הצגת המקור של הדף "שיגדון - הסתמנות קלינית וטיפול - Gout - clinical manifestation and treatment"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שיגדון – הסתמנות קלינית וטיפול
|שם לועזי= Clinical manifestation and treatment – Gout
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ’ זאב שטגר, ד”ר קרן מחלב-גורי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה| שיגדון}}
'''גאוט (Gout)''' היא מחלה המאופיינת בשקיעת קריסטלים של אורט חד-נתרני (Monosodium Urate) באיברים שונים. שקיעה זו מביאה לתגובה דלקתית ולעתים אף להרס רקמות.{{הערה|שם=הערה1| Seegmiller JE, Howell RR, Malawista SE. The inflammatory reaction to sodium urate: its possible relationship to the genesis of acute gouty arthritis. JAMA 1962;180:46}} בכל החולים אפשר לראות רמה גבוהה של חומצה אורית בדם בשלב מסוים של מחלתם, אולם במרבית החולים בעלי היפראוריצמיה לא מתפתחת מחלה קלינית (היפראוריצמיה לא סימפטומטית), ולכן אין התוויה לטפל בהם.

יש להבדיל בין היפראוריצמיה ראשונית המאובחנת ללא השפעת מחלה או תרופה על רמת החומצה האורית בדם לבין מצבים שבהם העלייה ברמת החומצה האורית היא משנית למחלה או לתרופה והמשפיעים על ייצור חומצה אורית או על הפרשתה בשתן (Secondary Hyperuricemia). המעורבות הקלינית של גאוט כוללת התקפים חוזרים של ארתריטיס חריפה שהמיקום השכיח ביותר שלה הוא בבהונות הרגליים, ארתרופתיה כרונית, אבנים בדרכי השתן, נפרופתיה (בדרך כלל כרונית, למעט מצב חריף לאחר טיפול במחלות המטואונקולוגיות) ושקיעת קריסטלים ברקמות (Tophus). המחלה שכיחה יחסית (1:500), ושכיחותה הולכת ועולה בעולם המערבי.

המהלך הקליני של המחלה מתאפיין בדרך כלל בהתקף חריף של ארתריטיס, לאחריו תבוא תקופה קצרה ללא תופעות קליניות (Interval Gout), ולאחר מכן מחלה כרונית עם התקפים חוזרים, ולעתים הרס מפרקים, פגיעה כלייתית ויצירת Tophus. הטיפול להורדת החומצה האורית בדם אינו מרפא את המחלה או את הפגם הפתופזיולוגי, אך התמדה בטיפול מונעת התפתחות לצורה הכרונית של המחלה הכוללת הרס מפרקים ופגיעה כלייתית.

גורמי הסיכון להופעת המחלה בחולים עם היפראוריצמיה לא סימפטומטית הם רמה גבוהה מאוד של חומצה אורית; סיפור משפחתי; השמנת יתר; יתר לחץ דם; צריכת אלכוהול; עלייה או ירידה ברמת החומצה האורית בדם; אכילת מזון שומני או עשיר בבשר; רעב; טראומה או התערבות ניתוחית. צריכה גבוהה של קפה ומוצרי חלב מורידים את שיעור התסמינים הקליניים בחולים עם היפראוריצמיה.

ההתקף הטיפוסי הראשון של Gouty Arthritis מאופיין בדרך כלל בהסתמנות של תגובה דלקתית (אודם, חום, כאב והגבלה בתנועה) של מפרק אחד (Monoarthritis), ולעתים ההתקף מלווה בחום סיסטמי. במרבית המקרים המפרק המעורב הוא בסיס הבוהן (מצב הנקרא Podagra). ההתקף מגיע לשיאו תוך 12-24 שעות, וחולף ספונטנית תוך כמה ימים עד שבועיים-שלושה. טיפול תרופתי מקצר את משך ההתקף. במרבית החולים שאינם מטופלים בתכשירים להורדת חומצה אורית, אפשר לראות רמות גבוהות של יותר מ-7mg% של חומצה אורית בדם. אולם רמות תקינות בזמן התקף חריף אינן שוללות אבחנה של Gouty Arthritis (דווח ב-12%-20% מהחולים).{{הערה|שם=הערה2| Logan JA, Morrison E, McGill PE. Serum uric acid in acute gout. Ann Rheum Dis 1997;56(11):696}} הערכת רמת החומצה האורית בדם שבועיים עד ארבעה שבועות לאחר שחלף ההתקף החריף, מאפשרת לאבחן Gout בצורה טובה ואמינה יותר.

בכ-20% מהחולים ההתקף הראשון של Gouty Arthritis פוגע ביותר ממפרק אחד (Oligo/Poly Arthrithis). מעורבות הפרקים יכולה להיות מיגרטורית או בכמה מפרקים בו זמנית, בדרך כלל במפרקים סמוכים זה לזה. בהתקפים חוזרים של דלקת מפרקים כתוצאה מגאוט, לאחר ההתקף החריף הראשון, שכיח יותר לראות מעורבות של כמה מפרקים.

נוסף על הסיפור הקליני ועל הרקע הרפואי של החולה, לניקור המפרק הפגוע ולמציאת קריסטלים תוך-תאיים (“מחטים”) של אורט חשיבות רבה באבחנה. גם לניקור נוזל הפרק חשיבות רבה ביותר בשלילת זיהום (Septic Arthritis), בייחוד בהסתמנות של ארתריטיס במפרק בודד (Monoarthritis). בהיעדר ממצא אופייני בניקור המפרק הפגוע, הנתונים להלן התומכים באבחנה של Gouty Arthritis: מין זכר, התקף קודם של דלקת מפרקים ולאחר מכן תקופה של רמיסיה מלאה, רגישות של המפרק הפגוע, התפתחות הארתריטיס תוך 24 שעות, מעורבות של הבוהן (פודגרה), יתר לחץ דם והיפראוריצמיה.{{הערה|שם=הערה3| Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C, Janssen M. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010;170(13):1120}}

הדמיה (צילומי רנטגן, CT ,MRI ו-US) יכולה לסייע באבחנה, אך לרוב השינויים הגרמיים האופייניים מופיעים רק לאחר ההתקף השני, ודי נדיר לראותם בזמן ההתקף החריף הראשוני.

בתום ההתקף החריף נכנס החולה לתקופה של רמיסיה מלאה ללא כל פגיעה או מגבלה של הפרק שהיה מעורב בהתקף החריף, ולמרות היעדר תלונות או כל ממצא בבדיקת המפרקים, אפשר למצוא קריסטלים חוץ-תאיים של חומצה אורית בנוזל המפרק בכל החולים שאינם מטופלים וב-70% מהחולים המטופלים בתכשירים מפחיתי חומצה אורית.

הרמיסיה המלאה לאחר ההתקף הראשון (Interval Period) אופיינית לגאוט ונדירה במצבים אחרים של דלקת מפרקים מאתיולוגיה אחרת. מרבית חולי הגאוט (80%) שעברו התקף ראשון של ארתריטיס חריפה, ללא טיפול יפתחו התקף חוזר תוך שנתיים. בחולים שאינם מטופלים, המרווח בין ההתקפים הולך ומתקצר ושכיחות ההתקפים החוזרים הולכת ועולה לאורך זמן. בחלק מהחולים מתפתחת דלקת מפרקים כרונית עם ארוזיות גרמיות ודפורמציות (Chronic Gouty Arthritis) והיעלמות התקופות ה”שקטות” שבין ההתקפים. בחולים אלו אפשר לראות במקביל שקיעה של Tophi ברקמות חיבור עם או בלי הסתיידויות. ה-Tophi מופיעים בדרך כלל בתנוכי האוזניים ובאזורי מפרקים, בדרך כלל הם אינם כואבים ולעתים הם מפרישים נוזל לבן-צהוב. תחת טיפול בתכשירים המפחיתים את רמת החומצה האורית, יש לצפות לשיפור גם בדלקת המפרקים ההרסנית הכרונית וגם ב-Tophi.

ללא טיפול בגאוט כ-20% מהחולים יפתחו אבנים בדרכי השתן (אבני חומצה אורית עם או ללא סידן). הגורמים המעודדים יצירת אבנים הם הפרשה גבוהה של חומצה אורית, מיעוט בנפח השתן ושתן חומצי. פגיעה כלייתית כרונית (Urate Nephropathy) שכיחה בחולים הסובלים נוסף על גאוט גם מיתר לחץ דם, מסוכרת, מהשמנה או ממחלה אתרוסקלרוטית.4 ההתבטאות הקלינית של פגיעה זו היא ירידה הדרגתית בתפקוד הכלייתי (GFR ֳ) ועלייה בערכי הקראטינין.

מטרת הטיפול בהתקף החריף של Gouty Arthritis היא סיום מהיר של ההתקף תוך הפחתה מהירה של הכאב ושל הרגישות במפרק הנגוע. גם ללא טיפול ההתקף החריף נסוג, אך תחת טיפול השיפור מהיר יותר. אין בנמצא מחקרים מבוקרים המשווים בין יעילות הטיפולים השונים (NSAIDS, כולכיצין, סטרואידים סיסטמיים או הזרקה תוך פרקית ומעכבי IL-1), המקובלים בהתקף חריף של Gouty Arthritis.

הקו הטיפולי הראשון כולל תכשירים נוגדי דלקת (NSAIDs). יש להימנע משימוש באספירין, שבמינון של 2-3 גרם ליום גורם לעלייה ברמות החומצה האורית בדם. בטיפול ב-NSAIDs נצפית הקלה בכאבים בתוך כארבע שעות מהתחלת הטיפול, והיעלמות הארתריטיס בתוך כשבוע עד עשרה ימים. לאחר היעלמות הארתריטיס יש להפסיק את הטיפול תוך ירידה הדרגתית במינון. אין עבודות המצביעות על התכשיר המועדף מתוך התרופות בקבוצת ה-NSAIDs.

למרות הדעה המקובלת שהטיפול בכולכיצין מביא לתגובה מהירה יותר בהשוואה לטיפול ב-NSAIDs בחולים עם התקף חריף של Gouty Arthritis, אין עבודות מבוקרות התומכות בכך. המינון המקובל של כולכיצין הוא מתן פומי של 0.5 מ”ג בכל שעה-שעתיים עד הקלה קלינית ו/או מינון מצטבר של 6 מ”ג ו/או הופעת תופעות לוואי (שלשול). גישה טיפולית זו יעילה, אך כרוכה בתופעות לוואי, ולכן האיגוד האירופי לראומטולוגיה (EULAR) ממליץ על מתן כולכיצין במינון של 0.5 מ”ג שלוש פעמים ביום. הנחיות דומות פרסם גם ה-FDA האמריקאי, שאישר את התרופה לשימוש בהתוויה זו רק לפני כארבע שנים. הטיפול במינון נמוך של 0.5-0.6 מ”ג שלוש פעמים ביום יעיל, ובלמעלה ממחצית מהחולים יש הפחתה משמעותית בכאב ובנפיחות המקומית תוך 24 שעות מתחילת הטיפול. כאשר התגובה לטיפול אינה מספקת, אפשר לשלב כולכיצין עם טיפול בסטרואידים. לאחר השגת רמיסיה באמצעות הטיפול בכולכיצין, יש להוריד את המינון למינון מניעתי כפי שיפורט בהמשך. להערכתנו יש להימנע מטיפול בכולכיצין תוך ורידי בחולים עם Gouty Arthritis, פרט למקרים חריגים ביותר תחת השגחה בבית חולים. בחלק מהפרוטוקולים הטיפוליים ל-Gouty Arthritis הטיפול הפומי בכולכיצין מומלץ רק לחולים שלא סבלו או לא הגיבו לטיפול ב-NSAIDS ויש להם התווית נגד לטיפול בסטרואידים.

כקו טיפולי שני אפשר לתת לחולים סטרואידים בהזרקה תוך-פרקית במקרים שיש בהם מעורבות של פרק אחד או שניים או סיסטמית. לפני הזרקת סטרואידים למפרק יש לשלול מצב של ארתריטיס זיהומית (Septic Arthritis). בחולים שאינם יכולים ליטול את תרופות הקו הראשון או שלא הגיבו אליהן ואינם מועמדים להזרקות סטרואידים תוך-מפרקיות, יש לטפל בסטרואידים באופן סיסטמי. הטיפול המומלץ הוא פרדניזון (Prednisone) 30-60 מ”ג ליום פומית למשך יומיים, וירידה הדרגתית במינון עד הפסקת התרופה תוך עשרה ימים. משטר טיפולי זה יעיל במרבית החולים, אך לעתים יש התלקחות חוזרת של הארתריטיס לאחר הפסקת הטיפול בסטרואידים. בחולים שאינם יכולים לקחת סטרואידים פומית, אפשר לתת טיפול תוך ורידי בסטרואידים בהידרוקורטיזון (Hydrocortisone) 50-100 מ”ג שלוש פעמים ביום או ב-ACTH תת-עורי.

לאחרונה הומלץ, עדיין במסגרת ניסיונית, על טיפול ביולוגי בתכשירים החוסמים IL-1 (אינטרלוקין-1) בחולים עם Gouty Arthritis. Anakinra הוא תכשיר משובט החוסם את הקולטן ל-IL-1. בחולים שלא הגיבו לתרופות המקובלות, דווח על יעילות טובה של הטיפול ב-Anakinra למשך שלושה ימים, ללא תופעות לוואי. תכשיר אחר החוסם את פעילות ה-IL-1 הוא הנוגדן ההומני החד-שבטי Canakinumab (Ilaris) החוסם באופן סלקטיבי IL-1β. הטיפול ב-Canakinumab נמצא במחקר פאזה II, והוא יעיל יותר כטיפול בהתקף חריף של Gouty Arthritis, בהשוואה לטיפול בהזרקה תוך פרקית של סטרואידים. גם שיעור החזרות לאחר ההתקף היה נמוך יותר בחולים שטופלו ב-Canakinumab. לא נצפו תופעות לוואי לטיפול זה. בשלב זה טיפולים אלה יבוצעו רק במסגרת מחקר קליני או במקרים חריגים שלא הגיבו לטיפולים המקובלים לאחר קבלת האישורים הרפואיים המתאימים.

בחולים עם דלקת פרקים כרונית (Chronic Gouty Arthritis) הטיפול מתבסס על מתן סטרואידים סיסטמיים במתן פומי או במתן ACTH תת-עורי או על הזרקה במקרים שבהם מספר המפרקים המעורבים מוגבל.

לאחר הטיפול בהתקף החריף של Gouty Arthritis, יש לשקול טיפול למניעת התקפים חוזרים ולמניעת התפתחות הסיבוכים הכלייתיים של גאוט (אבנים בדרכי השתן ונפרופתיה כרונית) ויצירת Tophi. טיפול זה הוא טיפול ממושך הכולל שינוי אורחות חיים, טיפול במחלות נלוות כמו לחץ דם גבוה, טיפול בתכשירים המפחיתים את רמת החומצה האורית וטיפול בתכשירים נוגדי דלקת למניעת התקף נוסף של Gouty Arthritis. לטיפול במחלות נלוות כיתר לחץ דם, סוכרת, השמנת יתר, מחלת לב איסכמית וצריכת אלכוהול יש חשיבות בהורדת רמת החומצה האורית בדם ובמניעת התקפים חוזרים של גאוט, וגם במניעת הפגיעה הכלייתית הכרונית. מומלצת פעילות גופנית סדירה, ירידה במשקל ודיאטה המתבססת על מוצרי חלב דלי שומן, צריכה מופחתת של בשר (בעיקר חלקי פנים) ודגים, תוך הימנעות משתיית אלכוהול פרט ליין, שאינו אסור בחולי גאוט. יש להימנע משימוש בתיאזידים כטיפול ללחץ דם, מכיוון שתכשירים אלה מעלים את רמת החומצה האורית בדם. חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין II (ARBS) מורידים רמת חומצה אורית בדם, ולכן הם הטיפול המומלץ בחולי גאוט הלוקים ביתר לחץ דם.5

טיפול ממושך בכולכיצין במינון 0.5-1 מ”ג ליום או בתכשירי NSAIDS יכול למנוע התקפים חוזרים של Gouty Arthritis, אך אין לו כל השפעה מיטיבה על הסיבוכים האחרים של גאוט (Tophi, כליות ודרכי השתן). לתרופות המפחיתות את רמת החומצה האורית בדם באמצעות מניעה יצירתה על ידי עיכוב Xanthine Oxidase או באמצעות עידוד ההפרשה בשתן, השפעה מיטיבה במניעת כל הסיבוכים של גאוט. בעבר היה מקובל להמליץ על טיפול קבוע להפחתת רמת החומצה האורית בדם רק לאחר שני התקפים של Gouty Arthritis, אולם כיום נוטים להמליץ על טיפול זה כבר לאחר ההתקף הראשון של Gouty Arthritis בחולים עם אבנים בדרכי השתן, בחולים עם הפרעה בתפקודי הכליה ובחולים המפרישים יותר מ-1,100 מ”ג של חומצה אורית בשתן ביממה, וזו גם המלצתנו. מטרת הטיפול היא להפחית את רמת החומצה האורית בדם מתחת לערך של 6mg% בצורה הדרגתית. ירידה חדה עלולה לגרום התקף חריף של Gouty Arthritis. מסיבה זו מומלץ להתחיל בטיפול שבועיים לאחר השגת רמיסיה של ההתקף החריף, ולא לפני כן. בחולים עם Tophi רצוי להגיע לרמות נמוכות יותר (5mg%) המאפשרות ל-Tophi להתמוסס ולהיעלם. לאחר שהטיפול להפחתת חומצת השתן בדם ניתן, יש להמשיך בטיפול זה לכל החיים, למעט במקרים של תופעות לוואי המצריכות הפסקה או שינוי בתרופה.

לחולים ללא היסטוריה של אבנים בדרכי השתן, עם רמות חומצה אורית בשתן של מתחת ל-600 מ”ג ביממה ועם תפקוד כלייתי תקין, אפשר לתת תרופות אוריקוזוריות כדי להוריד את רמת החומצה האורית בדם. בקבוצת תרופות זו התרופה הנמצאת בשימוש הרב ביותר היא Probenecid. המינון המקובל שלה הוא 250 מ”ג פעמיים ביום דרך הפה, ועלייה הדרגתית במינון עד ל-1,000 מ”ג שלוש פעמים ביום. בשל הצורך בטיפול הניתן פעמיים-שלוש ביום ובשל אינטראקציות עם תרופות אחרות והתוויות הנגד לטיפול זה, רק מעט חולי גאוט מטופלים בתרופות אוריקוזוריות. לפיברטים הניתנים בהתוויה של היפרטריגליצרידמיה ולוויטמין C, יש אפקט אוריקוזורי והם גורמים לירידה ברמת החומצה האורית בדם.

תכשירים המעכבים Xanthine Oxidase מפחיתים את ייצור החומצה האורית, ולכן מורידים את רמתה בדם. התכשירים מקבוצת תרופות זו הנמצאים בשימוש הם אלופורינול (אלוריל), Febuxostat6 ואוקסיפורינול, שהוא מטבוליט פעיל של אלופורינול וניתן לחולים עם רגישות יתר לאלופורינול, אך הוא כמעט שאינו מיוצר יותר. התרופות מקבוצה זו יעילות בכל חולי הגאוט ללא קשר לרמת ההפרשה של החומצה האורית בשתן ו/או לנוכחות אבנים בדרכי השתן.

התרופה הנמצאת בשימוש הנרחב ביותר היא אלופורינול (אלוריל). יש להתחיל במינון נמוך של 100 מ”ג ליום פומית, ולהעלות בהדרגה את המינון בכל ארבעה שבועות, עד מינון מקסימלי של 300 מ”ג ליום במנה אחת להשגת היעד של ריכוז חומצת שתן מתחת ל-6mg%. במקרים חריגים יש צורך להעלות את המינון עד 600 מ”ג ליום להשגת יעד זה. בחולים עם אי ספיקת כליות מומלץ להתחיל במינון של 50 מ”ג ליום ולהעלות את המינון בהדרגה ובזהירות. בחולים אלה אפשר להשתמש ב-Febuxastat, שהמטבוליזם העיקרי שלו אינו בכליות. אלופורינול (אלוריל) היא תרופה בטוחה יחסית, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן תפרחת אורטיקריאלית ותסמונת של רגישות יתר כמו ToxicEpidermal Necrolysis או תסמונת Stevens-Johnson. התגובות של רגישות יתר לאלופורינול שכיחות יותר בחולים עם אי ספיקת כליות ובחולים עם HLA-B 5801. בחולים המטופלים באימורן (Azathioprine) או ב-6MP (6-Mercaptopurine) יש להימנע ממתן אלופורינול או להוריד משמעותית את מינון התרופות, מכיוון שהן עוברות מטבוליזם על ידי האנזים Xanthine Oxidase, ועיכובו על ידי אלופורינול יביא לעלייה משמעותית ברמת התרופות ולתופעות לוואי חמורות.

הירידה ברמת החומצה האורית כתוצאה מהטיפול באלופורינול יכולה לגרום להתקף חריף של Gouty Arthritis, ולכן מומלץ לתת במקביל להתחלת הטיפול באלופורינול טיפול בכולכיצין במינון 0.5 מ”ג פעמיים ביום פומית למשך שישה חודשים. בחולים עם תופעות לוואי לכולכיצין אפשר לתת טיפול מונע ב-NSAIDS, לדוגמה אינדומד 25 מ”ג פעמיים ביום.

לחולים עם מחלת גאוט פעילה תחת הטיפול באלופורינול (חומצה אורית>6, למרות טיפול במינון מקסימלי), לחולים שפיתחו תופעות לוואי משמעותיות לאלופורינול או לחולים המטופלים באזתיופרין ניתן להציע טיפול ב-FEBUXOSTAT. תרופה נוספת היא Pegloticase (Krystexxa, שאינה משווקת בארץ). תכשיר זה מכיל אוריקאז, שהוא אנזים המאיץ את פירוק החומצה האורית לתוצרים מסיסים יותר. אנזים זה נמצא ביונקים רבים (לדוגמה בחזיר), אך חסר בבני אדם. בניסיונות מבוקרים בבני אדם התכשיר נמצא יעיל בהורדת רמת החומצה האורית בדם. מכיוון שהוא מוריד את רמת החומצה האורית ביעילות ובזמן קצר יחסית, מומלץ לתת את הטיפול יחד עם כולכיצין למניעת התקף חריף של Gouty Arthritis. למתן Pegloticase תופעות לוואי של רגישות יתר מקומית וסיסטמית (תוארו כמה מקרי אנפילקסיס), ולכן יש לתת אותו תחת השגחה צמודה ורק במקרים חריגים. נוסף על כך, חלק מהאנשים מפתחים נוגדנים לתכשיר ופוגעים ביעילותו.
    

סיכום

גאוט היא מחלה המאופיינת בשקיעת קריסטלים של אורט חד נתרני (Monosodium Urate) באיברים שונים. שקיעה זו מביאה לתגובה דלקתית, ולעתים אף להרס רקמה. המהלך הקליני של המחלה מתאפיין בהתקף חריף של ארתריטיס, לאחריו תקופה קצרה ללא תופעות קליניות ובהמשך במחלה כרונית עם התקפים חוזרים, בהרס מפרקים, בפגיעה כלייתית וביצירת Tophus. מטרת הטיפול בהתקף החריף של Gouty Arthritis היא סיום מהיר של ההתקף תוך הפחתה מהירה של הכאב ושל הרגישות במפרק הנגוע. בהמשך יש לשקול טיפול למניעת התקפים חוזרים ולמניעת התפתחות הסיבוכים הכלייתיים של גאוט.
   


4.    Becker MA, Jolly M. Hyperuricemia and associated diseases. Rheum Dis Clin North Am 2006;32(2):275
5.    Würzner G, Gerster JC, Chiolero A, Maillard M, Fallab-Stubi CL, Brunner HR, Burnier M. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens. 2001;19(10):1855
6.    Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, Streit J, Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353(23):2450


==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7176&sheetid=547 גאוט - הסתמנות קלינית וטיפול], מדיקל מדיה



{{ייחוס|פרופ’ זאב שטגר, וד”ר קרן מחלב-גורי, המערך לאלרגיה, אימונולוגיה קלינית ואיידס, מרכז רפואי קפלן, רחובות. מסונף לבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, ירושלים}}



<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, ספטמבר 2014, גיליון מס' 182, מדיקל מדיה'''</center>


[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]