הצגת המקור של הדף "תחלואה נשימתית ממושכת אחרי פגות - Chronic respiratory morbidity in preterm infants"

{{מחלה
|תמונה= [[קובץ:Premature infant with ventilator.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=פג מונשם
|שם עברי= תחלואה נשימתית ממושכת אחרי פגות
|שם לועזי= Chronic respiratory morbidity in preterm infants
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' אשר טל {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

השכיחות של [[מחלת ריאות כרונית של הפג]] (BPD - Bronchopulmonary dysplasia) בתינוקות פחתה מאוד בקרב פגים שנולדו לאחר 28 שבועות היריון ומעלה, או במשקל לידה גבוה מ-1,500 גרם. לעומת זאת, השכיחות של מחלת ריאות כרונית של הפג לא השתנתה בפגים שנולדו במשקל נמוך מ-1,000 גר' או בגיל היריון של 28 שבועות ומטה, אף על פי ששיעורי ההישרדות בקבוצה זו השתפרו מאוד. 

החידושים והשיפור המשמעותי שחל בשנים האחרונות בטיפול בפגים הנולדים עם מצוקה נשימתית, העלה מאוד את שיעור ההישרדות של פגים צעירים מ-28 שבועות, והביא איתו יצירה של מחלת ריאות כרונית שונה ממחלת ריאות כרונית של הפג שהכרנו בעבר. 

אחרי לידה בגיל של פגות קיצונית, ממשיכים הילדים לסבול מתחלואה ריאתית רבה, והפרעה בתפקודי הריאות, הפרעות הנמשכות עד שלהי גיל בית הספר, ושכיחות יותר באותם תינוקות שפיתחו מחלת ריאות כרונית של הפג בינקותם. רבים מהילדים הללו אינם מקבלים טיפול תרופתי הולם למרות הסימנים הקליניים וההפרעה ב[[תפקודי ריאות|תפקודי הריאות]]. 

בסקירת ספרות לגבי סיבוכים נשימתיים מאוחרים בפגים שנולדו לאחר 32 עד 36 שבועות היריון, נמצאה תחלואה משמעותית, בשיעור דומה יותר לפגים קיצוניים לעומת תינוקות שנולדו במועד: משך אשפוז ארוך יותר, עלייה משמעותית בצריכת שירותי בריאות, ונטייה רבה יותר לחלות ב[[דלקת סימפונונות]] (ברונכיוליטיס) מ[[הנגיף הרספירטורי הסינציאלי]] (RSV - Respiratory syncytial virus) 

== אפידמיולוגיה ==

השכיחות של מחלת ריאות כרונית של הפג בתינוקות פחתה מאוד בקרב פגים שנולדו לאחר 28 שבועות היריון ומעלה, או במשקל לידה גבוה מ-1,500 גרם. לעומת זאת, השכיחות של מחלת ריאות כרונית של הפג לא השתנתה בפגים שנולדו במשקל נמוך מ-1,000 גרם או בגיל היריון של 28 שבועות ומטה.

התחלואה הנשימתית של פגים מאוחרים, אלה שנולדו בין 34 ל-36 שבועות היריון, היא פי 10 לעומת תינוקות שנולדו במועד. גם התמותה מדלקת סימפונונות מ-RSV נמצאה גבוהה פי 5 בפגים בין 32 ל-35 שבועות לעומת התינוקות הבשלים. חשוב לציין כי תחלואה נשימתית גבוהה מהרגיל נרשמת גם בפגים מאוחרים שלא סבלו בלידתם מסיבוכים ריאתיים שהצריכו התערבות טיפולית.

== אטיולוגיה ==

כדי להבין טוב יותר את התפתחות המחלה הריאתית הכרונית בפגים, יש צורך לזכור את שלבי התפתחות הריאה בעובר. 

מחלקים את תהליך התפתחות הריאה בעובר לחמישה שלבים: 
* השלב הראשון הוא '''השלב העוברי''' (Embryonic phase) - מ-26 ימים עד שבוע שישי. 
* אחריו '''שלב המראה דמוי הבלוטות של הריאה''' (Pseudoglandular) -  שבועות 6 עד 16. 
* השלב השלישי הוא '''שלב היווצרות התעלות''' (Canalicular) - שבועות 16 עד 28. 
* הרביעי הוא '''שלב היווצרות השקיקים''' (Saccular) - שבועות 28 עד 32. 
* החמישי והאחרון הוא '''שלב היווצרות נאדיות הריאה''' (Alveolar) שבועות 36 עד 38. 

כל הפרעה לתהליך התפתחותי זה עלולה לגרום לתחלואה נשימתית גבוהה יותר, בהתאם לשלב שבו נפגעו הריאות. 

מחקר חדש של Balinotti וחב' (2010) הראה שההפרעה בתפקודי הריאות בפגים עם מחלת ריאות כרונית של הפג החדשה נובעים בעיקר מפגיעה בהתפתחות הנאדיות (Alveoli). 

===גורמי סיכון=== 

פרט לפגות, נמצאו גורמי סיכון נוספים לתחלואה ריאתית מוקדמת, כגון: 
*משקל לידה נמוך
*סיפור משפחתי של [[גנחת סימפונות]] (אסתמה)
*תעסוקת ההורים
*אחאים המבקרים במעון 

במחקר הרב מרכזי EPICure נמצאו מספר גורמים כגורמי סיכון עצמאיים להפרעה בתפקודי ריאות בגיל 11 שנים:
*לידה בגיל היריון של פחות מ-26 שבועות (פגות קיצונית)
*התפתחות של מחלת ריאות כרונית של הפג לאחר הלידה
*תסמינים קליניים בגיל 11 שנים
*צורך ב[[אגוניסטים לביטא]] ([[מרחיבי סימפונות קצרי טווח]])

== קליניקה ==

הפתולוגיה של '''מחלת הריאות הכרונית הקלאסית של הפג''', או המחלה "הישנה", תוארה בפגים גדולים יותר, בעידן שלפני השימוש ב[[סורפקטנט]] (Surfactant). המאפיינים של מחלת ריאות כרונית הקלאסית של הפג כללו:
*מרכיב דלקתי בריאות
*פגיעה בדרכי האוויר משנית ל[[בצקת]] ועודף נוזלים בתווך הבין-רקמתי (אינטרסטיציום) ובנאדיות הריאה
*לייפת (פיברוזיס) ברקמת הריאה בגלל ניפוח-יתר ריאתי (היפראינפלציה ריאתית) 
*היווצרות של מחלה חסימתית בדרכי האוויר הקטנות, עם היפרטרופיה של השריר החלק ועקה חמצונית (Oxidative stress). 

המחלה ה"חדשה", או בכינויה, '''מחלת ריאות כרונית חדשה של הפג''', מתפתחת בפגים שנולדו בשבועות המוקדמים בחיים העובריים (25-28 שבועות) בשלב היווצרות התעלות המאוחר (Late canalicular) או היווצרות התעלות המוקדמת (Early saccular) של שלבי התפתחות הריאה. הפגיעה הריאתית כוללת:
*זיהום בריאות היילוד
*מתן סורפקטנט
*[[הנשמה]]
*מתן [[חמצן]]
*תוצרי חמצן תגובתיים (Reactice oxygen species)
*חסרים תזונתיים 

'''מחלת הריאות הכרונית החדשה של הפג''' מלווה בהפרעה להתפתחות הריאה, ובמיוחד לעצירה של תהליך הפרדות הנאדיות (Alveolar septation) והיווצרות מערכת כלי הדם הריאתית ברקמת הריאה, וגורם להפרעה בתפקוד הריאתי במהלך השנים הראשונות לחיים. הפתולוגיה במחלת הריאות הכרונית החדשה של הפג מאופיינת בפחות דלקתיות ולייפת ופחות פגיעה בדרכי האוויר. כיום, מחלת ריאות כרונית של הפג היא מחלה כרונית ריאתית שכיחה, וידועה כ[[מחלת ריאות כרונית של הינקות]] {{כ}}(CLDI - [[Chronic lung disease Of infancy]]). 

===[[צפצופים]] וחפיפה לגנחת סימפונות===

הסימנים הקליניים של מחלת ריאות כרונית של הפג דומים מאוד לאלו של גנחת סימפונות, עם חפיפה מסוימת בין שתי התופעות. 

Brooks וחב' פרסמו ב-2001 ממצאי מחקר אקראי פרוספקטיבי, שעקב אחרי 8,710 יילודים. משקל לידה נמוך נמצא כגורם סיכון עצמאי לגנחת סימפונות בילדות: 6.7% מהיילודים במשקל >2,500 גרם, 10.9% מאלה שנולדו במשקל 1,500-2,499 גרם, ו-21% מאלה שנולדו במשקל נמוך מ-1,500 גרם – סבלו מגנחת סימפונות במהלך ילדותם. 

נתונים שנאספו בשנים האחרונות במרכז הרפואי סורוקה בבאר שבע, מראים כי בעוד שכ-25-30% מהתינוקות הנולדים בדרום הארץ סובלים מ[[צפצופים]] במהלך השנתיים הראשונות לחיים, שיעור הסובלים מצפצופים בשנתיים הראשונות בקרב פגים שנולדו בשבוע 28 ומטה מגיע לכ-60% (נתונים שלא פורסמו). 

החפיפה בין מחלת ריאות כרונית של הפג לגנחת סימפונות באה לדי ביטוי גם במחקר נוסף (Robin et al, 2004) שהראה כי בכ-35% מהפגים עם מחלת ריאות כרונית של הפג מודגמת תגובה משמעותית למרחיבי סימפונות, וכן הראה שאותם פגים שסבלו בהמשך מצפצופים חוזרים, הדגימו גם בתפקודי הריאות ממצאים מתאימים לגנחת סימפונות: חסימה בדרכי הנשימה, תגובה למרחיבי סימפונות וכליאת אוויר. הפרעה חסימתית בתפקודי הריאות אפשר למצוא עדיין בגיל בית ספר. 

===תחלואה בפגים קיצוניים (גיל הריון צעיר מ-26 שבועות)===

בשנת 2008 פורסמו תוצאות מעקב ממושך של פגים קיצוניים (שנולדו בגיל היריון צעיר מ-26 שבועות), מעקב שנמשך עד גיל 6 שנים (Hennessy, 2008). הנתונים נאספו במסגרת מחקר EPICure - מחקר רב מרכזי באנגליה ואירלנד - העוקב פרוספקטיבית אחרי כל התינוקות שנולדו בגיל היריון של 25 שבועות (+6 ימים) בחודשים מרץ-דצמבר 1995. 

בדיווח הנוכחי נכללו 236 תינוקות, וממצאיו הדגימו שתינוקות שנולדו כפגים קיצוניים ממשיכים לסבול מתחלואה נשימתית במהלך שש השנים הראשונות לחייהם. [[עישון]] בהיריון ובבית נמצא כגורם סיכון משמעותי לתחלואה זו. 

המעקב הממושך ביותר אחרי פגים שנולדו עם מחלת ריאות כרונית של הפג (2010, Fawke) מבוסס גם הוא על נתוני מחקר ה-EPICure באנגליה ובאירלנד. החוקרים הגדירו גנחת סימפונות בהווה על פי שימוש בתרופות לגנחת סימפונות או צפצופים ב-12 החודשים האחרונים, עם אבחנה של גנחת סימפונות על ידי רופא. הגדרה חלופית כללה שימוש בתרופות לגנחת סימפונות, צפצופים ב-12 החודשים האחרונים, גם ללא אבחנה קודמת של גנחת סימפונות. המעקב כלל 182 תינוקות, מהם 129 שפיתחו מחלת ריאות כרונית של הפג, ו-53 ללא מחלת ריאות כרונית של הפג. 

בקרב הפגים עם מחלת ריאות כרונית של הפג, התוצאות הראו שיעורים גבוהים משמעותית של הבאים:
*גנחת הסימפונות (28% לעומת 19%)
*צפצופים (25% לעומת 12%)
*גנחת סימפונות במאמץ (24% לעומת 13%)
*צפצופים המפריעים לשינה (8% לעומת 4%)
*[[שיעול לילי]] (22% לעומת 15%). 

המעקב הראה עוד, כי בילדים שנולדו עם פגות קיצונית (פחות מ-26 שבועות), בהשוואה לקבוצת ביקורת שכללה ילדים באותו גיל, מין ומוצא, נמצאה שכיחות יתר של עיוותים בבית החזה, תסמינים נשימתיים, וגנחת סימפונות (25% בגיל 11 שנים, לעומת 13% בבני גילם ללא פגות). 

בגיל 11 שנים נמצאה עדיין הפרעה חסימתית בתפקודי הריאות, עם תגובה משמעותית למרחיבי סימפונות שהייתה שכיחה יותר בפגים ועוד יותר באותם פגים שסבלו ממחלת ריאות כרונית של הפג בינקותם: ב-56% מהפגים שנולדו בגיל היריון של פחות מ-26 שבועות נמצאה הפרעה חסימתית ב[[ספירומטריה]] (Spirometry), ובשליש נמצאה תגובה משמעותית למרחיבי סימפונות. 

החוקרים הופתעו מממצא שהראה כי פחות ממחצית הילדים שסבלו מתסמינים בדרכי הנשימה והדגימו תפקודי ריאות לקויים – טופלו בתרופות לגנחת סימפונות. 

מסקנות החוקרים היו שאחרי לידה בגיל של פגות קיצונית, ממשיכים הילדים לסבול מתחלואה ריאתית רבה והפרעה בתפקודי הריאות, הפרעות הנמשכות עד שלהי גיל בית הספר. הפרעות אלה שכיחות יותר באותם תינוקות שפיתחו מחלת ריאות כרונית של הפג בינקותם. רבים מהילדים הללו אינם מקבלים טיפול תרופתי הולם למרות הסימנים הקליניים וההפרעה בתפקודי הריאות.

===תחלואה בפגים מאוחרים (גיל הריון 34-36 שבועות)===

תשומת לב פחותה ניתנה במהלך השנים לפגים המאוחרים (Late prematurity), דהיינו 34-36 שבועות היריון. 

Colin וחב' סקרו לאחרונה (2010) את הנתונים בספרות המתייחסים לתינוקות שנולדו כפגים מאוחרים, וכללו בעבודה זו פגים שנולדו בגיל היריון של 32 עד 36 שבועות. מתברר כי מבחינת התחלואה הנשימתית, פגים מאוחרים דומים יותר לפגים ה"קיצוניים" מאשר לאלה שנולדו לאחר היריון מלא. 

התחלואה הנשימתית של פגים מאוחרים, על פי הגדרת ה-American Academy of Pediatrics, אלה שנולדו בין 34 ל-36 שבועות היריון, היא פי 10 לעומת תינוקות שנולדו במועד. דלקת סימפונונות מ-RSV מצריכה אשפוז בפגים מכל הגילאים בשיעור גבוה משמעותי לעומת תינוקות שנולדו בגיל היריון של יותר מ-37 שבועות. נוסף על כך, פגים אחרי אשפוז בדלקת סימפונונות עקב RSV נזקקים לאשפוזים חוזרים ולשיעור גבוה יותר של סך ימי אשפוז לעומת תינוקות בשלים. גם התמותה מדלקת סימפונונות מ-RSV נמצאה גבוהה פי 5 בפגים בין 32 ל-35 שבועות לעומת התינוקות הבשלים. חשוב לציין כי תחלואה נשימתית גבוהה מהרגיל נרשמת גם בפגים מאוחרים שלא סבלו בלידתם מסיבוכים ריאתיים שהצריכו התערבות טיפולית. 

לסיכום, בסקירת ספרות לגבי סיבוכים נשימתיים מאוחרים בפגים שנולדו לאחר 32 עד 36 שבועות היריון, נמצאה תחלואה משמעותית, בשיעור דומה יותר לפגים קיצוניים לעומת תינוקות שנולדו במועד: משך אשפוז ארוך יותר, עלייה משמעותית בצריכת שירותי בריאות, ונטייה רבה יותר לחלות בדלקת סימפונונות מנגיף ה-RSV. 

== אבחנה ==

המסר לרופאי הילדים הוא שיש צורך במעקב ובהתייחסות זהירה יותר לא רק לפגים הקיצוניים שנולדו בגיל היריון של 26 שבועות ומטה, אלא גם לפגים המאוחרים, אלה שנולדו בשבועות 32 עד 36 של ההיריון. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים נוספים כדי להגדיר טוב יותר את גורמי הסיכון לתחלואה ריאתית בפגים, ובמיוחד לקבוצת הפגים המאוחרים שמהווים כשלושה רבעים מכלל אוכלוסיית הפגים בעולם. 

===תפקודי ריאות===

מחקרים שעקבו לטווח ארוך אחרי תפקודי ריאות של ילדים אחרי פגות ומחלת ריאות כרונית של הפג דיווחו בעיקר על הפרעות מיצירות (רסטריקטיבית) קלות, כלומר: ירידה בנפח החיוני (Vital capacity), שמשתפרת במהלך השנים. בשנתיים הראשונות בעיקר אפשר עדיין למצוא הפרעה חסימתית קלה, המתבטאת בערכים נמוכים של זרימות. הפרעה מסוג זה בתפקודי הריאות דומה לזו שמוצאים לעתים קרובות בילדים עם גנחת סימפונות. 

בשנת 2010 התפרסמו תוצאות מעקב פרוספקטיבי אחרי קבוצה של 44 פגים עם מחלת ריאות כרונית של הפג שנולדו בגיל היריון של 25.6 שבועות בממוצע, ובמשקל ממוצע של 767 גר'(Fakhouri, 2010). ערכי הנפח התפקודי השיירי (FRC - Functional residual capacity) היו גבוהים יותר בפגים שנזקקו לטיפול במרחיבי סימפונות וסטרואידים בשאיפה, אך ללא מתאם לתסמינים, ועם עלייה הדרגתית במהלך השנתיים של המעקב. 

בין ההפרעה החסימתית (ערכי זרימות נמוכים) לגיל ההיריון, למשקל הלידה או למשך ההנשמה לא היה כל מתאם, והיא נשארה קבועה במהלך שנתיים המעקב. גם במחקר זה נמצא שבכ-30% בגיל שנה ובכ-20% בגיל שנתיים נמצאה תגובתיות למרחיבי סימפונות. 

== טיפול ==

איתור התינוקות המגיבים למרחיבי סימפונות וטיפול למניעת גנחת סימפונות (ההערכה על פי ממצאי הספרות כשליש מהפגים) יאפשר שליטה טובה יותר בהתלקחויות הדלקתיות ובצפצופים בגיל הרך.

===מניעה===

[[חיסון למניעת RSV]] הוא דוגמא אחת למניעת תחלואה ריאתית. ייתכן כי בילדים בסיכון גבוה לחלות בדלקת סימפונונות בגיל הרך יהיה כדאי (Cost-effective) לחסן ולמנוע את ההידבקות ב-RSV בשנה הראשונה לחיים. מניעת עישון בהיריון ובבית הוא גורם מניעתי חשוב ביותר. 

הבנה טובה יותר של גורמי הסיכון לתחלואה ריאתית בגיל הילדות תאפשר תכנון אסטרטגיה טיפולית מניעתית בעתיד.  

== פרוגנוזה ==

רופאי הילדים המלווים את הפגים הללו במהלך שנות ילדותם, למדו במשך השנים כי מרביתם משתפרים עם הגיל ומפסיקים לסבול ממחלה ריאתית פעילה. 

ראויה לציון עבודתו של Northway וחב', אותו מחבר שתיאר לראשונה את מחלת המחלת ריאות כרונית של הפג בשנות השישים. העבודה פורסמה ב-NEJM ({{כ}}New England journal of medicine) ב-1990 ובו תוצאות של מעקב ארוך טווח אחרי 26 צעירים שסבלו מחלת ריאות כרונית של הפג: 

קבוצת המחקר כללה מתבגרים ומבוגרים צעירים שנולדו פגים בין השנים 1964 עד 1973 וסבלו ממחלת ריאות כרונית של הפג. יחד איתם נבדקו 26 צעירים שנולדו בגיל היריון ומשקל לידה דומה, אך לא נזקקו להנשמה ולא פיתחו מחלת ריאות כרונית של הפג, וכן 53 צעירים בריאים בגיל דומה. 

בשל תקופת הלידה של נבדקים אלה ברור שמדובר במעקב ארוך טווח אחרי תינוקות שפיתחו אחרי לידתם מחלת ריאות כרונית קלאסית של הפג. נמצאה שכיחות גבוהה (68%) של הפרעה חסימתית בדרכי הנשימה של הצעירים שסבלו בעבר ממחלת ריאות כרונית של הפג, עם 52% של תגובתיות יתר בדרכי הנשימה על פי [[תגר מטאכולין]] או תגובה למרחיבי סימפונות. עדות לכליאת אוויר בריאות הייתה גם היא שכיחה יותר בקבוצת המחלת ריאות כרונית של הפג לעומת שתי הקבוצות האחרות.

6/26 בקבוצה זו סבלו עדיין (בגיל התבגרות ומבוגר צעיר) מסימנים של מחלת ריאות כרונית פעילה. מסקנתם של Northway וחב' הייתה שמרבית המבוגרים הצעירים שנולדו פגים ופיתחו מחלת ריאות כרונית של הפג לפני שנות השמונים, סובלים עדיין מדרגה מסוימת של הפרעה בתפקודי הריאות, ובעיקר הפרעה חסימתית, תגובתיות יתר בדרכי הנשימה וכליאת אוויר. 

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">


# Northway WH. Late Pulmonary sequeale of bronchopulmonary dysplasia. NEJM 1990;323:1939-1949 
# Brooks AM, Byrd RS, Weitzman M, et al. Impact of low birth weight on early childhood asthma in the united states. Arch Pediatr Adolsc Med 2001;155:401-406 
# Robin B, Kim YJ, Klocksieben J, et al. Pulmonary function in bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 2004;37:236-242 
# Fakhouri KF, Sellers C, Smith EO, et al. Serial measurements of lung function in a cohort of young children with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 2010;125:1441-1447 
# Balinotti JE, Chakr VC, Tiller C, et al. Growth of lung parenchyma in infants and toddlers with chronic lung disease of infancy. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:1093-1097 
# Hennessy EM, Bracewell MA, Wood N, et al. Respiratory health in pre-school and school age children following extremely preterm birth. Arch Dis Child 2008;93:1037-1043 
# Fawke J, Lum S, Kirkby J, et al. Lung function and respiratory symptoms at 11 years in children born extremely preterm: the EPICure study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:237-245 
# Colin A, McEvoy C, Castile RG. Respiratory morbidity and lung function in preterm infants of 32 to 36 weeks' gestational age. Pediatrics 2010;126 

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3520&sheetid=230  תחלואה נשימתית ממושכת אחרי פגות], מדיקל מדיה



{{ייחוס|פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, החטיבה לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה; הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 73, מדיקל מדיה'''</center>



[[קטגוריה:נאונטולוגיה]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]