האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת נונאן - Noonan syndrome"

מתוך ויקירפואה

 
(גרסת ביניים אחת של אותו משתמש אינה מוצגת)
שורה 73: שורה 73:
 
הקשר בין תשניות סומטיות של גן ה-BRAF וממאירות - אחד הגנים שנמצאו פגועים בתסמונת נונאן הוא גן ה-BRAF. ידוע כי בכ– 40% ממקרי [[קרצינומה פפילרית של בלוטת התריס]] במבוגרים יש תשנית סומטית בגן ה-BRAF. בילדים שכיחות התשנית בקרצינומה זו נמוכה מחמישה אחוזים.  
 
הקשר בין תשניות סומטיות של גן ה-BRAF וממאירות - אחד הגנים שנמצאו פגועים בתסמונת נונאן הוא גן ה-BRAF. ידוע כי בכ– 40% ממקרי [[קרצינומה פפילרית של בלוטת התריס]] במבוגרים יש תשנית סומטית בגן ה-BRAF. בילדים שכיחות התשנית בקרצינומה זו נמוכה מחמישה אחוזים.  
  
במבוגרים נמצא קשר בין התבטאות חזותית פולשנית של המחלה, אך העדר התשנית אינו שולל את האפשרות שמדובר בצורה פולשנית. חשוב לציין כי אז מדובר בתשניות סומטיות של תאים בבלוטת התריס ולא בתשנית של תאי הנבט (Germline). אין כל עדות כי תשנית בתאי הנבט בגן ה-BRAF מנבאת סרטן פפילרי של בלוטת התריס. דבר דומה ידוע לגבי הקשר בין תשנית סומטית בגן NRAS ו[[קרצינומה פוליקולרית של בלוטת התריס]].
+
במבוגרים נמצא קשר בין התבטאות חזותית פולשנית של המחלה, אך העדר התשנית אינו שולל את האפשרות שמדובר בצורה פולשנית. מדובר בתשניות סומטיות של תאים בבלוטת התריס ולא בתשנית של תאי הנבט (Germline). אין כל עדות כי תשנית בתאי הנבט בגן ה-BRAF מנבאת סרטן פפילרי של בלוטת התריס. דבר דומה ידוע לגבי הקשר בין תשנית סומטית בגן NRAS ו[[קרצינומה פוליקולרית של בלוטת התריס]].
 
   
 
   
 
;מעורבות מערכות נוספות
 
;מעורבות מערכות נוספות
שורה 88: שורה 88:
  
 
== אבחנה ==
 
== אבחנה ==
 
+
בעבר, האבחנה של תסמונת נונאן הייתה קלינית בעיקרה. ב-2001 תוארו לראשונה תשניות בגן PTPN11 כגורמות לתסמונת נונאן. נכון למועד כתיבת מאמר זה ידועות תשע תשניות הגורמות לתסמונת. מציאת התשניות הללו יכולה לאשר את האבחנה, אך בירור גנטי שלילי אינו שולל אבחנה זו. על ידי סריקה של שש התשניות השכיחות ניתן להגיע לאבחנה גנטית של כ- 60-70% מהמקרים החשודים.  
עד לאחרונה האבחנה של תסמונת נונאן היתה קלינית בעיקרה. ב-2001 תוארו לראשונה תשניות בגן PTPN11 כגורמות לתסמונת נונאן. כיום ידועות תשע תשניות הגורמות לתסמונת. מציאת התשניות הללו יכולה לאשר את האבחנה, אך בירור גנטי שלילי אינו שולל אבחנה זו. על ידי סריקה של שש התשניות השכיחות ניתן להגיע לאבחנה גנטית של כ- 60-70% מהמקרים החשודים.  
 
  
 
המוטציות השכיחות:
 
המוטציות השכיחות:
שורה 96: שורה 95:
 
*RAF1 {{כ}}- 3-17%
 
*RAF1 {{כ}}- 3-17%
  
גנים אחרים בעלי שכיחות נמוכה יותר - KRAS, BRAF, MEK1, NRAS.  
+
גנים אחרים בעלי שכיחות נמוכה יותר - [[KRAS]]{{כ}}, BRAF, MEK1, NRAS.  
  
 
יש לשקול, לפי המצב הקליני, בדיקת התשניות הידועות לתסמונת. יותר ממחצית התשניות הגנטיות המוכרות אשר נמצאו בתסמונת קשורות למערכת העברת מסרים הנקראת מסלול Ras/MAPK. מערכת מסרים זו מעורבת בתהליכים המתווכים על ידי גורמי גדילה כמו שגשוג, התמיינות ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). מדובר בתשניות מסוג (Gain of function) בתאי הנבט הגורמות לעלייה בפעילות במסלול מטבולי זה.
 
יש לשקול, לפי המצב הקליני, בדיקת התשניות הידועות לתסמונת. יותר ממחצית התשניות הגנטיות המוכרות אשר נמצאו בתסמונת קשורות למערכת העברת מסרים הנקראת מסלול Ras/MAPK. מערכת מסרים זו מעורבת בתהליכים המתווכים על ידי גורמי גדילה כמו שגשוג, התמיינות ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). מדובר בתשניות מסוג (Gain of function) בתאי הנבט הגורמות לעלייה בפעילות במסלול מטבולי זה.
  
 
== טיפול ==
 
== טיפול ==
 
+
;הטיפול ב[[הורמון גדילה]]:
;הטיפול ב[[הורמון גדילה]]
 
 
 
 
קומה נמוכה היא מאפיין חשוב בתסמונת. בשני העשורים האחרונים התפרסמו מספר עבודות אשר בדקו את השפעת הטיפול בהורמון גדילה בתסמונת זו ונמצא כי לטיפול זה יש השפעה טובה על הגדילה. נמצא כי טיפול זה מביא לעלייה בקצב הגדילה בטווח הקצר ושיפור בגובה הסופי. רוב המחקרים כללו מספר קטן של נבדקים, ללא קבוצת ביקורת. בסך הכל דווח על שיפור בגובה הסופי בין 4 ס"מ ועד 13 ס"מ. יש יתרון בהתחלה מוקדמת של טיפול בהורמון הגדילה מבחינת השיפור בגובה הסופי.  
 
קומה נמוכה היא מאפיין חשוב בתסמונת. בשני העשורים האחרונים התפרסמו מספר עבודות אשר בדקו את השפעת הטיפול בהורמון גדילה בתסמונת זו ונמצא כי לטיפול זה יש השפעה טובה על הגדילה. נמצא כי טיפול זה מביא לעלייה בקצב הגדילה בטווח הקצר ושיפור בגובה הסופי. רוב המחקרים כללו מספר קטן של נבדקים, ללא קבוצת ביקורת. בסך הכל דווח על שיפור בגובה הסופי בין 4 ס"מ ועד 13 ס"מ. יש יתרון בהתחלה מוקדמת של טיפול בהורמון הגדילה מבחינת השיפור בגובה הסופי.  
  

גרסה אחרונה מ־11:03, 26 בינואר 2021


תסמונת נונאן
Noonan syndrome
Noonan syndrome.PNG
שמות נוספים תסמונת נונאן מנקודת מבטו של האנדוקרינולוג
ICD-10 Chapter Q 87.1
ICD-9 759.89
MeSH D009634
יוצר הערך ד"ר זהר לנדאו
Themedical.png
 


תסמונת נונאן (NS, ‏Noonan Syndrom) היא מחלה גנטית, לא נדירה, אשר זוהתה לראשונה ב-1962 על ידי קרדיולוגית ילדים בשם ז'קלין נונאן. נונאן הבחינה בדמיון בתווי הפנים בתשעה ילדים אשר בנוסף נמצאו אצלם קומה נמוכה, עיוותים של בית החזה והיצרות המסתם הריאתי. נונאן גילתה כי התסמונת מופיעה בבנים ובבנות וכי לילדים הללו היה קריוטיפ תקין ולעתים היה מדובר במקרים משפחתיים.

שכיחות תסמונת נונאן מוערכת ב-1 ל-1,000-2,500 לידות חי. הממצאים האופייניים כוללים תווי פנים ייחודיים, קומה נמוכה, עיוותים של בית החזה ומחלות לב מולדות. מדובר במחלה עם תורשה אוטוזומלית - רצסיבית, עם חדירות מלאה אך עם התבטאות משתנה. בעבר האבחנה היתה קלינית בלבד, אך חלה התקדמות רבה ביכולת לאבחן גנטית את התסמונת. במקרים רבים התסמונת נגרמת על ידי תשניות (Mutations) במסלול Ras/MAPK‏ (Mitogen-Activated Protein Kinase). בכשני שלישים מהפרטים המאובחנים קלינית כתסמונת נונאן מוצאים כיום תשנית בגנים המוכרים. כ-60 אחוז מהמקרים הם פזורים (Sporadic).

לילדים ומבוגרים עם תסמונת נונאן בעיות רפואיות רב מערכתיות: לבביות, במערכת השלד, אנדוקריניות ועוד, המחייבות מעקב על ידי צוות רפואי רב מקצועי לפי הבעיות. יש חשיבות רבה לאבחנה של התסמונת לצורך טיפול, מעקב וייעוץ גנטי.

אפידמיולוגיה

תסמונת נונאן איננה נדירה ושכיחותת מוערכת ב-1 ל-1,000-2,500 לידות חי.

אטיולוגיה

זוהי מחלה תורשתית אוטוזומלית - רצסיבית, עם חדירות מלאה אך עם התבטאות משתנה. במקרים רבים התסמונת נגרמת על ידי תשניות במסלול Ras/MAPK. בכשני שלישים מהפרטים המאובחנים קלינית כתסמונת נונאן מוצאים כיום תשנית בגנים המוכרים, וכן כ-60 אחוז מהמקרים הם פזורים.

קיימות מספר תסמונות עם חפיפה חזותית (Phenotype) לתסמונת נונאן, כמו תסמונת טרנר, Cardiofaciocutaneous syndrome, תסמונת קוסטלו ועוד. בחלק מהתסמונות בעלות החפיפה החזותית נמצאו תשניות במסלול המטבולי הפגוע בתסמונת נונאן.

קליניקה

תסמונת נונאן היא מחלה עם ביטויים מגוונים במערכות שונות וחשוב לתת מענה הולם לשלל הבעיות הללו.

המאפיינים החזותיים

לפרטים עם תסמונת נונאן מספר מאפיינים במבנה הפנים, בית החזה ובמערכת השלד:

  • פנים - מבנה הפנים אופייני מאוד ובולט בגיל הילדות. בגיל המבוגר המאפיינים הופכים להיות פחות בולטים (3). ביילוד, הראש גדול יחסית עם תווי פנים צפופים, מצח גבוה והיצרות של הפנים באזור הרקה. העיניים בעלות מפתח גדול, בולטות ועם קמטים אפיקנטליים (Epicanthal) בולטים. ב-95 אחוז מהמקרים יש צניחת עפעף (Ptosis) ומבנה עפעפיים רוחבי או אף עם נטייה מטה. לעתים המרחק בין העיניים גדול יחסית. האף קצר, רחב ושורש האף שקוע. מנח האוזניים בעלות צורה אליפטית הוא נמוך עם סיבוב אחורי. הצוואר קצר עם עודף עור וקו שיער נמוך. בגיל ההתבגרות הפנים הופכות לבעלות צורה משולשת, רחבות יחסית באזור המצח עם סנטר מחודד. המאפיינים בגיל מבוגר אינם בולטים כמו בגיל הילדות
  • בית החזה - בחלק העליון חזה יונה (Pectus carinatum) ובחלק התחתון חזה סנדלרים (Pectus excavatum). לעתים קרובות הפטמות מרוחקות ונמוכות יחסית
  • מערכת השלד - בעיות שונות בעמוד השדרה שכיחות יחסית וכוללות עקמת, עקשת (Kyphosis), שדרה שסועה (Spina bifida) ועוד
המאפיינים הקליניים
  • מאפיינים דיסמורפיים (Dysmorphic) של הפנים קיימים ב- 100% מהמקרים: סדקי עפעפיים עם נטיה מטה (Down-slanting palpebral fissures), אוזניים במיקום נמוך ובסיבוב אחורי, קו שיער נמוך, צניחת עפעף, מרחק גדול בין העיניים וצוואר מעובה
  • צוואר מעובה קיים ב- 48.3% מהמקרים
  • ענקות ראש (Macrocephaly) קיים ב- 18.8% מהמקרים
  • שיער דליל קיים ב- 70.6% מהמקרים
  • ריסים דלילים קיימים ב- 68.8% מהמקרים
  • פיגור התפתחותי קיים ב- 22.2% מהמקרים
  • קשיים בהאכלה וכשל בשגשוג שכיחים בשנתיים הראשונות לחיים
  • קומה נמוכה קיימת ב- 60.7% מהמקרים
  • אשכים טמירים קיימים ב- 43.8% מהמקרים
  • חריגות (Anomaly) של השלד
בעיות אנדוקריניות בתסמונת נונאן

קומה נמוכה היא מרכיב שכיח ומופיעה ב- 50-70% מהחולים. בדרך כלל אורך ומשקל הלידה תקינים, עם ירידה במדדי הגדילה אל מתחת לאחוזון השלישי במהלך השנים הראשונות לחיים. לעתים קרובות יש בתסמונת זו התבגרות מינית מאוחרת ולפיכך השיעור של קומה נמוכה גבוה מאוד בגיל ההתבגרות הנורמלי.

קיימות עקומות גדילה עבור ילדי תסמונת נונאן, השונות מעקומות הגדילה של הילדים הבריאים.

מספר עבודות בדקו את הגובה הסופי בתסמונת נונאן. נמצא כי הגובה הממוצע בגברים היה בין 161 ס"מ (סנטימטר) ל-169.8 ס"מ, ובנשים בין 150.5 ס"מ ל-153.3 ס"מ. שכיחות גבוהה של קומה נמוכה נראית בחולים הנושאים תשניות בגן PTPN11‏ (Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor type 11 gene) בהשוואה לחולים שאינם נושאים תשניות בגן זה.

הפרשת הורמון הגדילה - במספר עבודות נצפו ממצאים שונים הנוגעים להפרשת הורמון הגדילה: הפרשה תקינה; הפרשה ספונטנית לא תקינה; חסר של הורמון הגדילה; עמידות להורמון הגדילה. לעתים קרובות רמות ה- IGF-1 (‏Insulin-like Growth Factor 1) וה-IGFBP-3 ‏(Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 3) נמוכות. הדבר משקף את ההטרוגניות של התסמונת.

מתוך הבנת העברת הסיגנלים במסלול Ras/MAPK, צפוי כי בנשאי התשנית PTPN11 תהיה עמידות קלה להורמון הגדילה.

התבגרות מינית בתסמונת נונאן

התבגרות מינית מאוחרת שכיחה בבנים ובבנות עם התסמונת ומאופיינת בקצב גדילה מקסימלי נמוך יחסית. גיל התחלת ההתבגרות הממוצע בילדים עם תסמונת נונאן הוא 13.5 עד 14.5 שנה בבנים, לעומת התחלת התבגרות נורמלית בבנים בגיל תשע וחצי שנים עד 13 וחצי שנה. גיל התחלת ההתבגרות הממוצע בבנות עם תסמונת נונאן הוא 13 עד 14 שנה, לעומת התחלת התבגרות נורמלית בבנות בין גיל תשע שנים עד 13 שנה.

תסמונת נונאן ומחלות ממאירות

Jongmans וחבריו מהולנד מצאו כי בקבוצה גדולה יחסית של פרטים עם תסמונת נונאן ותשנית בגן PTPN11‏ (297 פרטים), קיים סיכון מוגבר ללקות במחלות ממאירות בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. גיל החציון בזמן אבחנת הממאירות היה 25 שנה. המחלות אובחנו בגיל הילדות ועד תום העשור השלישי לחיים. לא נמצא קשר בין תשנית ספציפית בגן זה וסיכון לממאירות. הממאירויות השכיחות ביותר היו המטולוגיות. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, לפרטים עם תסמונת נונאן ותשנית בגן PTPN11 סיכון מוגבר פי 3.5 ללקות בממאירות. מחברי המאמר אינם ממליצים על השגחה מיוחדת, מאחר שמדובר בסוגים רבים של ממאירויות הפוגעות ברקמות שונות. פרט לעבודה זו לא פורסמו עבודות הנוגעות בסיכון למחלות ממאירות בתסמונת זו.

הקשר בין תשניות סומטיות של גן ה-BRAF וממאירות - אחד הגנים שנמצאו פגועים בתסמונת נונאן הוא גן ה-BRAF. ידוע כי בכ– 40% ממקרי קרצינומה פפילרית של בלוטת התריס במבוגרים יש תשנית סומטית בגן ה-BRAF. בילדים שכיחות התשנית בקרצינומה זו נמוכה מחמישה אחוזים.

במבוגרים נמצא קשר בין התבטאות חזותית פולשנית של המחלה, אך העדר התשנית אינו שולל את האפשרות שמדובר בצורה פולשנית. מדובר בתשניות סומטיות של תאים בבלוטת התריס ולא בתשנית של תאי הנבט (Germline). אין כל עדות כי תשנית בתאי הנבט בגן ה-BRAF מנבאת סרטן פפילרי של בלוטת התריס. דבר דומה ידוע לגבי הקשר בין תשנית סומטית בגן NRAS וקרצינומה פוליקולרית של בלוטת התריס.

מעורבות מערכות נוספות
  • בעיות של מערכת הלב וכלי הדם -
    • לכ- 80% מהחולים עם תסמונת נונאן יש בעיות לב וכלי דם. היצרות המסתם הריאתי היא השכיחה ביותר. לעתים קרובות קיים בנוסף פגם במחיצה הבין עלייתית. ייתכנו מומי לב נוספים כמו פגם בודד במחיצה הבין עלייתית או פגמים במחיצה האטריוונטריקולרית (Atrioventricular canal). בכ- 50% מהחולים יש בעיות בהולכה לבבית
    • קרדיומיופטיה היפרטרופית מתוארת בכ- 20% מהחולים ובמיוחד בנושאים תשנית בגן ה-RAF1 עם מהלך קליני משתנה. חשוב שהחולים יהיו במעקב קרדיולוגי שגרתי מאחר שבעיות חסימתיות של הלב השמאלי עלולות להתפתח בחיים הבוגרים, כמו גם בעיות בלב הימני. בנייר עמדה אשר התפרסם ב-Pediatrics ב-2010 נכתב כי יש צורך במעקב קרדיולוגי כל חמש שנים גם בהעדר בעיות לבביות ידועות בגיל הילדות וההתבגרות, מאחר שממצאים לבביים עלולים להופיע גם בגיל המבוגר
  • בעיות במערכת המין ודרכי השתן - חריגות בכליות מתוארות בכ- 10% מהפרטים עם התסמונת. לרוב מדובר בחריגות בעלות משמעות קלינית לא גדולה כמו כליה בודדת, הרחבה של אגן הכליה ומערכת מאספת כפולה. לכ- 80% מהבנים עם התסמונת יש אשכים טמירים ויש צורך בניתוח להורדת האשכים
  • בעיות המטולוגיות - בעיות של דמם בקרב חולי תסמונת נונאן. לרוב מדובר במצבים קלים מאוד כמו דימום מהאף (Epistaxis) ודמם וסתי מוגבר (Menorrhagia). לעתים, דימום הקשור לפעולות ניתוחיות עלול להיות משמעותי
  • בעיות נוירולוגיות, קוגינטיביות והתנהגותיות - קיימת שכיחות גבוהה יחסית של בעיות קוגניטיביות והפרעות למידה בקרב ילדים עם תסמונת נונאן. ברוב הפרטים עם התסמונת האינטליגנציה תקינה, אך יש כאלה הנזקקים לחינוך במסגרות מיוחדות
  • בעיות במערכת העיכול ובעיות האכלה - קשיים בהאכלה שכיחים ביותר (ב- 75% מהמקרים) בתינוקות עם תסמונת נונאן וכוללים: מציצה חלשה עם זמן האכלה ארוך/הקאות חוזרות. לעתים יש צורך בהאכלה על ידי זונדה. בחלק מהפעוטות נמצאה בעיה בתנועתיות המעיים. בנוסף, החזר קיבתי-ושטי הוא שכיח
  • בעיות של חלל הפה והשיניים - קשת חיך גבוהה, בעיה במשנן, זעירות הלסת (Micrognathia) ועוד
  • בעיות במערכת הלימפה - הביטוי השכיח ביותר הוא לימפאדמה היקפית

אבחנה

בעבר, האבחנה של תסמונת נונאן הייתה קלינית בעיקרה. ב-2001 תוארו לראשונה תשניות בגן PTPN11 כגורמות לתסמונת נונאן. נכון למועד כתיבת מאמר זה ידועות תשע תשניות הגורמות לתסמונת. מציאת התשניות הללו יכולה לאשר את האבחנה, אך בירור גנטי שלילי אינו שולל אבחנה זו. על ידי סריקה של שש התשניות השכיחות ניתן להגיע לאבחנה גנטית של כ- 60-70% מהמקרים החשודים.

המוטציות השכיחות:

  • PTPN11‏ - 40-50%
  • SOS1‏ - 10-20%
  • RAF1 ‏- 3-17%

גנים אחרים בעלי שכיחות נמוכה יותר - KRAS‏, BRAF, MEK1, NRAS.

יש לשקול, לפי המצב הקליני, בדיקת התשניות הידועות לתסמונת. יותר ממחצית התשניות הגנטיות המוכרות אשר נמצאו בתסמונת קשורות למערכת העברת מסרים הנקראת מסלול Ras/MAPK. מערכת מסרים זו מעורבת בתהליכים המתווכים על ידי גורמי גדילה כמו שגשוג, התמיינות ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). מדובר בתשניות מסוג (Gain of function) בתאי הנבט הגורמות לעלייה בפעילות במסלול מטבולי זה.

טיפול

הטיפול בהורמון גדילה

קומה נמוכה היא מאפיין חשוב בתסמונת. בשני העשורים האחרונים התפרסמו מספר עבודות אשר בדקו את השפעת הטיפול בהורמון גדילה בתסמונת זו ונמצא כי לטיפול זה יש השפעה טובה על הגדילה. נמצא כי טיפול זה מביא לעלייה בקצב הגדילה בטווח הקצר ושיפור בגובה הסופי. רוב המחקרים כללו מספר קטן של נבדקים, ללא קבוצת ביקורת. בסך הכל דווח על שיפור בגובה הסופי בין 4 ס"מ ועד 13 ס"מ. יש יתרון בהתחלה מוקדמת של טיפול בהורמון הגדילה מבחינת השיפור בגובה הסופי.

בהקשר של הטיפול בהורמון גדילה עולה השאלה הנוגעת לבטיחות הטיפול בחולים עם קרדיומיופטיה מתקדמת, בשל ההשפעה האנבולית (Anabolic) של הורמון הגדילה. ככל הידוע, אין תופעות לוואי לבביות עם הטיפול בהורמון גדילה בילדים עם תסמונת נונאן. יש מקום למעקב שגרתי על ידי קרדיולוג במהלך תקופת הטיפול בהורמון הגדילה.

מספר קטן של עבודות בדקו את השפעת הטיפול בהורמון הגדילה לפי הגנוטיפ (Genotype) וממצאי העבודות הללו אינם חד משמעיים. חלקם מצא תגובה טובה יותר בפרטים ללא תשנית ב-PTPN11 לעומת נשאי תשנית בגן זה, ועבודה אחרת לא הראתה הבדל בין הקבוצות. ברוב העבודות אשר בדקו את השפעת הורמון הגדילה לא נעשה מתאם בין התגובה לטיפול ובין הגנוטיפ. הדבר נובע מכך שבכל קבוצה היו חלק מהמטופלים ללא אבחנה גנטית של התסמונת וכן לא נסקרו כל הגנים הידועים הגורמים לתסמונת. ניתן להניח כי בעתיד יתבהר הקשר בין התגובה לטיפול בהורמון הגדילה לגנוטיפ, ושניתן יהיה לנבא בצורה טובה את השפעת הטיפול בהורמון גדילה על הגדילה לפי התשנית הספציפית של המטופל.

בישראל תסמונת נונאן היא התוויה מוכרת ומאושרת לטיפול בהורמון גדילה על ידי משרד הבריאות. יש מקום לטיפול זה בפרטים עם תסמונת נונאן וקומה נמוכה תוך מעקב רב תחומי לפי הבעיות הרפואיות הנוספות של המטופל.

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה


  1. associated congenital heart disease. Am J Dis Child 1968, 116(4):373-380.
  2. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA: Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2010, 126(4):746-759.
  3. Demir K, Yntema HG, Altincik A, Bober E: A mother and son with Noonan syndrome resulting from a PTPN11 mutation: first report of molecularly proven cases from Turkey. Turk J Pediatr 2010, 52(3):321-324.
  4. Lee BH, Kim JM, Jin HY, Kim GH, Choi JH, Yoo HW: Spectrum of mutations in Noonan syndrome and their correlation with phenotypes. J Pediatr 2011, 159(6):1029-1035.
  5. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S et al: Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001, 29(4):465-468.
  6. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M: Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011, 25(1):161-179.
  7. Chacko EM, Rapaport R: Short stature and its treatment in Turner and Noonan syndromes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19(1):40-46.
  8. Binder G: Response to growth hormone in short children with Noonan syndrome: correlation to genotype. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:52-56.
  9. Dahlgren J: GH therapy in Noonan syndrome: Review of final height data. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:46-48.
  10. Noordam C: Growth hormone and the heart in Noonan syndrome. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:49-51.
  11. Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, Kuiper RP, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, van Krieken JH et al: Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet 2011, 19(8):870-874.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר זהר לנדאו, אנדוקרינולוגית ילדים, המרכז הרפואי וולפסון, חולון