הצגת המקור של הדף "צמקת מרתית ראשונית - Primary biliary cirrhosis"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Primary biliary cirrhosis intermed mag much cropping.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=Micrograph of primary biliary cirrhosis showing bile duct inflammation and injury. H&E stain
|שם עברי=שחמת בילארית ראשונית
|שם לועזי=Primary biliary cirrhosis
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|K|74|3|k|70}}
|ICD-9={{ICD9|571.6}}
|MeSH={{MeSH|D008105 }}
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]{{ש}}[[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[מחלות כבד]], [[מחלות דרכי המרה]]}}
'''צמקת מרתית ראשונית''' הנה מחלה אוטואימונית פרוגרסיבית איטית הפוגעת בכבד מסיבה לא ידועה. 
חשוב מאד לציין שהשם מטעה, שכן מרבית החולים הסובלים מהמחלה אינם בשלב ה[[צמקת]] ([[שחמת]]). חשוב מאוד להסביר זאת גם לחולה על מנת להרגיעו.

המחלה מתאפיינת בדלקת פורטלית והרס מתווך אימונית של צינורות מרה תוך כבדיים. השינויים הללו מתרחשים בקצב שונה ובדרגות שונות של חומרה. הרס צינוריות המרה גורם לירידה בהפרשת מרה, צבירת רעלים בכבד, הרס כבדי נוסף עם דלקת מקומית, לייפת (פיברוזיס) ו[[צמקת]]. מבחינה סרולוגית המחלה מתאפיינת בנוכחות נוגדנים כנגד המיטוכונדריה - AMA {{כ}} (Antimitochondrial antibody).

==אפידמיולוגיה==

השכיחות נעה בין 40 ל-400 מקרים למיליון, ומשתנה בהתאם למיקום גיאוגרפי. המחלה שכיחה בצפון אירופה, בעיקר בנשים ביחס של 1/10, ושכיחה יותר בקרובים מדרגה ראשונה (בעיקר קשרי אם–בת, אחות-אחות). לא נמצא קשר לאללים מסוימים (אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA)). הפגיעה בדרך כלל בנשים בשנות ה-40-60 לחייהן והיא נדירה ביותר באנשים מתחת לגיל 25.

==אטיולוגיה==

המחלה מתאפיינת בדלקת פורטלית והרס מתווך אימונית של צינורות מרה תוך כבדיים. סיבת המחלה אינה ידועה.

==קליניקה==
 
===תסמינים===
 
רב החולים הנם ללא תסמינים בזמן גילוי המחלה והמחלה מתגלית באקראי עקב מציאת רמת פוספטזה אלקלית (ALKP) גבוהה בבדיקה שגרתית. 

;מבין החולים התסמיניים, התלונות שכיחות ביותר הן עייפות ו[[גרד]]:
* עייפות - חומרת העייפות איננה עומדת בקשר ישיר לחומרת המחלה הכבדית והטיפול בכבד לא משנה את דרגת העייפות. 
* [[גרד]] - כ20-70% מהחולים מתלוננים על גרד. הגרד מקדים את הופעת הצהבת בחודשים עד שנים. הגרד יכול להיות כללי או מוגבל לכפות ידיים ורגליים. הוא מוחמר בלילה ובמגע עם צמר וחום. הסיבה לו אינה ברורה אך יתכן והיא קשורה לשחרור אופיואידים אנדוגניים. 
* תלונות נוספות - 
** בכ-10% מחולים קיימת אי נוחות בבטן ימנית עליונה.
** עקב ההפרעה בהפרשת מרה החולים יכולים לסבול מתת ספיגה, צואה שומנית (סטאטוריאה) וחוסר בויטמינים מסיסי שומן.
 
במטופלים עם צמקת מרתית ראשונית ניתן למצוא שכיחות גבוהה יותר של מחלות אוטואימוניות נוספות כמו [[טרשת רב-מערכתית]] (סקלרודרמה), [[תסמונת סיוגרן]], [[כרסת]] (צליאק), [[סרקואידוזיס]], [[אנמיה המוליטית]], חמצת (אצידוזיס) טובולרית, חסר IGA וטרומבוציטופניה אוטואימונית. בנוסף קיימת שכיחות גבוהה יותר של [[היפרליפדמיה]], [[תת תריסיות]] ו[[אוסטאופניה]]-[[אוסטאופורוזיס]].

יתר לחץ דם פורטלי מופיע בשלבים המאוד מאוחרים של המחלה ולכן נדיר לראות מטופלים הסובלים מצמקת מרתית ראשונית עם אנצפלופטיה, דמום מדליות בוושט או מיימת. [[הפטומה]] תתפתח אצל החולים לאורך זמן.

===סימנים בבדיקה גופנית===

הבדיקה הגופנית תקינה בדרך כלל, אך ניתן למצוא היפרפיגמנטציה של העור, בעיקר באזורים חשופים (מלנוזיס), Spider angioma, ואקסקוריציות כביטוי ל[[גרד]]. קסנטלזמות יימצאו ב-5-10% מהמטופלים, קסנתומות נדירות יותר. הגדלת כבד תמצא ב70% ממטופלים. הגדלת טחול נדירה יותר ונוכחותה מרמזת על מחלה מתקדמת. צהבת, מיימת ודלדול שרירים נדירים ומרמזים גם הם על מחלה מתקדמת. בחולים עם תת ספיגה ניתן למצוא שטפי דם עוריים, דלקת בעור וגלוסיטיס.
 
==אבחנה==

===מעבדה===

קיימת עליה ברמת ALKP ו-GGT. גם אמינוטרנספרזות ובילירובין יכולים להיות מעט גבוהים. לחולים עם צמקת מרתית ראשונית יש באופן אופייני רמת IGM גבוהה בדם.

ברב החולים ימצאו נוגדנים למיטוכונדריה. בשליש מהחולים ימצא גם נוגדנים לגרעין התא (ANF). 

המחלה מאופיינת ברמות כולסטרול גבוהות. בשלב מוקדם יש עליה קלה ב-LDL ועליה ניכרת ב-HDL, אך ככל שהמחלה מתקדמת רמת ה-LDL עולה ורמת ה-HDL יורדת. 

שינויים ב-INR, רמת אלבומין ובילירובין מצומד יימצאו רק בחולים עם מחלה מתקדמת. 

ניתן למצוא ליפופרוטאין X ברמות גבוהות. הממצא אינו אופייני דווקא לצמקת מרתית ראשונית אלא לכל המצבים הכולסטטיים.
 
===ממצאים היסטולוגיים===

ביופסיית כבד איננה הכרחית יותר לאבחון המחלה בחולים עם פוספטזה אלקלית גבוהה ונוגדנים למיטוכונדריה (להבדיל מ[[דלקת כבד אוטואימונית]] שם הביופסיה מאד חיונית לאבחנה). חשיבות הביופסיה היא להעריך את פעילות ושלב המחלה ולשלול מצבים אחרים במידה ויש חשד, לדוגמא במטופל עם טרנסאמינזות מאוד גבוהות או רמת גמה-גלובולינים גבוהה כאשר עולה חשד למחלה מעורבת אוטואימונית.

;מבחינה היסטולוגית המחלה מחולקת ל-4 שלבים בהתאם לרמת הנזק בצינורות המרה התוך כבדיים, דרגת הדלקת והלייפת (פיברוזיס), כאשר תתכן הופעת כל השלבים בביופסיות כבד אחת: 
# הרס לא סימטרי של צינוריות מרה בתוך הטריאדה הפורטלית, כאשר ההרס הנו בעיקר של צינוריות מרה קטנות ובינוניות בגודלן
# הדלקת עוברת מהאזור הפורטלי לפרנכימת הכבד מסביב 
# מחיצות (ספטות) פיברוטיות המחברות בין מרווחים פורטליים 
# מחלת כבד עם מרכיבי [[צמקת]] (שחמת)

===הדמיה===

בכל מקרה של עליה ברמות אנזימים כולסטטיים יש מקום לבצוע הדמיית כבד על מנת לשלול הרחבה תוך או חוץ כבדית של צינוריות מרה. אין ממצאים הדמייתיים ספציפיים לצמקת מרתית ראשונית. ב[[צמקת]] (שחמת) מתקדמת יתכנו סימנים המאפיינים מחלת כבד כרונית.
 
;מקובל לבסס את האבחנה על שלושה קריטריונים:
# נוכחות נוגדנים נגד מיטוכונדריה בטיטר שווה או מעל 1/40  
# עליה ברמת פוספטזה אלקלית ממקור כבדי לתקופה של מעל 6 חודשים 
# ממצאים היסטולוגיים אופייניים

לאבחנה משוערת זקוקים ל-2 קריטריונים מן השלושה ולאבחנה וודאית לכל השלושה.
חולים עם נוגדנים למיטוכונדריה בנוכחות אנזימי כבד תקינים זקוקים למעקב שנתי של אנזימי כבד.

ב-5-10% מחולים לא נמצא נוגדנים נגד מיטוכונדריה. יחד עם זאת מחלתם זהה לזו של  חולים עם נוגדנים. בחולים השליליים לנוגדני מיטוכונדריה יש מקום לבצע בירור מלא של דרכי מרה כדי לשלול [[מחלת כבד כרונית חסימתית]] ((PSC) {{כ}} Primary sclerosing cholangitis).

==טיפול==
[[Ursolit]] {{כ}} ([[Ursodeoxycholic acid]]) (אורסוליט ; חומצה אורסודיאוקסיקולית) - מדובר בחומצת מרה מסיסה במים הנספגת בדם ומשם עוברת לכבד. החומצה מחליפה חומצות מרה מסיסות שומן הרעילות לכבד. כמו כן היא מגבירה את זרימת המרה ומאיצה את פינוי החומרים המתפנים מהגוף בעזרת המרה. נהוג לתת טפול במינון של 13-15 מ"ג לק"ג. מומלץ לקחת התרופה עם אוכל. ניתן ליטול פעם ביום. התרופה עוצרת את התקדמות המחלה ומשפרת את תלונות החולה, המעבדה וההיסטולוגיה הכבדית. גם חולים שחמתיים המטופלים בתרופה זו זכו להארכת תוחלת חיים באופן ניכר. יש מקום לתת את התרופה לטווח ארוך גם בחולים ללא תסמינים. תופעות לוואי מ[[אורסוליט]] נדירות - אי סבילות של מערכת העיכול עד כדי שלשולים, ופריחה.

אין הסכמה בספרות הרפואית לגבי טפול בחולים שלא הגיבו טוב ל[[אורסוליט]]. לא נמצא יתרון ברור במתן שילוב של [[קולכיצין]] ([[Colchicine]]) עם [[אורסוליט]] על [[אורסוליט]] בלבד, תרופות מדכאות מערכת חיסון (אימונוסופרסיביות) כמו [[Imuran]] {{כ}} ([[Azathioprine]]) (אימורן;[[אזתיופרין]]) היו יעילות במידה גבולית אם בכלל ולכן אינן יכולות להיות מומלצות במצבים של חוסר הענות ל[[אורסוליט]]. [[בודזונייד]] (Budesonide) בשלוב עם [[אורסוליט]] הראה יתרון בחולים לא מגיבים בשלבים ראשוניים של המחלה.

השתלת כבד הנה הטיפול הטוב ביותר לחולים שפיתחו אי ספיקת כבד עם עלייה מוכחת בתוחלת החיים. חזרת המחלה בכבד מושתל מתרחשת בכ-20% מחולים.
 
===טיפול בתלונות וסיבוכים===
 
#[[גרד]] - השימוש העיקרי הוא ב[[אורסוליט]] או ב[[כולסטירמין]] ([[Cholestyramine]]) במינון של 8-12 גרם ליום. במטופלים שלא מגיבים ניתן לתת [[ריפמפין]] במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום. לפעמים הגרד מגיב לאנטיהיסטמינים. במקרים קשים ניתן לתת [[נלוקסון]] ו[[נלטרקסון]]. פלזמהפרזיס ניתנת במקרים שכל טפול אחר נכשל.
#חסר ויטמינים מסיסי שומן - יש למלא חסרים בויטמינים מסיסי שומן באופן קבוע (ADEK).
#[[אוסטיאופורוזיס]] – מופיע ב-30% מחולים. כנראה קשור לפגיעה בספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן ובכללם [[ויטמין D]]. חולים אלו צריכים לעבור בדיקות צפיפות עצם בצורה קבועה. יש מקום לתת [[ויטמין D]] וסידן לחולים אוסטאופניים וביפוספונטים לחולים אוסטאופורוטיים.
#[[היפרליפידמיה]] – רמות הכולסטרול גבוהות. לא נמצאה עליה ברורה בתמותה טרשתית בקבוצת חולים זו למרות ההיפרליפידמיה. במידת הצורך ניתן לתת [[אזטרול]] וסטטינים.

==פרוגנוזה==

הפרוגנוזה של המחלה טובה מאוד כיום כיוון שקיימת תרופה – [[אורסוליט]]. ב25-30% ממטופלים שמקבלים [[אורסוליט]] יש הפוגה (רמיסיה) מלאה המתבטאת בשיפור אנזימי כבד ונסיגה של ממצאים היסטולוגיים. ב-20% נוספים אין התקדמות היסטולוגית. במחקר שכלל 268 חולים עם צמקת מרתית ראשונית בשלב 1 או 2 המקבלים [[t:אורסוליט - Ursolit|אורסוליט]] נמצא שתוחלת החיים שלהם במעקב של 8 שנים הייתה זהה לזו של אנשים בריאים.
לנוכחות או העדר נוגדנים נגד מיטוכונדריה אין קשר להתקדמות המחלה, תוחלת חיים או תגובה לטפול.

==מחלות כבד כולסטטיות נוספות==
  
===תסמונת חפיפה - PBC–AIH overlap syndrome===
 
בחלק מהחולים קיימים תסמינים של מחלה מרתית עם סמנים של [[דלקת כבד אוטואימונית]], כאשר הסימנים המרתיים מתאימים לצמקת מרתית ראשונית או [[מחלת כבד כרונית חסימתית]]. לדוגמא, לצד עלית פוספאטאזה אלקלית בדם ניתן למצוא עליה בטרנסאמינאזות; לצד עליית נוגדני מיטוכונדריה, ניתן למצוא עליית נוגדני שריר חלק. בחולים אלו לצד הסימנים הקלאסיים של דלקת אוטואימונית נמצא עליה בפוספטזה אלקלית, נוכחות נוגדנים למיטוכונדריה או עדות לפגיעה בצינוריות מרה תוך וחוץ כבדיים.

הפתוגנזה של התסמונת לא ברורה. האבחנה מתבססת על שילוב קריטריונים של שתי המחלות (טבלה מס 1). שכיחות המחלה בכ-10% מהמטופלים שמופיעים עם צמקת מרתית ראשונית או [[דלקת כבד אוטואימונית]]. לחולים אלו פרוגנוזה גרועה יותר מאשר חולים עם צמקת מרתית ראשונית בלבד ולכן יש מקום לשלול תמיד נוכחות תסמונת חפיפה בחולים עם צמקת מרתית ראשונית.

מכיוון שהמחלה נדירה אין מחקרים שבדקו יעילות טיפולים שונים. ההמלצה היא לתת [[אורסוליט]] וסטרואידים. כאלטרנטיבה ניתן לתת [[אורסוליט]] בלבד ולהוסיף סטרואידים רק אם אין תגובה לאחר 3 חודשי טיפול. בחולים הזקוקים לסטרואידים לתקופה ארוכה יש לשקול מתן טפול מדכא מערכת חיסון (אימונוסופרסיבי).

====טבלה מספר 1 - קריטריונים לאבחון PBC–AIH overlap syndrome====

=====קריטריונים לצמקת מרתית ראשונית=====

#פוספטזה אלקלית מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או GGT מעל פי 5 מהגבול העליון של הנורמה
#נוגדנים למיטוכונדריה בטיטר שווה או גדול מ-1/40
# ביופסיה כבדית המראה פגיעה בצינורות מרה

=====קריטריונים ל[[דלקת כבד אוטואימונית]]=====

#ALT מעל פי 5 מהגבול העליון של הנורמה
#IGG מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או נוכחות ASMA
#ביופסיית כבד המראה Interface hepatitis 

לאבחנה של תסמונת חפיפה צריכים לפחות 2 קריטריונים מכל מחלה. עדות היסטולוגית ל-Interface hepatitis מחויבת לאבחנה.

===מחלת כבד כרונית חסימתית=== 

לקריאה בנושא מחלת כבד כרונית חסימתית ניתן לפנות לערך העוסק בנושא בהרחבה.
{{הפניה לערך מורחב|מחלת כבד כרונית חסימתית - Primary sclerosing cholangitis}}

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6. 
# Keith Lindor. [[t:Ursodeoxycholic acid|Ursodeoxycholic acid]] for the Treatment of Primary Biliary Cirrhosis,. N Engl J Med 2007; 357:1524-1529
# Marshall M. Kaplan, M.D., and M. Eric Gershwin, M.D. Primary Biliary Cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353:1261-1273
# Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2007 Oct; 194(2):293-9. Epub 2007 Jan 22. Review
</div>
</blockquote>


{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:הדסה|*, צמקתמרתית]]