האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6745 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6745 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

המדריך לטיפול בסוכרת - גנטיקה של סוכרת וסיבוכיה - Genetics of diabetes and its complications

מתוך ויקירפואה
המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר פרופ' בנימין גלזר
שם הפרק הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2013
מספר עמודים 354
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

סוכרת הינה הפרעת חילוף חומרים חמורה המאופיינת בפגמים הן בהפרשת והן בפעילות האינסולין. שכיחות המחלה גוברת במהירות והיא הופכת לבעיה בריאותית עולמית משמעותית. כתוצאה מהפרעות בוויסות חילוף החומרים הקשור לסוכרת, חולי סוכרת מסוג 1 ו-2 רבים מפתחים סיבוכים בכלי דם קטנים וגדולים (Microvascular ו-Macrovascular, בהתאמה) באיברים רבים, שהופכים לבסוף לגורם העיקרי בעולם המערבי לאי-ספיקת כליות, עיוורון מבוגרים וכריתת רגליים לא-חבלתית. לאור זאת, סוכרת וסיבוכיה, ובמיוחד הנפרופתיה (Nephropathy), מטילים עומס עצום על מערכות הבריאות.

כיום, הדרך הטובה ביותר לקביעת הסיכון הגנטי לסוכרת סוג 1 או 2 או סיבוכיהן היא קבלת עבר משפחתי טוב. מבחנים גנטיים אינם יכולים לספק מידע משמעותי קלינית נוסף לגבי הסיכון לסוכרת. ייתכן ומצב זה ישתנה בעתיד.
זיהוי חולים עם צורות חד-גניות של סוכרת הוא הכרחי, כיוון שיכולות להיות לו השפעות ניכרות על הטיפול והתחזית. בגלל שחולים עם סוכרת חד-גנית יכולים להתייצג עם תמונה קלינית הדומה מאוד לזו של חולי סוכרת רב-גנית, חשוב לשמור על רמת חשד גבוהה במטרה להגדיל את הסיכוי להגעה לאבחנה הנכונה. כל חולי סוכרת סוג 1, כולל מבוגרים, צריכים להישאל מתי אובחנה המחלה לראשונה והתשובה צריכה להיות מתועדת במקום בולט ברשומה הרפואית, כיוון שלמעשה כל חולי הסוכרת, שהופיעה לפני גיל 6 חודשים, סובלים מסוכרת חד-גנית. ברבים ממקרים אלה, הגעה לאבחנה הנכונה תשפיע רבות על הטיפול והתחזית.
חולי סוכרת סוג 2, ללא השמנת יתר/תנגודת לאינסולין או עם עבר משפחתי המתאים להעברה אוטוזומלית שלטנית של המחלה צריכים להיחשב כחולים אפשריים בסוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים (MODY,‏ Maturity Onset Diabetes of the Young). יש לקבל אנמנזה מדוקדקת ולקבל החלטה האם יש מקום לבצע בדיקות גנטיות לאישור או לשלילת האבחנה.

סיכון תורשתי בסוגי סוכרת

הצורות השכיחות של סוכרת סוג 1 ו-2 נובעות מתגובות גומלין בין גורמי סיכון גנטיים וגורמים סביבתיים (טבלה 1). עבור סוכרת סוג 1, אתר (Locus) סיכון אחד, אתר HLA ‏(Human Leukocyte Antigen), משחק תפקיד משמעותי בקביעת הסיכון למחלה, למרות שמחקרים רבים הראו בבירור את קיומם של אתרים גנטיים רבים אחרים התורמים לסיכון הגנטי הכולל באדם מסוים. עם זאת, אפילו בתאומים זהים, הסיכון לסוכרת סוג 1 בתאום הוא רק כ-50%, מה שמצביע בבירור על גורמים לא גנטיים אחרים בעלי חשיבות ביצירת המחלה. זהות גורמים סביבתיים אלה עדיין אינה ידועה בבירור, אם כי נגיפים וחשיפה תזונתית הם החשודים העיקריים, לפחות במתארים מסוימים.


טבלה 1. הסיכון התורשתי לחלות בסוכרת סוג 1 וסוג 2
סיכון מוערך (%) סוכרת סוג 1 סוכרת סוג 2
אוכלוסיה כללית 0.4 5
אב עם סוכרת 8 15
אם עם סוכרת 3 15
גם אב וגם אם עם סוכרת 30 70
אח/ות עם סוכרת 6 10
מתאים לשני אללי HLA 13 (-)
מתאים לאלל HLA אחד 5 (-)
שאינו מתאים ל-HLA 2 (-)
תאומים זהים, התאמה 30-50 90
תאומים לא זהים, התאמה 10 10


עבור סוכרת סוג 2, המצב הפוך. גורמי סיכון סביבתיים כגון תזונה ופעילות גופנית מאופיינים היטב, בעוד גורמי הסיכון הגנטיים מובנים רק באופן בסיסי ביותר. מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים בבירור על מרכיב גנטי חזק בסיכון לסוכרת סוג 2‏[1]. עם זאת, מאות מחקרים שפורסמו בשני העשורים האחרונים הראו שלא קיים אתר גנטי אחד שניתן לייחס לו חלק משמעותי מסיכון זה. בניגוד חד לממצאים בסוכרת סוג 1, בה אתר HLA מייצג חלק גדול מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 1 בכל האוכלוסיות שנבדקו, בסוכרת סוג 2 אף לא אחד מהאתרים הגנטיים שנמצאו בזיקה למחלה עד כה מסביר יותר מחלק קטן מהסיכון הגנטי הכולל[2],[3],[4],[5].

הן סוכרת סוג 1 והן סוג 2 קשורות לסיבוכים חמורים האחראים למרבית התחלואה והתמותה הקשורות לשתי המחלות. על אף שליקוי בוויסות חילוף החומרים הוא גורם הסיכון הגדול ביותר לפיתוח סיבוכים, גם כאן, מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו את קיומו של מרכיב גנטי חזק בסיכון למחלה. למרות שחקר הסיכון הגנטי של סיבוכי סוכרת מפותח הרבה פחות מאשר זה של הסוכרת עצמה, התמונה הכללית דומה בכך שגם כאן הסיכון הגנטי נראה מחולק בין מספר גדול של גורמים שונים, שכל אחד מהם אחראי לתרומה קטנה בלבד לסיכון הכולל בכל אדם, למשל בסוכרת סוג 2 ובצורות חד-גניות (Monogenic) של סוכרת.

סוכרת סוג 2 מהווה אב-טיפוס של מחלה בעלת גנטיקה מורכבת היות שהסיכון הגנטי הכולל הוא תוצאה של ההשפעה המשולבת של מספר גדול של גורמי סיכון נפרדים. מרבית המאמצים שכוונו לזיהוי גנים אלה התבססו על גישה כוללת של הגנום (Genome), שניסתה לחקור את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון גנים או אזורים מסויימים בהם. עד כה נקשרו כ-70 אתרים גנטיים לסיכון לפתח סוכרת סוג 2‏[6]. רבים מהם אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת השינויים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. ביחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת סוג 2.

מסקנות ממחקרי זיקה ותאחיזה גנטיים

המחקרים המתוארים מלמדים, שהסיכון הגנטי של אדם לפתח סוכרת סוג 2 מהווה את התוצאה של מספר גדול של גורמים גנטיים, שכל אחד מהם תורם כמות קטנה של סיכון. מידע זה לא מאפשר לנו לשפר באופן משמעותי את יכולת ניבוי המחלה מעבר לזו הניתנת להשגה על סמך עבר משפחתי ואישי. עם זאת, נלמדו מספר לקחים חשובים.

מעניין לראות שבמרבית האתרים בהם ניתן לזהות את הגנים הקשורים, גנים אלה נראים כמעורבים בעיקר בתפקוד, הישרדות ושכפול תאי ביתא, מה שמאשש את חשיבות הביולוגיה של תאי ביתא ביצירת סוכרת סוג 2. נראה שליכולת תאי ביתא לשרוד בסביבה רעילה ולהשתכפל בתגובה לעלייה בדרישה יש חשיבות מיוחדת.

ממצאים אלה מציעים שההתערבויות המניעתיות והטיפוליות צריכות להתמקד בשיפור בריאות תאי ביתא ויכולתם להשתכפל. בנוסף הם מציעים אתרי פעולה לתרופות חדשות כגון נשא אבץ בתאי ביתא. ככל שהגנים האחראים מזוהים ביותר אתרים, סביר להגיע לתובנות חדשות לגבי תהליך התהוות המחלה כמו גם לזיהוי מטרות חדשות להתערבות תרופתית.

"התורשה החסרה"

כל המיקומים הגנטיים שזוהו עד כה מסבירים רק חלק קטן מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 2. בהינתן הידוע לנו כיום, מספר הנחות מנסות להסביר את התעלומה לגבי שאר הסיכון הגנטי:

  • הנחת הווריאנטים (Variants) הנפוצים לעומת הנדירים: הרוב המכריע של המחקרים שנערכו עד כה, במיוחד מחקרי זיקה כלל-גנומיים, תוכננו לזהות וריאנטים נפוצים הקשורים לסיכון, שהופיעו בשלב מוקדם של ההתפתחות האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. עם זאת, יתכן וחלק ניכר מהסיכון למחלה קשור למספר גדול יותר של וריאנטים שונים בכל גן נתון שהופיעו בשלבים שונים בעבר. הפיתוחים הטכנולוגיים החדשים, במיוחד טכנולוגיות ריצוף בהספק גבוה במיוחד (Ultra-high throughput sequencing, הידועות גם כ"דור הבא של הריצוף") מתאימות יותר לזיהוי וריאנטים נדירים אלה. ממצאים התחלתיים ממחקרים אלה צפויים להתקבל בשנים הקרובות
  • צורות אחרות של שונות גנטית: מרבית המחקרים שפורסמו התמקדו ברב-צורניות (Polymorphism) של נוקליאוטיד בודד (Single Nucleotide Polymorphism ,SNP), שהוא הצורה הנפוצה ביותר של שונות בגנום האנושי. עם זאת, מחקרים עדכניים זיהו צורות אחרות של שונות הכוללות הכפלות או מחיקות משמעותיות המביאות לעלייה או לירידה במספר העותקים של גן מסויים - שונות במספר עותקים (CNVs,‏ Copy Number Variations). בעוד שצורה זו של שונות יכולה להיות חשובה מאוד, אין כעת ראיות טובות התומכות בהנחה זו. מיזמי ריצוף המתנהלים כעת יכולים לספק מידע נוסף על מקור אפשרי חשוב זה לשונות גנטית
  • שינויים אפיגנטיים (Epigenetic): על אף שהבקרה העיקרית של ביטויי גנים נשלטת על ידי רצף ה-DNA באזורי הבקרה, התברר שלשינויים לא גנטיים השפעה עצומה על בקרת ביטוי גנים. שינויים כגון מתילציה (Methylation) של DNA ושינויים בחלבוני הכרומטין (Chromatin) האורזים את ה-DNA, הידועים באופן כולל כשינויים אפיגנטיים משחקים תפקיד מכריע בבקרת ביטוי גנים. חלק משינויים אלה מונע על ידי שינויים ברצף הגנטי, ועל כן הם מורשים מדור לדור. שינויים אלה יכולים להוות מנגנון דרכו מספר גדול של וריאנטים גנטיים משפיעים על ביטוי הגן, כך ששינוי אפיגנטי ייחודי באתר מסוים יכול לספק מידע הנגזר ממספר גדול של וריאנטים גנטיים עצמאיים. וריאנטים אפיגנטיים אחרים נשלטים על ידי השפעות סביבתיות כגון תזונה, תרופות או הסביבה העוברית. על אף שסביר שצורה זו של שינוי אפיגנטי תהיה חשובה בקידום השפעת הסביבה על ביטוי גנים, ייתכן ששינויים אפיגנטיים מסוימים שאינם קשורים לרצף ה-DNA יכולים להיות מועברים מדור לדור דרך מנגנונים לא ידועים. תחום האפיגנטיקה עודנו בחיתוליו ובנקודה זו, אין אפשרות לנבא כמה יתרמו השינויים האפיגנטיים לסיכון המורש הכולל לסוכרת סוג 2
  • תגובות גומלין בין גנים ובין הגן והסביבה: רובם המכריע של המחקרים שפורסמו עד כה חקרו את הקשר שבין מיקום בודד והסיכון לסוכרת, מבלי לקחת בחשבון תגובת גומלין אפשרית בין מיקומים שונים או בין מיקומים וגורמים אחרים. לדוגמה, וריאנט יכול לשאת בכנפיו סיכון מוגבר למחלה רק במקרה ונוכח איתו וריאנט אחר או רק באדם הסובל מעודף משקל או במעשנים. נעשו נסיונות להתייחס לנושא זה אולם בשל מגבלות חישוביות, נסיונות אלו הוגבלו לרוב לתגובת גומלין דו-כיוונית בין מיקומים ידועים המגבירים את הסיכון או בין מיקום בודד וגורם סביבתי ידוע. על אף שנמצאו תגובות גומלין משמעותיות, אף לא אחת מהן שינתה את התמונה הכללית בקשר להערכת הסיכון הגנטי. בעזרתן של מטא-אנליזות (Meta-analysis) ענקיות הכוללות עשרות אלפי חולים, ייתכן ויפותחו גישות חישוביות חדשות לטיפול בסוגיה זו

צורות חד-גניות של סוכרת

סוכרת חד-גנית מוגדרת כסוכרת הנגרמת ישירות ממוטציה בגן בודד. מוטציות בכל אחד מהמספר הגדל והולך של גנים ידועות כגורמות לסוכרת, המופיעה באופן טיפוסי בגיל הילוד (<6 חודשים), סוכרת קבועה או חולפת של הילוד (PNDM/TNDM, ‏Permanent/Transient Neonatal Diabetes, בהתאמה) או בהתבגרות ובבגרות המוקדמת, MODY. במקרים מסוימים, המחלה הקלינית דומה לסוכרת סוג 1 או 2 רב-גנית (Polygenic) אופיינית, בעוד שבחולים אחרים המחלה קשורה לפנוטיפ (Phenotype) הייחודי לגן המעורב.


סוכרת הילוד:

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – סוכרת בגיל הינקות - Neonatal Diabetes


בעוד שלמעשה כל חולה המאובחן כסובל מסוכרת לפני גיל 6 חודשים סובל מסוכרת חד-גנית, הסבירות למחלה חד-גנית המדמה סוכרת סוג 1 לאחר גיל זה נמוך מאוד[7]. מוטציות ביותר מ-5 גנים שונים יכולות לגרום לסוכרת בגיל הילוד (טבלה 2).

טבלה 2. סוכרת של הילוד (כרומוזום 15.1)
תת סוג גן מיקום (כרומוזום) הורשה גן סוכרת סוג 2 תפקיד % פגם תפקודי
תעלת KATP KCNJ11 11p15.1 דומיננטי/רצסיבי (נסגני)
(Dominant/recessive) 		כן תעלת יון (Ion) 30 תעלה פתוחה
תעלת KATP ABCC8 11p15.1 דומיננטי/רצסיבי כן תעלת יון 10 תעלה פתוחה
אינסולין INS 11p15.5 דומיננטי כן הורמון 12 קיפול שגוי
גלוקוקינאז
(Glucokinase) 		GCK p7 דומיננטי כן אנזים 4 Glucose threshold
PDX PDX1 q13 רצסיבי לא TF נדיר תא ביתא
X 40


קלינית, החשובים מבין גנים אלה הם ABCC8 ו-KCNJ11 המקודדים שתי תת יחידות של תעלת KATP של תאי ביתא. מוטציות שלטניות בגנים אלו גורמות לתעלה להישאר פתוחה ללא קשר לרמת הגלוקוז סביב התא. הפרשת אינסולין נחסמת לחלוטין, אולם תאי הביתא שורדים, לפחות לזמן מה. במרבית המקרים, התעלה המוטנטית שומרת על התגובה לתרופות ממשפחת סולפונילאוריאה (SU‏, Sulfonylureas) כך שטיפול בעזרת תרכובות זמינות אלו מתקן את הפגם הראשוני. מסקרן לראות שלמרות שהטיפול בעזרת סולפונילאוריאה לא משחזר את בקרת הגלוקוז על התעלה, מסלולי ההגברה במורד מסלול האיתות מבוקרים באופן תקין, כך שבאופן כללי הוויסות מתווך על ידי חומרי תזונה ואינקרטינים (Incretins), כמשפיעים על הפרשת האינסולין, משוחזר באופן כללי. כתוצאה מכך, חולים אלה יכולים להשיג איזון סוכר טוב למדי כאשר הם מטופלים בעזרת סולפונילאוריאה בלבד[8]. מעניין לראות שבחולים שאינם מטופלים בעזרת סולפונילאוריאה, נראה שתפקוד תאי הביתא מידרדר לאורך הזמן, כך שהתגובה לטיפול מרשימה הרבה פחות בחולים מבוגרים. על כן, אבחון וטיפול מוקדמים הכרחיים למניעת תלות ארוכת טווח באינסולין.

הגורם השני בשכיחותו ל-PNDM, הוא מוטציות בגן אינסולין[9]. מוטציות אלו גורמות לשינויים מבניים בחלבון, המביאים לקיפול לא תקין שלו, מה שמצית את התגובה לחלבון לא מקופל, עקה של רשתית פלזמת התא (ER, ‏ Endoplasmic Reticulum) ולבסוף מוות התא. על אף שכעת אין טיפול מסויים לחולים אלה, מחקרים במעבדה ובבעלי חיים מציעים שתקבילים של 1-GLP‏ (Glucagon-Like Peptide-1) יכולים לשפר את יכולת תאי ביתא להתמודד עם העקה של רשתית פלזמת התא ועל כן לשרוד ולתפקד זמן ארוך יותר.


סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים:

סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים היא קבוצת מחלות המוגדרת באופן מקובל כסוכרת שאינה תלוית אינסולין המופיעה באדם ללא עודף משקל מתחת לגיל 25 עם רקע משפחתי של שלושה דורות לפחות של מחלה דומה קלינית[10],[11],[12]. התסמונת נגרמת ממוטציה אוטוזומלית שלטנית באחד ממספר גנים (טבלה 3). מסד הנתונים OMIM‏ (Online Inheritance in Man) מפרט 11 צורות של MODY, הנגרמות כל אחת על ידי מוטציה בגן אחר (טבלה 2). מתוך אלו, שלושה סוגים של MODY‏ (1-3‏ MODY) מהוות את הרוב המכריע של המקרים. מחקרים עדכניים מצאו שלא כל חולי MODY עומדים בדרישות המקובלות, בכך שחלקם סובלים מהשמנת יתר, אבחנת המחלה יכולה להתעכב מעבר לגיל 25 ומופיעות מוטציות חדשות המביאות למקרים ללא עבר משפחתי. ממצאים אלו מציעים שהשכיחות הכוללת של MODY יכולה להיות גבוהה מכפי שחשבו בעבר. מחקרים הנערכים כעת, הכוללים ריצוף כלל-גנומי של מספרים גדולים של חולי סוכרת סוג 2 "טיפוסיים", צפויים להגדיר טוב יותר את ההיארעות של MODY באוכלוסייה הכללית.

צורות שונות של MDOY גורמות לפנוטיפים עם תחזיות (Prognoses) שונות, כך שלהגעה לאבחנה הנכונה יש השלכות קליניות משמעותיות. חולי MODY2 (מוטציה בגלוקוקינאז) סובלים באופן טיפוסי מהיפרגליקמיה בצום במידה קלה ולא מידרדרת עם או בלי עלייה קלה ברמות הגלוקוז לאחר ארוחה. במרבית חולים אלה המחלה קלה וסיבוכים ארוכי טווח נדירים. על כן, על אף ההמלצה לשינוי הרגלי חיים והתועלת האפשרית לחלק מהחולים מטיפול בעזרת Metformin, נדיר שמומלץ טיפול באינסולין או במעודדי הפרשת-אינסולין. בניגוד חד, חולי 1 MODY או 3 סובלים ממחלה חמורה ומדרדרת יותר ואבחנה מוקדמת הינה הכרחית. מעניין לראות שחולים אלה יכולים להיות רגישים מאוד למינונים קטנים של סולפונילאוריאה ויכולים לפתח היפוגליקמיה בתגובה למינון הרגיל. עבור מרבית החולים , איזון רמת הסוכר בעזרת סולפונילאוריאה טוב יותר מאשר בעזרת אינסולין, לפחות בשנים הראשונות.

טבלה 3. MODY
פגם תפקודי בעברית פגם תפקודי וקליניקה Primary target MODY% תפקיד T2DM Locus מיקום (כרומוזום) גן סוג
הפרעה מתקדמת בתפקוד תאי ביתא. תגובה חזקה למינון נמוך של סולפונילאוריאה. עובר גדול לגיל ההיריון (LGA‏, Large for Gestational Age). לעיתים נראית היפוגליקמיה נאונטלית. שכיחים סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים Progressive beta-cell dysfunction. Strong response to low-dose SU1. LGA3. neonatal hypoglycemia sometimes seen. Microvascular and macrovascular complications common תא ביתא 10 TF (Transcription Factor) כן 20 HNF4a 1
היפרגליקמיה קלה ויציבה. סיבוכים נדירים Stable mild hyperglycemia. Complications Rare תא ביתא 30-60 אנזים כן 7 GCK 2
הפרעה מתקדמת בתפקוד תאי ביתא. תגובה חזקה למינון נמוך של סולפונילאוריאה. עובר ממוצע לגיל ההיריון (AGA‏, Average for Gestational Age). ערך סף נמוך להפרשת גלוקוז בכליה ( Low renal glucose theshold), טריגליצרידים (Triglycerides) נמוכים. שכיחים סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים Progressive beta-cell dysfunction. Strong response to low-dose SU1 . AGA4 . Low renal glucose theshold. Low TG5 . Microvascular and macrovascular complications common תא ביתא 30-60 TF כן 12 HNF1a
tCF1		 3
הטרוזיגוטיות - היפרגליקמיה קלה עד בינונית. הומוזיגוטיות קשורה בהתפחות לקויה של הלבלב (Pancreatic agenesis) Heterozygous – mild to moderate hyperglycemia. Homozygocity associated with pancreatic agenesis תא ביתא נדיר TF 3 IPF1 4
סוכרת מתקדמת, מחלה כלייתית, במיוחד ציסטות. אי תקינות במערכת השתן (Urinary tract abnormalities). מלפורמציות גניטליות בנשים Progressive diabetes, Renal disease, specifically cysts. Urinary tract abnormalities. Genital malformation in females תא ביתא/כליה 6 TF כן 17 HNF1B
TCF2		 5
מוטציות חיתוך (Truncation) חמורות יותר ממוטציות נקודתיות Truncation mutations more severe than point mutations תא ביתא <1% TF 2q NEUROD1
BEtA2		 6
תא ביתא נדיר TF כן 2 KLF11 7
סוכרת + הפרעה בתפקוד הלבלב האקסוקריני Diabetes + Pancreatic exocrine dysfunction לבלב אקסוקריני (Exocrine) נדיר אנזים ליפאזה (Lipase) כן 9q CEL 8
תא ביתא נדיר TF 7q PAX4 9
מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes תא ביתא <1% הורמון כן 11p NS 10
קיימת מחלוקת לגבי האקראיות (Casual nature) של המוטציות שזוהו Controversy exists as to the causal nature of the mutations identified ?? נדיר TK (Tyrosine Kinase) 8p BLK 11
סוכרת רגישה לסולפונילאוריאה. מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד SU sensitive diabetes. Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes תאי בטא נדיר Channel כן 11p ABCC8 (*)
סוכרת רגישה לסולפונילאוריאה. מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד SU sensitive diabetes. Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes תאי בטא נדיר Channel כן 11p KCNJ11 (*)

(*) Although ABCC8 and KCNJ11 have not been designated as MODY by OMIM, families have been identified with MODY phenotype associated with mutations in these genes.

אבחנה

הן סוכרת סוג 1 והן סוכרת סוג 2 הן מחלות גנטיות מורכבות אשר הסיכון להן מוגדר על ידי מספר גדול של גורמי סיכון גנטיים המגיבים עם גורמים סביבתיים לא-גנטיים לגרימת המחלה. על אף ההתקדמות המשמעותית בהבנת הגנטיקה של שתי מחלות נפוצות אלו, הידע הנוכחי אינו מאפשר להשתמש בבדיקות גנטיות לניבוי המחלה, התחזית או התגובה לטיפול. עם זאת, מחקרים גדולים רבים נערכים כעת וייתכן ומצב זה ישתנה בעתיד הקרוב, ככל שיילמדו יותר על המנגנונים הקובעים את הסיכון למחלה.

בניגוד חד, לצורות החד-גנית של סוכרת, על אף נדירותן, מנגנון מחלה ייחודי מאוד אשר משפיע במידה רבה על הניהול הקליני. על כן, ישנה חשיבות עליונה שהרופא המטפל ישקיע את המאמצים לזהות חולים נדירים אלה כך שתבוצע אבחנה גנטית מסודרת וניתן יהיה לתת לחולה את הטיפול המותאם לתת-הסוג של המחלה. עבור הרופא העסוק, זיהוי תת-סוגים נדירים של מחלות נפוצות הוא אתגר משמעותי. אולם במקרה זה, ההשפעה הקלינית של הגעה לאבחנה מולקולארית (Molecular) של סוכרת חד-גנית היא מהותית והופכת את המאמץ למשתלם.

אלגוריתם אבחנתי:

  1. אבחנת סוכרת נעשית לפי קריטריוני ADA ‏(American Diabetes Association) או WHO ‏(World Health Organization)
  2. יש לקבל מהמטופל אנמנזה מלאה כולל גיל האבחנה, עבר משפחתי של סוכרת, עבר אישי ומשפחתי של השמנת יתר ועבר אישי של טיפול תרופתי יוצר-סוכרת [כגון גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticoids)]
  3. יש לבצע בדיקה גופנית מלאה כולל גובה, משקל, מדד מסת הגוף (BMI, ‏Body Mass Index) וכן סימנים המעידים על סוכרת משנית [לדוגמא תסמונת קושינג ואקרומגליה (Acromegaly)] או סוכרת תסמונתית כגון תסמונת וולפראם (Wolfram)‏, IPEX‏ (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome) וכולי
  4. אם הסוכרת אובחנה לפני גיל 6 חודשים, בדיקה גנטית לאבחנת סוכרת של הילוד הינה מחויבת, ללא קשר לגיל החולה כעת
  5. בחולים עם סוכרת סוג 2 שהופיעה בצעירותם (<25 שנים), חולים ללא השמנת יתר עם סוכרת סוג 2 קלינית וחולים עם עבר משפחתי המרמז למחלה אוטוזומלית שלטנית יש לשקול הערכה למוטציות בגנים 7-MODY. עם זאת, דווחו מוטציות חדשות (De-novo) כך שהיעדר עבר משפחתי אינו שולל לחלוטין MODY. יתר על כן, השמנת יתר גם היא לא שוללת MODY; עם העלייה בהיארעות של סוכרת סוג 2 רב-גנית טיפוסית בצעירים הסובלים מהשמנת יתר, הבדלת MODY מסוכרת סוג 2 קלינית יכולה להיות קשה מאוד. בחולים עם ממצאים המרמזים על MODY, יש לעקוב אחר האלגוריתם הבא:
  • יש לקבל אנמנזה ולבצע בדיקה גופנית דקדקניות תוך התמקדות על חומרת המחלה, התקדמותה, עבר משפחתי וסימנים ותסמינים הקשורים לתסמונות כגון אי ספיקת לבלב אקסוקרינית, מחלת כליה וכולי
  • חולים עם היפוגליקמיה קלה עד בינונית בצום, תגובת אינסולין טובה לתגר גלוקוז או ארוחה וללא עדות להידרדרות המחלה צריכים להיבדק לנוכחות מוטציה בגן גלוקוקינאז (GCK-MODY או MODY2)
  • חולים עם מחלה חמורה יותר ומידרדרת צריכים להיבדק בתחילה לנוכחות מוטציות בגן MODY3) HNF1a) ובמידה ולא זוהו מוטציות יש לבדוק את גן MODY1) HNF4a)
  • חולים עם עדות לסוכרת תסמונתית (לדוגמא אי ספיקה לבלבית אקסוקרינית או חסר חיסוני) צריכים לעבור הערכה למוטציות בגנים הקשורים לתסמונת המסויימת

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Poulsen, P., et al., Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance--a population-based twin study. Diabetologia, 1999. 42(2): p. 139-45.
  2. ↑ Imamura, M. and S. Maeda, Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives [Review]. Endocr J, 2011. 58(9): p. 723-39.
  3. ↑ Travers, M.E. and M.I. McCarthy, Type 2 diabetes and obesity: genomics and the clinic. Hum Genet, 2011. 130(1): p. 41-58.
  4. ↑ Ahlqvist, E., T.S. Ahluwalia, and L. Groop, Genetics of type 2 diabetes. Clin Chem, 2011. 57(2): p. 241-54.
  5. ↑ Barroso, I., Genetics of Type 2 diabetes. Diabet Med, 2005. 22(5): p. 517-35.
  6. ↑ 6The DIAbetes Genetics Replication Meta-analysis Consortium, et al., Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet, 2012. 44(9): p. 981-990.
  7. ↑ Greeley, S.A., et al., Neonatal diabetes mellitus: a model for personalized medicine. Trends Endocrinol Metab, 2010. 21(8): p. 464-72.
  8. ↑ Zung, A., et al., Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to an activating mutation in Kir6.2. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(11): p. 5504-7.
  9. ↑ Stoy, J., et al., Clinical and molecular genetics of neonatal diabetes due to mutations in the insulin gene. Rev Endocr Metab Disord, 2010. 11(3): p. 205-15.
  10. ↑ Naylor, R. and L.H. Philipson, Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf), 2011. 75(4): p. 422-6.
  11. ↑ Vaxillaire, M. and P. Froguel, Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Endocr Rev, 2008. 29(3): p. 254-64.
  12. ↑ Fajans, S.S. and G.I. Bell, MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care, 2011. 34(8): p. 1878-84.

ראו גם


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ בנימין גלזר, השירות לאנקודרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים



מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני