+=== חידושים בטיפול בשלב מתקדם ===
-מחקר ה- BR.21 {{הערה|שם=הערה6|Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32.}}, מחקר שלב III שכלל 731 חולים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול בכימותרפיה בקו ראשון, השווה את יעילות Tarceva לעומת אינבו כטיפול בקו שני או שלישי. במחקר הודגם שמתן Tarceva האריך את ההישרדות החציונית הכוללת של החולים ב- 43% (6.7 לעומת 4.7 חודשים) והדגים שיפור משמעותי בכל המדדים הקליניים הנוספים: שיעור התגובה לטיפול, הזמן עד התקדמות המחלה ותסמיני המחלה. התועלת בטיפול ב- Tarceva בקו שני הודגמה הן בחולים עם תשנית בגן ל- EGFR והן בחולים ללא תשנית.
+יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. בעבר, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני שחל בעשור השני של המאה ה-21 הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:
-===Avastin {{כ}}(Bevacizumab)===
+#'''טיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' – השיטה מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
-תהליך היווצרות כלי דם חדשים (Angiogenesis) מאפשר לגידולים ממאירים לקבל אספקת חמצן וחומרי מזון, ולפיכך חיוני לצמיחתם ולשליחת גרורות לאיברים מרוחקים. תהליך זה משופעל על ידי הגידול באמצעות גורם גדילה אנדותליאלי של כלי דם (VEGF {{כ}},Vascular Endothelial Growth Factor). כלי הדם החדשים שנוצרים נבדלים במבנם ובתכונותיהם מכלי דם בשלים, והישרדותם תלויה בהמשך נוכחות VEGF. רמות מוגברות של VEGF הודגמו בממאירויות שונות כדוגמת [[סרטן המעי]], [[סרטן השד]], [[סרטן המוח]] וסרטן הריאה, ונמצא מתאם הפוך בין הרמות לפרוגנוזה. [[Avastin]] הוא התכשיר הראשון שנכנס לשימוש קליני הפועל במנגנון של עיכוב היווצרות כלי דם חדשים. Avastin הוא נוגדן חד-שבטי (Monoclonal antibody) הנקשר באופן ייחודי ל- VEGF ומונע ממנו להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל ולשפעלם, וכך מעכב היווצרות כלי דם חדשים.
+#'''טיפולים אימונותרפיים''' על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לה לתקוף את הגידול הסרטני
-בנוסף, Avastin משפר את הגעת הכימותרפיה לגידול באמצעות הפחתת החדירות הגבוהה המאפיינת את דופן כלי הדם שנוצרו בתהליך היווצרות כלי הדם החדשים.
+שיטת '''הטיפולים ביולוגים מכווני מטרה''' היא טיפול ביולוגי מותאם אישית, שהתאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים{כ}} EGFR{{כ}}{{כ}}, [[ROS-1]]{{כ}}, [[ALK]]{{כ}} (Anaplastic Lymphoma Kinase){{כ}}, [[NTRK]]{{כ}} (Neurotrophin Tyrosine Kinases){{כ}}, [[BRAF]]{{כ}}, [[c-MET]]{{כ}}, [[RET]]{{כ}} (REarranged during Transfection) ו-[[HER-2]] ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתיים מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית. לאורך השנים, פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומאפשרים מתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף אחד לאחר השני.
-הפגיעה באספקת הדם לגידול ושיפור הגעת הכימותרפיה אליו גורמים לנסיגתו ולהגבלת התפשטותו בגוף.
+כך לדוגמה, פותחו כבר מספר דורות מעכבי EGFR (כגון [[Gefitinib]]{{כ}}, [[Erlotinib]]{{כ}}, [[Afatinib]]{{כ}}, [[Osimertinib]]), מעכבי ALK {{כ}}([[Crizotinib]], [[Alectinib]], [[Ceritinib]], [[Brigatinib]], [[Lorlatinib]]), מעכבי ROS-1{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Entrectinib]]{{כ}}, [[Repotrectinib]]{{כ}}, [[Lorlatinib]]) ומעכבי c-MET{{כ}} (Crizotinib{{כ}}, [[Capmatinib]]{{כ}}, [[Tepotinib]]{{כ}}, [[Savolitinib]]). טיפולים אלה שינו לטובה את מהלך המחלה בחולים שגידולם נושא מוטציה משפעלת, איפשרו לחלק מהחולים לשרוד 5 שנים ואף יותר{{הערה|שם=הערה11|Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478}}, וכן שיפרו משמעותית את איכות חייהם.
-יעילות הטיפול ב- Avastin כקו טיפול ראשון הוכחה במספר מחקרים גדולים בקרב חולי סרטן ריאה גרורתי מסוג NSCLC שאינו קשקשי (Non-squamous NSCLC):
+===בחירת החולים===
-*'''מחקר Sandler {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Sandler, et al. NEJM 2006.}}:''' מחקר שלב III, פרוספקטיבי ובעל הקצאה אקראית, בדק את יעילות Avastin בשילוב עם משלב כימותרפי מקובל של Carboplatin ו- Paclitaxel לטיפול כימותרפי בלבד בקרב 878 חולי סרטן ריאה גרורתי. המחקר הראה כי הוספת Avastin לכימותרפיה הביאה להארכה מובהקת בהישרדות הכוללת החציונית של החולים בהשוואה לכימותרפיה לבד (12.3 לעומת 10.3 חודשים) ולשיפור בזמן עד התקדמות המחלה ובשיעור התגובה לטיפול. בקבוצת החולים עם גידול מסוג [[סרטן ריאה - Lung Cancer#אפידמיולוגיה|אדנוקרצינומה]] (Adenocarcinoma), שהינו הסוג הנפוץ ביותר, נמצא כי הוספת Avastin הביאה להארכה של ארבעה חודשים בהישרדות הכוללת החציונית של החולים (14.2 לעומת 10.3 חודשים).
+בחירת חולים שמתאימים לטיפולים מכווני מטרה היא קריטית, וכדי למצוא את המוטציה ההפעלתית בגידול מסוים מומלץ לבצע אבחון מולקולרי מעמיק עם תיעדוף לשיטות שמבוססות על [[ריצוף גנומי]] (Genomic sequencing) מהדור החדש - Next Generation Sequencing) NGS) . בדיקות אלה, המכונות בדיקות גנומיות מקיפות, מאבחנות את הפרופיל המולקולרי (Molecular profile) של הגידול, ובאמצעות ריצוף של מאות גנים במקביל הן מתאימות בצורה מדויקת יותר אפשרויות טיפול ממוקד המכוונות כנגד המוטציות ההפעלתיות.
-*'''מחקר AVAiL {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Reck, et al. Annals of oncol. 2009.}}:''' מחקר שלב III, פרוספקטיבי ובעל הרצאה אקראית, אשר בחן את היעילות של Avastin בשילוב עם Abiplatin ו- Gemcitabine לעומת המשלב הכימותרפי לבדו בקרב למעלה מ- 1,000 חולי סרטן ריאה גרורתי. המחקר תוכנן להוכיח הארכת משך הזמן עד התקדמות המחלה, והראה כי מתן Avastin הפחית את הסיכון להתקדמות המחלה בכ- 30%. ההישרדות החציונית של החולים במחקר הגיעה למעל 13 חודשים.
-*'''מחקר AVAPERL {{הערה|שם=הערה13|F. Barlesi et al. ECCO-ESMO 2011; Abstract LBA34.}}:''' מחקר שלב III פרוספקטיבי ובעל הקצאה אקראית אשר פורסם לאחרונה, והראה ששילוב Avastin עם ‏Alimta כקו טיפול ראשון ועד להתקדמות המחלה הדגים יעילות מרשימה, עם נתוני זמן חציוני ללא התקדמות מחלה של 10.2 חודשים. נתוני הישרדות כללית טרם פורסמו, אך מסתמן כי השילוב של Avastin עם ‏Alimta הינו יעיל ביותר.
-*'''מחקרי שלב IV {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Crino, et al. Lancet Oncol 2010.}}{{הערה|שם=הערה10|Wozniak, et al. J Clin Oncol 2010; 28:15s.}}:''' בשני מחקרים שונים הודגם כי בחולים שהמשיכו טיפול ב- Avastin עד התקדמות המחלה, נצפתה הישרדות חציונית של מעל 18 חודשים, הארכת חיים משמעותית ביותר עבור חולים אלו.
-מלבד יעילות הטיפול, בטיחותו נבדקה בשני מחקרי שלב IV {{כ}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}} בהם טופלו ב- Avastin למעלה מ- 4000 חולי סרטן ריאה גרורתי מסוג NSCLC שאינו קשקשי, בהם גם חולים מבוגרים, חולים עם גרורות מוחיות וחולים המטופלים ב[[נוגדי קרישה]]. במחקרים אלו הודגם כי הטיפול ב- Avastin נסבל היטב.
+==== טיפולים אימונותרפיים ====
+{{הפניה לערך מורחב|סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy}}
+אחד מהמאפיינים של סוגי סרטן רבים הוא שהתאים הסרטניים מוצאים דרך להתחמק מתגובת מערכת החיסון.
-==ביבליוגרפיה==
+[[אימונותרפיה]] חדישה ״מורידה את הבלמים״ ממערכת החיסון וכך מגבירה את יכולת מערכת החיסון להילחם בסרטן. אימונתרפיה היוותה פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מתקדם. כך לדוגמה, בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, מחקרים רבים הוכיחו כי מתן אימונותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה מביא להישרדות ארוכה יותר{{הערה|שם=הערה12|Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774}}, לרעילות קלה יותר ואיכות חיים טובה יותר {{הערה|שם=הערה13|Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3}}{{הערה|שם=הערה14|Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008}}.
-<blockquote>
+היתרון הבולט של אימונותרפיה הוא בעובדה כי המטופלים שמגיבים לטיפול עשויים לשרוד שנים ארוכות. כך לדוגמה, 14 עד 25 אחוזים, בהתאם לדרגת הביטוי של PD-L1 {{כ}}(Programmed Death Ligand-1) בתאי הגידול מהחולים עם NSCLC בשלב מתקדם עשויים לשרוד 4 שנים ויותר ממועד תחילת אימונותרפיה{{הערה|שם=הערה15|Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3}}{{הערה|שם=הערה16|Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934}}.
-<div style="text-align: left; direction: ltr">
-*Tarceva Israeli MoH approved prescribing information.
-*Avastin Israeli MoH approved prescribing information.
-{{הערות שוליים}}
+שימוש באימונותרפיה בשלב 3 (מחלה מתקדמת מקומית בלתי נתיחה) לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב משפר משמעותית את סיכויי הריפוי{{הערה|שם=הערה17|Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697}}. כך, תוספת של טיפול במעכב PD-L1 למשך שנה מוריד משמעותית את הסיכון לחזרת המחלה ומאפשר ל-50 אחוזים מהחולים בשלב זה לשרוד 4 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה18|Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015}}.
-</div>
+==ביבליוגרפיה==
-</blockquote>
+{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 ==קישורים חיצוניים==
+{{שש}}
-{{ייחוסרוש|ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.}}
+{{ייחוס|ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש.{{ש}}הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה}}
 [[קטגוריה: אונקולוגיה]]

סרטן הריאה - טיפול
Lung cancer - treatment


ICD-10	C33-C34
ICD-9	162
MeSH	D002283
יוצר הערך	ד"ר אליזבטה דודניק וד"ר תמי בירנבוים גל