כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר - Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention
| סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר | ||
|---|---|---|
| Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention | ||
| ||
| יוצר הערך | ד"ר רפאל הירש | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – חלון סגלגל פתוח
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO, Patent Foramen Ovale) לבין אירוע מוח מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו בנושא זה עבודות מסוג מקרה-ביקורת (Case-control) שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של חלון סגלגל פתוח באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה, בהשוואה לשיעור חלון סגלגל פתוח באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה[1] [2][3][4][5].
כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות: האם יש קשר סיבתי בין חלון סגלגל פתוח לאירוע המוח? האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה? האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?
נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא המחקרים העלו ממצאים סותרים. חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין חלון סגלגל פתוח לאירוע מוח מסיבה לא ידועה ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה[6][7]. כמו כן, גם בקשר שבין המאפיינים, האנטומיים והפיזיולוגים, של חלון סגלגל פתוח, לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו[8][9].
עקב חוסר אחידות בספרות המקצועית ועקב הבעיות במודל המחקר במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים. בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של חלון סגלגל פתוח אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה.
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח
כאשר ישנו חשד כי אירוע מוח נגרם עקב חלון סגלגל פתוח יש לנקוט במספר צעדים על מנת לאשש קשר זה. יש לאשר שני תנאים בסיסיים המאפשרים את קיומו של קשר זה ולאשר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא בעל פוטנציאל גבוה למקום מעבר של תסחיף פרדוקסלי (Paradoxal emboli).
על מנת לבסס קשר בין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח, שני תנאים ראשוניים צריכים להתקיים:
- עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוח או אירוע איסכמי חולף אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
- ברור יסודי השולל סיבה אחרת לאירוע מוח, כגון:
- מחלה חסימתית משמעותית בעורקי ראש צוואר
- פרפור פרוזדורים
- קרע של עורקי המוח
- אנדוקרדיטיס זיהומית (Infective endocarditis)
מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, עם העלייה בגיל הסבירות להגדרת אירוע כאירוע מסיבה לא ידועה יורדת.
לאחר שבוססו התנאים הבסיסיים לקשר אפשרי בין חלון סגלגל פתוח ואירוע מוח, יש לבדוק האם סביר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא מקום מעבר אפשרי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של חלון סגלגל פתוח כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוח אלא חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בנטייה שלו לאפשר מעבר של תסחיף מוחי או סיסטמי. ניתן להגדיר חלון סגלגל פתוח כבעל נטייה גבוהה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:
- גודל הפתח: הפתח צריך להיות גדול דיו, קרי לפחות 2-3 מילימטר כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי. בדרך כלל מפרצת של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
- מבנה רקמת הלב: רקמה אוסטכית (Eustachian tissueׂ) ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון (Inferior vena cava) אל הפגם במחיצה, וכך מגבירה את הסיכון למעבר של קריש
- דלף מימין לשמאל: פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי, בעוד שדלף משמאל לימין (פגם במחיצה העלייתית שאינו חלון סגלגל פתוח, יתר לחץ דם סיסטמי והרחבת העליה השמאלית) מוריד סיכון זה. באקו לב דרך בית-החזה (Transthoracic echocardiography) ובאקו לב דופלר קל לאבחן מצבים בהם יש דלף משמאל לימין, אך קשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף מימין לשמאל המגביר סיכון לתסחיף פרדוקסלי ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או באקו לב דרך הוושט (Transesophageal echocardiography). מצבים המעודדים דלף מימין לשמאל ומעבר של קריש דם בחלון סגלגל פתוח הם למשל: לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב, יתר לחץ דם ריאתי, אוטם בשריר הלב בחדר הימני ותסחיף ריאתי
- קרישיות יתר: מצבים המעודדים קרישיות יתר מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. הסיבה לכך נעוצה בעובדה כי הקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר בוורידים של הפלג הגוף התחתון. מצבים המעלים את הקרישיות הם למשל: קרישיות יתר של הדם מסיבות גנטיות, מחלות ממאירות או דלקתיות ממושכות, מצבים שלאחר ניתוח, היריון וטיסות ארוכות
טיפול
הטיפול האפשרי במניעת אירועים מוחיים במטופלים עם חלון סגלגל פתוח הוא טיפול תרופתי, קרי נוגדי טסיות ונוגדי קרישה או טיפול ניתוחי, קרי סגירת הפגם במחיצה בניתוח לב פתוח או בצורה מלעורית.
טיפול תרופתי
מספר מחקרים בדקו את יעילותו של טיפול תרופתי במניעת הישנות של אירוע מוח במטופלים עם חלון סגלגל פתוח שעברו אירוע מוח קריפטוגני. הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. מחקרים בנושא הטיפול התרופתי כללו עבודות לא מבוקרות וניתוח של נתונים מתתי-קבוצות מעבודות מבוקרות שבוצעו למטרה אחרת. עבודות אלו סתרו זה את זה. היו עבודות הצביעו על עדיפות של Coumadin (Warfarin) על פני Aspirin (Acetylsalicylic acid) בעוד שעבודות אחרות לא הצביעו על יתרון כזה ואף שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח[10][11].
טיפול ניתוחי
בשנים הראשונות לאחר שנמצא קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, היכולת לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח הייתה מוגבלת מאוד. באותן שנים במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, האמצעי הזמין לסגירת הפגם היה ניתוח לב פתוח. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים הייתה אי ודאות בנושא הצדקתו של ניתוח לב פתוח למטרה זו.
לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה, חלה מהפכה בנושא סגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית. בשנים אלו השתפרה והשתכללה הטכניקה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך כך. בדיווחים מתחילת מאה זו דובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם. הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ולרוב קלים. באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מכל 5,000 פעולות. כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים הפעולה מוצדקת לכל הדעות והיא מחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה. עם זאת, לא הייתה ודאות בנושא יעילותה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח במניעת אירועים מוחיים חוזרים. בנושא זה יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי[12]. אך אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה המושכת הובילה את הענף הרפואי לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כמו כן, ניסיון לבצע מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים היה מאתגר עקב קושי רב בגיוס המטופלים, שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.
מחקר Closure התפרסם במרץ 2012 ב-NEJM (New England Journal of Medicine). מחקר זה בדק האם סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח עדיפה על פני טיפול תרופתי במניעת אירועים מוחיים חוזרים[13]. המחקר בוצע במספר מרכזים רפואיים וכלל 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי) בגילאי 18-60 שגויסו במשך 5 שנים ב-87 מרכזים רפואיים. הנבדקים קיימו את התנאים הבאים: עברו אירוע מוח או אירוע מוח חולף מסיבה לא ידועה והיה להם את הפגם חלון סגלגל פתוח. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: קבוצת הסגירה, בה בוצע סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח באמצעות ההתקן Starflex וקבוצת ביקורת בה לא בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי מיטבי בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה על פי שיקולו של החוקר. ה-Primary end points בשתי הקבוצות היתה אירועים מוחיים או אירועים מוחיים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים, מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים או מוות מסיבה עצבית כעבור חודש ועד שנתיים מההצטרפות למחקר.
במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות. שכיחות ה-Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצת הביקורת (462 מטופלים) 6.8%, הבדל לא משמעותי מבחינה סטטיסטית. אירוע מוח חוזר אירע ב-2.9% מקבוצת הסגירה וב-3.1% מקבוצת הביקורת ואירוע מוח חולף חוזר אירע ב-3.1% מקבוצת הסגירה וב-4.1% מקבוצת הביקורת. חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. על סמך ממצאים אלה הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד.
פרסום של עבודה מבוקרת, אקראית ופרוספקטיבית במגזין הרפואי המכובד NEJM זרעה תחושה בקהילה הרפואית כי יש ביסוס לשלילת סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים. הייתה תחושה כי לבסוף יש ביסוס רפואי מוצק בנושא זה לאחר שנים אי ודאות, היות והמחקרים הקודמים שנעשו בנושא היו בעייתיים מבחינת מודל המחקר (מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות ומטא-אנליזות). עם זאת בניתוח מדוקדק של מחקר Closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים במחקר זה. חוסר איזון טוב בין קבוצות המחקר התבטא בשכיחות לא זהה של מחלות הרקע בין שתי הקבוצות, כך שמספר מחלות היו שכיחות יותר בקבוצת הסגירה - יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה (Hypercholesterolemia), מחלת לב איסכמית והפרעות קצב. גם בשכיחות המאפיינים הפיזיולוגים היה חוסר איזון. בקבוצת הסגירה רק במחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק בשליש מהמקרים הייתה מפרצת. גיוס נמוך מאד של מטופלים (כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה) מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסייה הכללית עם אירוע מוח מסיבה לא ידועה.
העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של שני שליש ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת קבוצת הביקורת, אך יש בעייתיות במודל המחקר היות ושתי הקבוצות טופלו תרופתית. מחקר זה הוא מסוג Superiority trial הבודק האם יעילות הטיפול של סגירה מלעורית היא גבוהה יותר מאשר יעילות הטיפול התרופתי. ראשית, אין הצדקה לשימוש במודל זה היות ושתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר אקראי. שנית, כדי להצדיק את השימוש בסגירה מלעורית אין צורך להוכיח כי סגירה מלעורית היא טובה יותר מנוגדי קרישה, די לנו להוכיח כי הסגירה יעילה כמו נוגדי קרישה. סגירה מלעורית יכולה לשמש אמצעי חלופי לשימוש בנוגדי קרישה לאורך זמן, במיוחד עקב תופעות לוואי של נוגדי הקרישה הכרוכים בסיכון מצטבר ולא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים.
עוצמת המחקר ויכולתו להראות את ההבדל בין שתי הקבוצות היו נמוכים מאוד וחשופים לשגיאה סטטיסטית מסוג ביתא. אמנם שכיחות האירועים העצביים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר אך לא במידה שנדרשה. ישנן שתי סיבות לירידה בעוצמת המחקר: הצבת רף גבוה מידי ליעילות הסגירה המלעורית לעומת הטיפול התרופתי, קרי הפחתת האירועים המוחיים החוזרים בשני שליש והקטנת קבוצת המחקר לכ-60% מגודלה המקורי עקב קשיי גיוס.
במחקר זה לא נכללו מטופלים עם פקקת ורידים עמוקה או קרישיות יתר של הדם, מצבים המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות.
בחירה בהתקן Starflex לסגירת חלון סגלגל פתוח אינה מוצלחת. התקן זה, שכבר יצא משימוש, הוא בעייתי יותר מהתקנים אחרים הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים. כראייה לכך, סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה (מיידית ולטווח הארוך) נמוך יותר מאשר שיעורי ההצלחה הצפויים בפעולה זו. סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה מידית של 89% בלבד, כאשר רק 86% מתוכם הוגדרו כהצלחה טיפולית לטווח ארוך באמצעות בדיקת אקו דרך הוושט כעבור שישה חודשים. כלומר, רק ב-76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיון קליני ולפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המיידית ולטווח ארוך בפעולה זו מתקרבים ל-100%.
שכיחות הסיבוכים המיידים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים. כראייה לכך, ב-23 מטופלים בקבוצת הסגירה (5.7%) תועד פרפור פרוזדורים (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת שלושה מטופלים בקבוצת הביקורת (0.7%). כמו כן, בארבעה מטופלים אובחן קריש דם על ההתקן, מתוכם שניים לקו באוטם מוח חוזר.
תקופת המעקב במחקר, קרי מעקב של שנתיים בלבד, היא קצרה מדי ויעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל חלון סגלגל פתוח, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע העצבי הראשון וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים היא נמוכה.
במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים מוחיים חוזרים ללא התניה בהדמיה שאינם נחשבים Hard end point והם קשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי אוטמים לקונארים (Lacunar infarct) שאינם תוצאה של תסחיף מרוחק ולכן אינם יכולים להיות קשורים לחלון סגלגל פתוח.
ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע העצבי החוזר. כלומר, ברוב המכריע של המטופלים משתי הקבוצות האירוע החוזר לא היה מסיבה לא ידועה. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לסיבה האמתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר.
מחקר PC trial כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. המטופלים חולקו לשתיי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח באמצעות התקן יעודי של חברת Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה לא בוצעה הסגירה וניתן חופש בחירה בין נוגדי טסיות לנוגדי קרישה. תקופת המעקב הייתה חמש שנים וה-Primary end points שנבדקו כללו: תמותה מכל סיבה, אירוע מוח לא קטלני, אירוע מוח חולף ותסחיף היקפי. בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% ב-Primary end points. ירידה זו נראית משמעותית מבחינה קלינית אך לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח, אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית.
מחקר Respect כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים. הגיל הממוצע של הנדבקים היה 46 ולמחציתם היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר. הנבדקים חולקו באקראיות לשתי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של הפגם הלבבי על ידי התקן Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה הנבדקים קיבלו טיפול תרופתי על פי בחירתו של החוקר. הטיפול התרופתי כלל בין היתר Coumadin או שילובים של תכשירים נוגדי טסיות כגון Aspirin ו-Clopidogrel או Aspirin ו-Dipyridamole. במהלך שנתיים הייתה הישנות נמוכה של אירועים מוחיים בשתי הקבוצות: 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי. כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא קטלני. לפי ניתוח Intent to treat, בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים מוחיים חוזרים, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. לפי ניתוח של מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, בקבוצת הסגירה חלה הירידה של 72.7% באירועים מוחיים חוזרים עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה). נמצאה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת החלון סגלגל פתוח בהשוואה למחקר ה-Closure.
המחקרים האחרונים (PC Trial ו-Respect) לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צירפו עוד נתונים למאגר המידע והם מצביעים על הישנות אירועים מוחיים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.
יש להמשיך בגישה מפוכחת בנושא סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת הישנות אירועים מוחיים. במקרים בהם הממצאים העצביים, תכונות הפגם במחיצה והעדר סיבה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם. מומלץ כי סגירת הפגם תתבצע במרכז רפואי מקצועי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד והתוצאות ארוכות הטווח טובות.
ביבליוגרפיה
- Amin Z, Hijazi ZM, Bass JL et al., Catheter CardiovascInterv, 2004; 63,496
- ↑ Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148
- ↑ Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819
- ↑ Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461
- ↑ Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172
- ↑ Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262
- ↑ Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740
- ↑ Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440
- ↑ Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613
- ↑ Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111
- ↑ Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444
- ↑ Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625
- ↑ Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753
- ↑ Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רפאל הירש, יחידת מומי לב מלידה, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב