תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב - Frequent interactions between cardiovascular

הדפס

תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב
Frequent interactions between cardiovascular
יוצר הערך	ד"ר שילה לוטן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת לב , תגובות בין תרופתיות

מחלות לב וכלי הדם הן הסיבה החשובה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. חולים הסובלים ממחלות אלה מטופלים לעתים קרובות במספר רב של תרופות, חלק מהן כטיפול במחלות נלוות כסוכרת. ישנן תגובות בין-תרופתיות חשובות, בין תרופות למזון ובין תרופות לתוספי תזונה. לתרופות המשמשות לטיפול בחולים הסובלים ממחלות לב יש תגובות בין-תרופתיות מרובות. חשוב בדרך כלל להימע מהשילוב בתגובות בין-תרופתיות בדרגה D ומעלה. חשוב להכיר את התרופות שבהן משתמשים והשפעות של שילובי התרופות השכיחים, כדי להימנע מטעויות ברישום, וכן חיוני להשתמש במידע הנדלה מכל מקור אפשרי בנושא התגובות שלהן עם תרופות אחרות. קיימים היום מאגרי מידע ממוחשבים לא מעטים המקלים על מלאכה קשה, אך חשובה, זו.

חוסמי בטא (β-Blockers) ותרופות לטיפול בהפרעות קצב

לחוסמי בטא תגובות בין-תרופתיות עם תרופות המשפיעות על מערכת ההולכה, כגון Verapamil ,‏Digoxin ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קצב. אף על פי ששילוב כזה יכול לגרום דופק איטי וחסמים בהולכה, לעתים אין מנוס משילוב זה כדי להאט פרפור פרוזדורים. השילוב של Verapamil ו-Digoxin עצמו אינו רצוי מכיוון ש-Verapamil מקטין פינוי Digoxin המוביל לעלייה ברמתו בנסיוב, ומגביר סיכון להרעלת Digoxin‏ (2,1).

השילוב של חוסמי בטא עם חוסמי אלפא (Alpha-1-Blockers) עלול לגרום לתת לחץ דם תנוחתי (Orthostatic hypotension) קשה ורצוי להימנע ממנו. אם חייבים להשתמש בחוסמי אלפא לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית (BPH, ‏Benign Prostatic Hypertrophy) במטופלים הנוטלים חוסמי בטא, מומלץ להשתמש ב-Tamsulosin ולא בתרופות אחרות (4,3).

שילוב עם חוסמי בטא ו-Multaq‏ (Dronedarone) גורם לדופק איטי. נוסף על כך, התרופה מאטה את פינוי רוב חוסמי הבטא (שתי התרופות עוברות חילוף חומרים על ידי ציטוכרום CYP2D6 וההשפעה בעיקר במטופלים שבהם יש פעילות מוגברת של האנזים (Extensive metabolizers). אם חייבים להשתמש בשילוב זה, יש להשתמש במינונים התחלתיים נמוכים של חוסמי בטא ולעלות באטיות תוך מעקב צמוד (5).

Mabthera‏ (Rituximab) מגביר השפעת תרופות להורדת לחץ דם כולל חוסמי בטא. מומלץ לא לתת תרופות אלה לפחות 12 שעות לפני הטיפול ב-Mabthera‏ (6).

Amiodarone

בשילוב עם תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1C יש הארכה של מקטע QT ועלייה בשכיחות הפרעות קצב, כולל קטלניות. יש להימנע משילוב כזה. המנגנון הוא עיכוב חילוף חומרים של תרופות נגד הפרעות קצב מקבוצת 1A על ידי הציטוכרומים, CYP3A4 CYP2C8/9 וכן CYP2D6‏ (9).

שילוב עם חוסמי סידן שאינם דיהידרופירידין (Nondhydropyridine)‏ (Diltiazem ‏,Verapamil) עלול לגרום לדופק איטי מאוד והפסקת פעילות הסינוס (Sinus arrest). אם אפשר, יש להימנע מהשילוב (10).

השילוב של Amiodarone ו-Digoxin מסוכן משתי סיבות: אחת, שתיהן מעכבות הולכה באזור הקשר פרוזדור-חדר (Atrioventricular Node, AV node) ושנייה, Amiodarone גורם לעלייה של 70% עד 400% ברמת ה-Digoxin, בדרך כלל תוך כמה שבועות מתחילת הטיפול. ,תגובה בין-תרופתית זו מסוכנת במיוחד מכיוון שאינה מופיעה מיד אחרי תחילת הטיפול ולכן מחייבת מודעות ומעקב. אם חיוני לטפל ב-Amiodarone עם Digoxin, יש להוריד את המנה לחצי עד רבע מהמינון המותאם לאותו חולה ולעקוב אחר רמות ה-Digoxin בנסיוב (11).

Amiodarone שייך לקבוצת תרופות המעכבות P-גליקופרוטאין (P-Glycoprotein). בשילוב עם Colchicine הוא גורם לעלייה של רמות Colchicine בנסיוב ובמוח. אם חייבים לטפל בתרופה זו, יש להוריד את המינון ל-0.5 מ"ג חד-פעמי ואת המנה הבאה לתת רק 3 ימים אחר כך. בחולי קדחת ים תיכונית (FMF, ‏Familial Mediterranean Fever) המינון המירבי הוא 0.5 מ"ג ביום תוך מעקב אחרי סימנים של תופעות לוואי כבחילות, כאבי בטן והקאות. אין לטפל בשילוב זה בחולים הסובלים גם ממחלת כבד.

לתרופות רבות נוספות יש תגובות עם Amiodarone כך שמומלץ לבדוק אפשרות לתגובות בכל תרופה חדשה שרוצים להוסיף לחולה המטופל בתרופה זו, מכיוון שאי אפשר לזכור את כולן (12).

Digoxin

תרופות נגד-מלריה (Aminoquinolines),‏ Cyclosporine,‏ Itraconazole, מקרולידים (Macrolides) ו-Quinidine מעלות רמת Digoxin. יש לעקוב בזהירות אחר רמתו ולהתאים את המינון. אפשרות נוספת היא להפחית את מינון ה-Digoxin מראש ב-50%-25% ולעקוב אחר הרמה. תרופה נוספת שלה תגובה בין-תרופתית היא Multaq. התרופה מגבירה את השפעת ה-Digoxin על הקשר פרוזדור-חדר וכן מעלה את רמתו. אם חייבים להשתמש בשילוב, יש להפחית את מינון ה-Digoxin בחצי, ולעקוב הן אחרי רמתו בנסיוב והן לעשות מעקב אלקטרוקרדיוגרפי (Electrocardiographic)‏ (20).

לא ניתן לדון בכל קבוצת התרופות נוגדות הפרעות הקצב, תרופות אלה נמצאות בשימוש נרחב למדי ומומלץ לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישומן.

חוסמי סידן מסוג שאינם דיהידרופירידינים ‏ (Verapamil ,Diltiazem)

לתרופות אלה תגובות עם תרופות רבות ויש לשים לב לכך. בארץ משתמשים בעיקר ב-Verapamil, ולכן ההתייחסות לתגובות של תרופה זו עם תרופות אחרות. רוב התגובות משותפות ל-Verapamil ו-Diltiazem, אך מומלץ לבדוק שוב כאשר רושמים אחת מהתרופות המוזכרות עם Diltiazem.

• Verapamil ו-Diltiazem הם מעכבים של P-גליקופרוטאין וכאשר בדקו את ההשפעה של מתן יחד עם Colchicine, ראו עלייה של 390%-90% בשטח מתחת לעקומת ריכוז לפי זמן (AUC, ‏Area Under the Curve). כך שגם כשמטפלים בתרופות אלה, כדאי להימנע משילוב עם Colchicine ולנסות להשתמש בתרופה אחרת לשגדון. בקדחת ים תיכונית משפחתית עד 1 מ"ג ליום ולעקוב אחרי החולה (14).
• שימוש עם Amiodarone, כפי שהוזכר קודם, יכול לגרום לדופק איטי, הפסקת פעילות הסינוס והלם בשני מנגנונים: מכיוון שכל התרופות האלה הן אינוטרופיות (Inotropic) שליליות וגורמות להאטת ההולכה באזור הקשר , ונוסף על כך, גם Verapamil ,Diltiazem וגם Amiodarone מעכבים את CYP3A4, ולכן רמותיהן יעלו במתן משולב, כך שההשפעה של הורדת לחץ הדם יגבר. לא מומלץ לשלב תרופות אלה יחד, אלא אם כן אין ברירה אחרת (10).
• בנזודיאזפינים (Benzodiazepines) עוברים חילוף חומרים על ידי חימצון (רובם). יש להקטין מינון לחצי.
• Digoxin- חוסמי סידן מגבירים את ההשפעה על ההולכה ומורידים את פינוי התרופה. השילוב לא מומלץ.
• סטטינים (Statins)- פינוי חלק מהסטטינים, בעיקר Simvastatin ואולי גם Atorvastatin [מוסבים (Substrate) של CYP3A4] מואט ע"י תרופות המעכבות ציטוכרום זה, כדוגמת Verapamil ו- Diltiazem. סטטינים אחרים מפונים גם במנגנונים אחרים, ולכן יש לשקול החלפת סטטין או הקטנת מינון בחולה המטופל ב-Verapamil, וכן להדגיש בפני החולה לפנות לרופאו אם יופיעו כאבי שרירים ולעקוב אחרי תפקודי כבד.
• מקרולידים (Macrolides) מאיטים את פינוי Verapamil. יש לנסות להימנע מהשילוב או להקטין מינון Verapamil.
• Phenytoin- כל חוסמי הסידן בשימוש בארץ מעלים את רמת התרופה. יש להקטין מינון ולעקוב אחרי רמות Phenytoin בנסיוב. גם Phenytoin מעלה רמות חוסמי סידן. יש לעקוב ולהתאים מינון (15).
• Multaq- יש עלייה של פי 1.7-1.5 ברמות Verapamil ו-Diltiazem, בהתאמה. כן קיימת השפעה על ההולכה. יש להקטין מינון חוסמי הסידן ולעקוב, כולל מעקב אלקטרוקרדיוגרפי.
• Cyclosporine- יש עלייה ברמות של תרופה זו בשיעור של 40%. יש לעקוב אחר הרמות ולהתאים מינון.

יש תרופות נוספות, שכיחות פחות בשימוש, שלהן תגובות עם חוסמי סידן מקבוצת הלא דהידרופירידינים. כמו בהוספת כל תרופה חדשה, יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני רישום התרופה.

חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים

הבטיחות של התרופות החדשות מקבוצה זו גבוהה, ויש להן פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הישנות. לדוגמה, נשתמש ב-Amlodipine.

• מקרולידים- רמות Amlodipine עולות ב-100% לערך, וכן עולות רמות מקרולידים. יש מקום להוריד מינון Amlodipine למשך הטיפול ולעקוב אחר לחץ הדם (16).
• מעכבים חזקים של CYP3A4 מעלים את רמות ה-Amlodipine, ובהתאם את ההשפעה הפרמקודינמית (Pharmacodynamic). יש לעקוב אחרי לחץ הדם, ולהתאים מינון התרופה או להשתמש בתרופה אחרת.
• מעכבי פרוטאזות (Protease inhibitors) כ-Ritonavir ‏,Invirase ‏(Saquinavir) ו-Crixivan‏ (Indinavir)- תרופות אלה יכולות להקטין את ההשפעה הפרמקודינמית של דיהידרופירידינים. יש לעקוב אחרי ערכי לחץ הדם.

יש תגובות בין-תרופתיות עם תרופות נוספות כ-Phenytoin ו-Mabthera, רובן אינן חמורות, אך יש לבדוק תגובות בין-תרופתיות לפני הרישום.

ניטרטים (Nitrates)

• ההשפעה מרחיבת כלי הדם של ניטרטים עולה בעת שימוש במעכבי PDE5‏ (Phosphodiesterase 5), לפיכך אין להשתמש בניטרטים במשך 24 שעות אחרי נטילת Sildenafil ו-48 שעות אחרי נטילת Cialis‏ (Tadalafil). הסיבה לתגובה נובעת מכך שתרופות משתי הקבוצות פועלות דרך cGMP ‏(Cyclic Guanosine Monophosphate)– ניטרטים מגבירים את ייצורו ומעכבי PDE5 מאטים את הפירוק והשילוב מעלה מאוד את רמתו, וההשפעה על לחץ הדם יכול להיות קיצונית: נצפו ירידות של 30 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי (17).
• Rosiglitazone- ניטרטים מעלים שכיחות איסכמיה (Ischemia) של שריר הלב בחולים המטופלים בתרופה. אף שעל פי הוראות היצרן, השילוב אינו אסור, נראה על פי מחקרים שעדיף להימנע ממנו.
• מעכבים חזקים של CYP3A4- מעלים את השפעת התרופה ותרופות אחרות העוברות חילוף חומרים ע"י ציטוכרום זה (למשל Amlodipine). רצוי להימנע מהשילוב או להקטין מינון ניטרטים. בין המעכבים החזקים נמצאות התרופות הבאות:
  Reyataz ‏(Atazanavir),‏ Clarithromycin,‏ Vaprisol ‏(Conivaptan), ‏ Prezista‏ (Darunavir), ‏Rescriptor‏ (Delavirdine),‏ Lexiva ‏(Fosamprenavir),‏ Glivec‏ (Imatinib),‏ Crixivan,‏ Isoniazid,‏ Itraconazole,‏ Ketoconazole,‏ Ketoconazole (מערכתי),‏ Lopinavir,‏ Nefazodone, ‏Viracept‏ (Nelfinavir), ‏Cardene‏ (Nicardipine),‏ Noxafil ‏(Posaconazole), ‏Quinidine,‏ Ritonavir,‏ Invirase ‏(Saquinavir),‏ Ketek‏ (Telithromycin),‏ Vfend ‏(Voriconazole).
  כדאי לבדוק אם תרופה מהווה מוסב של ציטוכרום זה לפני רישום עם מעכב שלו, שכן ההשפעה עלולה להיות מסוכנת.

נוגדי טסיות ונוגדי קרישה

• Aspirin: שילוב של אספירין עם צמחים המצויים בתוספי תזונה ואף ירקות המשמשים למאכל כסלרי, נבטים, שום ותה ירוק, מגבירים את השפעת האספירין משמעותית (7). במינונים הנמוכים של 325-75 מ"ג ביום המשמשים בטיפול למחלות לב וכלי דם, אין לתופעה זו משמעות, אך במינון טיפולי למחלות ראומטיות או כנוגד כאב, כאשר משתמשים במינונים שמ-3 עד 4 גר', יש להתחשב בתגובות בין-תרופתיות אלה. תגובה דומה עם מעכבי קרבוניק אנהידראז (Carbonic anhydrase). בשילוב עם נוגדי קרישה סכנת הדימום גוברת ויש לשים לב אם השילוב חשוב. כנ"ל בשילוב עם Clopidogrel.
• Clopidogrel: צמחים רבים, וכן תרופות כרוב נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים וכן Fluoxetine ו-Citalopram מגבירים את הסיכון לדימום, גם על ידי הגברת ההשפעה על הטסיות וגם מכיוון שלחלק לא מבוטל של הצמחים יש אפקט דמוי Coumadin‏ (Warfarin). מובן שגם סכנת הדמם בטיפול משולב עם Coumadin עולה, ויש לשקול בזהירות את הצורך בשילוב.
• בשילוב תרופות מקבוצת מעכבי משאבת הפרוטונים (PPI, ‏Proton Pump Inhibitors) יורדת משמעותית יעילות Clopidogrel. ירידה זו קורית מכיוון ש-Clopidogrel הוא קדם-תרופה (Prodrug), שעובר חילוף חומרים על ידי 7 ציטוכרומים מקבוצת CYP450 כדי להופכו לחליפים (Metabolites) פעילים. בשימוש משולב של Clopidogrel ומעכבי משאבת פרוטונים יש להימנע מהשילוב ואם קיימת הוראה לשימוש בסותרי חומצה, עדיף להשתמש בחוסמי H2. קיימת שונות בהשפעת PPI שונים, כאשר נראה שההשפעה הקטנה ביותר הוא של Pantoprazole, אך תוצאות אלה מסתמכות על מחקר יחיד. בשלב זה, אם חייבים להשתמש בשילוב של Clopidrogel ו-PPI, נראה שעדיף להשתמש בו, אך כאמור, אם השילוב אינו חיוני, יש להימנע ממנו (8). כמו כן, מעכבי טסיות הפועלים, כמו Clopidogrel, דרך הקולטן P2Y12 אבל אינם עוברים שפעול בכבד, כדוגמת Effient ‏(Prasugrel), אינם מושפעים משילוב של PPI.
• Coumadin נמצא בשימוש נרחב, לתרופה זו מספר כה גדול של תגובות בין-תרופתיות שלא ניתן לזוכרן. לדוגמה: Metronidazole ‏,Amiodarone ‏,Simvastatin המעכבים את הפירוק שלו. חיוני להקפיד לבדוק את התגובות של Coumadin עם התרופות ותוספי תזונה שבהם מטופל החולה לפני תחילת הטיפול בתרופה זו (19,18).

ביבליוגרפיה

1. Belz GG, Doering W, Munkes R, et al. Interaction Between Digoxin and Calcium Antagonists and Antiarrhythmic Drugs. Clin Pharmacol Ther 1983;33:410-417
2. Klein HO, Lang R, Weiss E, et al. The Influence of Verapamil on Serum Digoxin Concentrations. Circulation 1982;65:998-1003
3. Elliott HL, McLean K, Sumner DJ, et al. Immediate Cardiovascular Responses to Oral Prazosin-Effects of Concurrent Beta-Blockers. Clin Pharmacol Ther 1981;29(3):303-309
4. Uroxatral (package insert). New York, NY: Sanofi-Synthelabo, Inc, 2003
5. Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between Metoprolol and Dronedarone in Extensive and Poor CYP2D6 Metabolizers Healthy Subjects. Fundam Clin Pharmacol 2004;18(1):113-123
6. Onrust SV, Lamb HM, Balfour B. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88
7. Skogh M. Extracts of Ginkgo Biloba and Bleeding or Haemorrhage. Lancet 1998;352(9134):1145-1146
8. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009;301(9):937-944
9. Marchlinski FE, Buxton AE, Miller JM, et al. Amiodarone Versus Amiodarone and a Type IA Agent for Treatment of Patients with Rapid Ventricular Tachycardia. Circulation 1986;74(5):1037-1043
10. Lee TH, Friedman PL, Goldman L, et al. Sinus Arrest and Hypotension with Combined Amiodarone-Diltiazem Therapy. Am Heart J 1985;109:163-164
11. Oetgen WJ, Sobol SM, Tri TB, et al. Amiodarone-Digoxin Interaction. Clinical and Experimental Observations. Chest 1984;86(1):75-79
12. Dupont P, Hunt I, Goldberg L, et al. Colchicine Myoneuropathy in a Renal Transplant Patient. Transpl Int 2002;15:374-376
13. Ohno Y, Hisaka A, Suzuki H. General Framework for the Quantitative Prediction of CYP3A4-Mediated Oral Drug Interactions Based on the AUC Increase by Coadministration of Standard Drugs. Clin Pharmacokinet 2007;46:681-696
14. Troger U, Lins H, Scherrmann JM, et al. Tetraparesis Associated with Colchicine Is Probably Due to Inhibition by Verapamil of the P-glycoprotein Efflux Pump in the Blood-Brain Barrier. BMJ 2005;331(7517):613
15. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions Between Calcium Channel Blockers and The Anticonvulsants Carbamazepine and Phenytoin. Neurology 41:740-742
16. Geronimo-Pardo M, Cuartero-del-Pozo AB, Jimenez-Vizuete JM, et al. Clarithromycin-Nifedipine Interaction as Possible Cause of Vasodilatory Shock. Ann Pharmacother 2005;39(3):538-542
17. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, et al. Sildenafil Citrate and Blood-Pressure-Lowering Drugs: Results of Drug Interaction Studies with an Organic Nitrate and a Calcium Antagonist. Am J Cardiol 1999;83:21-28
18. Martinowitz U, Rabinovich J, Goldfarb D, et al. Interaction Between Warfarin Sodium and Amiodarone. NEJM 1981;304(11):671-672
19. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, et al. Bleeding Complications Associated with Combinations of Aspirin, Thienopyridine Derivatives, and Warfarin in Elderly Patients Following Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2005;165:784-789
20. Prescribing information. Multaq (dronedarone). Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis US 2009

קישורים חיצוניים

• תגובות בין-תרופתיות שכיחות של תרופות המשמשות לטיפול במחלות לב, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שילה לוטן, מנהל השירות לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2010, גיליון מס' 22, מדיקל מדיה