ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

רנין - Renin

2012-08-06T15:48:41Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; מחלות כבד דוגמת [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין, או [[הפאטיטיס]]; [[יתר לחץ-דם]] (Essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או [[Malignant hypertension|ממאיר]]; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; [[היפוקלמיה]] כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כ[[Juxtaglomerular cell tumor]] או [[Reninoma]]; [[היצרות עורק הכליה|היצרות (stenosis) של עורק הכליה]]; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הווסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב|אי ספיקת לב גדושה]] (Congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; [[גידול בכליה|Renal cell carcinoma]]; [[תסמונת נפרוטית]]; [[Wilms' tumor]]; [[פאוכרומוציטומה]]. [[Bartter syndrome|מחלת Bartter]] (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או [[היפונתרמיה]] כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות [[Prostacycline]] או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם Anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם [[סטרואידים]] לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני ([[Hyporeninemic hyperaldosteronism]] או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[גידול של האדרנל|קרצינומה של בלוטת האדרנל]] עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, ב[[היפרקלמיה]], במצבים בהם טיפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, [[Liddle syndrome|תסמונת Liddle]] או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של [[Furosemide]]. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן ו[[קראטינין]] באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

[[Captopril]]{{כ}} ,[[Chlorpropamide]]{{כ}} ,[[Diazoxide]]{{כ}} ,[[Enalapril]], [[הידרלזין]], [[Lisinopril]]{{כ}} ,[[Minoxidil]], אסטרוגנים, [[Nitroprusside]], גלולות למניעת הריון, [[Nifedipine]] (בנבדקים צעירים), [[Guanethidine]] (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון [[Amiloride]]{{כ}} ,[[Spironolactone]] ו- [[Triamterene]], מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון [[Bendroflumethiazide]] ו-[[Chlorthalidone]].

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

Licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון [[פרופרנולול]], [[ויטמין D]], עירוי תוך-ורידי של [[אנגיוטנסין]], [[אספירין]], [[קלונידין]], מתן אשלגן, [[Aliskiren]] {{כ}},[[Prazosin]] {{כ}},[[Reserpine]], מתיל-דופה, [[Indomethacin]]{{כ}}, [[Carbenoxolone]]{{כ}}, [[Deoxycorticosterone]] וכן [[Guanethidine]] (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית Licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות Angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון Furosemide או [[Furosemide|Lasix]], כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:46:52Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; מחלות כבד דוגמת [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין, או [[הפאטיטיס]]; [[יתר לחץ-דם]] (Essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או [[Malignant hypertension|ממאיר]]; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; [[היפוקלמיה]] כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כ[[Juxtaglomerular cell tumor]] או [[Reninoma]]; [[היצרות עורק הכליה|היצרות (stenosis) של עורק הכליה]]; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הווסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב|אי ספיקת לב גדושה]] (Congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; [[גידול בכליה|Renal cell carcinoma]]; [[תסמונת נפרוטית]]; [[Wilms' tumor]]; [[פאוכרומוציטומה]]. [[Bartter syndrome|מחלת Bartter]] (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או [[היפונתרמיה]] כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות [[Prostacycline]] או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם Anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם [[סטרואידים]] לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני ([[Hyporeninemic hyperaldosteronism]] או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[גידול של האדרנל|קרצינומה של בלוטת האדרנל]] עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, ב[[היפרקלמיה]], במצבים בהם טיפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, [[Liddle syndrome|תסמונת Liddle]] או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של [[Furosemide]]. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן ו[[קראטינין]] באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

[[Captopril]]{{כ}} ,[[Chlorpropamide]]{{כ}} ,[[Diazoxide]]{{כ}} ,[[Enalapril]], [[הידרלזין]], [[Lisinopril]]{{כ}} ,[[Minoxidil]], אסטרוגנים, [[Nitroprusside]], גלולות למניעת הריון, [[Nifedipine]] (בנבדקים צעירים), [[Guanethidine]] (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון [[Amiloride]]{{כ}} ,[[Spironolactone]] ו- [[Triamterene]], מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון [[Bendroflumethiazide]] ו-[[Chlorthalidone]].

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

Licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון [[פרופרנולול]], [[ויטמין D]], עירוי תוך-ורידי של [[אנגיוטנסין]], [[אספירין]], [[קלונידין]], מתן אשלגן, [[Eliskiren]] {{כ}},[[Prazosin]] {{כ}},[[Reserpine]], מתיל-דופה, [[Indomethacin]]{{כ}}, [[Carbenoxolone]]{{כ}}, [[Deoxycorticosterone]] וכן [[Guanethidine]] (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית Licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות Angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון Furosemide או [[Furosemide|Lasix]], כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:39:58Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; מחלות כבד דוגמת [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין, או [[הפאטיטיס]]; [[יתר לחץ-דם]] (Essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או [[Malignant hypertension|ממאיר]]; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; [[היפוקלמיה]] כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כ[[Juxtaglomerular cell tumor]] או [[Reninoma]]; [[היצרות עורק הכליה|היצרות (stenosis) של עורק הכליה]]; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הווסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב|אי ספיקת לב גדושה]] (Congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; [[גידול בכליה|Renal cell carcinoma]]; [[תסמונת נפרוטית]]; [[Wilms' tumor]]; [[פאוכרומוציטומה]]. [[Bartter syndrome|מחלת Bartter]] (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או [[היפונתרמיה]] כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות [[Prostacycline]] או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם Anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם [[סטרואידים]] לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני ([[Hyporeninemic hyperaldosteronism]] או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[גידול של האדרנל|קרצינומה של בלוטת האדרנל]] עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, ב[[היפרקלמיה]], במצבים בהם טיפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, [[Liddle syndrome|תסמונת Liddle]] או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של [[Furosemide]]. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן ו[[קראטינין]] באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

[[Captopril]]{{כ}} ,[[Chlorpropamide]]{{כ}} ,[[Diazoxide]]{{כ}} ,[[Enalapril]], [[הידרלזין]], [[Lisinopril]]{{כ}} ,[[Minoxidil]], אסטרוגנים, [[Nitroprusside]], גלולות למניעת הריון, [[Nifedipine]] (בנבדקים צעירים), [[Guanethidine]] (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון [[Amiloride]]{{כ}} ,[[Spironolactone]] ו- [[Triamterene]], מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון [[Bendroflumethiazide]] ו-[[Chlorthalidone]].

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:37:56Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; מחלות כבד דוגמת [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין, או [[הפאטיטיס]]; [[יתר לחץ-דם]] (Essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או [[Malignant hypertension|ממאיר]]; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; [[היפוקלמיה]] כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כ[[Juxtaglomerular cell tumor]] או [[Reninoma]]; [[היצרות עורק הכליה|היצרות (stenosis) של עורק הכליה]]; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הווסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב|אי ספיקת לב גדושה]] (Congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; [[גידול בכליה|Renal cell carcinoma]]; [[תסמונת נפרוטית]]; [[Wilms' tumor]]; [[פאוכרומוציטומה]]. [[Bartter syndrome|מחלת Bartter]] (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או [[היפונתרמיה]] כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות [[Prostacycline]] או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם Anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם [[סטרואידים]] לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני ([[Hyporeninemic hyperaldosteronism]] או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[גידול של האדרנל|קרצינומה של בלוטת האדרנל]] עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, ב[[היפרקלמיה]], במצבים בהם טיפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, [[Liddle syndrome|תסמונת Liddle]] או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של [[Furosemide]]. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן ו[[קראטינין]] באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

Captopril{{כ}} ,Chlorpropamide{{כ}} ,Diazoxide{{כ}} ,Enalapril, הידרלזין, Lisinopril{{כ}} ,Minoxidil, אסטרוגנים, Nitroprusside, גלולות למניעת הריון, Nifedipine (בנבדקים צעירים), Guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון Amiloride{{כ}} ,Spironolactone ו- Triamterene, מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון Bendroflumethiazide ו-Chlorthalidone.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:27:43Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין; [[יתר לחץ-דם]] (Essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או [[Malignant hypertension|ממאיר]]; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; [[היפוקלמיה]] כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כ[[Juxtaglomerular cell tumor]] או [[Reninoma]]; [[היצרות עורק הכליה|היצרות (stenosis) של עורק הכליה]]; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הווסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב|אי ספיקת לב גדושה]] (Congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; [[גידול בכליה|Renal cell carcinoma]]; [[תסמונת נפרוטית]]; [[Wilms' tumor]]; [[פאוכרומוציטומה]]. מחלות כבד דוגמת [[שחמת הכבד|צירוזיס]] או [[הפאטיטיס]]; אי ספיקת לב גדושה (CHF); מחלת Bartter (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או היפונתרמיה כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות prostacycline או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם סטרואידים לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני (hyporeninemic hyperaldosteronism או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[קרצינומה]] של בלוטת האדרנל עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, בהיפרקלמיה, במצבים בהם טפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, תסמונת Liddle או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של furosemide. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן וקראטינין באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

captopril ,chlorpropamide ,diazoxide ,enalapril, הידרלזין, lisinopril ,minoxidil, אסטרוגנים, nitroprusside, גלולות למניעת הריון, nifedipine (בנבדקים צעירים), guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון amiloride ,spironolactone ו- triamterene, מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון bendroflumethiazide ו-chlorthalidone.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:21:59Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של Essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ו[[אלדוסטרון]] לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות אלדוסטרון גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי JG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה, ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. [[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין I]] מבוקע אז על ידי האזים [[Angiotensin converting enzyme]] הידוע כ-[[ACE]] על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת Angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים Chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I ל[[אנגיוטנסין|אנגיוטנסין II]] אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-Angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaCl ו[[שתנן]] ([[Urea]]) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור [[הורמון אנטי דיורטי|ההורמון האנטי-דיורטי]] ([[ADH]]), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-[[Vasopressin]], הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו [[ANP]] ו-[[BNP]], המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת [[חוסמי בטא|חוסמי קולטן β]] מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-[[Aliskiren]] כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. [[אליסקירן]] הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת [[Captopril]] להפחתת היצירה של Angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש ב[[ACE inhibitors|חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II]]. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין; יתר לחץ-דם (essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או ממאיר; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; היפוקלמיה כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כjuxtaglomerular cell tumor-או reninoma; היצרות (stenosis) של עורק הכליה; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הוסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב]] גדושה (congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; renal cell carcinoma; [[תסמונת נפרוטית]]; Wilms tumor; פאוכרומוציטומה. מחלות כבד דוגמת צירוזיס או הפאטיטיס; אי ספיקת לב גדושה (CHF); מחלת Bartter (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או היפונתרמיה כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות prostacycline או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם סטרואידים לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני (hyporeninemic hyperaldosteronism או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[קרצינומה]] של בלוטת האדרנל עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, בהיפרקלמיה, במצבים בהם טפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, תסמונת Liddle או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של furosemide. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן וקראטינין באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

captopril ,chlorpropamide ,diazoxide ,enalapril, הידרלזין, lisinopril ,minoxidil, אסטרוגנים, nitroprusside, גלולות למניעת הריון, nifedipine (בנבדקים צעירים), guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון amiloride ,spironolactone ו- triamterene, מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון bendroflumethiazide ו-chlorthalidone.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:11:47Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ואלדוסטרון לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות [[אלדוסטרון]] גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי FG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה,ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. אנגיוטנסין I מבוקע אז על ידי האזים angiotensin converting enzyme הידוע כ-ACE על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaClושתנן (urea) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור ההורמון האנטי-דיורטי (ADH), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-vasopressin, הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו ANP ו-BNP., המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת חוסמי קולטן β מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-aliskiren כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. אליסקירן הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת captopril להפחתת היצירה של angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש בחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין; יתר לחץ-דם (essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או ממאיר; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; היפוקלמיה כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כjuxtaglomerular cell tumor-או reninoma; היצרות (stenosis) של עורק הכליה; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הוסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב]] גדושה (congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; renal cell carcinoma; [[תסמונת נפרוטית]]; Wilms tumor; פאוכרומוציטומה. מחלות כבד דוגמת צירוזיס או הפאטיטיס; אי ספיקת לב גדושה (CHF); מחלת Bartter (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או היפונתרמיה כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות prostacycline או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם סטרואידים לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני (hyporeninemic hyperaldosteronism או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[קרצינומה]] של בלוטת האדרנל עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, בהיפרקלמיה, במצבים בהם טפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, תסמונת Liddle או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של furosemide. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן וקראטינין באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

captopril ,chlorpropamide ,diazoxide ,enalapril, הידרלזין, lisinopril ,minoxidil, אסטרוגנים, nitroprusside, גלולות למניעת הריון, nifedipine (בנבדקים צעירים), guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון amiloride ,spironolactone ו- triamterene, מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון bendroflumethiazide ו-chlorthalidone.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]

רנין - Renin

2012-08-06T15:10:40Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=רנין
|שם לועזי=Renin
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אנדוקרינולוגיה בדם
|תחום=הערכת הפרעות ב[[לחץ-דם]]
|יחידות מדידה=ננוגרם למ"ל לשעה (ng/ml/h)
|טווח ערכים תקין=תחום ערכים תקין בערכי PRA או Plasma rennin activity: דם טבורי - 4.0-32.0; יילודים (גיל 1-7 ימים) - 2.0-35.0; ילדים על דיאטה עם רמה נתרן נורמלית במצב שכיבה, גיל 1-12 חודשים - 2.4-37.0; גיל 1-3 שנים - 1.7-11.2; גיל 3-5 שנה - 1.0-6.5; גיל 5-10 שנה - 0.5-5.9; גיל 10-15 שנה - 0.5-3.3.{{ש}}מבוגרים על דיאטת נתרן נורמאלית, במצב זקוף 0.7-3.3; במצב שכיבה - 0.2-1.6.{{ש}}מבוגרים על דיאטת דלת-נתרן, במצב זקוף - 4.2-19.8; במצב שכיבה - 0.4-3.2.{{ש}}כאשר מודדים באופן ישיר רמת רנין בפלזמה: במבוגרים במצב זקוף - 1.98-24.6 ננוגרם לליטר, ובשכיבה - 1.56-21.5 ננוגרם לליטר.{{ש}}בהריון יש עלייה ברמת רנין עם התקדמות ההיריון: באישה לפני ההיריון ערך PRA הוא בממוצע 1.6 ננוגרם למ"ל לשעה, והוא מגיע ל-9.2 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 17-20 להיריון, ולערך של 11.8 ננוגרם למ"ל לשעה בשבועות 33-36 להיריון.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת רנין מתבצעת כחלק מאבחון ובירור של [[יתר לחץ-דם]], בעיקר כאשר רמות [[אשלגן]] בדם נמוכות. במקרה של essential hypertension תתבצע במקביל מדידת רנין ואלדוסטרון לבחון רגישות למלח (הגורם לרמות רנין נמוכות כאשר רמת אלדוסטרון תקינה). מדידת רנין עשויה לעזור להחלטה על סוג הטיפול התרופתי המיטבי, כגון ההחלטה להתחיל בטיפול דיורטי. בדיקה זו נועדה גם לברר אפשרות של גידול בבלוטת האדרנל אם תוצאת רנין תתקבל נמוכה ורמות [[אלדוסטרון]] גבוהות.

==בסיס פיזיולוגי==

מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (להלן RAA), היא מערכת הורמונאלית שתפקידה משמעותי בבקרה ארוכת טווח על לחץ הדם, כמו גם על נפח הנוזל החוץ-תאי. מערכת ה-RAA נכנסת לפעולה במצבי ירידה בלחץ הדם או בנפחו, כמו במצבים של שטף-דם. ירידה במדדים אלה נקלטת על ידי קולטני-לחץ הממוקמים בסינוס הקארוטידי. לחילופין, ירידה בריכוז NaCl בתסנין הכלייתי או ירידה בקצב הזרימה של תסנין זה מגרה את תאי ה-macula densa לסמן לתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים בכליה (תאי JG) להפריש רנין. המבנה הראשוני של האנזים רנין הבשל מכיל 340 חומצות אמינו ומשקלו המולקולארי 37 אלף דלטון, כאשר המבנה הקודמני preprorenin הכיל 406 חומצות אמינו, ו-pro-renin מכיל 386 חומצות אמינו. בעוד שרנין מופרש רק מהכליות, יכול pro-renin להיות מופרש מאיברים שונים ואכן ריכוזו בפלזמה יכול להגיע עד פי-10 מזה של רנין, שמתפרק באופן מהיר בכבד. הריכוזים הגבוהים משמעותית של pro-renin בהשוואה לרנין מיוחסים גם לתקופת מחצית החיים הארוכה יותר של הקודמן הבלתי פעיל של רנין המוערכת כ-150-160 דקות בפלזמה, לעומת 30-80 דקות שהיא תקופת מחצית החיים של רנין.

המערכת הג'וקסטה-גלומרולארית (juxtaglomerular apparatus) בכליות, הוא מבנה מיקרוסקופי הסמוך לפקעיות הכליה ומווסת את התפקוד של תאי הכליה (נפרונים). מיקום מערכת זו קריטי לתפקידה בוויסות זרימת הדם בכליה, וה-GFR. שלושה מרכיבים תאיים מזהים במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית והם: תאי ה-macula densa של האבוביות המפותלות המרוחקות, תאים שריר חלקים של העורקיקים המוליכים דם לכליה (afferent) והתאים הג'וקסטה-גלומרולאריים (JG) שהם תאים מגורגרים (granular) כאשר הם מפרישים רנין. בתאי FG נאגר רנין ומהם הוא משתחרר לגוף, כאשר חלה ירידה בלחץ בעורקיקים האֲפרנטיים, בעוד שעלייה בלחץ הדם בעורקיקים אלה מעכבת שחרור רנין. קולטנים אדרנרגיים מסוג β1 הממוקמים על תאי JG מגיבים לגירוי של עצבים סימפטתיים על ידי שחרור רנין.

תאי macula densa הסמוכים לתאי JG רגישים ומגיבים לרמות נתרן ויוני כלור בנוזל האבוביות, ומפרישים באופן מקומי vasopressor, הפועל על העורקיקים האֲפרנטים להפחתת ה-GFR כחלק ממשוב טובולארי-גלומרולארי. כאשר עודף נתרן מוחדר לתאי macula densa, אין לתאים אלה די אנזימים מסוג Na/K ATPase שיוכלו להתמודד עם עודף הנתרן, וכך תעלה האוסמולריות בתאים אלה. בהתאם, מים יחדרו לתאי ה-macula densa כדי להפחית את האוסמולריות, מה שיביא לתפיחת תאים אלה. כאשר תאים אלה תופחים נפתחות תעלות אניוניות בשטח הפנים הבאזו-לטרלי של תאים אלה,ATP נפלט מהתאים דרך תעלות אלה והופך לאדנוזין. תוצר אחרון זה מכווץ עורקיקים אֲפרנטיים דרך קולטני β1, ומרפה עורקיקים אֶפרנטיים (במידה מועטה יותר) דרך קולטני β2, מה שמביא להפחתת GFR. בנוסף, כאשר תאי macula densa מזהים רמות מוגברות של נתרן וכלוריד הם מעכבים את האנזים NOS או Nitric Oxide Synthetase ובכך פוחתת הפרשת רנין. כאשר NaCl מוגבר בנוזל האבוביות, יחול עיכוב של הפרשת רנין, ואילו ירידה בריכוז NaCl תעודד הפרשת רנין מתאי JG. יש עדות לכך שפרוסטגלנדינים כמו PGE2 ו-PGI2 מעודדים הפרשת רנין בתגובה לטרנספורט מופחת של NaCl דרך ה-macula densa, כאשר חלה ירידה ב-GFR, והפחתה ברמת NaCl באבוביות המרוחקות.

שלבי הפעלת מערכת ה-RAA הם כדלקמן:

[[קובץ:רנין1.jpg|מרכז|ממוזער|700px|איור המתאר את אופן פעולת המערכת. ניתן לראות שהגורם המפעיל את המערכת הוא לחץ דם נמוך באזור המנגנון הסמוך לפקעית]]

א. ירידה בזרימת הדם (זילוח או פרפוזיה) במערכת הג'וקסטה-גלומרולארית, מביאה את תאי ה-JG שהם פריציטים מגורגרים בנימים הגלומרולאריים , להפריש רנין לצירקולציה. הפרשת רנין יכולה להתקבל גם מגירוי של קישור אפינפרין לקולטן בתא-אדרנרגי, כן גם על ידי קישור של פרוסטגלנדין פארה-קריני לקולטן ממברנלי.

ב. רנין הוא פרוטאזה ממשפחת פרוטאזות החומצה האספרטית שיש לו אתר הכרה יחיד לאנגיוטנסינוגן, שהוא פפטיד זימוגני בלתי-פעיל המופרש על ידי הכבד, ורנין מבקע אותו ליצירת angiotensin I. שהוא פפטיד בעל 10 חומצות אמיניות. הביקוע של אנגיוטנסינוגן יכול להתבצע בדם וכן במטריקס הבין-תאי, ולשם כך נקשר רנין לקולטן הממברנלי החיצוני ATP6AP2 הידוע כ-prorenin receptor וכן כ-ATPase H(+)-transporting lysosomal accessory protein 2, המייעל את תהליך ההכרה והחיתוך פי-4. קישור רנין לקולטן זה גורם לזרחון של שיירי סרין וטירוזין ב-ATP6AP2.

ג. אנגיוטנסין I מבוקע אז על ידי האזים angiotensin converting enzyme הידוע כ-ACE על ידי הסרת 2 חומצות אמיניות ליצירת angiotensin II, שהוא octapeptide שנמצא בעיקר באנדותל של נימי הריאות, אך כיום ידוע שהוא נמצא גם בתאי האנדותל בכלי הדם בכל הגוף. גם האנזים chymase יכול לבקע אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II אך הוא עושה זאת ביעילות מופחתת.

ד. אנגיוטנסין II הוא התוצר הסופי של מערכת ה-RAA, ופעולתו ההורמונאלית היא אינטרֶאקרינית ופאראקרינית-מקומית אך גם אנדוקרינית. יחד עם זאת, גם אנגיוטנסין II יכול לעבור שלב הידרוליזה נוסף ההופך אותו לאנגיוטנסין III שהוא heptapeptide, זאת על ידי האנזים carboxypeptidase. ל-angiotensin III יש יכולת לעודד שחרור אלדוסטרון, אך לפפטיד זה יש פעילות פחותה כמגביר לחץ-דם.

אנגיוטנסין II נחשב לתוצר הואזו-אקטיבי ביותר של מערכת RAA, בהיקשרו לקולטנים AT1 בתאי המזנגיום בתוך פקעיות הכליה, תוך שהוא גורם לתאים אלה להתכווץ יחד עם כלי הדם המקיפים תאים אלה, תוך שהוא גורם לשחרור אלדוסטרון משכבת ה-zona glomerulosa בקליפת יותרת הכליה. אלדוסטרון הפועל קישור לקולטנים מינרלו-קוטיקואידיים באבוביות הכליה, פועל לאצירת נתרן והפרשת אשלגן.

[[קובץ:רנין2.jpg|מרכז|ממוזער|600px|המרכזיות של אנגיוטנסין II במערכת RAA]]

אנגיוטנסין II פועל בגוף האדם במספר ערוצים:

# הוא גורם להצרה של עורקיקים בגוף כולו.
# בכליות, אנגיוטנסין II גורם להצרת עורקיקים בפקעיות, כאשר השפעתו גדולה יותר על העורקיקים האֶפֶרנטיים מאשר על העורקיקים האֲפרנטיים. הצרת עורקיקים אֲפרנטיים, מגדילה את התנגודת העורקית, מה שמגביר את לחץ הדם העורקי הסיסטמי ולהקטנת זרימת הדם. אך הכליות חייבות להמשיך לסנן מספיק דם למרות הירידה בזרימת הדם, ולכך נדרשת שמירה על לחץ הדם בפקעיות. לצורך זה, מכווץ אנגיוטנסין II את העורקיקים האֶפֶרנטיים, מה שמעלה את שפיעת דם בפקעיות הכליה, ומגביר בהן את לחץ הדם. כך נשמר קצב הסינון הפקעתי (GFR) קבוע, ומתאפשר סינון הדם למרות הירידה בסך בכול זרימת הדם לכליה. תרחיש זה מביא להפחתה בלחץ ההידרוסטאטי ולעליה בלחץ האוסמוטי כתוצאה מהשפעת חלבוני פלזמה שאינם מסתננים דרך הפקעית, בנימי הדם העוטפים את אבוביות הכליה, וכתוצאה מכך תגבר הספיגה מחדש של הנוזל באבוביות.
# אנגיוטנסין מפחית את זרימת הדם בכלי הדם המזינים את ליבת הכליה (vasa recta), מה שמקטין את הרחקת NaClושתנן (urea) ומגביר את ריכוזי שני חומרים אלה בנוזל הטובולארי. כך תגבר הספיגה הפסיבית של נתרן בענף העולה של לולאת Henle, ובסופו של תהליך תגבר הספיגה מחדש של נתרן באבוביות. תהליך הספיגה מחדש של נתרן יגבר גם כתוצאה מהיפרטרופיה של תאי האבובית הנגרמת אף היא בעידוד אנגיוטנסין II.
# אנגיוטנסין פועל בקליפת האדרנל לשחרור אלדוסטרון, הורמון הפועל על האבוביות המפותלות הרחוקות כמו גם על הצינות המאספים בקליפת הכליה, מה שגורם לאלה לספוג מחדש יותר נתרן ומים מהשתן. כך גדל נפח הדם, גדלה תפוקת הלב, וגדל לחץ הדם העורקי. בתמורה לספיגה מחדש של נתרן מהשתן לדם, מופרש אשלגן לתוך האבוביות, הופך לחלק מהשתן ומופרש מהגוף. פעולת אלדוסטרון גורמת על ידי משוב להפסקת הפרשת רנין.
# אנגיוטנסין II מביא לשחרור ההורמון האנטי-דיורטי (ADH), הנוצר בהיפותאלאמוס ומשתחרר מהאונה הקדמית של בלוטת יותרת המוח, ההיפופיזה. ההורמון ADH הידוע גם כ-vasopressin, הוא בעל תכונות של מכווץ כלי-דם, אך פעילותו העיקרית היא לעודד ספיגה מחדש של מים בכליות, כמו גם לפעול במערכת העצבים המרכזית להגברת התיאבון לצריכת מלח, ולהגברת תחושת הצמא. כך ההשפעות האלה של ADH מגבירות אף הן את לחץ הדם הסיסטמי.
# אנגיוטנסין II מגביר פעילות סימפטתית על ידי עידוד הפרשת נוראפינפרין על ידי קצות עצבים סימפטתיים, ומעכב קליטה מחדש (re-uptake) של נוראפינפרין על ידי קצות העצבים, ועל ידי כך מגביר את הפעילות האדרנרגית הסימפטתית.
# אנגיוטנסין II מגביר היפרטרופיה של הלב ושל המערכת הוסקולארית.

מערכת RAA מווסתת לא רק על ידי מנגנון שחרור הרנין, אלא שהיא מושפעת גם על ידי פעולת הפפטידים הנתרי-אורטיים (natriuretic peptides) כמו ANP ו-BNP., המופרשים מפרוזדורי הלב ומחדריו. השפעת פפטידים מנוגדת לזו של רנין, במובן שפעילותם מביאה להפחתת לחץ הדם הסיסטמי.

אחד ממרכיבי ההומאוסטזיס בגוף הוא כמות הנוזלים בכלי הדם, האמורה למנוע מצב של התייבשות, אך גם להקפיד שלא יצטבר עודף נוזלים, למניעת יתר לחץ דם, פגיעה בקצב הסינון הכלייתי, או אף פריצה של כלי דם קטנים. האיזון הרצוי נשמר בין היתר על ידי תחושת צמא, ריכוז המומסים בשתן וגורמים וסקולאריים שונים. האנזים הפרוטאוליטי רנין מהווה חלק ממערכת ההורמונאלית של רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAA), החיונית בבקרה על לחץ הדם ועל נפח הנוזל החוץ תאי. רנין שהוא מרכיב משפעל במערכת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, הוא מטרה טבעית לטיפול להפחתת יתר לחץ דם. חיוני לאזן רמות רנין כאשר מטפלים להפחתת יתר לחץ דם באמצעות תרופות מקבוצת מעכבי ACE, שהרי טיפול אחרון זה מעלה רמות רנין בדם עקב דיכוי המשוב השלילי הטבעי. לעומת זאת, תרופות ממשפחת חוסמי קולטן β מפחיתות רמות רנין.

בשנת 2007 אישרה ה-FDA שימוש ב-aliskiren כמעכב של רנין לטיפול ביתר לחץ-דם. אליסקירן הוא תכשיר פומי לא-פפטידי עם תקופת מחצית חיים של 24 שעות בערך, לשימוש יחיד מדי יום. התכשיר עובר מטבוליזם בכבד, והוא מופרש על ידי הכליות. במינון אופטימלי, אליסקירן מפחית ב-50-80% את פעילות רנין, והוא יעיל גם כטיפול יחיד. כאשר הוא ניתן בטיפול משולב עם תיאזידים או עם ARBs מתקבלת השפעה מצטברת להפחתת לחץ-דם. גישות טיפוליות אחרות שיש להן משמעות בהקשר של הציר RAA הן השימוש במעכבי ACE דוגמת captopril להפחתת היצירה של angiotensin II, התוצר העקיף של פעילות רנין, או השימוש בחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II. מחקר פעיל מתקיים לאחרונה ליצירת "חיסון" כנגד אנגיוטנסין II , והתכשיר CYT006-AngQb הוא אחד התכשירים הנבחנים.

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין גבוהות===

[[מחלת אדיסון]] כאשר הכליות מנסות להתגבר על הפרשה מועטה של אלדוסטרון; [[שחמת הכבד]] בה יש פירוק מופחת של אנגיוטנסין; יתר לחץ-דם (essential hypertension) כאשר הכליות מפרישות כמויות מוגברות של רנין; יתר לחץ-דם המושרה על ידי שימוש בתכשירים מונעי הריון; מחלת כליה חד-צדדית עם יתר לחץ-דם חמור או ממאיר; הריון; [[נפרוזיס]]; מחלה כלייתית פארנכימטית; מצבי המוליזה כאשר הכליות מנסות להעלות את רמות לחץ הדם הפוחתות; היפוקלמיה כאשר כליות מנסות להעלות רמות לחץ-דם הפוחתות בגלל ירידה בתפוקת הלב; יתר לחץ-דם ממאיר בו כמויות עודפות של רנין מופרשות מהכליות; גידול מפריש רנין בכליות הידוע גם כjuxtaglomerular cell tumor-או reninoma; היצרות (stenosis) של עורק הכליה; יתר לחץ-דם רנו-וסקולארי כאשר נזק למערכת הוסקולארית בכליות מוביל לזילוח מופחת של ה-juxtaglomerular apparatus; [[אי ספיקת לב]] גדושה (congestive heart failure); מצבי [[התייבשות]]; renal cell carcinoma; [[תסמונת נפרוטית]]; Wilms tumor; פאוכרומוציטומה. מחלות כבד דוגמת צירוזיס או הפאטיטיס; אי ספיקת לב גדושה (CHF); מחלת Bartter (היפרפלזיה של תאי JG בכליה); אי-ספיקה של הקורטקס באדרנל; מצב של היפוקלמיה או היפונתרמיה כתוצאה מדיאטה דלת אשלגן או נתרן; מצבים של רמת [[אלבומין]] נמוכה בדם. רנין יופרש ביתר בתגובה לפעילות prostacycline או PGI2 וכן פרוסטגלנדינים אחרים, כתגובה לפעילות עצבים סימפטתיים הפועלים על קולטנים β1-אדרנרגיים, או כתגובה לירידה בלחץ הדם העורקי שיכולה לנבוע מירידה בנפח הדם המתגלה על ידי קולטני חישה ללחץ-דם (baroreceptors).

===תרחישים קליניים בהם רמות רנין נמוכות===

טיפול עם anti-diuretic hormone מביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; טיפול עם סטרואידים לאצירת נתרן המביא לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; מצבי יתר לחץ-דם רגיש לנתרן מביאים לאצירת מים ולהגברת יתר לחץ-דם; יתר אלדוסטרוניזם ראשוני (hyporeninemic hyperaldosteronism או מחלת Conn) מעכב באופן ישיר הפרשת רנין. [[קרצינומה]] של בלוטת האדרנל עם עודף של מינראלוקורטיקואיד; פגם באנזימי האדרנל עם יצירה עודפת של מינראלוקורטיקואידים; אלדוסטרוניזם ראשוני כתוצאה מאדנומה באדרנל; אלדוסטרוניזם שניתן לדיכוי על ידי גלוקו-קורטיקו-סטרואידים; אלדוסטרוניזם (בדרך כלל היפרפלזיה דו-צדדית אדרנוקורטיקלית). רמות רניו נמוכות במחלות כליה פרנכימאליות, במצבים בהם הוסרה כליה אחת, בהיפרקלמיה, במצבים בהם טפול תרופתי עלול לגרום לחסימה אדרנרגית, בצריכת licorice כרונית, במצבי יתר לחץ-דם עם רנין נמוך, תסמונת Liddle או פסאודו-היפר-אלדוסטרוניזם.

===פעילות רנין בפלזמה (Plasma Renin Activity להלן PRA)===

מדד המתבצע כיום בבתי חולים רבים במקביל למדידה ישירה של רמה מוחלטת של רנין בפלזמה בעזרת immunoassay. מדידת PRA מבטאת את פעילות האנזים angiotensin I ולא את רמת רנין עצמו, שהיא אמנם פשוטה יותר לביצוע מאשר מדידת PRA. יחד עם זאת מדידת PRA מתקבלת מוגברת במספר ממאירויות, אם כי דווקא בהיריון תוצאות PRA עשויות להיות מדויקות יותר מאשר מדידת רנין באופן ישיר. ערכים נורמאליים של PRA תלויים במעבדה המבצעת, ברמת נתרן ואשלגן בדמו של הנבדק, בדרגת הריוויון שלו (saturation), ובתנוחת הגוף בעת נטילת הדם (עמידה או שכיבה). דיאטה דלת נתרן, מצב עמידה, או נטילת מְשַתנים, מעלים את רמת רנין בפלזמה. להערכה של נבדקים עם יתר לחץ דם, יש המודדים פעילות רנין לאחר אתגר של furosemide. מומלץ שבמקביל למדידת PRA, ימדדו גם רמות נתרן וקראטינין באיסוף שתן של 24 שעות, וכן רמות נתרן ואשלגן בפלזמה.

PRA יורד בהדרגה עם הגיל בגברים ובנשים, והוא בדרך כלל מעט נמוך יותר בנשים מאשר בגברים. בנבדקים קשישים התגובות של PRA לטיפול בפורוסמיד, להגבלת נתרן במזון או לתנוחה זקופה, פחותה באופן משמעותי בהשוואה לנבדקים צעירים יותר. בנשים, רמת רנין בפלזמה נמוכה יותר בפאזה הפוליקולרית של המחזור, היא עולה ממש לפני הביוץ, ונותרת גבוהה בפאזה הלוטאלית של המחזור. בתקופת ההיריון ה-PRA עולה בהדרגה.

היחס אלדוסטרון לרנין (ARR) מחושב על ידי חלוקה של ערך ריכוז אלדוסטרון בפלזמה בערך של פעילות רנין בפלזמה: חישוב יחס זה מומלץ כמבחן סריקה לאבחון של היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני. ערכי ARR מבוטאים כ-ng/dL ל-ng/ml/h. ערך הסף העליון (cutoff) להבדיל בין נבדקים נורמאליים לבין אלה עם היפר-אלדוסטרוניזם ראשוני, מושפעים על ידי מאפיינים כמו מצב הנבדק בעת נטילת הדם (זקוף או שוכב), ושעת נטילת הדם. בממוצע, ערך סף של 23.6ng/dL per ng/(ml/h) נמצא כבעל רגישות של 97% וספציפיות של 94% לאבחן בין שני התרחישים האמורים. בנבדקים עם ערכי יחס אלדוסטרון לרנין הגבוהים מערך סף זה, יש להניח שמדובר בהיפר-אלדוסטרוניזם ראשוני.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מוגברות של PRA===

captopril ,chlorpropamide ,diazoxide ,enalapril, הידרלזין, lisinopril ,minoxidil, אסטרוגנים, nitroprusside, גלולות למניעת הריון, nifedipine (בנבדקים צעירים), guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן ירודה), תכשירים משתנים אוצרי אשלגן כגון amiloride ,spironolactone ו- triamterene, מְשַתנים מקבוצת התיאזידים כגון bendroflumethiazide ו-chlorthalidone.

===תרופות ותכשירים הגורמים לתוצאות מופחתות של PRA===

licorice, מתן חוסמי קולטנים בתא אדרנרגיים כגון פרופרנולול, ויטמין D, עירוי תוך-ורידי של אנגיוטנסין, אספירין, קלונידין, מתן אשלגן, eliskiren ,prazosin ,reserpine, מתיל-דופה, indomethacin carbenoxolone ,deoxycorticosterone וכן guanethidine (במטופלים עם רמת נתרן תקינה).

==הוראות לביצוע הבדיקה==

כשבועיים עד 4 שבועות לפני ביצוע הבדיקה תיתכן דרישה להפסקה של נטילת תרופות שעלולות להשפיע על תוצאות הבדיקה כגון אסטרוגנים, קורטיקוסטרואידים, פרוגסטוגנים ציקליים, אספירין, תכשירים מְשַתנים וכן תכשירים ליתר לחץ-דם (בעיקר חוסמי β ומעכבי ACE). אין לצרוך תמצית licorice שבועיים לפני הבדיקה, ואין לשתות משקאות המכילים קפאין יום לפני הבדיקה. שלושה ימים לפני בדיקת רנין מומלץ לעבור לדיאטה דלת נתרן, ורצוי להיות בצום מלא 8 שעות לפני הבדיקה. נטילת הדם יכולה להילקח בעמידה או בישיבה וכן במצב שכיבה. את הדם יש ליטול את הדם במזרק מקורר לתוך מבחנת ספירת-דם (EDTA) (פקק סגלגל) ויש צורך בקירור מיידי של המבחנה, סרכוזה המהיר בצנטריפוגה מקוררת, והקפאת הפלזמה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד. חשיבות הטיפול המהיר בקור או בהקפאה של הדגימה, נובעת מהחשש של קבלת תוצאות מוגברות כזובות של רנין, כתוצאה מביקוע של פרו-רנין על ידי פעילות פרוטאוליטית בטמפרטורת החדר. דגימות המוליטיות יש לפסול שכן בכדוריות האדומות יש פעילות angtiotensinase ניכרת. יש לפסול דם שנקרש, ואין לבצע את הבדיקה במי שעבר בשבועיים שקדמו לבדיקה הערכה איזוטופית שכללה הזרקה של חומר רדיואקטיבי לגוף. יש לקחת בחשבון את שעת נטילת הדם במשך היום ותנוחת הגוף.

אם רמות רנין בדם נמוכות במיוחד יש המבצעים מבחן עידוד רנין, על ידי עירוי לווריד של תכשיר דיורטי כגון furosemide או Lasix, כאשר באופן נורמאלי רמות רנין תעלינה, פרט למקרים של מחלת Conn בה אתגר עם דיורטיקה לא ישנה בדיעבד את רמת רנין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אנדוקרינולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

נוגדנים לסטרפטוליזין או - Anti streptolysin o

2012-07-30T13:28:45Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיסטרפטוליזין O
|שם לועזי=antistreptolysin O
|קיצור=ASLO או ASO
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=הערכת רמת נוגדנים לסטרפטוקוקוס A
|יחידות מדידה=יחידות Todd למיליליטר
|טווח ערכים תקין=מתחת גיל שנתיים-פחות מ-50 יחידות Todd למיליליטר; בין שנתיים ל-5 שנים-מתחת ל-100 יחידות Todd למיליליטר; בגיל 5 עד 19 שנה-פחות מ-166 יחידות Todd למיליליטר; מבוגרים-פחות מ-125 יחידות Todd למיליליטר.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

הבדיקה נועדת לקביעת כייל הנוגדנים כנגד האנטיגן שהוא גם אנזים Streptolysin O, המיוצר על ידי החיידק [[סטרפטוקוקוס A]] כגורם למחלה דלקתית. האות O מסמלת oxygen labile כאשר אנטיגן אחר של חיידק זה ידוע כ-Streptolysin S או Oxygen stable. שני האנטיגנים-אנזימים האלה, כרוכים במנגנון הגורם להמוליזה של כדוריות דם, בעיקר β-המוליזה.

== בסיס פיזיולוגי ==

חיידק זה גורם לזיהום סטרפטוקוקאלי של השקדים או של העור, ובעקבות זאת יכולה להתפתח [[קדחת שגרונית]] ([[Rheumatic fever]]), וכן דלקת כליות, [[שנית]] (סקרלטינה או [[Scarlet fever]]) ועוד. כשהגוף נדבק בסטרפטוקוק A, הוא יוצר נוגדנים כנגד אנטיגנים שונים של החיידק. כיוון שהנוגדנים נוצרים כתגובה של רגישות-יתר מאוחרת (delayed hypersensitivity) לחיידק האמור, לא ניתן לקבוע ערכים נורמאליים או ערכי הדבקה מדויקים. נוכחות של כייל כלשהו של הנוגדן האמור, מצביעה על חשיפה לחיידק זה. יחד עם זאת, כיוון שאנשים רבים נחשפו לחיידק זה, ואף על פי כן לא פיתחו תסמינים, עצם קבלת תוצאה חיובית של Antistreptolysin O {{כ}}(ASLO) אינה בהכרח מצביעה על תחלואה כלשהי. לכייל הנוגדנים יש משמעות רק כאשר הוא עולה באופן ניכר, או אם ניתן להדגים עלייה בכייל זה בשתי דגימות דם הנלקחות בהפרש של מספר ימים זו מזו. העלייה ברמת הנוגדנים מתחילה כשבוע לאחר ההדבקה ומגיעה לשיאה 1-3 שבועות מאוחר יותר בהעדר הסתבכות או הדבקה נוספת, כייל ASLO ירד לרמתו לפני ההדבקה תוך 6-9 חודשים.

הבדיקה המעבדתית נעשית בשיטה סרולוגית כמו למשל צימות של חלקיקי Latex, או צימות (אגלוטינציה) על זכוכית נושא. שיטת ELISA מתבצעת לגלות באופן כמותי ומדויק את כייל הנוגדן. בשיטות שאינן ELISA בחינת הצימות נעשית על ידי מיהולים סדרתיים של הנסיוב הנבדק.

הנוגדנים כנגד המרכיבים האנטיגניים של סטרפטוקוקוס A, מגיבים (cross react) גם עם אנטיגנים אנושיים (בעיקר עם קולאגן), ולכן הם מסוגלים לתקוף את המשתית (matrix) התאית ואת זו של רקמות חיבור ואיברים שונים ובעיקר את הלב, הפרקים, העור, ואף את המוח. כייל ה-ASLO עוזר לכוון את סוג הטיפול האנטי-מיקרוביאלי, והוא נועד לסייע באבחון מצבים כשנית, קדחת שגרונית, ודלקת כלייתית שכתוצאה מהידבקות בחיידק זה (Post infectious]] glomerulonephritis]]). בדרך כלל כייל נוגדן שמעל 200 יחידות Todd למיליליטר נחשב חיובי במבוגרים, אך ערכי הנורמה הם בעלי שונות ניכרת בין המעבדות, ובעיקר בהתייחסות לגילים השונים. מקובל גם שבבדיקת ASLO יש שיעור של תוצאות שליליות-כזובות המגיע עד 20-30%. במקרים האחרונים ניתן לבצע מדידת כייל של anti-DNase B, אף הוא אנטיגן הנוצר על ידי סטרפטוקוק A. תוצאות ASLO שהן חיוביות-כזובות יכולות להיגרם במקרים של מחלת כבד וכן ב[[שחפת]].

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

ניתן לקבל טיטר מוגבר של ASLO בעת או לאחר הדבקת פעילה של הסטרפטוקוק כמו [[דלקת שקדים]] או [[פרינגיטיס|דלקת גרון סטרפטוקוקאלית]], אך גם במצבים כמו [[דלקת פנים הלב]] ([[Endocarditis]]) חיידקית, ב[[גלומרולונפריטיס]] חריפה (עד 95% מהמקרים), בדלקת מפרקים חריפה (ב-80 עד 85% מהמקרים), ובשנית. תוצאות מוגברות של ASLO נמצא בדלקת סטרפטוקוקאלית של דרכי הנשימה העליונים, כאשר עליה של פי-4 ומעלה בכייל של האנטיגן בין הדגימות הנלקחות בשלב המחלה החריף לבין ההחלמה היא אבחנתית להדבקה סטרפטוקוקלית של דרכי הנשימה העליונות, ללא כל קשר לכייל הראשוני. תוצאות מוגברת-כזובות של ASLO נקבל באלה עם רמה מוגברת בדם של β lipoprotein.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

רצוי לא לאכול 6 שעות לפני מתן הדם, במבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]

נוגדנים לסטרפטוליזין או - Anti streptolysin o

2012-07-30T13:27:18Z

אבי פלנר:

נוגדנים לסטרפטוליזין או - Anti streptolysin o

2012-07-30T13:25:42Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיסטרפטוליזין O
|שם לועזי=antistreptolysin O
|קיצור=ASLO או ASO
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=הערכת רמת נוגדנים לסטרפטוקוקוס A
|יחידות מדידה=יחידות Todd למיליליטר
|טווח ערכים תקין=מתחת גיל שנתיים-פחות מ-50 יחידות Todd למיליליטר; בין שנתיים ל-5 שנים-מתחת ל-100 יחידות Todd למיליליטר; בגיל 5 עד 19 שנה-פחות מ-166 יחידות Todd למיליליטר; מבוגרים-פחות מ-125 יחידות Todd למיליליטר.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

הבדיקה נועדת לקביעת כייל הנוגדנים כנגד האנטיגן שהוא גם אנזים Streptolysin O, המיוצר על ידי החיידק [[סטרפטוקוקוס A]] כגורם למחלה דלקתית. האות O מסמלת oxygen labile כאשר אנטיגן אחר של חיידק זה ידוע כ-Streptolysin S או Oxygen stable. שני האנטיגנים-אנזימים האלה, כרוכים במנגנון הגורם להמוליזה של כדוריות דם, בעיקר β-המוליזה.

== בסיס פיזיולוגי ==

חיידק זה גורם לזיהום סטרפטוקוקאלי של השקדים או של העור, ובעקבות זאת יכולה להתפתח [[קדחת שגרונית]] ([[Rheumatic fever]]), וכן דלקת כליות, [[שנית]] (סקרלטינה או [[Scarlet fever]]) ועוד. כשהגוף נדבק בסטרפטוקוק A, הוא יוצר נוגדנים כנגד אנטיגנים שונים של החיידק. כיוון שהנוגדנים נוצרים כתגובה של רגישות-יתר מאוחרת (delayed hypersensitivity) לחיידק האמור, לא ניתן לקבוע ערכים נורמאליים או ערכי הדבקה מדויקים. נוכחות של כייל כלשהו של הנוגדן האמור, מצביעה על חשיפה לחיידק זה. יחד עם זאת, כיוון שאנשים רבים נחשפו לחיידק זה, ואף על פי כן לא פיתחו תסמינים, עצם קבלת תוצאה חיובית של Antistreptolysin O {{כ}}(ASLO) אינה בהכרח מצביעה על תחלואה כלשהי. לכייל הנוגדנים יש משמעות רק כאשר הוא עולה באופן ניכר, או אם ניתן להדגים עלייה בכייל זה בשתי דגימות דם הנלקחות בהפרש של מספר ימים זו מזו. העלייה ברמת הנוגדנים מתחילה כשבוע לאחר ההדבקה ומגיעה לשיאה 1-3 שבועות מאוחר יותר בהעדר הסתבכות או הדבקה נוספת, כייל ASLO ירד לרמתו לפני ההדבקה תוך 6-9 חודשים.

הבדיקה המעבדתית נעשית בשיטה סרולוגית כמו למשל צימות של חלקיקי Latex, או צימות (אגלוטינציה) על זכוכית נושא. שיטת ELISA מתבצעת לגלות באופן כמותי ומדויק את כייל הנוגדן. בשיטות שאינן ELISA בחינת הצימות נעשית על ידי מיהולים סדרתיים של הנסיוב הנבדק.

הנוגדנים כנגד המרכיבים האנטיגניים של סטרפטוקוקוס A, מגיבים (cross react) גם עם אנטיגנים אנושיים (בעיקר עם קולאגן), ולכן הם מסוגלים לתקוף את המשתית (matrix) התאית ואת זו של רקמות חיבור ואיברים שונים ובעיקר את הלב, הפרקים, העור, ואף את המוח. כייל ה-ASLO עוזר לכוון את סוג הטיפול האנטי-מיקרוביאלי, והוא נועד לסייע באבחון מצבים כשנית, קדחת שגרונית, ודלקת כלייתית שכתוצאה מהידבקות בחיידק זה (Post infectious]] glomerulonephritis]]). בדרך כלל כייל נוגדן שמעל 200 יחידות Todd למיליליטר נחשב חיובי במבוגרים, אך ערכי הנורמה הם בעלי שונות ניכרת בין המעבדות, ובעיקר בהתייחסות לגילים השונים. מקובל גם שבבדיקת ASLO יש שיעור של תוצאות שליליות-כזובות המגיע עד 20-30%. במקרים האחרונים ניתן לבצע מדידת כייל של anti-DNase B, אף הוא אנטיגן הנוצר על ידי סטרפטוקוק A. תוצאות ASLO שהן חיוביות-כזובות יכולות להיגרם במקרים של מחלת כבד וכן ב[[שחפת]].

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

ניתן לקבל טיטר מוגבר של ASLO בעת או לאחר הדבקת פעילה של הסטרפטוקוק כמו [[דלקת שקדים]] או [[דלקת גרון סטרפטוקוקאלית]], אך גם במצבים כמו [[דלקת פנים הלב]] ([[Endocarditis]]) חיידקית, ב[[גלומרולונפריטיס]] חריפה (עד 95% מהמקרים), בדלקת מפרקים חריפה (ב-80 עד 85% מהמקרים), ובשנית. תוצאות מוגברות של ASLO נמצא בדלקת סטרפטוקוקאלית של דרכי הנשימה העליונים, כאשר עליה של פי-4 ומעלה בכייל של האנטיגן בין הדגימות הנלקחות בשלב המחלה החריף לבין ההחלמה היא אבחנתית להדבקה סטרפטוקוקלית של דרכי הנשימה העליונות, ללא כל קשר לכייל הראשוני. תוצאות מוגברת-כזובות של ASLO נקבל באלה עם רמה מוגברת בדם של β lipoprotein.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

רצוי לא לאכול 6 שעות לפני מתן הדם, במבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-30T13:18:05Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, במעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-Onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של Sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוג L-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה ([[צמקת הכבד|צמקת]] ו[[הפאטיטיס]]). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל [[כיב קיבה]], [[פנקראטיטיס]], מחלת הסעיף ([[Diverticulitis]]), מחלת מעיים דלקתית כ[[קרוהן]], [[קוליטיס מכייבת]] ו-Polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], מחלת כליות ו[[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]] המחייב [[דיאליזה]], [[היפותרואידיזם|תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם ב[[עישון|מעשנים כבדים]].

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם [[סרטן המעי הגס והחלחולת]]. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של [[סרטן בלוטת התריס|Giant cell carcinoma של בלוטת התריס]], ואף ב[[נוירובלסטומה]]. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I {{כ}}(Duke’s A){{כ}}, וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך הסכמה של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של [[סרטן הקיבה|הקיבה]], [[סרטן המעי הדק|המעי הדק]], [[סרטן הכבד|הכבד]], [[סרטן הוושט|הוושט]], [[סרטן השד|השד]] ו[[סרטן בלוטת התריס|בלוטת התריס]] בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-30T13:12:36Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, במעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-Onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של Sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוג L-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה ([[צמקת הכבד|צמקת]] ו[[הפאטיטיס]]). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל [[כיב קיבה]], [[פנקראטיטיס]], מחלת הסעיף ([[Diverticulitis]]), מחלת מעיים דלקתית כ[[קרוהן]], [[קוליטיס מכייבת]] ו-Polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], מחלת כליות ו[[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]] המחייב [[דיאליזה]], [[היפותרואידיזם|תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם ב[[עישון|מעשנים כבדים]].

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם [[סרטן המעי הגס והחלחולת]]. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של [[סרטן בלוטת התריס|Giant cell carcinoma של בלוטת התריס]], ואף ב[[נוירובלסטומה]]. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I {{כ}}(Duke’s A){{כ}}, וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך הסכמה של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של [[סרטן הקיבה|הקיבה]], [[סרטן המעי הדק|המעי הדק]], [[סרטן הכבד|הכבד]], [[סרטן הוושט|הוושט]], [[סרטן השד|השד]] ו[[סרטן בלוטת התריס|בלוטת התריס]] בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-28T18:11:52Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, במעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-Onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של Sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוג L-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה ([[צמקת הכבד|צמקת]] ו[[הפאטיטיס]]). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל [[כיב קיבה]], [[פנקראטיטיס]], מחלת הסעיף ([[Diverticulitis]]), מחלת מעיים דלקתית כ[[קרוהן]], [[קוליטיס מכייבת]] ו-Polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], מחלת כליות ו[[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]] המחייב [[דיאליזה]], [[היפותרואידיזם|תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם ב[[עישון|מעשנים כבדים]].

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם [[סרטן המעי הגס והחלחולת]]. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של [[סרטן בלוטת התריס|Giant cell carcinoma של בלוטת התריס]], ואף ב[[נוירובלסטומה]]. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I {{כ}}(Duke’s A){{כ}}, וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך הסכמה של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של [[סרטן הקיבה|הקיבה]], [[סרטן המעי הדק|המעי הדק]], [[סרטן הכבד|הכבד]], [[סרטן הוושט|הוושט]], [[סרטן השד|השד]] ו[[סרטן בלוטת התריס|בלוטת התריס]] בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-28T18:07:18Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, במעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-Onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של Sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוג L-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה ([[צמקת הכבד|צמקת]] ו[[הפאטיטיס]]). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל [[כיב קיבה]], [[פנקראטיטיס]], מחלת הסעיף ([[Diverticulitis]]), מחלת מעיים דלקתית כ[[קרוהן]], [[קוליטיס מכייבת]] ו-Polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], מחלת כליות ו[[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]] המחייב [[דיאליזה]], [[היפותרואידיזם|תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם ב[[עישון|מעשנים כבדים]].

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם [[סרטן המעי הגס והחלחולת]]. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של Giant cell carcinoma של בלוטת התריס, ואף בנוירובלסטומה. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I (Duke’s A), וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך קונצנזוס של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של הקיבה, המעי הדק, הכבד, הוושט, השד ובלוטת התריס בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-28T18:02:52Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, כמעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוגL-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה (צמקת והפאטיטיס). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל כיב קיבה, פנקראטיטיס, מחלת הסעיף (diverticulitis), מחלת מעיים דלקתית כקרוהן, קוליטיס מכייבת ו-polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], [[מחלת כליות]] וכשל של הכליות המחייב דיאליזה, [[תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם במעשנים כבדים.

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של Giant cell carcinoma של בלוטת התריס, ואף בנוירובלסטומה. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I (Duke’s A), וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך קונצנזוס של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של הקיבה, המעי הדק, הכבד, הוושט, השד ובלוטת התריס בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן קרצינואמבריוני - Carcinoembryonic antigen

2012-07-28T18:02:24Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן קרצינואמבריוני
|שם לועזי=Carcinoembryonic antigen
|קיצור=CEA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=מדידת רמת אנטיגן סרטני
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בלא מעשנים, 0-2.5 ננוגרם למיליליטר; במעשנים, 0-5.0 ננוגרם למיליליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לסייע באבחון שאת ממאירה במערכת העיכול, כמעי הגס והחלחולת וכן בבלוטת הלבלב. כמו ניתן להשתמש במדידת CEA לניטור ומעקב אחר השפעת הטיפול בחולים עם ממאירות במערכת העיכול.

== בסיס פיזיולוגי ==

CEA היא כינוי משותף ל-36 גליקופרוטאינים המהווים חלק ממשפחת-על של אימונוגלובולינים. משפחת הגנים המקודדים ל-CEA מקובצת על כרומוזום 19 ומכילה 29 גנים. שבעה מהגנים האלה מקודדים לגליקופרוטאינים של CEA, וההבדלים בין גליקופרוטאינים אלה נובע מהשונוּת הרבה בשרשראות הצדדיות של הסוכרים במולקולות אלה. בגילוי CEA בשנות ה-60 נראה היה שסמן זה ספציפי לשאתות במעי הגס, אך בהמשך התברר שהסמן הזה מוגבר במגוון של סוגי סרטן אחרים כמו גם במצבים לא סרטניים. רמה מוגברת של CEA עלולה לרמוז על התרחשות סרטנית, אך אינה הוכחה להתרחשות זו.

CEA הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי בין 160,000 ל-180,000 דלטון שנע באלקטרופורזה עם מקטע ה-β גלובולין, ומכיל בערך 800 חומצות אמיניות, עם תכולה גבוהה במיוחד של שרשראות סוכריות, כאשר סך תכולת הסוכר של CEA מגיעה כדי 50-85% מכלל המולקולה. ישנם הבדלים בסוגי CEA שמקורם ברקמות גוף שונות: בעוד CEA ממקור המעי הגס הוא בעל משקל מולקולארי של 160 עד 180 אלף דלטון, הרי ש-CEA ממקור שחלה גדול יותר (200,000), ואילו CEA ממקור רקמת שד קטן בהרבה: 90 עד 105 אלף דלטון.

הגדרת CEA כ-onco-fetal antigen, נובעת מהעובדה שבעוברים הוא נוצר בתאי המעי, אך רמתו יורדת תלולות מיד לאחר הלידה. במבוגרים עם גידולים בעיקר של מערכת העיכול עולה רמת CEA. הוא זוהה לראשונה על ידי Phil Gold בשנת 1965 במעי של עוברים, ובאדנוקרצינומה של מעי במוגרים, אך לא ברקמת מעי בריאה. השיירים הסוכריים של CEA המכילים צירופים של sialyl-fucose משמשים כליגנדים מסוגL-selectin ו-E-selectin, שתפקידם משמעותי בספיחה (adhesion) בינתאית, וכנראה גם בתהליך יצירת הגרורות של תאי סרטן המעי.

לרוב האנשים הבריאים יש רמות ניתנות לזיהוי של CEA בדמם. ל-85% מהמבוגרים יש רמת CEA נמוכה מ-2.5 ננוגרם למיליליטר, כאשר רמתו הממוצעת בגברים היא 3.4 ובנשים 2.5 ננווגרם למיליליטר. רמת CEA כפולה בקרב מעשנים: 4.9 בין נשים מעשנות ו-6.2 ננוגרם למיליליטר בקרב גברים מעשנים. בנשים הרות אין מוצאים רמה מוגברת של CEA כיוון שהוא אינו עובר את השליה.

בכבד מתרחש עיקר המטבוליזם של CEA, ואמנם במחלות קלות הפוגעות בכבד קטן פינוי CEA באופן שרמתו בדם עולה. CEA מוגבר ב-70% מאלה עם מחלת כבד כרונית, או באלה עם מחלת כבד חריפה (צמקת והפאטיטיס). אכן, רמות מוגברות של CEA נמצא גם במחלות מעי אחרות כולל כיב קיבה, פנקראטיטיס, מחלת הסעיף (diverticulitis), מחלת מעיים דלקתית כקרוהן, קוליטיס מכייבת ו-polyposis. לעתים נדירות נמצא במחלות השפירות האמורות רמות CEA העולות על 10 ננוגרם למיליליטר. רמת CEA עשוייה להיות מוגברת באופן מתון יותר במספר תרחישים לא סרטניים אחרים כמו [[דלקת כיס המרה]] ו[[חסימת דרכי המרה]], [[דלקת ריאות]], [[COPD]], [[מחלת כליות]] וכשל של הכליות המחייב דיאליזה, [[תת-פעילות של בלוטת התריס]], וכן גם במעשנים כבדים.

מטבע הדברים הדרישה העיקרית למדידת CEA היא עבור מטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת. רמת CEA גבוהה יותר באלה עם סרטן מעי גס בדרגת דיפרנציאציה גבוהה, ומעניין לציין שבאלה עם שאת בצד השמאלי של המעי נמצא רמת CEA גבוהה יותר מאשר באלה עם שאת בצידו הימני של המעי. כמו כן, במחלה חסימתית של המעי נקבל רמות CEA גבוהות יותר מאשר בסרטן המעי.

רמת CEA נמצאת מוגברת בדמם של אלה עם סרטן המעי הגס והחלחולת, סרטן הקיבה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת הלבלב, קרצינומה של הריאה (large cell), קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס, סרטן השד והשחלות. יש דיווחים על רמה גבוהה של CEA שנמדדת במצבים של Giant cell carcinoma של בלוטת התריס, ואף בנוירובלסטומה. הרמות הגבוהות ביותר של CEA של מעל 20 ננוגרם למיליליטר נרשמות בדרך כלל בתהליכים גרורתיים לכבד או לעצם.

מדידת CEA אינה רגישה דיה כדי שתוכל לשמש לסריקה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס. CEA מוגבר רק ב-30% מאלה עם סרטן מעי גס בשלב I (Duke’s A), וב-58% מאלה עם סרטן המעי בשלב II או Duke's B. רמות CEA אינן יכולות להבדיל בין פוליפים מקומיים חודרניים (שלב קדם-סרטני) לבין פוליפים שפירים. רוב המחקרים מצביעים על כך שרמות CEA הנמדדות לפני ניתוחי מעי להרחקת גידולים, יכולות לספק נתונים פרוגנוסטיים במטופלים בשלב Duke’s B עם בלוטות לימפה נקיות, כאשר רמות גבוהות של CEA מעידות על מחלה יותר אגרסיבית. תקופת מחצית החיים בדם של CEA היא כ-7 ימים, כך שלאחר הרחקה ניתוחית מוצלחת של שאת במעי, רמות מוגברות של CEA אמורות לחזור לנורמה תוך 4-6 שבועות. במקרים שרמת CEA אינה חוזרת לתחום הנורמה, נראה שמדובר בהישנוּת המחלה.

השימוש במדידות חוזרות של CEA לעקוב אחר מטופלים בהם אין עדות למחלה לאחר טיפול ראשוני, עדיין שנוי במחלוקת. מדידות חוזרות של CEA יעילות לגילוי גרורות לכבד, שכן בתסריט כזה דרגת הרגישות והספציפיות עולה על 90%. הרחקה ניתוחית של חלקי כבד, במקרים של גרורות מבודדות בכבד, היא טיפול יעיל במקרה של גרורה של סרטן המעי הגס לכבד, ולכן ממליצה האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית-ASCO במסמך משנת 2005, שניטור רמות CEA יתבצע רק במטופלים בשלבים II ו-III של המחלה (Duke’s C), המועמדים לעבור ניתוח לכריתת החלק הנגוע של הכבד. למטרה זו מומלץ שניטור רמת CEA יתבצע לפני תחילת הטיפול ולאחריו אחת ל-2-3 חודשים, לתקופה של לפחות שנתיים לאחר אבחון המחלה. מסמך זה ממליץ שעלייה של 2 סטיות תקן ברמת CEA מעל רמת הבסיס של מדד זה בתחילת הטיפול יכולה להיחשב "אות אזהרה" על התקדמות המחלה, גם אם אין סימנים קליניים מובהקים לכך. יחד עם זאת אין עדות אפידמיולוגית משכנעת המעידה על כך שניטור סדיר של המטופלים עם סרטן המעי הגס והחלחולת במדידת CEA, אמנם הביא לשיפור תוצאות הטיפולים או לשיפור איכות החיים במטופלים.

מדידת CEA היא בעלת רגישות וספציפיות נמוכות יחסית לגילוי חזרה מקומית של סרטן המעי הגס, לאחר טיפול ראשוני מוצלח. נתונים ממחקרים אחדים מצביעים על כך שעליה ברמת CEA מצביעה על מחלה חוזרת (relapse) רק ב-40% מהמקרים, כאשר תוצאה מוגברת של CEA מוגברת באופן כזוב ב-60% מהמקרים. יחד עם זאת נמצא שמדידת CEA עדיין עדיפה על אנדוסקופיה, CT או אולטרה-סאונד באיתור הישנות מקומית של השאת, באופן שניטור עם CEA עשוי לגלות התרחשות כזו 5 חודשים (בממוצע) לפני שהיא מתגלה בשלושת השיטות האחרות. עם זאת, ASCO אינה תומכת בביצוע מדידות סדרתיות של CEA לניטור הישנות מקומית של המחלה. יש להדגיש שטיפולים כימותרפיים כשלעצמם עלולים לגרום לעלייה חולפת ברמת CEA בגלל השפעות רעלניות על הכבד, אף כשלא מדובר בהתקדמות המחלה.

מסמך קונצנזוס של מכון הסרטן הלאומי (NCI) קובע שמדידת CEA היא המדד הלא-חודרני הטוב ביותר לניטור מטופלים עם סרטן ידוע של המעי הגס והחלחולת. השימוש הרווח ביותר של CEA בשגרת הטיפולים האונקולוגיים הוא בעיקר לזיהוי חזרה (recurrence) של מחלת סרטן המעי הגס לאחר ניתוח להרחקתו, למעקב אחר אפשרות של התפשטות שאת מקומית לאיברים מרוחקים, אך מדידת CEA כשלעצמה אינה אמינה לאבחון ראשוני של סרטן, ובהתאם לא מומלצת כמדידת סריקה (screening) לגילוי מוקדם של המחלה. רוב סוגי הסרטן אינם מביאים לרמות גבוהות של CEA. על פי ASCO, הקבוצה האירופית על סמני סרטן-EGTM, והאקדמיה הלאומית של ביוכימיה קלינית - NACB, מומלץ פה אחד נגד השימוש ב-CEA בבדיקות סקר של אנשים בריאים, לגילוי סרטן המעי הגס והחלחולת.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות מוגברות במיוחד שיכולות להגיע ל-20 ננוגרם למיליליטר ומעלה ניתן למצוא ב[[סרטן המעי הגס והחלחולת]] בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. אם נקבע רף של 5 ננוגרם למליליטר, יימצאו רמות מוגברות של CEA ב-3%, 25%, 45% ו-65% הנבדקים עם מחלה בשלבי D, C, B, A Duke's, בהתאמה. בדרך כלל נחשבות רמות CEA הגבוהות מ-20 ננוגרם למיליליטר לכאלה המבטאות מחלה מפושטת. גם מחלה מתקדמת של [[סרטן הלבלב]] מזוהה עם ערכי CEA גבוהים. ממאירות של הקיבה, המעי הדק, הכבד, הוושט, השד ובלוטת התריס בדרך כלל מזוהים עם רמות מוגברות באופן מתון יותר של CEA. יש תמיד לקחת בחשבון שסוגי סרטן שונים, עלולים לא להביא לעלייה ברמת CEA גם בשלבים מתקדמים של המחלה.

גם מצבים לא סרטניים, כגון דלקות מעי כדוגמת [[קרוהן]], [[צמקת הכבד]], [[פנקראטיטיס]], [[כיב קיבה]], [[קוליטיס מכייבת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], וכן [[עישון]] ממושך, וגיל מתקדם, בכל אלה נמצא לעתים רמות מוגברות של CEA.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, אך רצוי להימנע מעישון או מבדיקת הדמיה רדיו-איטופית ימים אחדים לפני ביצוע הבדיקה. את הדם עדיף לקחת במבחנת ספירת-דם (מבחנת EDTA, פקק סגלגל), כיוון שנמצא שהשוואת אותה דגימת דם שנלקחה במבחנה כימית רגילה, נתנה בדרך כלל תוצאת CEA נמוכה במקצת מהתוצאה שהתקבלה במבחנת EDTA. הסיבה היא ש-CEA רגיש במיוחד לפעילות פרוטיאולטית של האנזים פלסמין שנמצא בדם, והאחרון משופעל בין השאר על ידי יוני סידן. נוכחות EDTA, שהוא chelator הקושר יוני סידן ומנטרל אותם, תפחית את הביקוע של CEA על ידי פלסמין. קירור מיידי של הפלסמה או הקפאתה אם הבדיקה לא מתבצעת מיד, חיוניים ביותר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[בדיקות מעבדה: פתולוגיה]]
[[פנימית]]
[[גסטרואנטרולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T16:37:23Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם [[סרטן השד]], [[סרטן ריאות|הריאות]] ו[[סרטן הרחם|הרחם]], וכן במספר נבדקים עם [[סרטן כליות]].

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר [[Radical prostatectomy|כריתה רדיקלית של הערמונית]]. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-Seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי [[Transrectal ultrasound|מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית]], שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי גידול שפיר של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

קיימת הסכמה שגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]] מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא [[הפרעה בתפקוד המיני|אי התפקוד המיני]], ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות [[הגדלה שפירה של הערמונית|שגשוג שפיר של הבלוטה]] ([[BPH]]) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה ([[prostatitis]]), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו ב[[הפרעה בתפקוד המיני|אין אונות]], כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי [[Prostatectomy]] וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-[[Finastertide]], חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על [[זיהום בדרכי השתן]], הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T16:36:07Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם [[סרטן השד]], [[סרטן ריאות|הריאות]] ו[[סרטן הרחם|הרחם]], וכן במספר נבדקים עם [[סרטן כליות]].

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר [[Radical prostatectomy|כריתה רדיקלית של הערמונית]]. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-Seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי [[Transrectal ultrasound|מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית]], שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי גידול שפיר של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

קיימת הסכמה שגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]] מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא [[הפרעה בתפקוד המיני|אי התפקוד המיני]], ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות [[הגדלה שפירה של הערמונית|שגשוג שפיר של הבלוטה]] ([[BPH]]) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה ([[prostatitis]]), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו ב[[פגיעה בתפקוד המיני|אין אונות]], כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי [[Prostatectomy]] וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-[[Finastertide]], חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על [[זיהום בדרכי השתן]], הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T16:27:49Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם [[סרטן השד]], [[סרטן ריאות|הריאות]] ו[[סרטן הרחם|הרחם]], וכן במספר נבדקים עם [[סרטן כליות]].

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר [[Radical prostatectomy|כריתה רדיקלית של הערמונית]]. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-Seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי [[Transrectal ultrasound|מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית]], שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי גידול שפיר של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

קיימת הסכמה שגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]] מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא [[הפרעה בתפקוד המיני|אי התפקוד המיני]], ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות [[הגדלה שפירה של הערמונית|שגשוג שפיר של הבלוטה]] ([[BPH]]) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה ([[prostatitis]]), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי [[Prostatectomy]] וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-[[Finastertide]], חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על [[זיהום בדרכי השתן]], הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T16:23:28Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם [[סרטן השד]], [[סרטן ריאות|הריאות]] ו[[סרטן הרחם|הרחם]], וכן במספר נבדקים עם [[סרטן כליות]].

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר [[Radical prostatectomy|כריתה רדיקלית של הערמונית]]. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-Seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי [[Transrectal ultrasound|מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית]], שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי גידול שפיר של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

קיימת הסכמה שגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]] מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא [[הפרעה בתפקוד המיני|אי התפקוד המיני]], ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות [[הגדלה שפירה של הערמונית|שגשוג שפיר של הבלוטה]] ([[BPH]]) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה ([[prostatitis]]), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי prostatectomy וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-finastertide, חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על זיהום בדרכי השתן, הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T12:01:22Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-Kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם [[סרטן השד]], [[סרטן ריאות|הריאות]] ו[[סרטן הרחם|הרחם]], וכן במספר נבדקים עם [[סרטן כליות]].

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית, שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי [[גידול שפיר]] של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

אכן, הכול מסכימים לכך שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא אי התפקוד המיני, ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה (prostatitis), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי prostatectomy וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-finastertide, חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על זיהום בדרכי השתן, הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T11:59:30Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם סרטן השד, הריאות והרחם, וכן במספר נבדקים עם סרטן כליות.

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית, שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי [[גידול שפיר]] של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

אכן, הכול מסכימים לכך שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא אי התפקוד המיני, ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה (prostatitis), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי prostatectomy וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-finastertide, חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על זיהום בדרכי השתן, הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]

אנטיגן סגולי של הערמונית - Prostate specific antigen

2012-07-28T11:58:59Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטיגן סגולי של הערמונית
|שם לועזי=prostate specific antigen
|קיצור=PSA{{ש}}(שמות נוספים: kallikrein III, seminin, semenogelase, γ-seminoprotein, P-30 antigen)
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=בדיקה המשמשת בעיקר סמן לסרטן הערמונית, אך גם לשינויים שפירים בבלוטת הערמונית
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר, ng/ml
|טווח ערכים תקין=פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר. לגבי תחום הערכים התקין של PSA, ראוי לסייג שיש טווח רחב יחסית של "ערכים תקינים" לבדיקה המשתנה בין נבדקים שונים, אך סף הנורמה העליון שנקבע בעבר ל-4.0 ננוגרם למ"ל, הופחת בגישה שמרנית יותר ל-2.6 עד 3.2 ננוגרם למ"ל עבור גברים צעירים מגיל 60. ערכי "הנורמה" של PSA בנסיוב עולים באופן הדרגתי עם הגיל
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

בדיקת PSA היא באופייה בדיקת סקר, שנועדה לעזור בגילוי מוקדם של [[סרטן הערמונית]]. בדיקה זו מהווה גם מבדק לווידוא שלא נותרו תאים ממאירים בבלוטה לאחר ניתוח להסרת הבלוטה, לבחינת אפשרת של חזרת המחלה.

==בסיס פיזיולוגי==

PSA תואר לראשונה בשנת 1971 על ידי Hara שתיאר חלבון ייחודי בנוזל הזרע, וכינה אותו γ-seminoprotein. שנתיים לאחר מכן בודדו Li ו-Beling חלבון מנוזל זרע, E1, ובשנת 1978 זיהה Sensabaugh באותו נוזל את החלבון p30, שהיה זהה ל-E1, והוא הופרש מבלוטת הערמונית. בשנת 1979 ניקה Wang אנטיגן ספציפי לערמונית, ואותו אנטיגן (PSA) נמדד לראשונה בשנת 1980 באופן כמותי בדם על ידי Papsidero, בעוד ש-Stamey היה הראשון שהציע להשתמש ב-PSA כמדד לסרטן הערמונית.

PSA הוא גליקופרוטאין במשקל מולקולארי של 34,000 דלטון, המיוצר באופן מיוחד על ידי בלוטת הערמונית. הוא למעשה אנזים ממשפחת הסרין פרוטאזות שהגן המקודד לו באדם, KLK3, ממוקם על כרומוזום 19 (19q13). PSA הוא חבר במשפחת הפפטידאזות הקשורות ל-kallikrein, המופרשות על ידי תאי אפיתל בערמונית. הוא מרוכז מאוד בנוזל השפיכה, בו הוא משמש להפחתת הצמיגות של נוזל הזרע הרירי העשיר בפיברונקטין ובסמנג'לינים, להגביר את תנועתיות הזרעונים, וכנראה גם לסייע בהמסת הנוזל הרירי באזור צוואר הרחם, להקל על חדירת הזרע.

PSA מופיע בערמונית בצורת הזימוגן הלא-פעילה, ששפעולה מתבצע על ידי פפטידאזה אחרת מאותה משפחה, KLK2. בתוך בלוטת הערמונית רמת אבץ גבוהה פי-10 מזו שברקמות אחרות, ומתברר שאבץ הוא מעכב יעיל של פעילות PSA כמו גם של פעילות האנזים המשפעל אותו,KLK2. כך שבתוך הבלוטה אין ל-PSA כל פעילות. וויסות נוסף מושג על ידי שינויים ב-pH, שכן נוזל הזרע הוא בסיסי במקצת, מה שמפחית גם כן את פעילות PSA. בעת שפיכת זרע, נחשף נוזל זה ל-pH החומצי מעט של הנרתיק בשל נוכחות חומצת חלב (pH6-7), וב-pH חומצי פוחתת ההשפעה המעכבת של האבץ.

לאמיתו של דבר, הביטוי אנטיגן ספציפי לערמונית אינו מדויק, שכן PSA ניתן לגילוי גם ברקמות ונוזלי גוף אחרים. למעשה, גם בנוזל השפיכה של נשים בעת אביונה, ניתן למצוא PSA בריכוזים דומים לאלה שמוצאים בנוזל הזרע, דהינו 0.2 עד 5.5 מיליגרם למיליליטר. אך פרט לאלה, את ריכוזי PSA הגבוהים ביותר בנוזל ביולוגי ניתן לגלות בחלב אם (0.47-100 ננוגרם למיליליטר) ובנוזל מי השפיר (0.6-9.0 ננוגרם למיליליטר). ריכוזים נמוכים של PSA זוהו גם ברירית הרחם (אנדומטריום). PSA התגלה גם בריכוזים שונים בנסיוב של נשים עם סרטן השד, הריאות והרחם, וכן במספר נבדקים עם סרטן כליות.

הריכוז הנורמאלי של PSA בדם נמוך ביותר בדרך כלל, כאשר תחום נורמה של פחות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר נקבע לבדיקה זו במבדק המקורי הידוע כ-Hybritech Tandem-R PSA test, שנתוניו התפרסמו בפברואר 1986. רף "היסטורי" זה התבסס על כך שב-99% מבין 472 נבדקים בריאים נמצא ערך PSA נמוך מ-4 ננוגרם למיליליטר. אך נתונים אפידמיולוגים מצטברים מראים שסרטן ערמונית התגלה ב-15.2% מבין הגברים עם רמות PSA נמוכות מ-4.0 ננוגרם למיליליטר, כאשר ב-15% מבין האחרונים (או 2.3% מכלל המדגם) אפילו התגלה סרטן high-grade. מחקר אחר הראה שרק 25-35% מבין הגברים בהם נמצאו ערכי PSA מוגברים של 4.1-9.9 ננוגרם למיליליטר, ואשר עברו ביופסיות של הערמונית, אמנם נמצאו לוקים בסרטן הערמונית.

;קצב העלייה ברמת PSA לאורך זמן (PSA velocity או PSAV)
למרות נתונים קודמים קצב העלייה ברמת PSA שאינו עולה על עלייה של 0.35 ננוגרם למיליליטר בשנה, אינו יכול לשמש מדד עזר יותר מובהק לסרטן הערמונית. לעומת זאת, בנבדקים בהם קצב עלייה העולה מדי שנה ביותר מ-2 ננוגרם למיליליטר במהלך השנים שלפני אבחון סרטן הערמונית, גדל הסיכון לתמותה מהמחלה למרות ניתוח של הסרת הבלוטה. חשיבותו של ה-PSAV הולכת וגדלה כסמן לסרטן ערמונית בעל פוטנציאל קטלני, אך הסמן אף עשוי לסייע בזיהוי סרטן ערמונית שאינו משמעותי. הקווים המנחים של ה-National Comprehensive Cancer Network) NCCN) לשנת 2010 ממליצים על סף PSAV של כ-0.35 עד 0.4 ng/mL לשנה עבור הפרוטוקול לבדיקות הסקר לסרטן הערמונית, כאשר בוצעו לפחות 3 מדידות PSA בפרק זמן של 18 עד 24 חודשים.

מחקר ה-NCCN בחן האם סף זה של PSAV קשור בסרטן ערמונית שאינו משמעותי מבחינה היסטולוגית לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית. המחקר כלל 1,073 גברים בגיל ממוצע 62, אשר טופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית בין השנים 1992-2008. סרטן שאינו משמעותי זוהה ככזה המוגבל לערמונית ובנפח של 0.5 סמ"ק או קטן מזה. רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה, נמצאו ככרוכות משמעותית עם גבולות חיוביים של הגידול (19% למול 12%), חדירה ל-seminal vesicle (עם ערך של 4% לעומת 1%), ונפח גידול גדול יותר. בניסוי זה, 69 גברים (6%) הציגו סרטן שאינו משמעותי מבחינה פתולוגית. מחלה לא משמעותית נמצאה כקשורה בקשר חזק עם גברים שהציגו רמות PSAV הנמוכות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה טרם הטיפול (10% לעומת 5% ביחס לגברים שהציגו רמות PSAV הגבוהות מ-0.4 ננוגרם למיליליטר לשנה).

מחקר גדול שתוצאותיו התפרסמו במרס 2011 ב-JNCI מצביע על כך שמדד PSAV אינו מוסיף מידע משמעותי להערכת סרטן הערמונית, וקובע שביופסיות רבות שהתבררו בדיעבד כמיותרות, בוצעו בהסתמך על נתוני PSAV. במחקר זה נבחנו נתוני 7 שנות מעקב של ה-Prostate Cancer Prevention Trial במדגם של 5,519 בני 55 שנה ומעלה, אשר במהלכו אובחן סרטן הערמונית ב-22% מבין אלה שעברו ביופסיה במהלך הניסוי.

מסקנות מחקר זה היו כדלקמן: אם המדד של PSAV נלקח בחשבון כשלעצמו, 17% נבדקים היו עוברים ביופסיה שהוא אחוז גבוה בהרבה מממספר הביופסיות שהיו מתבצעות אם המדד של רמת סך PSA מעל .04 ננוגרם למיליליטר היה הקובע (5% מהנבדקים). תהליך הביופסיה היה מגלה יותר מקרי סרטן, אם כי רק באחד מתוך 5 נבדקים בהם בוצעה הביופסיה. מסקנה נוספת היא שמדד PSAV היה מגלה את אותו אחוז של גידולים אגרסיביים שהיו מתגלים על בסיס רמת סך PSA. עוד ממצא הנובע ממחקר זה הוא שאם היו מורידים את רף הנורמה המחייב של PSA ל-2.5 ננוגרם למיליליטר, לשיקול דעת לביצוע ביופסיות, צעד זה היה מביא לגילוי מעט יותר מקרי סרטן הערמונית מאשר בהסתמכות על מדד PSAV, עם מספר דומה של נסרקים שביצוע ביופסיה אצלם לא גילה הליך סרטני.

נתוני מדד ה-PSAV לא הגיעו עדיין להבשלה מלאה באשר להמלצות להמשך ההתייחסות הטיפולית, ועובדה זו משתקפת בהבדלי הגישות של הגופים המקצועיים המובילים בארה"ב. בעוד שהנחיות ה-AUA וה-NCCN ממליצות על אפשרות של ביצוע ביופסיה עם נתוני PSAV מוגברים, ה-USPSTF וה-ACSנמנים עם השוללים התייחסות למדד PSAV למטרות סקר מצב הערמונית.

;מדד צפיפות PSA או PSA density
יש גישה הממליצה לבחון את היחס בין רמת PSA בנסיוב לגודל הערמונית המוערך על ידי מדידת על-שמע טרנס-רקטאלית, שכן ערמונית גדולה מפרישה יותר PSA. לעומת זאת, יש הטוענים שייחוס רמת PSA לגודל הבלוטה עלול לגרום להחמצת מקרים של סרטן הערמונית, בהם הנגע לא יאובחן בגברים עם בלוטת ערמונית גדולה.

;PSA חופשי לעומת PSA קשור
בנסיוב של גבר בריא כ-70% מה-PSA קשורים לחלבונים מעכבי סרין-פרוטאזות דוגמת אלפא-1-אנטיטריפסין, אלפא-1-אנטי כמוטריפסין (ACT) ו-אלפא-2-מאקרוגלובולין. רק 30% מה-PSA נמצאים במצב חופשי בנסיוב, באופן שרמת ה-PSA הקשור גבוהה יותר באלה עם סרטן הערמונית מאשר באלה עם שגשוג שפיר של הבלוטה. אחוז ה-PSA החופשי (%fPSA) נמוך יותר בנבדקים עם סרטן הערמונית. בדיקת ה-PSA החופשי בדם המעריכה את אחוז ה-PSA החופשי בהשוואה ל-PSA הקשור מתוך סך ה-PSA הנמדד בדם. נבדקים להם PSA חופשי הגבוה מ-25% הם בדר"כ בעלי [[גידול שפיר]] של הבלוטה. לרוב האנשים הלוקים בסרטן הערמונית יש אחוז PSA חופשי הנמוך מ-15%. אם אחוז ה-PSA החופשי נמוך מ-7% יש סיכוי גבוה למחלת סרטן הערמונית, מה שמחייב לעבור ביופסיה. אם הביופסיה מתקבלת שלילית ורמת ה-PSA החופשי ממשיכה להיות נמוכה, מומלץ לעבור ביופסיה חוזרת.

[[קובץ:‫סיכוןערמונית.jpg|מרכז|ממוזער|300px|הסיכון היחסי לסרטן הערמונית בהתבסס על % PSA חופשי ביחס לסך PSA]]

==טיעונים והתלבטויות בדבר משמעות PSA בבדיקות סקר לגילוי סרטן הערמונית==

נראה שאין סמן למחלת סרטן המושך אליו תשומת לב, מחקרים ודיונים ערים, כמו PSA, ואין לתמוה על כך. סרטן הערמונית הוא סוג הממאירות השכיח ביותר בגברים בארצות המערב, והוא הסיבה השנייה במעלה למוות ממחלת סרטן כלשהי. נכון להיום רוב הגברים האמריקנים מעל גיל 50 שנה עברו לפחות פעם אחת מדידת רמת PSA בדמם. למרות ההסכמה הגורפת לגבי משמעות מדידת PSA וחשיבותה בגילוי ובהתנהלות במקרי סרטן הערמונית, יש עדיין מחלוקת ערה בחוגים הרפואיים לגבי היבטים שונים של PSA כמדד סקירה לסרטן הערמונית.

אכן, הכול מסכימים לכך שגילוי מוקדם של סרטן הערמונית מגביר מאוד את הסיכוי לריפוי ולהישרדות. מדידת PSA היא כרגע הדרך היעילה ביותר לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, והיא זולה, בטיחותית, קלה לביצוע, ובעיקר אינה חודרנית. תכונות אלה הופכות לכאורה את בדיקת PSA לגילוי סרטן הערמונית לבדיקה בהחלט סבירה, ואף יעילה בסקר של גברים בריאים למטרות גילוי מוקדם. אך עדיין לרופאים המתלבטים לגבי הערך של מדידת סקר שגרתית של PSA, יש שתי סוגיות המטרידות אותם:
# האופי המיוחד של סרטן הערמונית. למחלה ייתכן מסלול בלתי אחיד, באופן שבמקרים אחדים המחלה מאוד אגרסיבית וקטלנית, אך לעתים יותר מזומנות המחלה איטית בהתפתחותה. אם להתייחס לסטטיסטיקות של הגבר האמריקני, הסיכוי שלו לפתח בשלב זה או אחר של חייו סרטן ערמונית הוא כ-30%, אך הסיכון שלו לפתח מחלה שתהיה משמעותית מבחינה קלינית אינו עולה על 17%, והסיכון שלו למות מהמחלה מצטמצם ל-3% בלבד. כלומר, רבים ממקרי סרטן הערמונית אינם "מזיקים" אף אם אינם מטופלים, באופן שלגבר האמריקני יש סיכוי גדול יותר למות עם סרטן ערמונית, מאשר למות בגלל סרטן הערמונית.{{ש}}מדידת PSA אינה מסוגלת לתת מידע איזה סרטן הערמונית יתפתח לסרטן מתון, ואיזה יתפתח לסרטן אגרסיבי. פרוש הדבר, שסקירה שגרתית של גברים לרמת PSA עלולה לגלות הרבה גידולי ערמונית שלעולם לא יגרמו נזק במובן של מחלה מתפתחת וקטלנית. מצב זה של "אבחון-יתר", מוביל בדרך כלל לפרוצדורות וטיפולים, שבמרוצת למעלה מ-20 שנות ניסיון עם PSA, התבררו בדיעבד כ"טיפולי-יתר".{{ש}}למרות ההתקדמות הרבה שחלה בטיפולים בסרטן הערמונית, עדיין תופעות לוואי קשות הן שכיחות, כאשר בראש הרשימה של תופעות אלה ניצב נושא אי התפקוד המיני, ובמקום השני ברשימה זו מופיעה התופעה של [[אי שליטה על מתן שתן]]. כך שאמנם מדידת רמת PSA באופן שגרתי מביאה להצלת חיים באחוז מסוים של הנבדקים, אך היא גם תורמת למועקה משמעותית, ומצוקות גופניות ונפשיות בגברים רבים שבדיעבד מסתבר שלא היו זקוקים לכל טיפול.
# ההתלבטות הנוספת לגבי מדידת PSA מתייחסת למבדק עצמו, כאשר רוב הרופאים מתייחסים לערך של 4.0 ננוגרם למיליליטר, כאל סף הנורמה העליון, ונוטים להתייחס לתוצאה שמתחת ל-4.0 ננוגרם למיליליטר כנורמאלית, ואילו תוצאה מעל 4.0 ננוגרם למיליליער מתפרשת אצלם כפתולוגית. למעשה, אין תחום ערכים נורמאליים אמיתי. לדוגמא, מחקר ידוע הראה ש-17% מהגברים עם רמות PSA בין 1.1 ל-2.0 ננוגרם למיליליטר התבררו ככאלה עם סרטן הערמונית, ואילו 23.9% מהגברים עם ערך PSA שבין 2.1 ו-3.0 ננוגרם למיליליטר, התגלו עם סרטן זה. לעומת זאת, בשלושה מתוך ארבעה גברים עם ערכי PSA מעל 4.0 ננוגרם למיליליטר לא הייתה כל מחלה, זאת כיוון שגם מצבים לא סרטניים בערמונית, אמורים לגרום להפרשה מוגברת של החלבון PSA ולהעלאת רמתו בדם. בין האחרונים ניתן למנות שגשוג שפיר של הבלוטה (BPH) האופייני לגיל המתקדם, מצבי דלקת של הבלוטה (prostatitis), הידבקות בחיידקים מסוימים, ואף מצבים נוספים. ביצוע של ביופסיה מבלוטת הערמונית מעלה גם הוא את רמות PSA למשך מספר שבועות, ואף קיום יחסי מין שעות אחדות לפני הבדיקה.

==ניסויי PLCO, ERSPC ו-Goteborg==

ראוי להתייחס לשלושה ניסויים קליניים גדולים ואקראיים, כאשר שניים מהם שהתפרסמו בשנת 2009 לא פתרו את הסוגיה, ואליהם הצטרף במאי 2010 הפרסום בכתב העת Lancet Oncology של המחקר השבדי הידוע כ-Göteborg Study שנועד אף הוא לדון באותה סוגיה: הבנת היעילות של בדיקת PSA בסקר רב-אוכלוסייתי. יש לציין שלמרות שמחקר גטבורג התפרסם בשלמותו במחצית 2010, יותר ממחצית המשתתפים בו נכללו במחקר הגדול הרבה יותר שהתפרסם בשנת 2009 ונודע כ-ERSPC או European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.

בחודש דצמבר 1994 קובצו באופן אקראי 19,904 גברים תושבי גטבורג שנולדו בין השנים 1930 ו-1944, שגילם הממוצע באותה שנה היה 56 שנה. הם חולקו באקראי לשניים: מחציתם שצורפו לקבוצת הנסרקים לרמת PSA, בעוד מחציתם האחרת לא הוזמנה לבדיקות אלה, ושמשו קבוצת ביקורת. כל משתתפי הניסוי נמצאו במעקב 14 שנים בממוצע. אלה ב"קבוצת ה-PSA", הוזמנו לבדיקת דם אחת לשנתיים עד שהם הגיעו לגיל 71 שנה. לאלה מהמשתתפים בקבוצת-PSA בהם נמצאה רמה PSA גבוהה, הוצע ביצוע בדיקות נוספות, כגון בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, וכן ביופסיה של הערמונית.

הסף העליון על פיו הוחלט להציע למשתתפים בדיקות נוספות, הורד פעמיים במהלך הניסוי, לראשונה מ-3.4 עד 2.9 ננוגרם למיליליטר, ולאחר מכן הורד הרף שוב ל-2.5 ננוגרם למיליליטר. הגברים בשתי הקבוצות שאובחנו עם סרטן הערמונית במהלך המעקב, טופלו על בסיס החלטות אינדיבידואליות שנעשו בכל מקרה בהתייעצות בין המטופלים ורופאיהם.

כצפוי, גברים בקבוצת ה-PSA, היו בסבירות גדולה יותר להיות מאובחנים עם סרטן הערמונית, מאשר אלה בקבוצת הביקורת. אכן, בקבוצת ה-PSA אובחנו 13.8% מכלל המשתתפים בקבוצה זו עם המחלה, בהשוואה ל-7.2% בקבוצת הביקורת. פרט לכך, הממאירויות שהתגלו בקבוצת PSA נטו להיות כצפוי קטנות יותר ופחות מתקדמות מאשר בקבוצת הביקורת. הממצא האחרון הוביל אף הוא כצפוי, לטיפולים יותר אגרסיביים בגברים עם ממצאי סרטן בערמונית, מקבוצת ה-PSA. בסך הכול נתגלו 108 מקרים של מחלה מתקדמת בקבוצת הביקורת (0.9%), בהשוואה ל-25 מקרי סרטן מתקדם באלה שנבדקו לרמת PSA לפחות פעם אחת (0.3%).

אך הממצא המעניין והחשוב ביותר של ניסוי גטבורג, היה בכך שמדידת סקר של PSA הפחיתה את הסיכון למוות מסרטן הערמונית: גברים בקבוצת ה-PSA נהנו מסיכון נמוך ב-44% למות ממחלה זו בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת. בסך הכול, 12 גברים היו צריכים להיות מטופלים כדי לחסוך מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. יתכן שכתוצאה מהעובדה ששיעור מקרי המוות מסרטן הערמונית היה בדיעבד נמוך בשתי קבוצות הניסוי, (0.5% בקבוצת ה-PSA ו-0.9% בקבוצת הביקורת), נראה שבסופו דבר סריקת PSA לא שיפרה באופן מהותי את סך התמותה בשתי הקבוצות: גברים בקבוצת ה-PSA לא חיו יותר שנים מאלה בקבוצת הביקורת!

בנוסף, ניסוי גטבורג לא מצא לנכון לדווח על תופעות הלוואי מהטיפולים שהוזכרו, או על הירידה באיכות החיים של מטופלים אלה. גם אם ניסוי גטבורג לא מתייחס לירידה באיכות החיים כתוצאה מהטיפולים האמורים, עדיין תוצאות ניסוי שבדי זה, תומכות בטיעון שמדידת PSA אמנם מפחיתה את הסיכון למות מסרטן הערמונית. אך נראה שניסוי PLCO שהתפרסם בארה"ב ב-2009, וניסוי ERSPC מאירופה שהתפרסם באותה שנה, דיווחו אפילו על יתרונות עוד יותר קטנים הנובעים ממדידה סדירה של PSA, בהשוואה לניסוי גטבורג.

ניסוי PLCO האמריקני סקר 76,693 גברים ונשים ל-4 סוגי סרטן: [[סרטן הערמונית|ערמונית]], [[סרטן ריאה|ריאה]], [[סרטן מעי גס|מעי גס]] ו[[סרטן שחלות|שחלה]], כאשר הגברים שהשתתפו בו היו בני 55 עד 74 שנה, מדידת PSA נעשתה אחת לשנה, נכללה בו גם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית, ערך הסף העליון של PSA היה 4.0 ננוגרם למיליליטר, והמעקב נמשך בממוצע 11.5 שנים, ומסקנתו הייתה שלא הייתה כל ירידה בסיכון לסרטן הערמונית כתוצאה ממעקב אחר רמות PSA.

ניסוי ERSPC נערך ב-7 מדינות באירופה, והשתתפו בו 162,243 גברים בני 55 עד 69 בעת גיוסם לניסוי. המעקב כאן נמשך 9 שנים בממוצע, אך מדידת PSA נעשתה רק אחת ל-4 שנים, כאשר ברוב המקרים לא נעשתה בדיקת רקטאלית דיגיטאלית, וסף הנורמה העליון של PSA בדם נקבע ל-3.0 ננוגרם למיליליטר. ניסוי זה הגיע למסקנה שהייתה ירידה של כ-16 עד 20% בסיכון למות מסרטן הערמונית, באופן שהיה צריך לטפל ב-48 אנשים בהם נתגלתה ממאירות בערמונית, כדי למנוע מקרה מוות אחד מהמחלה.

איזה משלושת הניסויים הללו הוא המהימן ביותר, והקרוב ביותר להערכה שתיתן את ההמלצה הנכונה ביותר לגבר במחצית שנותיו, האם כדאי להתחיל לעשות באופן מחזורי בדיקת PSA אחת למספר שנים? בנקודת זמן זו אין דרך טובה לשפוט! כל שלושת הניסויים הם רחבי היקף, מתוכננים היטב, ותוצאותיהם התפרסמו בכתבי העת המכובדים ביותר (מסקנות PLCO ו-ERSPC התפרסמו ב-2009 ב-New England Journal of Medicine). אך אף לא אחד משלושת ניסויים אלה מושלם, כאשר כל אחד הוא בעל מעלות משלו, אך גם חסרונות.

לדוגמה, בניסוי PLCO האמריקני חולשה מובהקת היא העובדה ש-52% מהגברים בקבוצת הביקורת בחרו לבצע מדידות PSA שלא במסגרת המחקר, שהרי על פי ההגדרה במסגרת היותם בקבוצת הביקורת לא היו אמורים לבצע מדידות PSA. יחד עם זאת, ההבדל בין כמות מדידות ה-PSA בשתי קבוצות הניסוי הוא גדול דיו, באופן שאם מדידת PSA הייתה אמורה לתת יתרון כלשהו, יתרון זה לא היה מִטשטש בעקבות "היוזמה הפרטית" של אלה בקבוצת הביקורת שמדדו מדי פעם את ה-PSA בדמם.

לניסוי ERSPC האירופי היה יתרון שהוא הכיל את המדגם הגדול ביותר מבין השלושה, אך היה בו גם החיסרון של ניסוי המתנהל ב-7 מדינות שונות בפרוטוקולים הרפואיים, בביצועי המעבדה, ואף בגנטיקה של משתתפי הניסוי. לניסוי גטבורג היה החיסרון שהוא היה בעל המדגם הקטן ביותר, אך יחד עם זאת היה לו היתרון של זמן המעקב הארוך ביותר, וכן העובדה שהגברים משתתפי ניסוי זה היו בגיל ממוצע נמוך יותר.

ניסוי גטבורג נותן לכאורה את הראיות התומכות ביותר בזכות מדידות שגרה של PSA, בהשוואה לשני הניסויים המצוטטים הקודמים, אך יחד עם זאת בעלי מחקר גטבורג אינם מוכנים להמליץ על סריקת PSA ללא הסתייגות. יש לזכור שניסוי PLCO האמריקאי המליץ לדוגמא, שגברים שתוחלת החיים שלהם קצרה מ-10 שנים, כלל לא מומלצים לבצע מדידות PSA. גם במבחן גטבורג נמצא שלמעשה היה צריך למדוד PSA בדמם של 293 גברים, וכאמור למצוא סרטן ערמונית ב-12 מהם, על מנת למנוע מקרה בודד של מוות ממחלה זו.

כדאי להדגיש שבמבחן האירופי הקודם, ERSPC, בו נמצאה הפחתה של 20% בסיכון למוות מהמחלה באלה שנמדדו באופן שוטף לרמת PSA, ההפחתה המעשית של הסיכון למות מהמחלה הייתה מ-3% (שהוא הסיכון הממוצע במקובל בין גברים) ל-2.4%. מבחן ERSPC העלה ש-1,410 גברים היו צריכים להיבדק לרמת PSA, ו-48 מקרי סרטן נוספים היו צריכים להיות מאובחנים, כדי למנוע מקרה מוות אחד מסרטן הערמונית. לפי תוצאות ניסוי גטבורג, גבר שאובחן עם סרטן הערמונית בעקבות מדידת PSA, הוא בעל סיכוי של 49 ל-1 לקבל טיפול שבדיעבד התברר כבלתי נחוץ. נקודה אחרת הראויה למחשבה: אמנם גברים צעירים יותר, בקבוצת הגיל של 45-65 שנה, הם אלה שעשויים להפיק יחסית יותר רווח ותועלת ממדידת PSA, אך הם גם הגברים שעלולים לסבול יותר מתופעות הלוואי של טיפולים מקובלים, בעיקר בנושא של אי תפקוד מיני.

נקודה חשובה נוספת: כל שלושת הניסויים, PLCO, ERSPC וגטבורג, הם ניסויים שעדיין לא הסתיימו עם כתיבת דברים אלה בסוף שנת 2011, והמעקב אחר משתתפיהם נמצא בעיצומו, כך שיש עוד אפשרות שהמשך המעקב יביא לשינוי או עדכון של התוצאות והמסקנות של ניסויים אלה. יתרה מכך, בארה"ב מתקיים כיום במקביל ניסוי PIVOT או Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial, ובבריטניה מתקיים כעת ניסוי PROTECT או Prostate Testing for Cancer and Treatment, ואף הם ודאי יתרמו חלקם לסוגיה המתמשכת.

באוקטובר 2011 התפרסמו ההמלצות העדכניות של USPSTF שאינן ממליצות על מדידות סקר של PSA בגברים בריאים. המלצה זו מבוססת "על מחקרים שהגיעו למסקנה שתוצאות מדידה זו מתבטאות בירידה קטנה או באי-ירידה כלל בתמותה כתוצאה מסרטן הערמונית, ויש במדידות אלה לגרום נזק בעצם הערכת הממצאים והטיפולים הנובעים מהם, שחלקם מתבררים כבלתי נחוצים". על פי ה-ACS שתי השיטות המומלצות לביצוע סריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית לאוכלוסיית הגברים מעל גיל 50 שנה, עם תוחלת חיים צפוייה של לפחות 10 שנים, הן בדיקה ידנית רקטלית (DRE). במקביל למדידת רמת החלבון PSA. גברים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה לסרטן הערמונית כגון אלה עם סיפור משפחתי של המחלה (שאובחנה אצלם מתחת לגיל 65 שנה) יכולים לעבור הליכי סריקה אלה בגיל צעיר יותר.

בדיקת ה-DRE אינה מגלה את המחלה בשלב הראשון (Stage A) והיא בעלת רגישות נמוכה לסריקה. בדיקת ה-PSA היא בעלת רגישות גבוהה יותר. הטיפול בסרטן הערמונית מלווה בתחלואה ותמותה ניכרות ואין הוכחות חותכות שהוא משנה את מהלך המחלה בסרטן הממוקם לבלוטה. יש ראיות לכך שיש רק יתרון קל של כריתה מלאה של הערמונית על פני חוסר טיפול לגבי תמותה מסרטן הערמונית. בנוסף, רק 5% מהחולים התגלו על ידי בדיקות סריקה. מספר ניתוחים תיאורטיים הדגימו איבוד ממוצע של 8 חודשי חיים באיכות טובה לכל חולה שעבר בדיקת סריקה.

נראה אפוא שבשלב זה סריקה בעזרת DRE או PSA עלולה להזיק לחולה יותר מאשר להועיל לו. במטה-אנליזה של 35 מחקרים שבוצעו בין השנים 1994עד 2002 נבדק האם יש מקום לביצוע סקירת כלל האוכלוסייה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית, ונמצא כי לא ניתן לקבוע שבבדיקות הסקירה (באמצעות בדיקת דם ל PSA) ניתן לגלות סרטן יותר אגרסיבי הגורם לתחלואה ולתמותה. כמו כן לא הוכח שטיפול מוקדם בעקבות גילוי מוקדם מספק תועלת רבה יותר וגורם לאריכות חיים גבוהה יותר.

תחשיבי עלות-תועלת העלו כי במדגם של מליון גברים מגיל 50 ומעלה שעברו בדיקת PSA כבדיקת סריקה ליותר מ-110,000 יימצאו ערכי PSA גבוהים, מתוכם 90,000 יעברו ביופסיה ומעט מעל 20,000 יאובחנו כלוקים בסרטן. אם מחצית מהאחרונים ינותחו, 10 ימותו עקב הניתוח, ב-300 מהם תופיע אי נקיטת שתן, ולמעלה מ-4,000 מבין המנותחים ילקו באין אונות, כל זאת כאשר ברוב המקרים סוג הסרטן לא היה משפיע על מהלך חיי החולה אלמלא התגלה.

בסקירת Cochrane משנת 2006, נמצאו רק שני מחקרים מבוקרים שכללו 55,512 גברים. בניתוח מחדש של התוצאות לא נמצא כל יתרון בתמותה בעקבות סריקה בעזרת PSA, וסקרים אלה לא בחנו את ההשפעה הפוגעת באיכות חיים כתוצאה מאבחון שגוי בזמן סריקה. סקר בארה"ב בו נכללו למעלה מ-215,000 גברים בני 65-79 שנים השווה תוצאות של סריקה וטיפול בסרטן ערמונית לעומת הטיפול שגרתי בגברים בעלי ביטוח בריאות, זאת לאורך 11 שנים. לא נמצא הבדל בשיעור מקרי המוות מסרטן ערמונית בין אלה שעברו סריקה על ידי PSA וטיפול על ידי prostatectomy וקרינה, לבין אלה שלא עברו סריקה.

עם זאת, אין המלצה זו סותרת ביצוע בדיקת PSA באופן פרטני באדם סימפטומטי או באדם בסיכון גבוה. בהתבסס על דעת מומחים בלבד ובהעדר מחקר קליני מבוקר שבחן זאת, מומלץ לבצע בדיקת TRUS+PSA (אולטרה סאונד) אחת לשנה מגיל 50 באוכלוסיה בסיכון גבוה בשל סיפור משפחתי של סרטן הערמונית שאובחן בגיל צעיר מ-65 שנה בקרוב משפחה בדרגה ראשונה.

ה-FDA אישר ביצוע מדידת PSA לנטר גברים שכבר אובחנו בעבר עם סרטן ערמונית וטופלו, כדי לנטר אפשרות של הישנות המחלה. עלייה מחודשת ברמת PSA עלולה להיות סממן ראשון של הישנות המחלה, עוד לפני הופעת תסמינים קליניים, ויכול אף להקדימם בחודשים או בשנים. ראוי לציין שגברים המטופלים טיפול הורמונאלי למניעת סרטן הערמונית, יכולים להראות רמות נמוכות של PSA בעת טיפול זה או סמוך לסיום הטיפול.

;משמעות עלייה ברמת PSA באלה שטופלו כבר בעקבות אבחון סרטן עמונית בעבר
נהוג לנטר אחת ל-6 עד 12 חודשים את רמת PSA לארח טיפול בסרטן הערמונית. לאחר כריתה מלאה של הבלוטה, צפוי שרמת PSA תהפוך לבלתי ניתנת לגילוי רק לאחר 1-3 חודשים. לאחר טיפולי הקרנה או טיפולים אחרים בסרטן בלוטת הערמונית, ניתן עדיין לגלות רמות ברות-גילוי של PSA, גם אם הטיפול הוכח כמוצלח. נתון זה מקשה עוד יותר בהבנת היחס בין רמת PSA לאפשרות של חזרת המחלה או של אי-דיכוי מוחלט של התאים הסרטניים בטיפול ההקרנה. רמות PSA יכולות להמשיך ולדעוך עד שנים אחדות לאחר הקרנת הבלוטה.

על פי המלצות ה-NCCN, יש לשקול טיפול נוסף בהתבסס על תוצאות מבחני PSA כדלקמן: גברים שהיו בפאזת מעקב, ואשר רמת PSA בדמם הוכפלה בפרק זמן קטן מ-3 שנים, או שמדד ה-PSAV שלהם היה גדול מ-0.75 ננוגרם למיליליטר לשנה, זאת כמובן בנוסף לנתוני ביופסיה של הערמונית המעידים על החמרה בדרוג ההליך הסרטני. כמו כן, יש לשקול טיפול נוסף בגברים שעברו ניתוח של כריתת בלוטת הערמונית, ורמת PSA אינה נופלת אל מתחת לסף הגילוי, או אלה שנמדד אצלם PSA ברמות הגבוהות מ-0.3 ננוגרם לדציליטר, הגדלות בהדרגה בשתי מדידות עוקבות, כאשר בבדיקה הראשונה לאחר הניתוח לא נמצאה אצלם רמת PSA הניתנת לגילוי. טיפול נוסף צריך להישקל גם בגברים שעברו טיפול קודם כמו הקרנה של הבלוטה, עם או בלי טיפול הורמונאלי, ורמת PSA שלהם עלתה בלמעלה מ-2 ננוגרם למיליליטר מעל רמת ה-nadir, זאת לאחר מדידה קודמת ללא PSA ניתן לגילוי או עם רמת PSA נמוכה ביותר. על פי הנחיות האיגוד האמריקני לטיפולי קרינה באונקולוגיה (ASTRO), 3 עליות רצופות ברמת PSA ה-nadir בבדיקות עוקבות לאחר טיפולי הקרנה, משקפים חזרת התהליך הסרטני.

תרופות המשפיעות על רמת PSA: אסטרוגנים, אגוניסטים או אנטגוניסטים של LHRH מפחיתים רמת PSA בדם. בדומה, רמת PSA תקטן בעת טיפול אנטי-אנדרוגני ב-finastertide, חוסם האנזים 5α-reductase.

;שיטות חלופיות לגילוי סרטן ערמונית
# PCA3 ידוע גם כ-DD3, הוא RNA ספציפי לערמונית שדווחו עליו שמתבטא רמות גבוהות בתאי סרטן הבלוטה. RNA זה אינו מקודד גנטית לחלבון מסוים. כעת נמצא בפיתוח מבחן שתן לגילוי RNA זה.
# יש נתונים על כך ש-sarcosine מוגבר בדם כרוך בתהליכים גרורתיים אגרסיביים של סרטן הערמונית.
# שנים אחדות מתפרסמים מחקרים המצביעים על יתרון של מדידת רמת פפטיד קודמן של PSA הידוע כ-(-2) proPSA, שרמה מוגברת שלו ספציפית יותר לסרטן הבלוטה.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום, ויש ליטול דם במחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש לשמור את דגימת הדם לא מעל 24 שעות בקירור של 4 מעלות, או הקפאה לפרקי זמן ארוכים יותר. החיש להימנע מקיום יחסי מין 49 שעות לפני הבדיקה. יש לדווח לפני ביצוע הבדיקה על זיהום בדרכי השתן, הפרעה במתן שתן, או בדיקות פולשניות (ביופסיה של הערמונית, ציסטוסקופיה).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:משפחה]]

אנטי תרומבין 3 - Anti thrombin III

2012-07-28T07:47:04Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטי-תרומבין 3
|שם לועזי=Anti thrombin III
|קיצור=AT3
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=המטולוגיה של הדם.
|תחום=קרישת דם.
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר.
|טווח ערכים תקין=17-30 מיליגרם לדציליטר או 85-115% מהפעילות התקינה.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקת דם זו מתבצעת כדי לקבוע רמת חלבון זה, המעכב את פעילות גורמי הקרישה VII, IX, X ו-XI ובמידה פחותה את פעילות פקטור II או תרומבין, במצבים של [[קרישיות יתר]] (Hyper coagulation) במטופלים עם אירועים חוזרים של פקקת ורידים. בדיקה זו מהווה חלק מסדרת ברורים הכוללת גם מדידת רמת protein C, protein S ו-lupus anticoagulant, גם במטופל שאינו מגיב כמצופה לטיפול ב[[הפארין]], כאשר מינון הפארין גבוה מהמקובל נדרש להשיג מניעה רצויה של קרישה. מדידת רמת AT3 מתבקשת גם בעקבות אירועים בלתי מוסברים של [[DVT]] או [[PE]], או בעקבות אירועי פקקת חוזרים גם כאשר המטופל מטופל בהפארין, במקרים של פקקת מפושטת ([[DIC]]), במטופלים העומדים לפני ניתוח עם סיפור אישי או משפחתי של אירועי DVT או PE בלתי מוסברים.

== בסיס פיזיולוגי ==

אנטי-תרומבין 3 (להלן AT3) הוא גליקופרוטאין המיוצר בכבד ובתאי אנדותל, ומורכב מ-432 חומצות אמיניות, שמשקלו המולקולארי 58,200. מעניין לציין שבמינים נוספים כגון עכברים, ארנבות, כבשים ופרות ישנן מולקולות כמעט זהות (עד 89% זהות מוחלטת ברצף החומצות האמיניות), אלא שלבעלי חיים אלה מולקולת אנטי-תרומבין המורכבת מ-433 חומצות אמיניות. זמן מחצית החיים של אנטי-תרומבין בפלזמת הדם הוא כ-3 ימים. AT3 נקשר לגורמי הקרישה המשופעלים שהם למעשה סרין-פרוטאזות (גורמי קרישה 7, 9, 10, 11 ותרומבין) ובכך מעכב את תהליך קרישת הדם. בהגדרה AT3 הוא serpin או מעכב של סרין פרוטאזות, ודומה במבנהו לסרפינים אחרים כגון אלפא-1-אנטיטריפסין, או אלפא-2-אנטיפלסמין.

אלה עם חסר ב-AT3 נזקקים כאמור למינוני הפארין גבוהים יותר, כיוון שחלבון נוגד קרישה זה פועל לפירוק איטי של פיברין ושל גורם קרישה 10. כאשר הפארין נקשר ל-AT3, הדבר מגביר את מהירות הפירוק של פיברין וגורם קרישה 10 על ידי AT3 פי-500 עד פי-1,000. כיוון ש-AT3 אינו תלוי ב[[ויטמין K]] לפעולתו, מתן ויטמין אחרון זה אינו מפריע לפעולת הפארין, בניגוד למה שמקובל עם קומאדין.

חסר ב-AT3 הוא אירוע תורשתי נדיר יחסית, שמתברר בעקבות אירועי פקקת ורידים חוזרים או במקרים של [[תסחיף ריאתי]]. התורשה של חסר זה היא ברוב המקרים שולטנית אוטוזומאלית, אלא שרוב אלה עם חסר AT3 הם הטרוזיגוטים לפגם.

חסר מולד של AT3: השכיחות של חסר ב-AT3 הוערכה בין מקרה אחד ל-2,000 או ל-5,000 איש באוכלוסיה. ישנם שלושה סוגים של חסר מולד של AT3:
# הצורה הקלאסית עם מוטציה נקודתית, מוטציית הָשמָט (deletion) או מוטציית frameshift בגן, בה מתקבל חלבון פגום (truncated) שאינו יציב.
# רמת החלבון AT3 היא נורמאלית אך החלבון אינו פונקציונאלי.
# כמות ואיכות AT3 נורמאלית, אך חסר בו הקולטן להפארין, ובתור שכזה פעילותו לא תזורז בקישור הפארין.

בשני הסוגים הראשונים של פגם מולד של AT3 פעילות החלבון יורדת לרמה שמתחת 50% של הפעילות הנורמאלית שלו.

;מאפיינים קליניים בחסר מולד של AT3
הגברת הסיכון לפקקת ורידית בעיקר פקקת ורידים עמוקים של הגפיים התחתונות, ולתסחיף ריאתי. אירועי הפקקת מתחיל כבר באמצע שנות העָשרָה. ורידים המצויים בסיכון לאירועי פקקת כוללים את הוורידים המזנטריים, inferior vena cava, וורידי הכליות. גם ורידים מוחיים חשופים לסכנת פקקת. אירועי הפקקת עלולים להתרחש כאשר רמת AT3 היא 40-60% מהרמה הנורמאלית. אירועי פקקת בחסר AT3 יכולים להתגבר בעקבות ניתוחים או טראומות אחרות, הריון או מצבי דלקת חריפים (sepsis). בדרך כלל אין אירועי פקקת עורקית בחסר AT3.

;חסר נרכש (acquired) של AT3
תסמיניו הקליניים דומים לאלה המופיעים בחסר מולד של AT3, יתרחש במצבים של יצירה חריפה של קרישי דם, ב-DIC, במחלת כבד וייצור מופחת של AT3, ב[[תסמונת נפרוטית]], ובשימוש בגלולות למניעת הריון. ברוב מחלות הכבד, החסרים הנוצרים ברמת AT3 אינם תורמים בדרך כלל להגברת הסכנה ליצירת קרישי הדם. באלה עם תסמונת נפרוטית וחסר משני של AT3, טיפול ב[[קורטיקוסטרואידים]] מגביר את רמות AT3.

ניתן להשתמש בתכשירי תרכיזים של AT3 כטיפול תרופתי אקסוגני במקרים של מפגעי פקקת בחסר של AT3. תכשירים אלה בדרך כלל מיוצרים מחלב עזים טרנסגניות, שעברו מודיפיקציה גנטית באופן שתייצרנה חלבון זה ותפרשנה אותו בחלב. ב-2006 אושר לשימוש באירופה וב-2009 אישר ה-FDA לשימוש את התכשיר הרקומביננטי של AT3 אנושי, הידוע כ-ATryn.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

תוצאות של AT3 מוגבר בפלזמה ניתן למצוא לעתים ב[[הפאטיטיס]] חריפה, ב[[צהבת חסימתית]], במושתלי כליות, בחסר [[ויטמין K]] ובנשים בתקופת המחזור. חסר של AT3 נמצא בצמקת קשה של הכבד, בכשל כרוני של הכבד, במצבים של תסחיף ריאתי, במושתלי כבד, בתסמונת נפרוטית, בסוגי קרצינומה אחדים, ובמצבי יצירת קרישים מפושטים (DIC).

== הוראות לביצוע הבדיקה ==
בדיקה להערכת רמת אנטי-תרומבין 3 צריכה להתבצע רק לאחר שהופעת קריש הדם טופלה, שכן גם נוכחות קריש הדם וגם הטיפול התרופתי הנועד להמיסו יכולים להשפיע על תוצאת רמת אנטי-תרומבין 3. דגימת הדם צריכה להילקח במבחנת ציטראט (פקק תכול), ואם הבדיקה לא מתבצעת מייד ניתן לשמור את הפלזמה המופרדת בהקפאה עד שבועיים.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

פקטור 5 ליידן - Factor V Leiden

2012-07-28T07:43:28Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=פקטור V ליידן
|שם לועזי=Factor V Leiden
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|קיצור=
|מעבדה=גנטיקה, תפקודי קרישה בדם
|תחום=מציאת מוטציה העלולה להגביר קרישתיות
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

ברור של נוכחות מוטציה הידועה כ-"פקטור 5 ליידן" מתבצע במקרים של אירוע הופעת קריש דם בוורידים העמוקים (DVT), או במקרים של תסחיף ריאתי (PE), או במקרים של נטיית-יתר ליצירת קרישי דם, (thrombophilia).

== בסיס פיזיולוגי ==

"פקטור 5 ליידן" הוא כינוי של וואריאנט של גורם קרישה V, הגורם לנטייה לקרישת-יתר, והנחשב למוטציה הגנטית השכיחה ביותר הקשורה למצבי עודף-קרישתיות, שמופיעה ב-2-8% מכלל האוכלוסייה הלבנה (Caucasian). השם מבטא את העיר ההולנדית Leiden, עירו של Rogier Bertina, שדיווח עליה לראשונה בשנת 1994.

באופן תקין גורם קרישה 5 (להלן פקטור V) מסייע לרצף הריאקציות האנזימטיות האחראיות ליצירת פיברין. למעשה, פקטור V מסייע כקו-פקטור לפעולתו של גורם קרישה אחר, פקטור X, לשפעל את האנזים thrombin, המבקע את החלבון פיברינוגן, והופך אותו לחלבון פיברין החיוני ביצירת הקריש, על ידי שהאחרון עובר פולימריזציה ליצירת סובך המהווה את עיקר קריש הדם. כאשר פיברין נוצר במידה מספקת, נכנס לפעולה חלבון משופעל אחר הידוע כ-APC או activated protein C, שגורם לביקוע של פקטור V ולנטרול פעילותו, וכך נעצר תהליך גידולו של קריש הדם לממדים גדולים מהנדרש, שעלולים אף להיות מסוכנים.

התרחיש של פקטור 5 ליידן, הוא אוטוזומאלי-שולטני, בו המוטציה בגן המקודד לפקטור V מביאה לשינוי נקודתי בו חומצת האמינו ארגינין עובר שחלוף לחומצת האמינו גלוטמין בעמדה 506 או 534. כיוון שחומצת האמינו בעמדה זו היא בדרך כלל נקודה הביקוע של פקטור V על ידי APC לצורך נטרול פעילותו של גורם קרישה זה, מונעת המוטציה את פעילותו היעילה של APC, מה שמביא ליצירת עודף תרומבין, ובהמשך ליצירת עודף פיברין, וכמובן להופעת קרישי דם גדולים יותר. ניתן להגדיר את מי שיש לו פקטור 5ליידן, כסובל מעמידוּת לחלבון נוגד הקרישה APC.

קרישת היתר המיוחסת לפקטור V ליידן בדרך כלל מוגבלת לוורידים, כאשר שבירה או התפוררות קריש כזה עלולה ליצור תסחיף שיגיע לריאות, יחסום כלי דם ריאתי, ויביא להופעת PE. לעתים מאוד נדירות יביא מפגע פקטור V ליידן ליצירת שרישים בעורקים, שיגרמו להתקף-לב או לאירוע של שבץ מוחי, אך כן הוכח קשר נסיבתי בין מוטציה זו לאחוז מסוים של אירועים מוחיים חולפים (TIA).

כ-5% מהלבנים בצפון אמריקה (Caucasians) נושאים הגן הפגום "פקטור 5 ליידן", עם אחוזים נמוכים יותר בקרב היספאנים או אפרו-אמריקנים, ושכיחות הפגם בקרב אסייתים נמוכה ביותר. בישראל השכיחות של הגן הפגום היא 5% בכל העדות בישראל, חוץ מאשר ביוצאי אתיופיה. בין 10% ל-15% מערביי ישראל הם נשאי "פקטור 5 ליידן". 1% מהאוכלוסיות הללו הם הומוזיגוטים לפגם.

מציאות פקטור 5 ליידן כרוכה בעלייה משמעותית בסיכון להופעת תרחישים כמו DVT או תסחיף ריאתי. למעשה 25% עד 30% ממקרי DVT או PE נגרמים בגלל הפגם של פקטור 5 ליידן. הטרוזיגוטיות לפגם זה מעלה את הסיכון להופיע קריש דם פי-5 עד פי-8, אך אלה שהם הומוזיגוטיים לפגם האמור הם בעלי סיכון הגבוה פי-80 להופעת קרישי דם. מציאות של גורמי סיכון נרכשים כגון [[עישון]], צריכת תכשירים אסטרוגניים כגון גלולות למניעת הריון, או טיפול חלופי הורמונאלי בגיל המעבר ([[HRT]]) וכן ניתוח שהתבצע לאחרונה, או אי-תנועה משך שעות רבות כגון בטיסות ארוכות, כל אלה בנוסף לפקטור V ליידן, מעלים משמעותית את הסיכון להתרחשויות כמו DVT ו-PE.

כאשר נשים בריאות נוטלות הורמונים אלה, גדל הסיכון לאירועים הללו פי-3 עד פי-4, בהשוואה לנשים שאינן נוטלות הורמונים אלה. אך נשים עם פקטור 5ליידן, הנוטלות גלולות למניעת הריון מגבירות את בסיכון ל-DVT או ל-PE פי-35, בהשוואה לנשים עם פקטור 5 ליידן, שאינן נוטלות טיפולים אלה. נשים בגיל חידלון הווסת עם פקטור 5 ליידן הנוטלות טיפול הורמונאלי חלופי (ORT), מגדילות את הסיכון ל-DVT או ל-PE פי-15 בהשוואה לנשים הנוטלות הורמונים אלה ללא פקטור 5 ליידן.

נשים הרות הנושאות פקטור 5 ליידן, הן בסיכון מוגבר פי7- ל-DVT, ובסיכון מוגבר רק מעט למצב של פרה-אקלמפסיה, וכן בסיכון מעט מוגבר ללדת תינוק במשקל מופחת. כן הן נמצאות בסיכון מעט מוגבר של [[הפלה]], או לידת תינוק מת, כתוצאה מיצירת קריש בשלייה, בחבל הטבור, או אפילו בעובר, בפרט אם העובר עצמו נושא גם כן את הגן הפגום.

אבחון מוטציית פקטור 5 ליידן יכול להיעשות כאשר חשד למוטציה זו מתעורר כאשר התרחש אירוע קרישתי במטופל לבן מתחת גיל 45 שנה, או בכל אדם עם סיפור משפחתי של פקקת ורידית או DVT. אבחון מוטציה זו יכול להיות רלבנטי מתוצאות בדיקת PTT או partial thromboplastin time, או הזמן הנדרש לזמן להיקרש מרגע הוספת החלבון activated protein C או APC. באדם נורמאלי הוספת APC מאריכה את זמן תחילת הקרישה, ולעומת זאת באנשים עם פקטור 5 ליידן, הוספת APC תשפיע בקושי על זמן הקרישה.

ניתן לאבחן את מוטציית ליידן גם במבחן מולקולארי תוך שימוש ב-endonuclease או אנזים רסטריקציה MnII, החותך את ה-DNA בנקודה G→A1691. כיוון שבנקודה זו בדיוק חל שחלוף חומצות האמינו בפקטור 5 ליידן, הדבר משבש את ביקוע ה-DNA על ידי אנזים הרסטריקציה. לכן שילוב של PCR, הפעלת האנדונוקלאזה MnII ואלקטרופורזה של ה-DNA יאשרו זיהוי מהיר של המוטציה.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום או בהכנות מיוחדות. את הדם יש לקחת במבחנת PTT (מבחנת ציטראט עם פקק בצבע תכול), ואם גם מבחן PCR מתבצע יש ליטול גם דגימת דם במבחנת ספירת דם (פקק בצבע סגלגל).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: המטולוגיה]]

פיברינוגן - Fibrinogen

2012-07-28T07:42:49Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=פיברינוגן
|שם לועזי=Fibrinogen
|קיצור=
|מעבדה=המטולוגיה של הדם.
|תחום=תפקודי קרישת-דם.
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר.
|טווח ערכים תקין=200-400 מיליגרם לדציליטר. ביילודים רמת הפיברינוגן 125-300 מיליגרם לדציליטר.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקת פיברינוגן נדרשת כחלק מברור של סיבות למפגע של דימום יתר, או שמא לאירוע של קרישיות יתר. הדרישה יכולה לבוא כבחינה של תוצאה בלתי תקינה של בדיקת PT או prothrombin time, או תוצאה בלתי תקינה של PTT או partial thromboplastin time, או בעקבות אירוע של דימום ארוך בלתי מוסבר. לעתים נדרשת מדידת רמת פיברינוגן בצמוד לבדיקת D-dimer, כדי לסייע באבחון מצב של קרישי דם מפושטים (DIC), ולעתים תידרש בדיקה זו לנטר את הסטאטוס של מחלת כבד כרונית.

== בסיס פיזיולוגי ==

פיברינוגן (הידוע גם כגורם קרישה 1 או factor I) הוא גליקופרוטאין מסיס בפלסמה שמשקלו המולקולארי 340,000 דלטון, המיוצר בתאי הפטוציטים ומָגֶקריוציטים בכבד. בצורתו הטבעית מסוגל פיברינוגן לגשר בין טסיות הדם, על ידי שהוא נקשר לחלבוני GpIIb/IIIa על פני תאים אלה, אך תפקידו העיקרי הוא בהיותו קוֹדמָן (precursor) ליצירת פיברין. חלבון מרכזי זה בתהליך קרישת הדם הוא hexamer, המכיל שתי מערכות של שלוש שרשראות שונות במבנם (α, β ו-γ) הקשורות ביניהן בקשרים די-סולפידיים. שרשראות α ו-β מכילים רצף פפטידי קצר (הידוע כ-fibrinopeptide), שתפקידו למנוע ממולקולות פיברינוגן, ליצור פולימרים בינם לבין עצמם.

הפיכתו של פיברינוגן לפיברין מתרחשת במספר שלבים. ראשית, הזימוגן פרותרומבין הבלתי פעיל משופעל והופך פעיל לאנזים תרומבין שהוא סרין פרוטאזה (פקטור 2), וזה מבקע בקצה ה-N טרמינאלי של שרשראות α ו-β ליצירת פיברינופפטידים A ו-B בהתאמה, והמונומרים הנוצרים של פיברין עוברים פּילמור של קצה אל קצה ליצירת פרוטופיברילים, המתאחדים באופן לטראלי ליצירת סיבי פיברין. בשלב הסופי מתאחדים סיבי פיברין ליצירת ג'ל פיברין. הפיברין שנוצר יוצר קשרי הצלבה עם פקטור 8 ליצירת קריש דם. פיברין נקשר באפן ספציפי לגורם הקרישה המשופעל-factor Xa וכן לתרומבין, והוא כולא אותם במארג סיבי באופן שהוא מעכב באופן זמני את פעילותם האנזימטית, אך הם נשארים פעילים פוטנציאלית והם יכולים להשתחרר במהלך תהליך המסת הקריש-הפיברינוליזה.

חסר פיברינוגן: חסר כזה יכול להיות או כתוצאה ממצב נדיר מולד של חסר בחלבון זה (afibrinogenemia), או חסר מולד חלקי (hypofibrinogenmia), או ממצבים של תפקוד לקוי של החלבון שאחד מהם הוא מצב מולד המוגדר כ-dysfibrinogenemia בו הכבד מייצר כמויות תקינות של פיברינוגן, אלא שזה פגום במבנהו באופן המונע ממנו להשתתף ב-"cascade" של הקרישה. חסר פיברינוגן יכול לגרום למצבי דימום או לסיבוכים של תסחיפי-פקקת, אך הוא עשוי גם להיות ללא ממצאים פתולוגיים. רמות חסר של פיברינוגן מוצאים בפאזה מתקדמת של מחלת כבד או במצבי תזונה לקויה חמורה. מצבים נרכשים של חסר פיברינוגן ניתן למצוא כתוצאה ממיהול דם בעירויי נוזלים, אך גם במצבי טראומה לאחר איבוד מסיבי של דם, או בפאזה מתקדמת של יצירת קרישי-דם מפושטים (DIC), וכן במצבי אלח דם. במצבי חסר חמור של פיברינוגן, מניעת דמם תיתכן על ידי עירוי של מנת פלזמה טרייה קפואה (FFP), או של מקטע פלזמה עשיר בפלסמינוגן (cryoprecipitate), או עירוי של תרכיז פיברינוגן.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות חסר של פיברינוגן נמצא ב-DIC, באפיברינוגנמיה או דיספיברינוגנמיה מולדות, במחלות כבד חמורות, בפיברינוליזה ראשונית או שניונית, ובמצבי כיחשון (cahexia). גם בסרטני הלבלב, הריאות והערמונית יש דיווחים על ירידה ברמת פיברינוגן. נטילת סטרואידים אנאבוליים, phenobarbital, טסטוסטרון, צריכת asparginase, חומצות אומגה-3 ואומגה-6, חומצה ולפרואית (valporal), ונטילת משפעלי פלסמינוגן דוגמת t-PA או urokinase ו- streptokinase , כל אלה אמורים להפחית את רמת פיברינוגן בפלזמה.

רמות מוגברות של פיברינוגן נמצא במצבי דלקת או נזק רקמתי בהן פיברינוגן משמש כמגיב פאזה חריפה (acute phase reactant). בנשים הרות, או באלו הנוטלות גלולות למניעת הריון רמות פיברינוגן מוגברות, כמו גם לאחר אוטם שריר לב חריף או שבץ מוחי. יש הסכמה גורפת לכך שרמה מוגברת משמעותית של פיברינוגן באופן עקבי, עלולה לשמש כגורם סיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות, לכן בהחלט רצוי לנטר רמה זו, להביאה לתשומת ליבו של הרופא המטפל, ולהשתדל להפחית גורמי סיכון אחרים העלולים להופיע בעת ובעונה אחת.

פיברינוגן הוא אחד הגורמים המשפיעים ביותר במבחן שקיעת דם (ESR), באופן ששינויים ברמתו של החלבון יכולים לגרוע מאמינות מדידת שקיעת הדם.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==
נטילת דם לא בצום למבחן ציטראט. אין לדגום לבדיקת פיברינוגן, אם הנבדק טופל בהפארין במהלך שעה עד שעתיים לפני נטילת הדם.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

זמן תרומבין - Thrombin time

2012-07-28T07:41:59Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=זמן תרומבין
|שם לועזי=Thrombin time
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=המטולוגיה בדם
|תחום=לימוד יכולת ההקרשה של הדם הן בהערכת רמת הפיברינוגן ותפקודו, כמו גם גילוי נוכחות הפארין דם
|יחידות מדידה=זמן בשניות
|טווח ערכים תקין=כל מעבדה צריכה לקבוע את התחום התקין של ערכי זמן תרומבין על פי ההרכב האתני של נבדקיה כמו גם בהתבסס על הריאגנטים והמכשור הנהוג בה. בהתאם, תחומי הנורמה בדיווחים ממקורות שונים בספרות, לגבי ערכים תקינים של זמן תרומבין הם כדלקמן: 17-23 שנ', 15-23 שניות, 18.5-26.5 שנ', 14.0-17.6 שנ', פחות מ-21 שנ', פחות מ-22 שנ', 13-15 שנ', או בתחום של 5 שניות מהתוצאה המתקבלת עם פלזמת ביקורת תקינה
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

השימוש העיקרי של מדידת זמן תרומבין (להלן TT), הוא לגלות או לשלול נוכחות של [[הפארין]] או של [[נוגדי קרישה]] דמויי-הפארין, הפועלים על ידי עיכוב פעולת [[תרומבין]] או אנזימים תומכי-קרישה אחרים המסייעים להפיכת [[פיברינוגן]] ל[[פיברין]]. מטבע הדברים יעזור מבחן TT להעריך רמות נמוכות או גבוהות של פיברינוגן, שהוא המצע לפעילות תרומבין. בדיקת TT היא בדרך כלל בדיקת המשך (follow up) לבדיקות הבסיסיות של תפקודי קרישה, לברור הסיבות לזמן פרותרומבין (PT) ממושך, או לתוצאה מוגברת של זמן תרומבופלסטין חלקי (aPTT), המבטאים זמני קרישה ממושכים. בדיקת TT תידרש במקרים של אירועי דמם או לחילופין [[פקקת]], במקרים של [[הפלות חוזרות]], כאשר מבחני PT ו-aPTT מתקבלים ארוכים.

==בסיס פיזיולוגי==

מבין מבחני המעבדה להערכת תפקודי קרישה, מדידת TT היא מהפשוטות ביותר. לאחר הסרכוז הכפול של הפלזמה, מוסיפים תרומבין לדגימה, והקריש הנוצר נמדד באופן אופטי או מכאני. מכשיר אופייני למטרה זו הוא Beckman Coulter ACL TOP, כאשר מוסיפים לפלזמה הנבדקת בטמפרטורה של 37 מעלות ריאגנט תרןמבין ממקור בקר או אנושי, המכיל גם אלבומין בקר, סידן כלורידי, ובופר, מתחיל מייד תהליך הקרישה. הזמן הנדרש ליצירת הקריש נמדד אופטית באורך גל 405 ננומטר. בעבר היה נהוג אמנם להשתמש בתרומבין ממקור בקר, אך בשנים האחרונות הנטייה להשתמש בתרומבין אנושי.

מבחן זמן תרומבין (TT) מתבצע באופן סדיר למרות שאינו נחשב כחלק ממבחני סקר הקרישה הבסיסיים. מבחן זמן Reptilase (להלן RT), מתבצע אף הוא לעתים מזומנות, הוא דומה בעיקרו ל-TT אלא שבו משתמשים במשפעל אחר במקום תרומבין, והכוונה לארס נחשים. מבחן TT משקף את הפיכת פיברינוגן לפיברין, אך הוא גם רגיש לנוכחות מעכבי קרישה שעלולים להימצא בפלזמה כגון הפארין. תרומבין מבקע פיברינוגן, תוך שהוא משחרר את תוצרי הביקוע FpA או פיברינופפטיד A, ו-FpB או פיברינופפטיד B. תוצר הביקוע העיקרי FpA מתקבל מביקוע בעמדה של חומצת אמינו #16, ולעתים בעמדה #19. תוצר הביקוע השני FpB נוצר מחיתוך פיברינוגן בעמדה #14.

מבחן TT נעשה במקביל לדגימת הנבדק גם במאגר פלזמה (pool) שנאסף מאנשים בריאים לחלוטין. ההבדל בפרק הזמן הנדרש להופעת קריש בין מבחנת הנבדק לבין מבחנת הביקורת, יכול להצביע על אי הסדירות בהפיכת פיברינוגן מסיס לפיברין בלתי מסיס. אם ידוע שהנבדק מטופל בהפארין, ניתן להשתמש במבדק החלופי Reptilase Test , שכן לארס הנחשים יש פעולה דומה לזו של תרומבין, אך בניגוד לתרומבין הוא אינו מעוכב על ידי הפארין, ואף לא מעוכב על ידי מעכבים ישירים של תרומבין. ידוע שמבחן TT רגיש דיו לגלות הפארין שלם בפלזמה בריכוז של 0.05 יחידות למיליליטר. ניתן להרחיק הפארין מדגימת פלזמה על ידי התכשיר Hepzyme, אם כי אין בשלב זה דרך לנטרל חומרים מעכבי תרומבין בפלזמה. מבחן RT רגיש באותה מידה לרמות נמוכות של פיברינוגן, ולעתים RT אף מתקבל ארוך יותר מ-TT במצבי dysfibrinogenemia. בדיקת זמן תרומבין אינה מומלצת לניטור ישיר של מעכבי תרומבין.

למעשה ניתן להתייחס לבדיקת TT כאל מבחן העוקף על ידי הוספת תרומבין אקסוגני את כל השלבים האנזימטיים המוקדמים של "קסקדת הקרישה", שההתייחסות אליהם כאל המסלולים האינטרינסי, האקסטרינסי וה"משותף". לכן מבחן TT אינו מושפע מחסרים בגורמי קרישה מעבר לאלה של פיברינוגו ותרומבין, ומשקף בעיקר תפקוד ואינטראקציות בין התרומבין המוסף חיצונית לפיברינוגן האנדוגני. יחד עם זאת יש להדגיש שמבחן TT כשלעצמו הוא בעל ערך דיאגנוסטי מצומצם, אם הוא אינו מלווה במבחנים נוספים דוגמת זמן פרותרומבין (PT), זמן תרומבופלסטין חלקי (aPTT) ו-זמן Reptilase.

אחוז משמעותי של אנשים עם רמה נמוכה של פיברינוגן, או כאלה עם פיברינוגן לא תקין, לא יראו תסמינים של בעיות קרישה, ולעתים אי הסדירות של פיברינוגן תתגלה באקראי כאשר הם נבדקים מסיבות אחרות, או לעתים כאשר במהלך ניתוח או טראומה מתגלה אצלם דימום מתמשך. פיברינוגן הוא אחד מהחלבונים בדם הידועים כ"מגיבי הפאזה החריפה" או acute phase reactants ומשמעות עובדה זו היא שרמת פיברינוגן עולה בדם באופן חד במצבי דלקת, נזק לרקמות וכו'. בהתאם, באנשים רבים תהליך הקרישה מתרחש באופן כמעט תקין גם אם במצבי רגיעה רמת פיברינוגן שלהם נמוכה.

לעתים מבצעים במקביל את מבחני TT ו-RT כאשר זמן הקרישה ארוך, ואם אמנם זמן קרישה נמצא ארוך בשני המבחנים גם יחד, הדבר מצביע על רמת פיברינוגן נמוכה, או כל בעיה תפקודית של פיברינוגן. לעומת זאת, אם TT נמצא ארוך, ולעומתו TR נמצא תקין, הסיבה להתארכות TT נעוצה בזיהום הדגימה בהפארין.

יש מעבדות שהחלו לעשות שימוש ב-batroxobin, שהוא אנזים דמוי-תרומבין, אלא שאינו מושפע מנוכחות הפארין. מבחן נוסף המהווה מודיפיקציה של TT הוא מבחן high dose TT, בו מוסיפים תרומבין ברמה גבוהה יותר, ויכולים לנתר בעזרתו הפארין במינונים גבוהים בפלזמה (מעל 1.5 יחידות לליטר).

{| border="1" align="center"
|+ <big>'''הטבלה הבאה מסכמת את הסיבות השונות לתוצאה מוגברת של TT או של RT'''</big>
|-
! מאפייני הנבדק !! זמן Reptilase{{כ}} (RT) !! זמן תרומבין (TT)
|-
! נוכחות של הפארין בלתי מקוטע בפלזמה, או אנטי-קואגולנטים דמויי-הפארין
|| תקין
|| מוגבר
|-
! נוכחות של הפארין קטן מולקולארי (LMWH)
|| תקין
|| יכול להיות מוגבר במקצת
|-
! נוכחות בדגימה של מעכבים ישירים של תרומבין
|| תקין
|| מוגבר
|-
! קומאדין
|| תקין
|| תקין
|-
! חסר או רמה נמוכה של פיברינוגן
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! Dysfibrinogenaemia
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! DIC
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! מחלת כבד
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! היפואלבומינמיה
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! פרפרוטאינמיה (כמו חלבוני Bence-Jones)
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! טיפול תרומבוליטי
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! יילודים
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! [[עמילואידוזיס]]
|| מוגבר
|| מוגבר
|-
! היפרפיברינוגנמיה, או נוכחות של תוצרי ביקוע של פיברין או (FDP), שניתן לגלות במבחן D-dimer.
|| מוגבר
|| מוגבר
|}

תרופות או תכשירים נוספים המגבירים TT הם נוגדי הקרישה hirudin ,lepirudin ,bivalirudin ו- argatroban, וכן אספרגינאזה ו-anistreplase. הפארין קטן מולקולארי בדרך כלל אינו משפיע על TT, והוא יכול לגרום לעליה מתונה של TT רק כאשר הוא ניתן במינון גבוה. קומאדין אינו משפיע על TT.

==פענוח תוצאות הבדיקה==

מבחן TT עם זמן מוארך באופן משמעותי, מוצאים בדרך כלל בדגימות דם "מזוהמות" בהפארין, או בתוצרים דמויי- הפארין, או במעכבי קרישה כגון חומרי ביקוע של פיברין (FDPs או fibrin degradation products). תוצרי ביקוע של פיברין או פיברינוגן מפריעים לתהליך הפילמור של פיברין. הפארין בדגימה ייתכן בנבדקים המטופלים בתכשיר זה, או במקרים שמשתמשים לעתים מזומנות בהפארין כחומר שטיפה למנוע יצירת קרישים בצנתרים תוך ורידיים. תוצאת TT ארוכה תתקבל במטופלים עם קרישה תוך-כלית מפושטת DIC)), במחלות כבד הפוגעות בייצור פיברינוגן, וכן במצבי היפו-אלבומינמיה. חסר בפקטורXIII הוא תרחיש אופייני המאריך TT. יש גם מצבים בהם נוכחות מוגברת נוגדנים לתרומבין, מעלה ערכי TT.

תוצאות של TT מוארך אופייניות במקרים של חסר פיברינוגן ( בדרך כלל ברמת פיברינוגן הנמוכה מ-0.9 גרם לליטר, כאשר תחום הנורמה של חלבון זה הוא 1.5-3.7 גרם לליטר), מקרים יותר נדירים של חסר מוחלט של פיברינוגן (afibrinogenemia) או פיברינוגן פגום (dysfibrinogenemia). חסר פיברינוגן מתקבל לעתים בשאתות של הכבד או במצבי ממאירות מפושטת עם גרורות לכבד. ביילודים זמן תרומבין מוגבר לעתים קרובות בגלל נוכחות של פיברינוגן עוברי. יחד עם זאת, יש מצבים עם רמה גבוהה במיוחד של פיברינוגן שיכולה דווקא להאריך את TT (וגם את זמן Reptilase), ולמרות שהמנגנון של תהליך זה אינו ברור, הוא יכול לבטא הפרעה לתהליך פילמור פיברין דווקא בגלל עודף פיברינוגן. בחולים עם עמילואידוזיס, מוצאים זמן תרומבין וזמן Reptilase ארוך כתוצאה מעיכוב ההפיכה של פיברינוגן לפיברין. פרפרוטאינים (כגון חלבוני Bence-Jones) במיאלומה נפוצה יכולים להגביר TT, וכן מאקרוגלובולינים שונים.

מצב של היפואלבומינמיה מאריך את זמן תרומבין כמו גם את זמן Reptilase, אם כי לא מדובר בכך שמטופלים אלה נמצאים בסיכון מוגבר לדימום. מדובר בתופעה המתרחשת in vitro, וניתן לתקנה על ידי הוספה של אלבומין בריכוז המתאים לפלזמה הנבדקת. מצבים של TT מקוצר מוצאים בדרך כלל בצריכת חומצה ולפרואית או סטרואידים אנאבוליים. גם במקרים מסוימים של דיספיברינוגנמיה תורשתית הפירינוגן החריג מביא להגברת יכולת הקרישה וקיצור TT.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת. הדם נלקח במבחנת ציטראט הידועה כמבחנת PT (פקק תכול). לא ניתן לבצע בדיקה זו בנסיוב, ולא ניתן לבצעה בדגימת פלזמה מאוד המוליטית, ליפמית או צהבתית (icteric). ניתן לשמור את הפלזמה עד 4 שעות בקור, ולהשהיה נוספת יש להקפיא את הדגימה. יש לפסול דגימה שהגיעה למעבדה לא מקוררת למעלה משעתיים מנטילת הדם. אין לבצע בדיקה זו למטופלים בהפארין. חיוני לסרכז להפרדת הפלזמה מהתאים, ולחזור על הסרכוז של הפלזמה המופרדת כדי להיפטר במידת האפשר מטסיות דם העלולות לשבש את הבדיקה. מטרת הסרכוז הנוסף היא להגיע לפלזמה דלת טסיות. חיוני מאוד שנפח הדם יגיע עד לקו המסומן על המבנה כדי שיישמר היחס של 9:1 בין נפח הדם לנפח החומר נוגד הקרישה (3.2% sodium citrate).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

זמן תרומבופלסטין חלקי - Activated partial thromboplastin time

2012-07-28T07:41:35Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=זמן תרומבופלסטין חלקי
|שם לועזי=Activated partial thromboplastin time
|קיצור=aPTT וכן PTT או partial thromboplastin time ,Kaolin Cephalin Clotting Time (KCCT),Partial Thromboplastin Time{{כ}} (with Kaolin (PTTK
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=קרישת דם
|תחום=הערכת מנגנון הקרישה במקרים של דימום לא מוסבר, או הופעת קריש דם במטופלים במדללי דם, ולעתים כהכנה לניתוח
|יחידות מדידה=זמן בשניות
|טווח ערכים תקין=תחום הנורמה המקובל בבדיקה זו הוא 24-37 שניות על בסיס "ערכי מעבדה נורמאליים" שנקבעו על ידי Jordan וחב' במאמרם ב-NJEM כרך 327, עמ' 718-24 משנת 1992. בתינוקות עם לידתם aPTT יכול להגיע עד 55 שניות, כאשר סטטיסטית aPTT מעט ארוך יותר בצעירים מאשר במבוגרים, ומקוצר מעט בקשישים. בפגים נמצא ערכי aPTT ארוכים, הפוחתים ומשתווים לערכי הנורמה בגיל 6 חודשים. יש לציין שתחום הערכים התקין לבדיקה זו מראה שונות משמעותית בין המעבדות, והוא תלוי לא מעט האם הבדיקה מתבצעת באופן אוטומאטי או ידני, וכמו כן יש תלות בסוג החומר המשפעל. לפיכך, ניתן למצוא בפרסומים שונים גרסאות שונות של תחום ערכי נורמה כגון 25-35 שניות, 25-41 שניות, 28-38 שניות, כל אלה כמובן אם הנבדק אינו מטופל במדללי גם העלולים להאריך את זמן הקרישה פי-2 ויותר.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקה זו מתבצעת להערכת המסלול ה"פנימי" (intrinsic) של קסקדת הקרישה, שכיום מתייחסים אליו כאל מסלול ה"שפעול על ידי מגע", כמו גם להערכת סך מסלול הקרישה. פרט לאפשרות לגלות אי-סדירות בקרישת הדם הנובעת מחסך בגורמי קרישה אינטרינזיים ומשותפים כגון VIII, IX, XI, XII ו-Prekallikrein, בדיקה זו משמשת לניטור השפעת הטיפול הטיפול בנוגד הקרישה הפארין, בחינת מערכת הקרישה לפני ניתוחים, גילוי של מעכבי קרישה כמו לופוס אנטיקואגולנט או נוגדנים בתסמונת APLA, וניטור של טיפול תומך קרישה בחולי המופיליה. בדיקת aPTT מתבצעת בדרך כלל בצמידות למדידת זמן פרותרומבין (PT) המודד את המסלול האקסטרינזי של קרישת הדם. על ידי מדידה של משך הזמן הנדרש ליצירת הקריש, בדיקת aPTT מספקת הערכה לגבי הרמה והתפקוד של גורמי קרישה המהווים חלק מההֶמוסטאזיס בדם.

== בסיס פיזיולוגי ==

למעשה מבחן aPTT משקף את הפעילות של רוב גורמי הקרישה כולל פקטור XII, ו"גורמי המגע" pre-kallikrein וכן kiniinogen-גבה מולקולארי, בנוסף לגורמי הקרישה VIII, IX ו-XI במסלול האינטרינזי, כמו גם גורמי הקרישה במסלול המשותף I (פיברינוגן), II, V ו-X. מבחן aPTT תלוי גם בפוספוליפיד וביוני סידן, כמו גם במשפעל חלקיקי על ידי מגע עם משטחים טעונים שלילית כגון silica, אך אינו משקף מסלול הקרישה האקסטרינזי הכולל את גורם קרישה VII ו-tissue factor, או את גורם קרישה XIII, הגורם המייצב את הפיברין.

המשפעל החלקיקי הוא בדרך כלל kaolin, הנקשר ישירות לגורם קרישה XII ומשפעלו להפוך לגורם קרישה משופעל-XIIa, המבקע את גורם הקרישה XIוהופך אותו לגורם משופעל XIa, אך המשך השפעול של גורמי קרישה עוקבים אינו מתבצע ללא נוכחות סידן. אך בקביעות אוטומאטיות של aPTT, השימוש ב-kaolin אינו ישים, שכן העכירות של kaolin בתמיסה, מקשה על הגילוי האופטי של הקריש. לכן במכשור אוטומאטי יש שימוש ב-micronized silica או ב-ellagic acid.

מעכבים בלתי ספציפיים דוגמת לופוס אנטי-קואגולנט או נוגדנים לקרדיוליפין, נקשרים לפוספוליפידים הנמצאים על פני טסיות דם. כיון שפוספוליפידים מסייעים בתהליך קרישת הדם, וכיון שבדיקת aPTT מכילה פוספוליפידים, יש סבירות נוגדנים אלה יגרמו להארכת ה-aPTT, מה שיכול להתפרש כנטייה לבעיית דימום. למעשה, הנוכחות של נוגדנים אלה בדרך כלל כרוכה בנטייה לקרישיות-יתר, ולא לדימומים. אם אמנם לופוס אנטיקואגולנט מאריך את תוצאת aPTT, ההשפעה הזו לא תתוקן על ידי "מבחן הערבוב" של הדגימה הנבדקת עם פלזמה תקינה, אלא אם כן נוסיף עודף פוספוליפיד לדגימה. מבחן מעבדתי רגיש יותר מאשר aPTT לגלות מקרים של נוכחות לופוס אנטיקואגולנט, ידוע כ-dRVVT או dilute Russell Viper Venom Time. מעכבים לא ספציפיים דוגמת לופוס אנטיקואגולנט ונוגדנים לקרדיוליפין, נכרכים באירועי יצירת קרישי דם והפלות חוזרות , בעיקר אלה המתרחשות בשליש השני והשלישי להריון. מסיבה זו מבחן aPTT יכול לסייע בחקירת הסיבה להפלות חוזרות. יחד עם זאת יש לסייג שמבחן aPTT לא יגיב בכל המקרים לנוכחות מעכבים של גורמי קרישה או נוגדנים כנגד מרכיבי מערכת הקרישה.

במצב של חסר ב-pre-kallikrein (הידוע גם כ-contact factor) ה-aPTT יתקבל מוגבר משמעותי גם אם רמת פקטורי הקרישה תהיה נמוכה באופן מתון. aPTT יהיה מוגבר במצבים נרכשים של הופעת מעכבים לפקטורי קרישה שבדרך כלל פועלים כנגד פקטור VIII, כמו לדוגמה הנוגדנים המופיעים במטופלים עם המופיליה A חריפה. מעכבים כנגד פקטורי קרישה אחרים פחות שכיחים אך מגיבים לעתים כנגד פקטור קרישה V.

ערכים תקינים של aPTT דורשים נוכחות של גורמי קרישה הבאים: I, II, V, VIII, IX, X, XI, ו-XII.

ראוי לציון שחסר גורמי קרישה VII ו-XIII לא יתגלה בעזרת מבחן aPTT.ערך מוגבר של aPTT מצביע על טיפול בהפארין או על זיהום דגימת הדם בהפארין, על נוכחות בפלזמה של נוגדנים לפוספוליפידים (APLA), או על חסר בגורמי קרישה כמו בהמופיליה. כדי להבחין בין חסר בגורם קרישה לבין נוכחות מעכב או נוגדן המנטרל גורמי קרישה, ייתן לבצע מבחן ערבוב, בו מוסיפים נפח אחד של פלזמת הנבדק לנפח אחד של פלזמה תקינה. אם לאחר ערבוב כזה, אי הסדירות בהופעת aPTT מוגבר לא מתקנת עצמה, המסקנה היא שפלזמת הנבדק מכילה "מעכב" שיכול להיות הפארין, נוגדנים כנגד פוספולידים כגון לופוס אנטי-קואגולנט, או מעכבים ספציפיים של גורמי קרישה מסוימים כמו גורם קרישה VIII.

אם לעומת זאת, מבחן הערבוב כן מתקן את ערך aPTT המתקבל, סביר יותר שיש חסר באחד או יותר גורמי קרישה. כך ניתן לגלות חסרים בגורמי קרישה VIII, IX, XI, ו-XII, אך רק לעתים נדירות ניתן במבחן ערבוב לגלות חסר בגורם von Willebrandt, על ידי תיקון חסר זה במבחן ערבוב. למעשה, במעבדות מודרניות רבות, "מבחן ערבוב" אינו מתקיים ואת מקומו תפסו מדידות ישירות של רמת גורמי קרישה, או בחינה אוטומאטית של לופוס אנטיקואגולנט.

בדיקת aPTT נועדה להערכה של מערכת קרישת הדם האינטרינסית, והיא באה במקום שיטת PTT הוותיקה יותר. מדידת aPTT מודדת את זמן הקרישה של פלזמה מרגע השפעול של פקטור XII על ידי משפעל טעון שלילית כגון סילקה וכן פוספוליפיד, עד ליצירת קריש פיברין. בדיקה זו משמשת בעיקר לנטר את הטיפול בהפארין, כאשר היעד הטיפולי במטופל עם הפארין היא להגיע לערך שהוא פי 1.5-2.5 גבוה מהערך הממוצע התקין בבדיקה זו.

במקרה של מטופל בהפארין בו בדיקת aPTT משמשת לניטור רמת התרופה, חיוני במיוחד להפריד בסרכוז את הפלזמה מהתאים בזמן הקצר ביותר האפשרי. אם מתעכבת הפרדה זו טסיות הדם משחררות PF4 או platelet factor 4, וזה מנטרל את פעולת הפארין ועלול להביא לתוצאת aPTT מקוצרת באופן כזוב, וכתוצאה מכך להערכת-חסר של רמת ההפארין האמיתית. זו אחת הסיבות שכיום יש המנטרים רמת הפארין בעזרת מבחן anti factor X. לא תמיד מתאים מבחן aPTT להגיב לטיפול בהפארין, כמו לדוגמה כאשר המינון של נוגד קרישה זה גבוה במיוחד כפי שהדבר מקובל בניתוחי לב פתוח, מאבד מבחן זה את רגישותו והאמצעי המעבדתי לניטור רמת הפארין במצבים אלה הוא מבחן ה-ACT או Activated Clotting Time.

בעידן של שימוש הולך וגובר בתכשירי הפארין קטן מולקולארי (LMWH), שפעולתו מהירה יותר ומשמש למניעת אירועי DVT וכן בתכשיר danaparoid, שאינם גורמים להארכת aPTT, ניתן לנטר את אלה בעזרת מבחן anti-factor Xa test heparin. במקרים של מטופלים עם לופוס אנטי קואגולנט ובעיות קרישי דם, המטופלים בהפארין, גם כן מומלץ להעדיף את המבחן האחרון. למרות שנהוג לנטר טיפולי [[נוגדי קרישה]] עם קומאדין בעזרת מדידת PT, מבחן aPTT יכול להיות מושפע מטיפול בקומאדין.

לעתים קרובות מתבצעות יחד עם בדיקות aPTT בדיקות נוספות : ספירת תסיות-שיש לנטר בעת טיפול בהפארין כדי לגלות מצבים של תרומבוציטופניה המושרה על ידי הפארין; מדידת TT או זמן תרומבין-שמבצעים לעתים לשלול זיהום על ידי הפארין; מדידת פיברינוגן-לשלול היפו-פיברינוגנמיה כסיבה להארכת משך aPTT. במקרים של תרומבוציטופניה הנגרמת מטיפול בהפארין, ניתן לטפל לתיקון המצב עם hirudin או עם argatroban, כאשר בדיקת aPTT יכולה לנתר שני טיפולים אלה.

==מהלך הבדיקה==

נטילת הדם במבחנת ואקום המכילה ציטראט ואוקסלאט (פקק תכול) למניעת הקרישה על ידי נטרול הסידן בדם. דגימת פלזמה-ענייה-בטסיות המתקבלת מעצם הסרכוז של דם במבחנת ציטראט, עוברת הדגרה ב-37 מעלות עם משפעל חלקיקי של גורם קרישה XII (שיכול להיות סיליקה, celite, kaolin, או חומצה אֶלָגית). בשלב זה מוסיפים ריאגנט המכיל פוספוליפיד (תרומבופלסטין חלקי), ולאחר מכן מוסף סידן כלורידי, כאשר הסידן הנחוץ לנטרול ההשפעה האנטי-קואגולנטית של אוקסלאט. הזמן הנדרש ליצירת הקריש, נמדד בשיטה פוטואלקטרית, אלקטרומכנית או אחרת, והוא מתחיל להימדד מרגע הוספת מלח הסידן. יש סוגים שונים של פוספוליפיד ממקור של בעלי חיים או צמחי, כגון cephalin וקיים גם מגוון של חומרים משפעלים. ה-cephalin הוא למעשה תחליף לפוספוליפיד שמפרישות טסיות דם, שהרי מדובר בפלזמה ענייה בטסיות ולכן צריך להוסיף תכשיר פוספוליפידי חיצוני.

אם המטופל מקבל זריקות הפארין באופן בלתי רציף, רצוי לדגום דם מהווריד לבדיקת aPTT כשעה לפני הטיפול הבא בהפארין. בכל מקרה אין לשאוב דם מהזרוע אליה מחובר צנתר הפארין, או מתקן להזלפת התרופה לסירוגין (heparin lock) כדי למנוע זיהום הדגימה עם הפארין. כאשר ממלאים את מבחנת הציטראט בדם, יש להפוך את המבחנה 5-4 פעמים לערבוב מושלם.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

כאשר תוצאת aPTT מוגברת, ואילו בדיקת PT הנעשית במקביל נותנת זמן מוארך, הדבר מעיד בדרך כלל על מחלת כבד, על רמת ויטמין K נמוכה, או על חסר בפקטור VII.

כאשר רק תוצאת aPTT מתקבלת ארוכה מהנורמה: מדובר בדרך כלל בחסר של פקטורי קרישה II, V, VIII, IX, X, XI, XII ופיברינוגן. יחד עם זאת תוצאת aPTT יכולה להתקבל תקינה עם חסרים מתונים של פקטורי קרישה אלה (רמות של 0.3-0.4IU/ml). בדרך כלל צריך שפקטורי הקרישה יהיו ברמה שהיא 20-40% מהנורמה לפני שהדבר בא לביטוי ב-aPTT מתארך.

כאשר תוצאת aPTT מתקבלת ארוכה מהערך התקין, בעוד תוצאת PT נמצאת תקינה, מדובר בדרך כלל בהמופיליה, בחסר או בפגם בפקטורי קרישה VIII, IX או XI, במחלת von Willebrandt או בנוכחות של לופוס אנטי קואגולנט.

===aPTT וכן PT נמצאים ארוכים מהנורמה===

מדובר בדרך כלל בחסר ויטמין K, על רקע ספיגה לקויה של הוויטמין שמובילה לחסר של ריאקצית גאמא-קרבוקסילציה של פקטורי קרישה הזקוקים לוויטמין K לשיפעולם. סיבה נוספת היא סינתזה מופחתת של פקטורי קרישה אחדים, נוכחות מעכבים של תרומבין כגון hirudin ו-argatroban, מצב מולד או נרכש של dysfibrinogenemia כתוצאה משינויים בתכולת חומצה סיאלית של פיברינוגן, מצב של קרישת יתר מפושטת תוך-כלית (DIC) המביאה לצריכה לדלדול פקטורי קרישה בדם, מצב של עירוי דם מסיבי היכול לגרום לחסר קרישתי על בסיס מיהול בדם (dilutional coagulopathyl). באלה המקבלים טיפול תרומבוליטי ה-aPTT יכול להיות ממושך כתוצאה מירידה ברמת הפיברינוגן.

===תוצאת aPTT מוגברת במעט ותוצאת PT מוגדלת משמעותית===

במטופלים בקומאדין במצב מאוזן יכולה להתקבל הגדלה של שניות אחדות בערך aPTT, אך אם רמת המינון של קומאדין גדולה מהנדרש (overdose) ערך aPTT יכול להיות מוגבר משמעותית.

תוצאה של aPTT מקוצר יכולה לנבוע מפקטור VIII מוגבר, כשמצב זה יכול להופיע כתוצאה מתגובת acute phase, בטראומה או מצב דלקתי, שהוא תרחיש קצר מועד שאינו אמור להיות מנוטר על ידי מבחן aPTT. אכן כאשר מתפוגגת ריאקצית acute phase תוצאת aPTT חוזרת לתקנה. יחד עם זאת חסר של גורם קרישה VII אינו מאריך את תוצאת aPTT. גם קשיים בדגימת דם מהווריד (נטילת דם טראומטית), עלולים לגרום לשפעול גורמי קרישה כבר במזרק והביא בהמשך הפרוצדורה לתוצאה מוקטנת של aPTT.

כאשר תוצאת aPTT מתקבלת תקינה אך PT מתקבל מוגבר, ייתכן שמדובר בשלבים ראשונים של מחלת כבד.

כאשר תוצאות aPTT וגם אלה של PT תקינות, הדבר יכול להתאים למצבים של תרומבוציטופניה, או תסמונות Bernard-Soulier ו-Glanzmann’s thrombasthenia.

תוצאה מוגברת של aPTT בנבדקים שאינם מטופלים בהפארין, יכולה להתקבל כתוצאה מטיפול בסליצילאטים, בחומצה ולפרואית, בכלורפרומזין וב-antisteplase.

תוצאה מופחתת של aPTT יכולה להתקבל כתוצאה מטיפול ב-digitalis, טטרציקלינים, אנטיהיסטאמינים, ניקוטין.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בהכנה מיוחדת או בצום. יש להפסיק נטילת תרופות מסוימות לפני ביצוע הבדיקה כגון אנטי-היסטאמינים, [[ויטמין C]], [[אספירין]], וכלורפרומאזין. יש להימנע מארוחה עתירת שומנים לפני הבדיקה, כיוון שפלזמה ליפמית עלולה להפריע במדידה הפוטו-אלקטרית של הקריש הנוצר. גם פלזמה עם היפר-בילירובינמיה עלולה להטות את תוצאות הבדיקה מאותה סיבה. יש לסרכז את הדגימה ללא דיחוי במהירות 1,500g למשך 15 דקות. הפלזמה המתקבלת יציבה למשך שעה אחת בטמפרטורה של 4 מעלות, למשך שבועיים בהקפאה למינוס 20 מעלות או למשך 6 חודשים אם הפלזמה הוקפאה במינוס 70 מעלות. דגימות פלזמה קפואות יש להפשיר במהירות באמבט 37 מעלות, לטלטל בעדינות לבחינה מיידית, או לאחסן בקירור ב-4 מעלות למשך זמן מרבי של שעתיים.

===סיבות לפסילת דגימות לבדיקת aPTT===

דם קרוש (מה שמביא לניצולם של פקטורי קרישה), דם הימוליטי באופן נראה לעין, דם שנלקח במבחנה עם נוגד קרישה לא מתאים, או כאשר נפח הדם אינו מדויק על פי הקו המסומן על המבחנה.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

זמן פרותרומבין - Prothrombin time

2012-07-28T07:41:07Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=זמן פרותרומבין
|שם לועזי=Prothrombin time
|קיצור=PT, Pro Time
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=המטולוגיה
|תחום=קרישת דם, הערכת הפרעות במנגנון הקרישה. הבדיקה מתבצעת באופן שגרתי במטופלים הנוטלים תרופות נוגדות קרישה פומיות כקומאדין
|יחידות מדידה=שניות, או ביחידות על בסיס INR
|טווח ערכים תקין=10-13 שניות, ויש מעבדות הגורסות 10-15 שניות. ביילודים זמן PT ארוך ב-2-3 שניות, ובפגים זמן זה ארוך ב-3-5 שניות. הערכים בתינוקות משתווים לערכי מבוגרים כבר 4 ימים מהלידה. התוצאה ניתנת בדרך כלל באחוזים בהשוואה למבחנת ביקורת: PT עד 150%, או בערכי INR לפיהם תחום הנורמה הוא בין 0.8-1.2
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

לבדיקה זו מטרות אחדות כגון ברור הפרעות בקרישת הדם במיוחד לפני ניתוחים מתוכננים, בדיקת תפקודי הכבד (שכן פרותרומבין הוא חלבון המיוצר בכבד), ובדיקת ההשפעה והערכת המינון של תכשירים [[נוגדי קרישה]] פומיים דוגמת [[קומאדין]]. כמו כן יכולה לשמש מדידת PT להערכת רמת [[ויטמין K]] בדם. מטרה נוספת היא לבחון האם הגוף לא מנצל ביתר-שאת ובמהירות רבה מדי את גורמי הקרישה שלו באופן המונע קרישת דם תקינה, לדוגמה במצב של DIC. בדיקה זו טובה להערכת חסר מולד או אחר של גורמי קרישה II, V, VII ו-X, חסר פיברינוגן (פקטור II), והשפעת טיפול בקומאדין אך גם ב[[הפארין]].

== בסיס פיזיולוגי ==

תהליך הקרישה מתחלק לשלושה שלבים: בשלב הראשון (intrinsic) בו מופעל פקטור X משתתפים גורמי קרישה VIII, IX, XI ו-XII וכן פוספוליפידים ויוני Ca++, או במסלול extrinsic בהשתתפות תרומבופלסטין ופקטור VII. בשלב השני מופעל פרותרומבין (פקטור II), ההופך לתרומבין בעזרת פקטור X ו-V וכן יוני סידן ופוספוליפידים. בשלב השלישי תרומבין מבקע את פקטור I (פיברינוגן), שהופך לפיברין ומתפלמר באופן ספונטאני בעזרת פקטור XIII.

זמן פרותרומבין, או PT-prothrombin time, הוא מבחן שבו מוסיפים תרומבופלסטין רקמתי (ממקור של בעלי חיים) ויוני סידן, המפעילים את מערכת הקרישה. מבחן זה בודק למעשה את המנגנון האקסטרינזי ותפקודו של פקטור VII. פקטור זה הוא בעל זמן מחצית חיים קצר והסינתזה שלו דורשת ויטמין K. זמן פרותרומבין תקין הינו בין 10-15 שניות. מחסור בפקטור VII יגרום לעליה ב- PT, בעוד שספירת הטסיות ובדיקת activated partial thromboplastin time או aPTT יהיו במסגרת הנורמה. באופן דומה, שימוש בקומדין או קיומה של מחלת כבד, עלולים להאריך את PT. בדיקת זמן פרותרומבין מודדת כמה זמן עובר עד שנוצר קריש דם בדגימה, התוצאה ניתנת בערכי INR.

(International Normalized Ratio (INR)= PT (patient)/PT (normal standard

זמן הפרותרומבין נמדד בשניות ונבחן ביחס לתוצאת בדיקה תקינה. בשל היבטים טכניים ומעבדתיים ובעיקר אלה התלויים במקור וסוג התרומבופלסטין הרקמתי המוסף, זמן הפרותרומבין הנמדד עלול להשתנות בין המעבדות המבצעות. מסיבה זו קיימת תקינה בין-לאומית מאז שנות ה-80 לקביעת התוצאה בערכים של INR באופן אחיד לכל המעבדות. את מינון הקומאדין משנים באופן באופן שה-INR המושג הוא בתחום של 1.5 עד 2.5 בהתאם לתרחיש הקליני, או אף למעלה מזה במקרה של אלה בהם הושתלו מסתמי לב מלאכותיים, בהם הסכנה ליצירת קרישי דם גבוהה יותר.

זמן פרותרומבין ארוך מצביע על הפרעה פיזיולוגית במנגנון הקרישה, או שהיא יכולה לנבוע מנטילת תרופה נוגדת קריש, בדרך כלל קומאדין, המאריכה את זמן הפרותרומבין באופן מבוקר על מנת למנוע היווצרות קרישי דם.

בבדיקה זו מודדים כאמור את הזמן הדרוש להיווצרות קריש פיברין בדגימת פלסמה שהוסיפו לה ציטראט לאחר הוספת יוני סידן ותרומבופלסטין רקמתי (פקטור III). פרותרומבין נוצר בכבד, והוא חלבון שלכשעצמו אינו פעיל, אולם בתוספת גורמים נוספים הקיימים בפלסמה או שניתן להוסיפם באופן מלאכותי למבחנה, הוא הופך לתרומבין, אנזים המסב פיברינוגן לפיברין, להקרשת הדם. בדיקה זו בודקת למעשה את כל מסלול קרישת הדם, ומשתמשים בה בדרך כלל לבדיקת ההשפעה של תרופות פומיות נוגדות קרישת דם. לצורך הערכת השפעת המינון המתאים בטיפול בהפארין נהוג להתייחס למבדק aPTT. בעוד בדיקת PT מודדת את המסלול ה-extrinsic של קרישת הדם, בדיקת aPTT משקפת את המסלול ה-intrinsic.

===ביצוע המבדק===

במדידה מתבצעת בפלזמה המתקבלת במבחנת ציטראט, המשמש כנוגד קרישה בכך שהוא קושר את הסידן שבדגימה. הדם מעורבב היטב עם נוזל הציטראט שבמבחנה, מסורכז, ומבחן PT מתבצע במדידה אוטומטית בטמפ. של 37 מעלות, על ידי הוספת עודף סידן (המבטל את השפעת הציטראט), ומאפשר לפלזמה להיקרש שוב. לכן קריטי להקפיד על נפח הדם המוסף למבחנת הציטראט, שכן כמות קטנה מדי או גדולה מדי תשנה באופן יחסי את ריכוז הציטראט (שנפחו במבחנת PT/PTT סטנדרטית-0.3 מיליליטר, והוא בריכוז של 3.2%). יחס אופטימאלי הוא של 9 נפחי דם לנפח אחד של תמיסת ציטראט. לאחר הפרדת הדם, מוסף תרומבופלסטין רקמתי (הידוע גם כפקטור III או tissue factor) שמקורו מחיות שונות, ונמדד במכשיר ספקטרופוטומטרי הזמן הנדרש לקרישת הפלזמה. התוצאה מדווחת תמיד יחד עם זו המתקבלת בפלזמה נורמאלית המשמשת כביקורת, שמריצים במקביל ומבוטאת כ-prothrombin ratio או PR, וכן כ- INR.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

מצבים שמאריכים את זמן פרותרומבין: חוסר ויטמין K, או טיפול בקומאדין, טיפול בהפארין במינון בינוני, שלבים מוקדמים של כשל הכבד כגון תהליך צמקת, וכן שלבים סופניים של כשל כבד, חסימת דרכי מרה, א-פיברינוגנמיה מוּלדת, היפו-פיברינוגנמיה או רמת פיברינוגן (פקטור I) הנמוכה מ-50 מיליגרם לדציליטר, חסר ב-factor V, חסר מולד בפרותרומבין (פקטור II) וכן בגורמי קרישה V ו-VII כמו גם חסר בפקטור X כמו שמוצאים ב-amyloid purpura, במצב של disseminated intravascular coagulation, נוכחות בפלזמה של anticoagulant. מצבים שאינם משפיעים על PT הם כדלקמן: [[המופיליה]], [[אורמיה]], [[תרומבוציטופניה]], [[מחלת פון וילברנדט]], Glanzmann's thrombasthenia ותסמונת Bernard-Soulier.

מצבי שלשולים תכופים או הקאות שגורמים בדיעבד לאיבוד נוזלים ולמצבי דה-הידרציה יכולים להאריך את זמן PT. אם השלשולים נגרמים על ידי ספיגה לקויה של חומרי מזון, ויטמינים ומינארלים מהמעי בגין תסמונת ספיגה לקויה. אכילת מזון עתיר ויטמין K כגון כבד בקר, ברוקולי, אפונה, כרוב עלים, לפת, חסה ופולי-סויה תגביר אף היא את זמן PT. צריכת יתר של אלכוהול מאריכה בדרך כלל את זמן פרותרומבין. הסיבה לתוצאת PT גבוהה במיוחד ביילודים נובעת מחסר של פלורת חיידקי המעי בגיל רך זה, וממילא רמה נמוכה במיוחד של ויטמין K.
מצבים המקצרים את זמן פרותרומבין הם רמה גבוהה במיוחד של החלבון antithrombin III, או במצבים של דלקת ורידים משמעותית (thrombophlebitis), וכמובן מנטילת תוסף של ויטמין K, אכילת מזון עתיר ויטמין K.

תוצאת INR גבוהה במיוחד של 4.5-5.0, מצביעה על סכנה גבוהה של דימום, בעוד תוצאה נמוכה של 0.5 היא אינדיקציה לסכנת יצירת קרישי דם. לאדם בריא כאמור תימצא תוצאת INR שבין 0.8-1.2, ולאלה המטופלים בקומאדין תחום סביר של INR הוא בין 2.0-3.0, אם כי תוצאה גבוהה יותר יכולה להיות היעד הרצוי באלה עם מסתמי-לב מכניים, או במצבים שלאחר ניתוחים אורתופדיים ואחרים בהם יש בתקופה הראשונה לאחר הניתוח טיפול משולב של קומאדין והפארין קטן-מולקולארי דוגמת enoxaparin (שם מותג Clexane).

;תרופות המאריכות זמן פרותרומבין בנוסף לנוגדי קרישה פומיים כקומאדין על ידי שהן מגבירות את ההשפעה של התכשירים הנוגדי-קרישה
אספירין (במינון גבוה), הרעלת אצטאמינופן, acetohexamide, סטרואידים אנאבוליים, ACTH, חומצה 4 אמינו סליצילית לטיפול בשחפת, אנטיביוטיקה ממשפחת הצפלוספורינים כמו cefitetan ,cefamadole ,cefmetazole ,cefoperazone ו-moxalactam, וכן אנטיביוטיקה אחרת דוגמת carbenicillin ,ticarcillin ו- מטרנידאזול. טיפולים תרופתים נוספים המאריכים את PT הם טיפול ב-interferon α-2b, תכשירים משלשלים, reserpine, תכשירים כימותרפיים כ-mithramycin ו-methotrexate, תכשיר tolazamide לטיפול בסוכרת type-2, הכשיר pyrazinamide לטיפול בשחפת, תכשיר להפחתת כולסטרול-cholestyramine, תכשירים למניעת חומציות הקיבה-anacids דוגמת cimetidine, סליצילאטים, diphenylhydantoin, נוגד הדיכאון הטטרה-ציקלי mirtazapine, סולפונאמידים, ציקלופוספאמיד, תכשיר תרומבוליטי-anistreplase, תכשיר האנזימאטי asparaginase לטיפול בלויקמיה, halothane, הפארין במינון בינוני, ניאצין, תכשיר לטיפול במלריה-quinine, מְשַתנים ממשפחת ה-thiazides, אלכוהול בצריכה גבוהה. לגבי אסטרוגנים או נטילת גלולות למניעת היריון, הדיווחים חלוקים באופן שאין להם השפעה גורפת על מדד PT.

;ישנן תרופות שעוברות אינטראקציה ישירה עם נוגדי הקרישה ומאריכים כך את זמן פרותרומבין
התרופה לטיפול בשיגדון-allopurinol, phenytoin (השפעה זמנית בתחילת הטיפול), כלורמפניקול, phenylbutazone, התכשיר לטיפול בפטרת miconazole, התרופות לטיפול בהפרעות קצב amiodarone ו-quinidine ,clofifrate, מעכבי האנזים MAO, התכשיר לטיפול בסרטן השד tamoxifen, ו-disulfiram, גלוקאגון, nalidixic acid ,phenyramidol ,thyroxine ,ethacrynic acid, אריתרומיצין, sulfinpyrazone ,nortriptyline.

;תרופות או תכשירים המגיבים עם אנטי-קואגולנטים וגורמים לקיצור זמן פרותרומבין הם כדלקמן
ברביטוראטים, carbamazepine, קורטיקו-סטרואידים, diphenhydramine ,rifampin ,griseofulvin ,glutethimide, מרקפטופורין, פנובארביטל, אנטי-היסטמינים, אלכוהול בשימוש כרוני במינונים בינוניים, אספירין (במינונים נמוכים), menadiol ,phytonadione (או ויטמין K1) המשמש כאנטי-דוט ל"הרעלת" קומאדין, diazoxide ,diflunisal ,indomethacin ,methylphenidate ,naproxen ,cotrimoxazone ,sulindac ,tolbutamide ,propylthiouracil. לגבי צריכת גלולות למניעת הריון יש נתונים על כך שיש להן נטייה לקצר את PT, אך יש גם דיווחים על כך שצריכת גלולות אלה לא מקצרת תמיד את PT.

;תרופות אחרות המגיבות עם קומאדין ומקטינים השפעתו באופן המקצר את זמן פרותרומבין
התכשיר לטיפול ב[[נדודי שינה]] - ethchlorvynol, אתנול, aminoglutethimide ,phenytoin (בשימוש כרוני), וכן חשיפה לקוטלי חרקים ממשפחת chlorinated hydrocarbons דוגמת DDT.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת לבדיקה. יש להודיע לרופא על נטילת תרופות מרשם, או תכשירים שאינם במרשם או על תכשירים צמחיים. אכילת כמות גדולה של ירקות ירוקי עלים העשירים בוויטמין K, יכולה לגרום לזמן פרותרומבין מקוצר באלה הנוטלים נוגדי קרישה פומיים כקומאדין. הדם בכמות 5-7.5 מיליליטר (בהתאם לסוג המבחנה בשימוש) נלקח במבחנת PT/PTT המכילה סודיום ציטראט (פקק תכול). יש להקפיד על הוספת דם למבחנה עד לפס המסומן עליה. חיונית שליחת הדגימה למעבדה באופן מיידי, ויש להפריד את הפלזמה מהתאים בסרכוז במהירות האפשרית, ולהכניס את הפלזמה למקרר אם הבדיקה אינה מתבצעת מייד. הבדיקה יציבה תוך שעתיים בטמפרטורת החדר, או תוך 4 שעות בקירור. סיבות לפסילת הדגימה: מבחנה עם כמות דם חלקית באופן בולט, דגימה המוליטית מאוד, או דגימה שהגיעה למעבדה מעל 4 שעות מנטילת הדם. אחסון הדם בקירור לזמן ממושך מדי יגרום לקיצור כזוב של PT כתוצאה משפעול בקור של פקטור VII. גם דגימות הימוליטיות יכולות לגרום לקיצור PT בהיותן מזוהמות עם תרומבופלסטין.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

זמן דימום - Bleeding time

2012-07-28T07:40:36Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=זמן דימום
|שם לועזי=Bleeding time
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=תפקודי קרישה
|תחום=מדידת זמן דימום כחלק מהערכת תפקוד טסיות הדם
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=2-9 דקות בהתאם לשיטת המדידה. בשיטת IVY המסורתית 2-9.5 דקות; בשיטת Duke, משך הדימום 2-4 דקות; בשיטת Template או Mielke, משך הדימום 3-6 דקות
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקות רבות מאפשרות כיום בחינת מרכיבים שונים של מערכת הקרישה, אך משך הזמן הנדרש לפצע או לחתך להפסיק לדמם, מאפשר מדד מהימן וישיר לתקינות של מנגנון קרישת הדם בשלמותו. בדיקה זו בוחנת כיצד טסיות הדם מגיבות עם דופן כלי הדם ליצירת קרישי דם ולעצירת דמם. ישנם גורמים רבים במנגנון הקרישה, הנכנסים לפעולה על ידי טסיות הדם, ומדידת זמן דימום מתבצעת בדרך כלל במטופלים עם רקע של דמם ממושך לאחר חתכים או פציעות. בדיקה זו מתבצעת לעתים על פי דרישת המנתח לפני פעולה חודרנית, אם כי אין היא מקובלת באלה ללא רקע של דימומי-יתר, או באלה שאינם צורכים בשגרה תרופות נוגדות דלקת או תרופות אחרות הידועות כמאריכות את זמן הדימום.

== בסיס פיזיולוגי ==

הבדיקה כרוכה בחתך יזום בצד הפנימי של האמה באזור נטול שיער או שלא נראים בו ורידים שטחיים. החתך מתבצע תוך חלקיק שנייה עם מתקן אוטומטי ברוחב ועומק סטנדרטיים. הסיבה להימנעות מפגיעה בורידים שטחיים נעוצה בכך שזמן הדימום שלהם ארוך יותר בעיקר באלה עם בעיות קרישה.

;קיימות 3 שיטות מקובלת למדידת זמן דימום
# '''שיטת IVY''' היא השיטה המסורתית המתבצעת על ידי כריכת שרוולית של מדידת לחץ-דם סביב הזרוע ומנפחים אותה לקבלת לחץ של 40 מ"מ כספית. החתך המתבצע הוא באורך של 10 מ"מ ובעומק של 1 מ"מ, וברגש שמתחיל בצבוץ הדם בחתך היזום, מסירים את שרוולית לחץ הדם, ומספיגים אחת ל-30 שניות את הדם הבוקע מהחתך, עד להפסקת בקיעת הדם. זמן הדימום בבדיקה זו מקובל כפחות מ-9.5 דקות.
# '''שיטת Duke''', בה הדימום מתקבל על ידי דקירה עם דוקרן של תנוך האוזן אומשל קצה האצבע לעומק של 2-3 מ"מ, ומדידת משך הדימום תוך הספגה עם נייר סופג. החיסרון של שיטת Duke הוא בכך שהלחץ בוורידים באזור הדקירה אינו קבוע או מבוקר, ולכן תוצאת מדידת משך הדימום פחות אמינה.
# '''שיטת Mielke''', הידועה יותר כשיטת Template או גם שיטת Template המשופרת, הן למעשה וריאציות של שיטת Ivy. הדימום היזום נעשה באותו אזור של האמה, שרוולית לחץ הדם והקפדה על לחץ של 40 מ"מ כספית לפני ביצוע 2 חתכים זהים, וכל ההבדל הוא באופן המבוקר יותר בו מתבצע החתכים על ידי שמניחים תבנית (template) על היד, מה שמאפשר ביצוע חתך מבוקר יותר, ואמנם שיטה זו היא היום השכיחה ביותר ונחשבת למדויקת ביותר, שכן זמן הדימום נקבע כממוצע משך הדימום המתקבל בעת ובעונה אחת בשני חתכים סמוכים. ההבדל בין שיטת template לזו המכונה modified template הוא באורך ובעומק החתכים המתבצעים.

מתרבה מספרם של אלה הסבורים שמדידת זמן דימום היא בדיקה בעלת משמעות מוגבלת כיוון שאין היא יכולה לנבא במהימנות דימום יתר בשעת ניתוחים או בפעולות אבחוניות חודרניות, לדוגמה. אכן, כיום יש יותר מעבדות הבוחנות את נושא התהנגות מערכת הקרישה (hemostasis) במטופל הנוטה לדמם בשיטת platelet function analysis (PFA)-100.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

זמן הדימום נוטה להיות מוגבר במקרים הבאים: מצבים הכרוכים בתרומבוציטופניה כמו [[מחלת הודג'קין]], לויקמיה חריפה, DIC, מחלה המוליטית של הילוד, [[פורפורה ע"ש הנוך-שנליין]], מחלת כבד חמורה כצמקת, או בחסר חמור של גורמי קרישה I ,II ,V ,VII ,VIII ,IX ו-XI. התארכות זמן דימום תתכן במצבי אי-סדירות בדופן כלי הדם הנימיים (קפילאריים), אי סדירות של טסיות הדם כגון: התרומבאסתניה על-שם גלנצמן, שהיא מחלה גנטית נדירה שבה יש חוסר או שיבוש בפעילות הקולטן של הפיברינוגן, שהוא אינטגרין αllbβ3, מה שמתבטא בנטייה חמורה לדמם; תסמונת ברנרד-סולייר בה חסר GP-Ib או אחת מתת היחידות שלו- אלפא, ביתא או P-IX, בדופן הטרומבוציטים, מרכיב הקושר את פון וילברנד פקטור והעדרו עלול להיות מלווה בדימומים. זמן דימום מוגבר יימצא באלה עם רמת שתנן גבוהה (uremia). זמן דימום ארוך אופייני למחלת Von Willebrand's ול-hypofibrinogenemia.

מעניין לציין שדווקא באלה עם המופיליה מדידת זמן דימום מתקבלת תקינה. גם חסר בגורמי קרישה V ו-X אינו משפיע על זמן הדימום, וכן חסר בוויטמין K כמו זה הנגרם צטיפול בקומאדין אינו משפיע על זמן הדימום. נבדקים הסובלים מבצקת של הזרוע/אמה צפויים למשך זמן דימום גדול יותר.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום. אם הנבדק נוטל תרופות הידועות כמאריכות את זמן הדימום כגון [[סולפונאמידים]], [[משתן|משתנים]] ממשפחת ה[[תיאזידים]], [[כימותרפיה]], [[נוגדי קרישה]], [[Streptokinase]] ו-[[]Urokinase]], [[דקסטרן]], אנטיביוטיקה מקבוצת β lactam וכן [[moxalactam]], תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות כגון [[אספירין]], [[ibuprofen]] וכן מספר משככי כאבים לא נרקוטיים - יש לברר אם ניתן להפסיקם ליום-יומיים לפני הבדיקה, או לפחות לקחת בחשבון את השפעתם על זמן הדימום. בדיקה זו לא מומלצת בדרך כלל למטופלים עם ספירת טסיות הנמוכה מ-75,000 לממ"ק. כיון שאספירין היא התרופה המשמעותית ביותר לגבי תפקוד טסיות הדם, יש צורך להפסיק נטילתו שבוע לפני הבדיקה. מי שמטופל ב[[הפארין]] צריך להפסיק את נטילת התרופה לפחות 6 שעות לפני בדיקת זמן דימום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

אנטי תרומבין 3 - Anti thrombin III

2012-07-28T07:38:38Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנטי-תרומבין 3
|שם לועזי=Anti thrombin III
|קיצור=AT3
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=המטולוגיה של הדם.
|תחום=קרישת דם.
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר.
|טווח ערכים תקין=17-30 מיליגרם לדציליטר או 85-115% מהפעילות התקינה.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקת דם זו מתבצעת כדי לקבוע רמת חלבון זה, המעכב את פעילות גורמי הקרישה VII, IX, X ו-XI ובמידה פחותה את פעילות פקטור II או תרומבין, במצבים של קרישיות-יתר (hyper coagulation) במטופלים עם אירועים חוזרים של פקקת ורידים. בדיקה זו מהווה חלק מסדרת ברורים הכוללת גם מדידת רמת protein C, protein S ו-lupus anticoagulant, גם במטופל שאינו מגיב כמצופה לטיפול בהפארין, כאשר מינון הפארין גבוה מהמקובל נדרש להשיג מניעה רצויה של קרישה. מדידת רמת AT3 מתבקשת גם בעקבות אירועים בלתי מוסברים של DVT או PE, או בעקבות אירועי פקקת חוזרים גם כאשר המטופל מטופל בהפארין, במקרים של פקקת מפושטת (DIC), במטופלים העומדים לפני ניתוח עם סיפור אישי או משפחתי של אירועי DVT או PE בלתי מוסברים.

== בסיס פיזיולוגי ==

אנטי-תרומבין 3 (להלן AT3) הוא גליקופרוטאין המיוצר בכבד ובתאי אנדותל, ומורכב מ-432 חומצות אמיניות, שמשקלו המולקולארי 58,200. מעניין לציין שבמינים נוספים כגון עכברים, ארנבות, כבשים ופרות ישנן מולקולות כמעט זהות (עד 89% זהות מוחלטת ברצף החומצות האמיניות), אלא שלבעלי חיים אלה מולקולת אנטי-תרומבין המורכבת מ-433 חומצות אמיניות. זמן מחצית החיים של אנטי-תרומבין בפלזמת הדם הוא כ-3 ימים. AT3 נקשר לגורמי הקרישה המשופעלים שהם למעשה סרין-פרוטאזות (גורמי קרישה 7, 9, 10, 11 ותרומבין) ובכך מעכב את תהליך קרישת הדם. בהגדרה AT3 הוא serpin או מעכב של סרין פרוטאזות, ודומה במבנהו לסרפינים אחרים כגון אלפא-1-אנטיטריפסין, או אלפא-2-אנטיפלסמין.

אלה עם חסר ב-AT3 נזקקים כאמור למינוני הפארין גבוהים יותר, כיוון שחלבון [[נוגד קרישה]] זה פועל לפירוק איטי של פיברין ושל גורם קרישה 10. כאשר הפארין נקשר ל-AT3, הדבר מגביר את מהירות הפירוק של פיברין וגורם קרישה 10 על ידי AT3 פי-500 עד פי-1,000. כיוון ש-AT3 אינו תלוי ב[[ויטמין K]] לפעולתו, מתן ויטמין אחרון זה אינו מפריע לפעולת הפארין, בניגוד למה שמקובל עם קומאדין.

חסר ב-AT3 הוא אירוע תורשתי נדיר יחסית, שמתברר בעקבות אירועי פקקת ורידים חוזרים או במקרים של תסחיף ריאתי. התורשה של חסר זה היא ברוב המקרים שולטנית אוטוזומאלית, אלא שרוב אלה עם חסר AT3 הם הטרוזיגוטים לפגם.

חסר מולד של AT3: השכיחות של חסר ב-AT3 הוערכה בין מקרה אחד ל-2,000 או ל-5,000 איש באוכלוסיה. ישנם שלושה סוגים של חסר מולד של AT3:
# הצורה הקלאסית עם מוטציה נקודתית, מוטציית הָשמָט (deletion) או מוטציית frameshift בגן, בה מתקבל חלבון פגום (truncated) שאינו יציב.
# רמת החלבון AT3 היא נורמאלית אך החלבון אינו פונקציונאלי.
# כמות ואיכות AT3 נורמאלית, אך חסר בו הקולטן להפארין, ובתור שכזה פעילותו לא תזורז בקישור הפארין.

בשני הסוגים הראשונים של פגם מולד של AT3 פעילות החלבון יורדת לרמה שמתחת 50% של הפעילות הנורמאלית שלו.

;מאפיינים קליניים בחסר מולד של AT3
הגברת הסיכון לפקקת ורידית בעיקר פקקת ורידים עמוקים של הגפיים התחתונות, ולתסחיף ריאתי. אירועי הפקקת מתחיל כבר באמצע שנות העָשרָה. ורידים המצויים בסיכון לאירועי פקקת כוללים את הוורידים המזנטריים, inferior vena cava, וורידי הכליות. גם ורידים מוחיים חשופים לסכנת פקקת. אירועי הפקקת עלולים להתרחש כאשר רמת AT3 היא 40-60% מהרמה הנורמאלית. אירועי פקקת בחסר AT3 יכולים להתגבר בעקבות ניתוחים או טראומות אחרות, הריון או מצבי דלקת חריפים (sepsis). בדרך כלל אין אירועי פקקת עורקית בחסר AT3.

;חסר נרכש (acquired) של AT3
תסמיניו הקליניים דומים לאלה המופיעים בחסר מולד של AT3, יתרחש במצבים של יצירה חריפה של קרישי דם, ב-DIC, במחלת כבד וייצור מופחת של AT3, בתסמונת נפרוטית, ובשימוש בגלולות למניעת הריון. ברוב מחלות הכבד, החסרים הנוצרים ברמת AT3 אינם תורמים בדרך כלל להגברת הסכנה ליצירת קרישי הדם. באלה עם תסמונת נפרוטית וחסר משני של AT3, טיפול בקורטיקוסטרואידים מגביר את רמות AT3.

ניתן להשתמש בתכשירי תרכיזים של AT3 כטיפול תרופתי אקסוגני במקרים של מפגעי פקקת בחסר של AT3. תכשירים אלה בדרך כלל מיוצרים מחלב עזים טרנסגניות, שעברו מודיפיקציה גנטית באופן שתייצרנה חלבון זה ותפרשנה אותו בחלב. ב-2006 אושר לשימוש באירופה וב-2009 אישר ה-FDA לשימוש את התכשיר הרקומביננטי של AT3 אנושי, הידוע כ-ATryn.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

תוצאות של AT3 מוגבר בפלזמה ניתן למצוא לעתים בהפאטיטיס חריפה, בצהבת חסימתית, במושתלי כליות, בחסר [[ויטמין K]] ובנשים בתקופת המחזור. חסר של AT3 נמצא בצמקת קשה של הכבד, בכשל כרוני של הכבד, במצבים של תסחיף ריאתי, במושתלי כבד, בתסמונת נפרוטית, בסוגי קרצינומה אחדים, ובמצבי יצירת קרישים מפושטים (DIC).

== הוראות לביצוע הבדיקה ==
בדיקה להערכת רמת אנטי-תרומבין 3 צריכה להתבצע רק לאחר שהופעת קריש הדם טופלה, שכן גם נוכחות קריש הדם וגם הטיפול התרופתי הנועד להמיסו יכולים להשפיע על תוצאת רמת אנטי-תרומבין 3. דגימת הדם צריכה להילקח במבחנת ציטראט (פקק תכול), ואם הבדיקה לא מתבצעת מייד ניתן לשמור את הפלזמה המופרדת בהקפאה עד שבועיים.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

D-דימר - D-dimer

2012-07-28T07:37:59Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=D-דימר
|שם לועזי=D dimmer
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=תפקודי קרישה בדם
|תחום=מדידת רמת פפטיד שהוא תוצר תהליך קרישה
|יחידות מדידה=ננוגרם למיליליטר
|טווח ערכים תקין=בכל מעבדה תחום הנורמה נקבע על פי הקיט או שיטת הבדיקה הנהוגה בה. בשיטת Latex agglutination test מקובל תחום נורמה עליון של 250 ננוגרם למיליליטר, אך בשיטות ELISA שונות תחום הנורמה העליון 400-500 ננוגרם למיליליטר. כל ריכוז D-dimer הנמוך מתחומי נורמה עליונים אלה, נחשב שלילי או תקין.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

מטרת מדידת רמת D-dimer היא בעיקר לשלול מחלה פקקתית-תסחיפית כאשר הסבירות לה נמוכה, או לסייע לאישוש מחלה כזו כאשר רמת הדימר גבוהה. לבדיקה שימוש קליני בעיקר בתרחישים של פקקת בווריד עמוק ([[DVT]]), [[תסחיף ריאתי]] (PE)וכן בחולים החשודים ל[[קרישה תוך-כלית מפושטת]] ([[DIC]]).

== בסיס פיזיולוגי ==

מדידת D-dimer הפכה מאז הכנסתה לשגרת המעבדה הקלינית בשנות ה-90 למדד חשוב במטופלים החשודים לאירועים פקקתיים. בה בשעה שתוצאה שלילית שוללת אפשרות של תהליכים תרומבוטיים, תוצאה חיובית של רמת D-dimer גבוהה יכולה אמנם להצביע על פקקת, אך אינה שוללת סיבות אחרות הגורמות לתוצאה החיובית. לכן בדיקת D-dimer יעילה במובן של שלילת מחלה פקקתית-תסחיפית, כאשר הסבירות למחלה זו נמוכה.

הביוכימיה של D-dimer: פיברינוגן מורכב מ-6 מולקולות פפטידיות שכל אחת מהן מורכבת ממקטע מרכזי-E ושני מקטעים צדדיים-D. כאשר האנזים הפרוטאוליטי תרומבין מבקע 2 פפטידים A ו-B מאזור מקטע E, נוצר מונומר פיברין מסיס. מונומרים אלה מתחברים זה עם זה, קצה-אל-קצה וצד-אל-צד, ליצירת פולימרים של פיברין, שאינם קשורים בתוכם באופן קו-וָלנטי. פקטור קרישה המשופעל XIIIa יוצר קשרי צילוב על ידי חיבור בין שרשראות γ של מקטעי D במונומרים סמוכים, וכך נוצר מרקם מצולב של פיברין בלתי מסיס, המשמש כעין שלד ליצירת קריש הדם המתהווה.

כאשר נוצר פלסמין, תוצר הקצה של המערכת הפיברינוליטית, הוא מפרק את אותו פיברין מצולב ובלתי מסיס, על ידי ביקוע של שרשראות α, β ו-γ, מה שמביא לשחרור של תוצרי פירוק של פיברין (fibrin degradation products, או FDPs), עם מגוון גדול של משקלים מולקולאריים, וביניהם נמצא גם D-dimer, מקטע עם משקל מולקולארי של 180,000, כאשר D-dimer אופייני מכיל 2 מכלולים מסוג D ומכלול אחד מסוג E, ממולקולת הפיברינוגן המקורית. הכינוי D-dimer ניתן על כי מולקולה זו מכילה 2 מכלולי D של הפיברינוגן.

כיוון ש-2-3% מהפיברינוגן הופך באופן פיזיולוגי לפיברין מצולב המתפרק לאחר מכן, ללא כל קשר לתהליך קרישת דם, כמויות קטנות של D-dimer נמצאות גם בנסיוב של אנשים בריאים. יחד עם זאת, במצבים של יצירת קרישי דם תעלה בפלזמה רמתD-dimer באופן חריף. ל-D-dimer יש תקופת מחצית חיים של 8 שעות, והוא מתפנה מהדם בעיקר דרך הכליות או המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית.

מדידת D-dimer: כיוון ש-D-dimer מכיל אפיטופ חדש שנוצר לאחר הצילוב של מכלולי D על ידי פקטור XIIIa. אפיטופ זה מזוהה על ידי נוגדנים שיוצרו כנגדו, והיו אלה Koopman וחב' שפיתחו את הקיט המסחרי הראשון לזיהוי D-dimer בשנת 1987, שהיה מבוסס על נוגדן חד-שבטי מעכבר שזיהה תוצרי פירוק מוצלבים של פיברין, אך לא זיהה תוצרי פירוק בלתי מוצלבים. כיום קיימים בשוק מעל 30 קיטים מסחריים שונים למדידת D-dimer שכולם מבוססים על זיהוי אפיטופ ספציפי על פני D-dimer. אחד הקיטים הבולטים במעבדות קליניות, הקיט Microplate ELISA של חברת Stago שהוא בעל רגישות גבוהה וספציפיות נמוכה ונחשב לשיטת מדד הזהב, אלא שהוא גוזל זמן רב ואינו מתאים לבדיקת "זמן אמת".

לאחרונה הוכנסו שיטות פלואורסצנטיות או כאלה של מדידת chemiluminescence לביצוע אוטומאטי תוך 30 דקות. גם שיטות כמותיות מבוססות על צימות חלקיקי Latex, עם גלאי פוטומטרי או טורבידימטרי, מאפשרים מדידה אוטומטית ומהירה. בין אלה כדאי להזכיר קיטים משולבים של ELISA ופלואורסצנציה (EFLA) של BioMerieux ו-Dade-Behring, בעלות רגישות גבוהה וספציפיות נמוכה הדומות לזו של שיטת ה-ELISA microplate, ויתרונן שהן מתאימות למדידת "זמן אמת"; שיטת ELISA ו-chemiluminescence של חברות Mitsubishi ו-Siemens, עם תכונות דומות לשיטות הקודמות וגם כן מתאימות למדידה מהירה; שיטת אימונופילטרציה בעלת רגישות מעט נמוכה מזו של microplate ELISA, אך בעלת רגישות גבוהה ומהירה לביצוע של חברות Nycomed ו-Roche. כיום נכנסו לשימוש קיטים של "הדור השני" של צימות חלקיקי Latex במדידה אימונו-טורבידימטרית של חברות Roche, Stago ו-BioMerieux, לביצוע מהיר עם רגישות דומה לזו של microplate ELISA ובעלת ספציפיות טובה יותר.

כאמור לקיטים המסחריים השונים יש דרגות שונות של רגישות וספציפיות במדידת D-dimer. בתרחיש בו מדידת D-dimer משמשת כאמצעי אבחוני של השלב הראשון לשלילת DVT, וכל מעבדה צריכה לבחור את הקיט או השיטה עם היחס האופטימאלי בין רגישות גבוהה וספציפיות סבירה. אם מדידת D-dimer משמשת בשילוב עם טסטים אחרים, ניתן לבחור שיטת מדידת פחות רגישה אך בעלת ספציפיות גבוהה יותר, כדי להימנע מהצורך בבדיקות בלתי נחוצות.

אחת ההתלבטויות לגבי מסקנות שניתן להפיק מבדיקת D-dimer, קשורה לנתון שבתהליך של פרוק קריש דם על ידי פלסמין, משתחררים מהתלכיד הבלתי מסיס של פיברין שפע רב של FDPs בגדלים שונים המכילים קטעי D-dimer, וכולם יזוהו על ידי הנוגדן ל-D-dimer. לכן התוצאה המדווחת של ריכוז D-dimer מייצגת למעשה את מדידת התערובת של FDPs, בה בשעה שריכוז D-dimer "האמיתי", משקף כמות מכלולי ה-D-dimer המצויים בדגימת הדם, ללא כל תלות בגודל ה-FDPs. כיוון שבכל מדידה של D-dimer בקיט נתון, הכייל (calibrator) מופק או מ-D-dimer מנוקה, או מתוצרי פרוק על ידי פלסמין של קרישי פיברין, כיילים אלה אינם משקפים בהכרח את האופי ההטרוגני של מקטעי FDPs המכילים D-dimer בדגימה הנבדקת. לכן, תוצאת D-dimer הנמדדת תלויה מאוד באיזה שיטה ובאיזה כייל ספציפי משתמשת המעבדה. נכון להיום, אין שיטת reference, או תקן אוניברסאלי מקובל למדידת D-dimer. התלבטויות אלה הודגמו היטב בדו"ח משנת 2007 של CAP (College of American Pathologists), בו השתתפו 196 מעבדות שהשתמשו ב-12 שיטות שונות למדידת D-dimer. ערכי D-dimer הממוצעים שנקבעו ל-D-dimer במעבדות המשתתפות בסקר זה נעו בין 267 ננוגרם למיליליטר ועד 2,450 ננוגרם למיליליטר (!!).

שיטת ההערכה לסבירות של תרחיש פקקתי שהגדירו Wells וחב' בשנת 2003, מדרגת מראש את ההסתברות הקלינית ל-DVT ול-PE, ועל פיה כאשר ההסתברות a priori לשני תרחישים אלה גבוהה מאוד, יש להתחיל מייד בטיפול [[נוגד קרישה]] כאשר תוצאת D-dimer לא תשנה את אופי הטיפול. לעומת זאת, כאשר רמת ההסתברות לתרחישים אלה היא מתונה או נמוכה, מומלץ לבצע מדידת D-dimer: תוצאה נמוכה (או שלילית) של D-dimer תשלול באופן פסקני תרחיש פקקתי-תסחיפי, בהפחיתה את ההסתברות לתרחיש כזה לפחות מ-1%, אם ההסתברות מראש לתרחיש זה על פי Wells נמוכה מ-15-20%. לעומת זאת, כאשר תוצאת מדידת D-dimer מתקבלת גבוהה (או חיובית), אז תידרשנה מדידות או בדיקות נוספות כגון בחינת אולטרה-סאונד של ורידי הרגליים, סינטיגרפיה או סריקת CT של הריאות, להערכת מציאות קריש דם. טיפול נוגד קרישה עשוי להתחיל כבר בנקודת זמן זו, או ניתן להמתין עד לקבלת תוצאות הבדיקות הנוספות, כל זאת כמובן בתלות במצב הקליני. למבחן D-dimer יש ערך ניבוי שלילי (negative predictive value) של 99.5% לשלילת DVT, כאשר הסבירות של מפגע זה אמנם נמוכה מראש. ממספר דיווחים מסתמן שתוצאת D-dimer שלילית נותנת ערך ניבוי שלילי לשלילת PE בסבירות של 94.2% בממוצע, ואינה תורמת משמעותית כאשר היא חיובית לאישוש של-PE, עם סבירות ממוצעת של 47.3%.

התוויה לביצוע בדיקת D-dimer תהיה במקרים של חשד ל-DVT (כולל כאב חד או רגישות יתר, נפיחות, שינוי צבע, או בצקת בנקודה מסוימת ברגליים), חשד ל-PE (כולל קשיי נשימה, שיעול טורדני, כאבים בחזה), תוך שילוב עם בדיקות לא חודרניות נוספות, וכל זאת כדי להפחית הצורך באנגיוגרפיה. בדיקת D-dimer שימושית במיוחד כאשר הרופא סבור שסיבות אחרות שאינן קשורות ל-DVT או ל-PE גורמות לתסמינים האמורים. במקרים האחרונים, זו תהא שיטה מהירה, לא-חודרנית לשלול התרחשות פקקתית-תסחיפית. שיקול נוסף לביצוע בדיקת D-dimer הוא בהערכת סיכונים לאחר תרחיש פקקתי-תסחיפי, כאשר תוצאה מוגברת חיובית של D-dimer המתקבלת בביצוע הבדיקה חודש לאחר התרחיש, עלולה לנבא תרחיש חוזר (recurrence).

כאשר יש למטופל תסמינים של DIC, יש סבירות בביצוע בדיקת D-dimer, ביחד עם בדיקות לתפקודי קרישה כ-[[PT]], [[aPTT]], [[פיברינוגן]], וספירת טסיות-דם, לסייע באבחון התרחיש. ניתן לבקש בדיקת D-dimer בתקופה בה מטופל אמנם מטופל עם DIC, כדי לסייע לניטור יעילות הטיפול.

מעניין לציין שבנבדקים בטווח גילים 60 עד 80 שנה, בהם הייתה סבירות נמוכה עד-נמוכה מאוד לתרחיש פקקתי-תסחיפי על פי מדרג Wells בנוסף לתוצאת D-dimer שלילית, אכן ערך הניבוי השלילי של בדיקת D-dimer נמצא כ- 99%. לעומת זאת, בנבדקים מעל גיל 80 שנה עם אותה הערכה של מדרג Wells, היה לתוצאה שלילית של D-dimer ערך ניבוי שלילי של 21-31% בלבד במספר דיווחים. לעומת זאת, בנשים הרות נמצא שבהערכה של סבירות נמוכה לתרחיש פקקתי-תסחיפי, יש לתוצאה שלילית של D-dimer ערך ניבוי שלילי של קרוב ל-100%.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

לקיטים השונים יש רגישות ממוצעת של 93-95% וספציפיות של בערך 40-50% באבחון של מחלה פקקתית כגון DVT, PE ו-DIC. תוצאות חיוביות-כזובות יכולות להיגרם במקרים של מחלת כבד, כאשר [[גורם שגרוני|הגורם השגרוני]] (RF) גבוה, במצבי דלקת, בממאיריות שונות, בטראומה, בהריון ולמשך 10 ימים לאחר הלידה, כאשר ניתוח התבצע מספר ימים קודם לבדיקה, ב[[אוטם שריר הלב|אוטם שריר לב]], בזיהומים חריפים ו[[אלח דם]] (ספסיס), במחלות אוטואימוניות ובגיל מתקדם (בדרך כלל מעל גיל 70 שנה). גם במצבים של טריגליצרידים מוגברים או של בילירובין גבוה, וכן בדגימה המוליטית, עלולות להתקבל תוצאות חיוביות-כזובות.

תוצאות שליליות-כזובות יכולות לנבוע במקרים בהם הדגימה נלקחה סמוך מדי למועד יצירת הקריש, או לחילופין אם הבדיקה התבצעה למעלה משבוע אחרי התרחיש האמור. בנוסף, טיפול נוגד-קרישה ימנע כצפוי קבלת תוצאה חיובית.

בדיקת D-dimer היא באופייה בדיקה נלווית ולא כזו שתשמש כשלעצמה לאבחן מפגע של קרישת יתר. לכן כל תוצאה של D-dimer, מוגברת או תקינה, עשויה לחייב בירור עוקב או בדיקות נוספות.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום או בהכנה מוקדמת. את הדם יש לקחת במחנת PT (מבחנת ציטראט עם פקק בצבע תכלת). יש להקפיד על טריות הדם ולהימנע מדגימות המוליטיות.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: המטולוגיה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: תפקודי קרישה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

אנזים מהפך אנגיוטנסין - Angiotensin converting enzyme

2012-07-27T20:06:30Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנזים מְהַפּך אנגיוטנסין
|שם לועזי=Angiotensin converting enzyme
|קיצור=ACE
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם.
|תחום=זיהוי והערכה של סרקואידוזיס, מספר מחלות ריאה וכבד.
|יחידות מדידה=kU/L
|טווח ערכים תקין=מקובלים יחידות פעילות שונות, בהתאם לטכניקת המדידה והקיט. תחום תקין נחשב לפעילות הנמוכה מ-40 ננומול' למיליליטר לדקה, או מתחת ל-40{{כ}} kU/L.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

במקור נועדה בדיקה זו בעיקר לאבחון [[סרקואידוזיס]], המחלה הדלקתית הכרונית המתאפיינת על ידי יצירת גרנולומות בריאות, בכבד ובטחול. במרוצת השנים יש נטייה גוברת להשתמש בהערכת רמת ACE גם במחלות אחרות, ואף לבחינת הפעילות המינון והיעילות של טיפול ב-[[Captopril]], המעכב של פעילות ACE והמשמש לטיפול ב[[יתר לחץ דם]], לטיפול ב[[אי-ספיקת לב]] וב[[נפרופתיה סוכרתית]].

== בסיס פיזיולוגי ==

כאשר ACE זוהה ואובחן לראשונה בנסיוב סוס בשנת 1954, הוא עדיין הוגדר כ-Hypertensin. האנזים אחראי לבקע דיפפטיד (היסטידיל-לאוצין) מהקצה ה-C טרמינאלי של הפפטיד בעל 10 החומצות האמיניות, Angiotensin I, ליצירת הצורה הפעילה ביולוגית בכיווץ כלי-דם, Angiotensin II, שהוא אוֹקטַפפטיד. ל-ACE יש גם פעילות בעיכוב הפעילות מרחיבת כלי הדם ומכווצת השריר החלק של bradykinin, פפטיד המורכב מ-9 חומצות אמיניות. ACE מבקע דיפפטיד (פנילאלניל-ארגינין) מהקצה ה-C טרמינאלי של ברדיקינין. כל הפעילות הפרוטאוליטית של ACE נשלטת כחלק מהציר "רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון": רנין הוא אנזים פרוטאוליטי המאוחסן בתאים ייעודיים בדופן העורקיקים המביאים (אֲפָרנטיים) בפקעיות הכליה, המהווים חלק מהמערך הג'וּקסְטַ-גלומרולארי (JG). פעילות של ACE חזקה במיוחד בתאי ריאות, אך נמצא אותה גם בתאי החיפוי האפיתליאליים באבוביות המפותלות הקריבניות בכליה, ואף במונוציטים ובמאקרופגים.

ירידה בלחץ הדם או ברמת הנתרן בפלזמה, מביאים להפרשת האנזים רנין, המבקע קשר פפטידי בפפטיד הזימוֹגָני בלתי פעיל Angiotensinogen, המופרש מהכבד, ליצירת תוצר הביקוע, angiotensin I. כאשר ACE מביא ליצירת angiotensin II, משמש האוקטפפטיד האחרון כמכווץ יעיל של כלי-דם, ומעלה באופן ישיר את לחץ הדם (pressor). כתוצאה מפעילות זו של אנגיוטנסין II משתחרר אלדוסטרון מתאים של ה-zona glomerulosa בקליפת האדרנל, ונקשר לקולטנים מינראלו-קורטיקוסטרואידיים בתאי אבוביות הכליה, תוך שהוא מעודד הפרשה של אשלגן ואצירת נתרן על ידי הגברת הספיגה החוזרת של נתרן, ובכך תורם להגברת לחץ הדם. אלדוסטרון מעודד גם את הפרשת ההורמון הנוגד מתן שתן ADH מההיפופיזה, וגם תהליך זה תורם להגדלה באופן ישיר של כמות הנוזלים בדם, וכתוצאה מכך גורמות לעלייה בלחץ הדם. בשלב הבא מוסב אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין III, שהוא פפטיד בעל 7 חומצות אמיניות, על ידי אנזים בעל פעילות של קרבוקסיפפטיטאזה. לאנגיוטנסין III פעילות נמוכה להגברת יתר לחץ הדם.

על מנת לשלוט ביתר לחץ דם משתמשים לעתים קרובות במעכבים של האנזים היוצר אנגיוטנסין II כדי להפחית את היצירה של אנגיוטנסין II, כגון קאפטופריל מעכב את האנזים ACE. צורה אחרת היא שימוש בחוסמי קולטנים לאנגיוטנסין (ARBs) על מנת למנוע את קשירת האנגיוטנסין II לקולטנים המתאימים. בשנת 2007 החלה הפצתה של תרופה חדשה, אליסקירן, המעכבת בצורה ישירה את הרנין.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות פעילות מוגברות של ACE נמצא במצבים הקליניים הבאים: [[סרקואידוזיס]], מחלות ריאה כברונכיטיס חריפה או כרונית, לייפת (פיברוזיס) הקשורה ל[[שחפת]] מתקדמת, פטרת ריאות (היסטופלסמוזיס, ו-coccididomycosis), [[אסבסטוזיס]], [[סיליקוזיס]], [[בריליוזיס]], ודלקת אלרגית של הבועיות (alveoli). כמו נמצא רמת ACE מוגברת ב[[צמקת מרתית ראשונית]], במחלת כבד אלכוהולית, [[מחלת גושה|מחלת Gaucher]], [[סוכרת]], [[לימפומה]], [[מיאלומה נפוצה]], [[צרעת]], [[היפרתירואידיזם|פעילות יתר של בלוטת התריס]] או [[היפרפרתירואידיזם|יותרת בלוטת התריס]]. רמות מוגברות של ACE נמצא ב[[דלקת מפרקים שגרונתית]] ובמפגעים של רקמת החיבור.

מטבע הדברים רמות ACE נמוכות נמצא בטיפול במעכבי ACE כמו [[Captopril]] ,{{כ}}[[Enalapril]] ,{{כ}}[[Lisinopril]] {{כ}},[[Cilazapril]]{{כ}} ,[[Perindopril]]{{כ}} ,[[Ramipril]]{{כ}}, [[Trandolapril]], או בתכשיר חוסם-β להפחתת לחץ-דם -[[Propranolol]].

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

דם נלקח לא בצום, במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק). יש להקפיד לא להשתמש במבחנת ספירת דם, כיוון ש-EDTA הוא מעכב יעיל של פעילות ACE.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: ניטור תרופות]]

אנזים מהפך אנגיוטנסין - Angiotensin converting enzyme

2012-07-27T19:46:32Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אנזים מְהַפּך אנגיוטנסין
|שם לועזי=Angiotensin converting enzyme
|קיצור=ACE
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם.
|תחום=זיהוי והערכה של סרקואידוזיס, מספר מחלות ריאה וכבד.
|יחידות מדידה=kU/L
|טווח ערכים תקין=מקובלים יחידות פעילות שונות, בהתאם לטכניקת המדידה והקיט. תחום תקין נחשב לפעילות הנמוכה מ-40 ננומול' למיליליטר לדקה, או מתחת ל-40{{כ}} kU/L.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

במקור נועדה בדיקה זו בעיקר לאבחון [[סרקואידוזיס]], המחלה הדלקתית הכרונית המתאפיינת על ידי יצירת גרנולומות בריאות, בכבד ובטחול. במרוצת השנים יש נטייה גוברת להשתמש בהערכת רמת ACE גם במחלות אחרות, ואף לבחינת הפעילות המינון והיעילות של טיפול ב-[[Captopril]], המעכב של פעילות ACE והמשמש לטיפול ב[[יתר לחץ דם]], לטיפול ב[[אי-ספיקת לב]] ו[[בנפרופתיה סוכרתית]].

== בסיס פיזיולוגי ==

כאשר ACE זוהה ואובחן לראשונה בנסיוב סוס בשנת 1954, הוא עדיין הוגדר כ-hypertensin. האנזים אחראי לבקע דיפפטיד (היסטידיל-לאוצין) מהקצה ה-C טרמינאלי של הפפטיד בעל 10 החומצות האמיניות, angiotensin I, ליצירת הצורה הפעילה ביולוגית בכיווץ כלי-דם, angiotensin II, שהוא אוֹקטַפפטיד. ל-ACE יש גם פעילות בעיכוב הפעילות מרחיבת כלי הדם ומכווצת השריר החלק של bradykinin, פפטיד המורכב מ-9 חומצות אמיניות. ACE מבקע דיפפטיד (פנילאלניל-ארגינין) מהקצה ה-C טרמינאלי של ברדיקינין. כל הפעילות הפרוטאוליטית של ACE נשלטת כחלק מהציר "רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון": Renin הוא אנזים פרוטאוליטי המאוחסן בתאים ייעודיים בדופן העורקיקים המביאים (אֲפָרנטיים) בפקעיות הכליה, המהווים חלק מהמערך הג'וּקסְטַ-גלומרולארי (JG). פעילות של ACE חזקה במיוחד בתאי ריאות, אך נמצא אותה גם בתאי החיפוי האפיתליאליים באבוביות המפותלות הקריבניות בכליה, ואף במונוציטים ובמאקרופגים.

ירידה בלחץ הדם או ברמת הנתרן בפלזמה, מביאים להפרשת האנזים רנין, המבקע קשר פפטידי בפפטיד הזימוֹגָני בלתי פעיל angiotensinogen, המופרש מהכבד, ליצירת תוצר הביקוע, angiotensin I. כאשר ACE מביא ליצירת angiotensin II, משמש האוקטפפטיד האחרון כמכווץ יעיל של כלי-דם, ומעלה באופן ישיר את לחץ הדם (pressor). כתוצאה מפעילות זו של אנגיוטנסין II משתחרר אלדוסטרון מתאים של ה-zona glomerulosa בקליפת האדרנל, ונקשר לקולטנים מינראלו-קורטיקוסטרואידיים בתאי אבוביות הכליה, תוך שהוא מעודד הפרשה של אשלגן ואצירת נתרן על ידי הגברת הספיגה החוזרת של נתרן, ובכך תורם להגברת לחץ הדם. אלדוסטרון מעודד גם את הפרשת ההורמון הנוגד מתן שתן ADH מההיפופיזה, וגם תהליך זה תורם להגדלה באופן ישיר של כמות הנוזלים בדם, וכתוצאה מכך גורמות לעלייה בלחץ הדם. בשלב הבא מוסב אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין III, שהוא פפטיד בעל 7 חומצות אמיניות, על ידי אנזים בעל פעילות של קרבוקסיפפטיטאזה. לאנגיוטנסין III פעילות נמוכה להגברת יתר לחץ הדם.

על מנת לשלוט ביתר לחץ דם משתמשים לעתים קרובות במעכבים של האנזים היוצר אנגיוטנסין II כדי להפחית את היצירה של אנגיוטנסין II, כגון קאפטופריל מעכב את האנזים ACE. צורה אחרת היא שימוש בחוסמי קולטנים לאנגיוטנסין (ARBs) על מנת למנוע את קשירת האנגיוטנסין II לקולטנים המתאימים. בשנת 2007 החלה הפצתה של תרופה חדשה, אליסקירן, המעכבת בצורה ישירה את הרנין.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

רמות פעילות מוגברות של ACE נמצא במצבים הקליניים הבאים: [[סרקואידוזיס]], מחלות ריאה כברונכיטיס חריפה או כרונית, [[לייפת]] (פיברוזיס) הקשורה לשחפת מתקדמת, פטרת ריאות (היסטופלסמוזיס, ו-coccididomycosis), [[אסבסטוזיס]], [[סיליקוזיס]], [[בריליוזיס]], ו[[דלקת אלרגית של הבועיות]] (alveoli). כמו נמצא רמת ACE מוגברת בצמקת מרתית ראשונית, במחלת כבד אלכוהולית, מחלת Gaucher, [[סוכרת]], [[לימפומה]], [[מיאלומה]] נפוצה, צרעת, פעילות יתר של בלוטת התריס או יותרת בלוטת התריס ([[פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס – Hyperparathyroidism and Hypercalcemia]]). רמות מוגברות של ACE נמצא ב[[דלקת מפרקים שגרונתית]] ובמפגעים של רקמת החיבור.

מטבע הדברים רמות ACE נמוכות נמצא בטיפול במעכבי ACE כמו captopril ,enalapril ,lisinopril ,cilazapril ,perindopril ,ramipril ,trandolapril, או בתכשיר חוסם-β להפחתת לחץ-דם -propranolol.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

דם נלקח לא בצום, במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק). יש להקפיד לא להשתמש במבחנת ספירת דם, כיוון ש-EDTA הוא מעכב יעיל של פעילות ACE.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: ניטור תרופות]]

אמוניה - Ammonia

2012-07-26T17:58:40Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אמוניה
|שם לועזי=Ammonia
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם ובשתן
|תחום=מדידת רמת תוצר פירוק של חלבונים, העובר חילוף חומרים בכבד ליצירת שתנן (urea)
|יחידות מדידה=מיקרוגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=בדם: ביילודים ועד גיל 10 ימים - 170-340 מיקרוגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל שנתיים - 68-136 מיקרוגרם לדציליטר; מעל שנתיים ובמבוגרים - 19-60 מיקרוגרם לדציליטר. מקובל שבנשים רמת אמוניה נמוכה מזו שבגברים ב-10%{{ש}}בשתן (איסוף 24 שעות): בתינוקות בחודש הראשון לחיים - רמת אמוניה היא 635-3,120 מיליגרם ל-24 שעות; במבוגרים - רמת אמוניה בשתן היא 153-1,610 מיליגרם ל-24 שעות
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון מצבי כשל של הכבד כגורם ל[[hepatic encephalopathy|אנצפלופתיה הפאטית]], הערכת אפשרות של [[Reye's syndrome|תסמונת Reye]] בילדים בה עליית תלולה ברמת אמוניה מקדימה את העלייה ברמת אנזימי הכבד. מדידת אמוניה חיונית לברור ממדי [[שחמת הכבד]]. מדידת אמוניה מומלצת להערכת תפקוד הכבד במיוחד במצבי בלבול וישנוניות, ורעד בלתי מוסבר בידיים. בירור תינוקות במצבי תרדמת, וכן שימושית מדידת אמוניה במטופלים עם [[פיגור שכלי]] לגלות אפשרות של פגיעה במעגל האוריאה.

מדידת רמת אמוניה חיונית לאבחון מספר מפגעים מולדים של משגים מטבוליים.

== בסיס פיזיולוגי ==

אמוניה (NH3) היא ספק חנקן מרכזי בחילוף החומרים בגוף, הנחוץ לסינתזה של חומצות אמיניות. מעבר לאמוניה שמקורה בפרוק חלבונים מהמזון על ידי חיידקי מעי, אמוניה מסונטזת בגוף במטבוליזם של חומצות אמיניות כמו חומצה גלוטמית, או בריאקציה בה אדנוזין מתפרק על ידי האנזים Adenosine deaminase והופך ל-Inosine ולאמוניה. בכבד אמוניה הופכת לשתנן בסדרת ריאקציות במסגרת מעגל האוריאה.

אמוניה חיונית למאזן התקין של חומצה/בסיס בגוף. כתוצאה מריאקציה בה האנזים גלוטמינאזה מפרק גלוטמין ליצירת חומצה גלוטמית ואמוניום (+NH4) מופרש אמוניום בשתן מה שמפחית את מאזן החומצה בדם. אמוניה בעצמה יכולה לעבור דיפוזיה דרך אבוביות הכליה, להתחבר עם יון מימן ליצירת אמוניום מה שמגביר הפרשת חומצה בשתן.

האמוניה (או יון האמוניום) נוצרת בכליות במהלך המטבוליזם של גלוטמין. המגיע לכליות מהכבד כאשר הנתרן מגיע אליהן מהדם. מטבוליזם של גלוטמין מתרחש בעיקר באבוביות הקרובות, המפרישות יוני אמוניה כאשר מכל מולקולה של גלוטמין נוצרות שתי מולקולות של אמוניה ואניון דו ערכי אחד. מולקולות האמוניה מופרשות באמצעות הטרנספורטר נתרן/מימן (במקום המימן), כאשר בזרוע העבה של לולאת הֶנְלֶה, האמוניה נספגת מחדש לתוך האינטרסטיציום, ושם חוזרת לאבובית בלולאה, או חוזרת לצינור המאסף ומשמשת לנטרול המימן. במצבי [[חמצת]], נוצר גירוי לאנזימים אשר מפרקים גלוטמין כדי לייצר אמוניום. יכולת הכליה להפריש אמוניה בשתן יכולה לגדול פי 4 במצבי חמצת.

במצבים של אי-תפקוד כבד כמו אלה שמוצאים בשחמת הכבד, יש נטייה למצבים של היפראמונֶמיה. מצב זה קשור ללייפת (פיברוזיס) בכבד, המשבשת את מעבר הדם הוורידי בכבד, ומעלה את לחץ הדם הוורידי ולעלייה ברמת האמוניה. בדומה, חסר של האנזים Ornithine transcarbamylase, האחראי במעגל האוריאה ליצירת ציטרולין, גורם אף הוא לעודף אמוניה בדם. מצב לא שכיח הידוע כתסמונת-HHH, {{כ}}(Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrulinuria), שהיא מפגע אוטוזומאלי רצסיבי של מעגל האוריאה, הפוגע בפעילות האנזים Ornithine translocase, מה שמביא להצטברות אמוניה בדם.

מצב נוסף הכרוך בהיפראמונמיה קשור בחסר של האנזים Carbamoyl phosphate synthase) CPS I), האנזים המקטלז את הריאקציה בה ATP וביקרבונאט מגיבים ליצירת קרבוניל פוספאט ו-ADP. בהמשך מגיב קרבוניל פוספאט עם אמוניה ליצירת Carbamate. פגם או חסר של האנזים CPS I גורם להצטברות ניכרת של אמוניה בדם. חסר באנזים CPS I מתברר כבר בימים הראשונים לחיים, כאשר תינוק עם פגם זה מראה חוסר אנרגיה (lethargic), חוסר תיאבון, בעיות בנשימה והיפותרמיה. לעתים מופיעים [[פרכוסים]], שקיעה ב[[תרדמת]], ובמקרים אחרים [[developmental delay|עיכוב בהתפתחות]] או פיגור שכלי.

מצבים של היפראמונמיה תורמים לתרחישי בלבול או רדימוּת, עד כדי תרדמת באנצפאלופתיה הפאטית, שכן מערכת העצבים רגישה במיוחד לעודף אמוניה, כאשר הפרעות נוירולוגיות יכולות להתרחש ברמות אמוניה שמעל 250 מיקרוגרם לדציליטר במבוגרים. אמוניה יכולה להגיע בקלות למוח דרך מחסום דם-מוח, ושם היא מוסבת לגלוטמאט בעזרת האנזים Glutamate dehydrogenase, מה שמביא במוח להתדלדלות ב-α-ketoglutaric acid. במצב זה חלה ירידה ברמת Oxaloacetate ושיבוש במעגל חומצת הלימון (TCA). כתוצאה מכך ייוצר חסר בתהליכים אירוביים של זירחוּן חמצוני, ונזק משמעותי בהפחתת אנרגיה לתאי עצב. בנוסף, רמות מוגברות של אמוניה המגיע למוח עלולות לשבש את הסינתזה של הנוירוטרנסמיטור החשוב GABA.

עוד תופעה מוחית לא רצויה הקשורה בעקיפין לעלייה ברמת אמוניה בדם, היא יצירה מוגברת של גלוטאמין במוח. הנפח של תאי גליה כגון אסטרוציטים מבוקר על ידי מטבוליזם תוך-תאי של גלוטאמין. כאשר רמות גלוטאמין עולות במוח, גדל נפח המוזל באסטרוציטים מה שיוצר בצקת מוחית, שנצפית בתינוקות עם היפראמונמיה בגין פגמים במעגל האוריאה.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

אמוניה מוגברת בכשל כבדי דוהר, שחמת הכבד, [[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]], במצבים אחדים של [[אי ספיקת לב|אי-ספיקת לב גדושה]], [[דימום במערכת העיכול]], ב[[חסימה של דרכי השתן]] או [[UTI|זיהום דרכי שתן]] בחיידקים המפרקים אוריאה, באנצפלופתיה הפאטית, בתסמונת Reye, או באלה המקבלים הזנה תוך-ורידית עשירה (היפראלימטציה). ובטיפולים תרופתיים כגון אמוניום כלוריד, בתכשירים מְשַתנים דוגמת [[Chlorthalidone]]{{כ}} ,Thiazide {{כ}},[[Furosemide]], ו-[[Ethacrynic acid]]. טיפולים ב[[פולימיקסין B]], [[מתיצילין]] ו[[איזוניאזיד]] וכן ב- [[Acetazolamide]] מעלים אף הם רמת אמוניה בדם. רמת אמוניה גבוהה בטיפולים של הזנה פן-אנטראלית (TPN), יצירת [[Portocaval shunt]] {{כ}}(Eck’s fistula), צריכת אלכוהול, או טיפולים במשככי כאבים נרקוטיים, ב[[Valproic acid|חומצה ולפרואית]], בבארביטורטים וב-Asparginase.

רמת אמוניה בדם גבוהה במספר מפגעים מטבוליים מוּלדים של מעגל האוריאה ושל מסלולים משיקים: רמת אמוניה גבוהה בדם הנלקח בצום ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type I]] וכן ב-[[Arginiemia]] וב-[[Ornithinemia]]. רמת אמוניה בדם מוגברת לאחר תזונה עשירה בחלבון ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type II]], ב-[[Citrullinemia]], ב-Argininosuccinic aciduria, ב-[[Hyperlysinuria]] וב-Dibasic aminoaciduria type II. גם במספר Organic acidemias נמצא עודף אמוניה בדם.

בתסמונת Reye או באנצפאלופתיה הפאטית מסיבה אחרת, מומלץ לבצע מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה. אמוניה נוטה להגיב עם חומצה אלפא קטו גלוטרית ליצירת גלוטמאט, המוסב בהמשך לגלוטאמין. לכן במצבים של היפראמונמיה מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה הוא מדד רגיש במצבי אנצפאלופתיה. אמנם רמת אמוניה גבוהה היא אמנם גורם חשוב בפתוגנזה של אנצפאלופתיה הפאטית, אך אין תמיד מתאם בין רמת אמוניה בדם לבין דרגת החומרה של האנצפאלופתיה.

רמות גבוהות במיוחד של אמוניה בתינוקות עם היוולדם יכולות להיגרם במצבי [[מחלה המוליטית של הילוד]], הנובעת מהרס של תאי דם אדומים של העובר על-ידי נוגדנים בדם האם שעוברים דרך השליה. זה קורה כאשר תאי הדם האדומים של העובר הם Rh חיוביים, ואלה של האם הם Rh שליליים.

רמת אמוניה מופחתת בטיפולים תרופתיים אנטיביוטיים כגון [[Kanamycin]], {{כ}}[[Cephalothin]], [[נאומיצין]] וטטרציקלין. טיפולים ב[[לקטולוז]], ב-[[Levodopa]], או ב-[[Diphenhydramine]], כן טיפול במלחי אשלגן ונתרן, [[עישון]] או פעילות-יתר של החיידק לקטובצילוס אצידופילוס, וכן מעכבי MAO דוגמת [[Phenelzine]],{{כ}} [[Isocarboxazid]] ו-[[Tranylcypromine]], כל אלה מפחיתים רמת אמוניה בדם.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

רצוי להיות בצום של 8 שעות לפני הבדיקה, ואין לעשן באותו פרק זמן. יש להימנע מ[[פעילות גופנית]] מאומצת לפני הבדיקה. הבדיקה מתבצעת בפלזמה, ולכן יש להשתמש לנטילת הדם במבחנת ספירת דם (פקק סגלגל) או מבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק). בנטילת הדם יש להימנע מסגירה חזקה של כף היד, יש להכניס את המבחנה מיד לקרח, ולשלוח למעבדה במהירות האפשרית.

רצוי שהבדיקה תתבצע תוך 20 דקות מנטילת הדם. דגימת דם שעמדה לא מופרדת, או שיש בה נטייה להמוליזה, עלולה לתת תוצאות מוגברות באופן כזוב. רמת האמוניה בתוך כדוריות הדם האדומות גבוהה פי-2.8 מזו שבפלזמה, לכן קריטי לפסול דגימת פלזמה המוליטית. ללא כל קשר לסוג נוגד הקרישה שבמבחנה, חיוני למנוע ככל האפשר מגע עם אויר, וחמצון יתר של הדגימה. רצוי להשתמש בנטילת הדם במבחנות ואקום, שצריך למלא במידת האפשר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: סמנים מטבוליים]]

אמוניה - Ammonia

2012-07-26T17:54:46Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אמוניה
|שם לועזי=Ammonia
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם ובשתן
|תחום=מדידת רמת תוצר פירוק של חלבונים, העובר חילוף חומרים בכבד ליצירת שתנן (urea)
|יחידות מדידה=מיקרוגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=בדם: ביילודים ועד גיל 10 ימים - 170-340 מיקרוגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל שנתיים - 68-136 מיקרוגרם לדציליטר; מעל שנתיים ובמבוגרים - 19-60 מיקרוגרם לדציליטר. מקובל שבנשים רמת אמוניה נמוכה מזו שבגברים ב-10%{{ש}}בשתן (איסוף 24 שעות): בתינוקות בחודש הראשון לחיים - רמת אמוניה היא 635-3,120 מיליגרם ל-24 שעות; במבוגרים - רמת אמוניה בשתן היא 153-1,610 מיליגרם ל-24 שעות
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון מצבי כשל של הכבד כגורם ל[[hepatic encephalopathy|אנצפלופתיה הפאטית]], הערכת אפשרות של [[Reye's syndrome|תסמונת Reye]] בילדים בה עליית תלולה ברמת אמוניה מקדימה את העלייה ברמת אנזימי הכבד. מדידת אמוניה חיונית לברור ממדי [[שחמת הכבד]]. מדידת אמוניה מומלצת להערכת תפקוד הכבד במיוחד במצבי בלבול וישנוניות, ורעד בלתי מוסבר בידיים. בירור תינוקות במצבי תרדמת, וכן שימושית מדידת אמוניה במטופלים עם [[פיגור שכלי]] לגלות אפשרות של פגיעה במעגל האוריאה.

מדידת רמת אמוניה חיונית לאבחון מספר מפגעים מולדים של משגים מטבוליים.

== בסיס פיזיולוגי ==

אמוניה (NH3) היא ספק חנקן מרכזי בחילוף החומרים בגוף, הנחוץ לסינתזה של חומצות אמיניות. מעבר לאמוניה שמקורה בפרוק חלבונים מהמזון על ידי חיידקי מעי, אמוניה מסונטזת בגוף במטבוליזם של חומצות אמיניות כמו חומצה גלוטמית, או בריאקציה בה אדנוזין מתפרק על ידי האנזים Adenosine deaminase והופך ל-Inosine ולאמוניה. בכבד אמוניה הופכת לשתנן בסדרת ריאקציות במסגרת מעגל האוריאה.

אמוניה חיונית למאזן התקין של חומצה/בסיס בגוף. כתוצאה מריאקציה בה האנזים גלוטמינאזה מפרק גלוטמין ליצירת חומצה גלוטמית ואמוניום (+NH4) מופרש אמוניום בשתן מה שמפחית את מאזן החומצה בדם. אמוניה בעצמה יכולה לעבור דיפוזיה דרך אבוביות הכליה, להתחבר עם יון מימן ליצירת אמוניום מה שמגביר הפרשת חומצה בשתן.

האמוניה (או יון האמוניום) נוצרת בכליות במהלך המטבוליזם של גלוטמין. המגיע לכליות מהכבד כאשר הנתרן מגיע אליהן מהדם. מטבוליזם של גלוטמין מתרחש בעיקר באבוביות הקרובות, המפרישות יוני אמוניה כאשר מכל מולקולה של גלוטמין נוצרות שתי מולקולות של אמוניה ואניון דו ערכי אחד. מולקולות האמוניה מופרשות באמצעות הטרנספורטר נתרן/מימן (במקום המימן), כאשר בזרוע העבה של לולאת הֶנְלֶה, האמוניה נספגת מחדש לתוך האינטרסטיציום, ושם חוזרת לאבובית בלולאה, או חוזרת לצינור המאסף ומשמשת לנטרול המימן. במצבי [[חמצת]], נוצר גירוי לאנזימים אשר מפרקים גלוטמין כדי לייצר אמוניום. יכולת הכליה להפריש אמוניה בשתן יכולה לגדול פי 4 במצבי חמצת.

במצבים של אי-תפקוד כבד כמו אלה שמוצאים בשחמת הכבד, יש נטייה למצבים של היפראמונֶמיה. מצב זה קשור ללייפת (פיברוזיס) בכבד, המשבשת את מעבר הדם הוורידי בכבד, ומעלה את לחץ הדם הוורידי ולעלייה ברמת האמוניה. בדומה, חסר של האנזים Ornithine transcarbamylase, האחראי במעגל האוריאה ליצירת ציטרולין, גורם אף הוא לעודף אמוניה בדם. מצב לא שכיח הידוע כתסמונת-HHH, {{כ}}(Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrulinuria), שהיא מפגע אוטוזומאלי רצסיבי של מעגל האוריאה, הפוגע בפעילות האנזים Ornithine translocase, מה שמביא להצטברות אמוניה בדם.

מצב נוסף הכרוך בהיפראמונמיה קשור בחסר של האנזים Carbamoyl phosphate synthase) CPS I), האנזים המקטלז את הריאקציה בה ATP וביקרבונאט מגיבים ליצירת קרבוניל פוספאט ו-ADP. בהמשך מגיב קרבוניל פוספאט עם אמוניה ליצירת Carbamate. פגם או חסר של האנזים CPS I גורם להצטברות ניכרת של אמוניה בדם. חסר באנזים CPS I מתברר כבר בימים הראשונים לחיים, כאשר תינוק עם פגם זה מראה חוסר אנרגיה (lethargic), חוסר תיאבון, בעיות בנשימה והיפותרמיה. לעתים מופיעים [[פרכוסים]], שקיעה ב[[תרדמת]], ובמקרים אחרים [[developmental delay|עיכוב בהתפתחות]] או פיגור שכלי.

מצבים של היפראמונמיה תורמים לתרחישי בלבול או רדימוּת, עד כדי תרדמת באנצפאלופתיה הפאטית, שכן מערכת העצבים רגישה במיוחד לעודף אמוניה, כאשר הפרעות נוירולוגיות יכולות להתרחש ברמות אמוניה שמעל 250 מיקרוגרם לדציליטר במבוגרים. אמוניה יכולה להגיע בקלות למוח דרך מחסום דם-מוח, ושם היא מוסבת לגלוטמאט בעזרת האנזים Glutamate dehydrogenase, מה שמביא במוח להתדלדלות ב-α-ketoglutaric acid. במצב זה חלה ירידה ברמת Oxaloacetate ושיבוש במעגל חומצת הלימון (TCA). כתוצאה מכך ייוצר חסר בתהליכים אירוביים של זירחוּן חמצוני, ונזק משמעותי בהפחתת אנרגיה לתאי עצב. בנוסף, רמות מוגברות של אמוניה המגיע למוח עלולות לשבש את הסינתזה של הנוירוטרנסמיטור החשוב GABA.

עוד תופעה מוחית לא רצויה הקשורה בעקיפין לעלייה ברמת אמוניה בדם, היא יצירה מוגברת של גלוטאמין במוח. הנפח של תאי גליה כגון אסטרוציטים מבוקר על ידי מטבוליזם תוך-תאי של גלוטאמין. כאשר רמות גלוטאמין עולות במוח, גדל נפח המוזל באסטרוציטים מה שיוצר בצקת מוחית, שנצפית בתינוקות עם היפראמונמיה בגין פגמים במעגל האוריאה.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

אמוניה מוגברת בכשל כבדי דוהר, שחמת הכבד, [[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]], במצבים אחדים של [[אי ספיקת לב|אי-ספיקת לב גדושה]], [[דימום במערכת העיכול]], ב[[חסימה של דרכי השתן]] או [[UTI|זיהום דרכי שתן]] בחיידקים המפרקים אוריאה, באנצפלופתיה הפאטית, בתסמונת Reye, או באלה המקבלים הזנה תוך-ורידית עשירה (היפראלימטציה). ובטיפולים תרופתיים כגון אמוניום כלוריד, בתכשירים מְשַתנים דוגמת [[Chlorthalidone]]{{כ}} ,Thiazide {{כ}},[[Furosemide]], ו-[[Ethacrynic acid]]. טיפולים ב[[פולימיקסין B]], [[מתיצילין]] ו[[איזוניאזיד]] וכן ב- [[Acetazolamide]] מעלים אף הם רמת אמוניה בדם. רמת אמוניה גבוהה בטיפולים של הזנה פן-אנטראלית (TPN), יצירת [[Portocaval shunt]] {{כ}}(Eck’s fistula), צריכת אלכוהול, או טיפולים במשככי כאבים נרקוטיים, ב[[Valproic acid|חומצה ולפרואית]], בבארביטורטים וב-Asparginase.

רמת אמוניה בדם גבוהה במספר מפגעים מטבוליים מוּלדים של מעגל האוריאה ושל מסלולים משיקים: רמת אמוניה גבוהה בדם הנלקח בצום ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type I]] וכן ב-[[Arginiemia]] וב-[[Ornithinemia]]. רמת אמוניה בדם מוגברת לאחר תזונה עשירה בחלבון ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type II]], ב-[[Citrullinemia]], ב-Argininosuccinic aciduria, ב-[[Hyperlysinuria]] וב-Dibasic aminoaciduria type II. גם במספר Organic acidemias נמצא עודף אמוניה בדם.

בתסמונת Reye או באנצפאלופתיה הפאטית מסיבה אחרת, מומלץ לבצע מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה. אמוניה נוטה להגיב עם חומצה אלפא קטו גלוטרית ליצירת גלוטמאט, המוסב בהמשך לגלוטאמין. לכן במצבים של היפראמונמיה מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה הוא מדד רגיש במצבי אנצפאלופתיה. אמנם רמת אמוניה גבוהה היא אמנם גורם חשוב בפתוגנזה של אנצפאלופתיה הפאטית, אך אין תמיד מתאם בין רמת אמוניה בדם לבין דרגת החומרה של האנצפאלופתיה.

רמות גבוהות במיוחד של אמוניה בתינוקות עם היוולדם יכולות להיגרם במצבי [[מחלה המוליטית של הילוד]], הנובעת מהרס של תאי דם אדומים של העובר על-ידי נוגדנים בדם האם שעוברים דרך השליה. זה קורה כאשר תאי הדם האדומים של העובר הם Rh חיוביים, ואלה של האם הם Rh שליליים.

רמת אמוניה מופחתת בטיפולים תרופתיים אנטיביוטיים כגון [[Kanamycin]], {{כ}}[[Cephalothin]], [[נאומיצין]] וטטרציקלין. טיפולים בלקטולוז, ב-[[Levodopa]], או ב-[[Diphenylhydramine]], כן טיפול במלחי אשלגן ונתרן, [[עישון]] או פעילות-יתר של החיידק לקטובצילוס אצידופילוס, וכן מעכבי MAO דוגמת [[Phenelzine]],{{כ}} [[Isocarboxazid]] ו-[[Tranylcypromine]], כל אלה מפחיתים רמת אמוניה בדם.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

רצוי להיות בצום של 8 שעות לפני הבדיקה, ואין לעשן באותו פרק זמן. יש להימנע מ[[פעילות גופנית]] מאומצת לפני הבדיקה. הבדיקה מתבצעת בפלזמה, ולכן יש להשתמש לנטילת הדם במבחנת ספירת דם (פקק סגלגל) או מבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק). בנטילת הדם יש להימנע מסגירה חזקה של כף היד, יש להכניס את המבחנה מיד לקרח, ולשלוח למעבדה במהירות האפשרית.

רצוי שהבדיקה תתבצע תוך 20 דקות מנטילת הדם. דגימת דם שעמדה לא מופרדת, או שיש בה נטייה להמוליזה, עלולה לתת תוצאות מוגברות באופן כזוב. רמת האמוניה בתוך כדוריות הדם האדומות גבוהה פי-2.8 מזו שבפלזמה, לכן קריטי לפסול דגימת פלזמה המוליטית. ללא כל קשר לסוג נוגד הקרישה שבמבחנה, חיוני למנוע ככל האפשר מגע עם אויר, וחמצון יתר של הדגימה. רצוי להשתמש בנטילת הדם במבחנות ואקום, שצריך למלא במידת האפשר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: סמנים מטבוליים]]

אמוניה - Ammonia

2012-07-26T17:43:00Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אמוניה
|שם לועזי=Ammonia
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם ובשתן
|תחום=מדידת רמת תוצר פירוק של חלבונים, העובר חילוף חומרים בכבד ליצירת שתנן (urea)
|יחידות מדידה=מיקרוגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=בדם: ביילודים ועד גיל 10 ימים - 170-340 מיקרוגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל שנתיים - 68-136 מיקרוגרם לדציליטר; מעל שנתיים ובמבוגרים - 19-60 מיקרוגרם לדציליטר. מקובל שבנשים רמת אמוניה נמוכה מזו שבגברים ב-10%{{ש}}בשתן (איסוף 24 שעות): בתינוקות בחודש הראשון לחיים - רמת אמוניה היא 635-3,120 מיליגרם ל-24 שעות; במבוגרים - רמת אמוניה בשתן היא 153-1,610 מיליגרם ל-24 שעות
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון מצבי כשל של הכבד כגורם ל[[hepatic encephalopathy|אנצפלופתיה הפאטית]], הערכת אפשרות של [[Reye's syndrome|תסמונת Reye]] בילדים בה עליית תלולה ברמת אמוניה מקדימה את העלייה ברמת אנזימי הכבד. מדידת אמוניה חיונית לברור ממדי [[שחמת הכבד]]. מדידת אמוניה מומלצת להערכת תפקוד הכבד במיוחד במצבי בלבול וישנוניות, ורעד בלתי מוסבר בידיים. בירור תינוקות במצבי תרדמת, וכן שימושית מדידת אמוניה במטופלים עם [[פיגור שכלי]] לגלות אפשרות של פגיעה במעגל האוריאה.

מדידת רמת אמוניה חיונית לאבחון מספר מפגעים מולדים של משגים מטבוליים.

== בסיס פיזיולוגי ==

אמוניה (NH3) היא ספק חנקן מרכזי בחילוף החומרים בגוף, הנחוץ לסינתזה של חומצות אמיניות. מעבר לאמוניה שמקורה בפרוק חלבונים מהמזון על ידי חיידקי מעי, אמוניה מסונטזת בגוף במטבוליזם של חומצות אמיניות כמו חומצה גלוטמית, או בריאקציה בה אדנוזין מתפרק על ידי האנזים Adenosine deaminase והופך ל-Inosine ולאמוניה. בכבד אמוניה הופכת לשתנן בסדרת ריאקציות במסגרת מעגל האוריאה.

אמוניה חיונית למאזן התקין של חומצה/בסיס בגוף. כתוצאה מריאקציה בה האנזים גלוטמינאזה מפרק גלוטמין ליצירת חומצה גלוטמית ואמוניום (+NH4) מופרש אמוניום בשתן מה שמפחית את מאזן החומצה בדם. אמוניה בעצמה יכולה לעבור דיפוזיה דרך אבוביות הכליה, להתחבר עם יון מימן ליצירת אמוניום מה שמגביר הפרשת חומצה בשתן.

האמוניה (או יון האמוניום) נוצרת בכליות במהלך המטבוליזם של גלוטמין. המגיע לכליות מהכבד כאשר הנתרן מגיע אליהן מהדם. מטבוליזם של גלוטמין מתרחש בעיקר באבוביות הקרובות, המפרישות יוני אמוניה כאשר מכל מולקולה של גלוטמין נוצרות שתי מולקולות של אמוניה ואניון דו ערכי אחד. מולקולות האמוניה מופרשות באמצעות הטרנספורטר נתרן/מימן (במקום המימן), כאשר בזרוע העבה של לולאת הֶנְלֶה, האמוניה נספגת מחדש לתוך האינטרסטיציום, ושם חוזרת לאבובית בלולאה, או חוזרת לצינור המאסף ומשמשת לנטרול המימן. במצבי [[חמצת]], נוצר גירוי לאנזימים אשר מפרקים גלוטמין כדי לייצר אמוניום. יכולת הכליה להפריש אמוניה בשתן יכולה לגדול פי 4 במצבי חמצת.

במצבים של אי-תפקוד כבד כמו אלה שמוצאים בשחמת הכבד, יש נטייה למצבים של היפראמונֶמיה. מצב זה קשור ללייפת (פיברוזיס) בכבד, המשבשת את מעבר הדם הוורידי בכבד, ומעלה את לחץ הדם הוורידי ולעלייה ברמת האמוניה. בדומה, חסר של האנזים Ornithine transcarbamylase, האחראי במעגל האוריאה ליצירת ציטרולין, גורם אף הוא לעודף אמוניה בדם. מצב לא שכיח הידוע כתסמונת-HHH, {{כ}}(Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrulinuria), שהיא מפגע אוטוזומאלי רצסיבי של מעגל האוריאה, הפוגע בפעילות האנזים Ornithine translocase, מה שמביא להצטברות אמוניה בדם.

מצב נוסף הכרוך בהיפראמונמיה קשור בחסר של האנזים Carbamoyl phosphate synthase) CPS I), האנזים המקטלז את הריאקציה בה ATP וביקרבונאט מגיבים ליצירת קרבוניל פוספאט ו-ADP. בהמשך מגיב קרבוניל פוספאט עם אמוניה ליצירת Carbamate. פגם או חסר של האנזים CPS I גורם להצטברות ניכרת של אמוניה בדם. חסר באנזים CPS I מתברר כבר בימים הראשונים לחיים, כאשר תינוק עם פגם זה מראה חוסר אנרגיה (lethargic), חוסר תיאבון, בעיות בנשימה והיפותרמיה. לעתים מופיעים [[פרכוסים]], שקיעה ב[[תרדמת]], ובמקרים אחרים [[developmental delay|עיכוב בהתפתחות]] או פיגור שכלי.

מצבים של היפראמונמיה תורמים לתרחישי בלבול או רדימוּת, עד כדי תרדמת באנצפאלופתיה הפאטית, שכן מערכת העצבים רגישה במיוחד לעודף אמוניה, כאשר הפרעות נוירולוגיות יכולות להתרחש ברמות אמוניה שמעל 250 מיקרוגרם לדציליטר במבוגרים. אמוניה יכולה להגיע בקלות למוח דרך מחסום דם-מוח, ושם היא מוסבת לגלוטמאט בעזרת האנזים Glutamate dehydrogenase, מה שמביא במוח להתדלדלות ב-α-ketoglutaric acid. במצב זה חלה ירידה ברמת Oxaloacetate ושיבוש במעגל חומצת הלימון (TCA). כתוצאה מכך ייוצר חסר בתהליכים אירוביים של זירחוּן חמצוני, ונזק משמעותי בהפחתת אנרגיה לתאי עצב. בנוסף, רמות מוגברות של אמוניה המגיע למוח עלולות לשבש את הסינתזה של הנוירוטרנסמיטור החשוב GABA.

עוד תופעה מוחית לא רצויה הקשורה בעקיפין לעלייה ברמת אמוניה בדם, היא יצירה מוגברת של גלוטאמין במוח. הנפח של תאי גליה כגון אסטרוציטים מבוקר על ידי מטבוליזם תוך-תאי של גלוטאמין. כאשר רמות גלוטאמין עולות במוח, גדל נפח המוזל באסטרוציטים מה שיוצר בצקת מוחית, שנצפית בתינוקות עם היפראמונמיה בגין פגמים במעגל האוריאה.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

אמוניה מוגברת בכשל כבדי דוהר, שחמת הכבד, [[אי ספיקת כליות|כשל של הכליות]], במצבים אחדים של [[אי ספיקת לב|אי-ספיקת לב גדושה]], [[דימום במערכת העיכול]], ב[[חסימה של דרכי השתן]] או [[UTI|זיהום דרכי שתן]] בחיידקים המפרקים אוריאה, באנצפלופתיה הפאטית, בתסמונת Reye, או באלה המקבלים הזנה תוך-ורידית עשירה (היפראלימטציה). ובטיפולים תרופתיים כגון אמוניום כלוריד, בתכשירים מְשַתנים דוגמת [[Chlorthalidone]]{{כ}} ,Thiazide {{כ}},[[Furosemide]], ו-[[Ethacrynic acid]]. טיפולים ב[[פולימיקסין B]], [[מתיצילין]] ו[[איזוניאזיד]] וכן ב- [[Acetazolamide]] מעלים אף הם רמת אמוניה בדם. רמת אמוניה גבוהה בטיפולים של הזנה פן-אנטראלית (TPN), יצירת Portocaval shunt]]) Eck’s fistula]]), צריכת אלכוהול, או טיפולים במשככי כאבים נרקוטיים, ב[[Valproic acid|חומצה ולפרואית]], בבארביטורטים וב-Asparginase.

רמת אמוניה בדם גבוהה במספר מפגעים מטבוליים מוּלדים של מעגל האוריאה ושל מסלולים משיקים: רמת אמוניה גבוהה בדם הנלקח בצום ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type I]] וכן ב-[[Arginiemia]] וב-[[Ornithinemia]]. רמת אמוניה בדם מוגברת לאחר תזונה עשירה בחלבון ב-[[Hyperammonemia|Hyperammonemia type II]], ב-[[Citrullinemia]], ב-Argininosuccinic aciduria, ב-[[Hyperlysinuria]] וב-Dibasic aminoaciduria type II. גם במספר Organic acidemias נמצא עודף אמוניה בדם.

בתסמונת Reye או באנצפאלופתיה הפאטית מסיבה אחרת, מומלץ לבצע מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה. אמוניה נוטה להגיב עם חומצה אלפא קטו גלוטרית ליצירת גלוטמאט, המוסב בהמשך לגלוטאמין. לכן במצבים של היפראמונמיה מדידת גלוטאמין בנוזל השדרה הוא מדד רגיש במצבי אנצפאלופתיה. אמנם רמת אמוניה גבוהה היא אמנם גורם חשוב בפתוגנזה של אנצפאלופתיה הפאטית, אך אין תמיד מתאם בין רמת אמוניה בדם לבין דרגת החומרה של האנצפאלופתיה.

רמות גבוהות במיוחד של אמוניה בתינוקות עם היוולדם יכולות להיגרם במצבי [[מחלה המוליטית של הילוד]], הנובעת מהרס של תאי דם אדומים של העובר על-ידי נוגדנים בדם האם שעוברים דרך השליה. זה קורה כאשר תאי הדם האדומים של העובר הם Rh חיוביים, ואלה של האם הם Rh שליליים.

רמת אמוניה מופחתת בטיפולים תרופתיים אנטיביוטיים כגון [[Kanamycin]], {{כ}}[[Cephalothin]], [[נאומיצין]] וטטרציקלין. טיפולים בלקטולוז, ב-[[Levodopa]], או ב-[[Diphenylhydramine]], כן טיפול במלחי אשלגן ונתרן, [[עישון]] או פעילות-יתר של החיידק לקטובצילוס אצידופילוס, וכן מעכבי MAO דוגמת [[Phenelzine]],{{כ}} [[Isocarboxazid]] ו-[[Tranylcypromine]], כל אלה מפחיתים רמת אמוניה בדם.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

רצוי להיות בצום של 8 שעות לפני הבדיקה, ואין לעשן באותו פרק זמן. יש להימנע מ[[פעילות גופנית]] מאומצת לפני הבדיקה. הבדיקה מתבצעת בפלזמה, ולכן יש להשתמש לנטילת הדם במבחנת ספירת דם (פקק סגלגל) או מבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק). בנטילת הדם יש להימנע מסגירה חזקה של כף היד, יש להכניס את המבחנה מיד לקרח, ולשלוח למעבדה במהירות האפשרית.

רצוי שהבדיקה תתבצע תוך 20 דקות מנטילת הדם. דגימת דם שעמדה לא מופרדת, או שיש בה נטייה להמוליזה, עלולה לתת תוצאות מוגברות באופן כזוב. רמת האמוניה בתוך כדוריות הדם האדומות גבוהה פי-2.8 מזו שבפלזמה, לכן קריטי לפסול דגימת פלזמה המוליטית. ללא כל קשר לסוג נוגד הקרישה שבמבחנה, חיוני למנוע ככל האפשר מגע עם אויר, וחמצון יתר של הדגימה. רצוי להשתמש בנטילת הדם במבחנות ואקום, שצריך למלא במידת האפשר.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: סמנים מטבוליים]]

נוגדנים לגליאדין לאבחון צליאק - Anti gliadin antibodies

2012-07-26T17:05:51Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לגליאדין
|שם לועזי=Anti gliadin antibodies
|קיצור=
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אימונולוגיה בדם
|תחום=מדידת רמת נוגדן באבחון של כרסת ([[צליאק]])
|יחידות מדידה=יחידות למיליליטר; (U/ml)
|טווח ערכים תקין=טיטר נוגדנים הנמוך מ-12 יחידות למיליליטר נחשב תקין
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

מדידת נוגדנים לגליאדין שימשה אחד הסמנים המוקדמים לאבחון [[מחלת צליאק]]. כיום ניתן למדוד טיטר של 2 סוגי נוגדנים (IgG ו-IgA) כנגד גליאדין, ובאופן פחות שכיח גם את טיטר הנוגדנים מסוג IgE כנגד גליאדין, כל זאת כחלק מסדרת בדיקות רחבה יותר של רמת נוגדני אנדומיזיום, טרנסגלוטמינאזה ורטיקולין, באישוש או שלילה של מחלת צליאק.

== בסיס פיזיולוגי ומשמעות תוצאות הבדיקה ==

כרסת או צליאק היא מפגע מעיים הנגרם מרגישות לגליקופרוטאין gliadin המרכיב יחד עם החלבון glutenin את הגלוטן המצוי בדגנים אחדים כגון חיטה, שעורה, שיבולת שועל ושיפון. בגרעין החיטה מהווה הגלוטן עד 80% מהחלבון, ושני מרכיביו העיקריים גליאדין וגלוטנין, מחוברים ביניהם בקשרים דיסולפידיים. חלבונים נוספים בגלוטן הם אלבומין וגלובולין. הגלוטן מורכב מחלבוני אגירה (prolamines) העשירים מאוד בחומצות אמינו proline ו-glutamine, וכן ברצפים חוזרים ונשנים של Pro-Ser-Gln-Gln ו-Gln-Gln-Gln-Pro, וריבוי זה של שיירי פרולין מגן על חלבונים אלה מפעילות ביקוע פרוטאוליטית. דגנים שונים מכילים פרולאמינים ייחודיים כאשר הפרולאמין בחיטה הוא גליאדין (gliadin), בשיפון הוא secalin, בשעורה הוא hordein, ובשיבולת שועל הוא avenin.

הגליאדין הוא חלבון פוליפפטיד מונומרי המורכב מ-250 עד 300 חומצות אמינו, ויש לו וריאנטים מסוג אלפא, גמא ואומגה. כאשר גליאדין מתפרק במערכת העיכול, הוא מותיר מספר פוליפפטידים עמידים בפני פירוק נוסף והם מזוהים על ידי תאי החיסון כגורמים זרים שיש לסלקם מן הגוף. הבולט שבהם הוא קטע של גליאדין אלפא המכונה פפטיד 33-mer, שמורכב מ-33 חומצות אמינו (שיירים 57-89). למרות עמידותו מפני ביקוע נוסף במערכת העיכול, הוא מתפרק בתוך התאים וגם על ידי חיידקים, ונראה שהוא זה המשרה תגובה חיסונית ייחודית. קיים קטע נוסף בגליאדין אלפא, פפטיד mer-19 (המורכב משיירים 31-49), שחשיבותו בהפעלת המערכת החיסונית הלא ייחודית. פפטיד 33-mer מצוי בגלוטן של החיטה, השעורה והשיפון ויתכן גם בשיבולת-שועל, אך לא באורז ובתירס. בחיטה, גליאדין מקוּדד על ידי שלוש מִקבצי גנים שונים, AA, BB ו-DD, שמייצרים שלושה סוגי גליאדין מעט שונים.

בצליאק מתרחשות הפרעות במערכת החיסונית על שני מרכיביה העיקריים, החיסון התאי והחיסון ההומוראלי ואולי אף במידה פחותה יותר גם מערכת המשלים. עיקר ההפרעה מופיע במרכיב החיסון התאי. בעקבות החדירות המוגברת של תאי האפיתל במעי, הגליאדין חודר לתא ושם עובר דה-אמידציה על ידי האנזים tissue transglutaminase או TTG. הגליאדין הקטום לאחר דה-אמידציה והאנזים TTG מוּצגים לתאי T מציגי-האנטיגן, ואז מתחוללת תגובת שרשרת תגובות בשני מרכיבי מערכת החיסון, האחד יתבטא בתגובת תאי TH1 עם הפרשת אינטרפרון ו-TNFα, ובאחר יכנסו לפעולה תאי TH2 להפעלת תאי B מה שיביא ליצירה והפרשה של נוגדנים, שחלקם יהיו מכוונים כנגד גליאדין והאנזים TTG. מתווכים דלקתיים כגון TNFα פועלים על משתית (matrix) התא, וגורמים להרס רקמת החיבור, תוך כדי הפעלת אנזימי MMP הפרוטאוליטים שיגרמו להרס הרקמה והשטחת הסיסים ושגשוג (hyperplasia) של הקריפטות כתגובה "מפצה". זאת ועוד, נוגדנים כנגד TTG ינטרלו את פעולתו וימנעו את הפעלת הגורם TGFβ האחראי להבשלה (maturation) של תאי המעי. כלומר האפקט המשותף של הרס המשתית וההפרעה להבשלת תאי המעי, יגרום כאמור להשטחת הרירית ולהפרעה בהבשלה של תא הציפוי של רירית המעי.

למרות שמחלת צליאק שכיחה יחסית (מקרה אחד לכ-150 פרטים באוכלוסייה המערבית), רבים מהנגועים במחלה אינם מודעים לכך. זאת בעיקר לשוֹנוּת בתסמינים, שיכולים אף להיות מתונים אם בכלל, גם כאשר המחלה מאובחנת בוודאות בביופסיה של המעי. לכן חיוני כל כך לשפר את דרכי האבחון של המחלה. בישראל ההערכה לשכיחות המחלה היא של 1:157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים. רוב חולי צליאק כאמור אינם מאובחנים, כאשר על פי הערכות רק אחד משבעה נגועים במחלה מאובחן.

מכיוון שהגליאדין הוא החלבון העיקרי שמעורר תגובות אלרגיות אצל חולי צליאק, בדיקת נוגדנים לגליאדין יכולה לשמש כלי אבחוני יעיל למחלת הצליאק. לעיתים קרובות חולי צליאק מייצרים נוגדנים לגליאדין מסוג IgA, כמו גם נוגדנים לגליאדין מסוג IgG. הן בדיקת IgG והן בדיקת IgA משמשות לאבחון מחלת צליאק. בשנות-70 ובתחילת שנות ה-80 נעשו הבדיקות עם נוגדנים לגליאדין מסוג IgG ו-IgA זמינות לאבחון המחלה, כאשר המסקנה אז הייתה שלנוגדנים מסוג IgG יש רגישות טובה, ולעומתם לאנטי-גליאדין מסוג IgA יש סגוליות טובה, ולכן שילוב של שניהם בבדיקה עשוי לשפר את יכולת האבחון של צליאק. יחד עם זאת, כבר בשלב מוקדם של השימוש בהם, הסתבר שגם בנבדקים שאינם חולים בצליאק, ניתן למצוא כייל טיטר גבוה של נוגדנים לגליאדין. נוגדן IgA כנגד גליאדין מתגלה בערך ב-80% מחולי צליאק והוא מכוון כנגד שלושת סוגי הגליאדין α, β ו-γ. נוגדנים מסוג IgE כנגד גליאדין נמצאים באופן אופייני במצבי אלרגיה כגון urticaria ו-אסתמה, כאשר היעד לכל הנוגדנים האלרגניים הוא גליאדין מסוג ω-5.

הניסיון המצטבר עם נוגדנים לגליאדין, שהן עלולות להניב תוצאה חיובית, גם אם אין מדובר בחולי בצליאק, הגביר את הצורך לאיתור בדיקות בעלות סגוליות גבוהה יותר לאבחון צליאק. כך הוכנסה בשנת 1984 בדיקת נוגדנים לאנדומיזיום מסוג IgA, שאחוז הניבוי השלילי שלה גבוה, כאשר היא תתקבל שלילית ב-95% מהמקרים בהם נשללה המחלה. בדיקה חדשה יחסית הבאה במקום בדיקת הנוגדנים לאנדומיזיום, היא זו של קביעת נוגדנים מסוג IgA לטרנסגלוטמינאז, שנקראת גם Anti TTG. כמו בבדיקת נוגדנים לאנדומיזיום, גם בדיקה זו מבוצעת כאשר אחת מבדיקות הנוגדנים לגליאדין מניבה תוצאה חיובית. בדיקה אחרת המוזכרת בהקשר של אבחון צליאק, היא זו של נוגדנים לרטיקולין (ARA), שהוא מרכיב של רקמת החיבור, אך השימוש בו מוגבל, שכן היא בעלת סגוליות מוגבלת, וניתן למצוא נוגדנים אלה רק ב-60-65% מבין המאובחנים עם המחלה.

היום נחשבות בדיקות הנוגדנים נגד אנדומיזיום או נגד TTG לבעלות המהימנות הגבוהה ביותר באבחון המחלה. יחד עם זאת, עדיין ניתן לאשר את קיומו של צליאק רק עם השלמת האבחון בדגימה היסטולוגית של ביופסיה. ראוי להדגיש שבכל אחת מהבדיקות בהן נעשה שימוש בנוגדני IgA יש לבצע כבדיקה מקדמית קביעת רמת מקטע IgA בדם, כדי לשלול אפשרות של חסר מולד של IgA שנמצא בערך ב-0.2-0.3% באוכלוסייה הכללית, אך יחד עם זאת ידוע ש2.0-2.5% מחולי צליאק נמנים על אלה עם חסר IgA. רמה נורמאלית של IgA בדם נחשבת זו בה רמת אימונוגלובולין זה גבוהה מ-20מיליגרם לדציליטר.

אם פנל בדיקות צליאק, נותן רק תשובה חיובית ל-antigliadin IgG, זו אינה תשובה המרמזת בהכרח לקיום המחלה, אם הנבדק אינו IgA deficient, מתוקנן לגילו. ילדים קטנים מייצרים פחות IgA מאשר ילדים בוגרים יותר ולבטח בהשוואה למבוגרים. תוצאה מאוד מוגברת של אנטיגליאדין מסוג IgG, לדוגמה טיטר יותר גבוה מאשר פי-3 או פי-4 מסף הנורמה העליון במעבדה המבצעת את הבדיקה, יכול בהחלט לרמז למפגעים בהם המעי חדיר יותר לגלוטן. מצב אחרון זה ייתכן במצבי אלרגיות למזון, בלייפת כיסתית (cystic fibrosis), הדבקות טפיליות, במחלת קרוהן, או בסוגים אחרים של מחלות אוטואימוניות הפוגעות במערכת העיכול. נוגדנים שנכנסו לשימוש לאחרונה הם נוגדנים כנגד DGP או Deamidated Gliadin Peptide, הכוללים נוגדנים מסוג IgG שניתן לבדקם גם בחוסר ב-IgA. לנוגדנים ל-DGP רגישות וסגוליות גבוהות אך נכון להיום לא ברור אם הם יכולים להחליף את נוגדני ה-TTG באבחון המחלה.

לבדיקות נוגדנים לגליאדין הנעשות בשיטת ELISA או ב-RIA, נקבע רף נורמה עליון של 12 יחידות למיליליטר, כאשר במקרים אופייניים של המחלה רמת הנוגדנים הללו עשויה להגיע עד לערכים שמעל 200 יחידות למיליליטר. כצפוי, מעבר לדיאטה נטולת-גלוטן, תביא לדעיכה ברמת נוגדנים אלה, שזמן מחצית החיים שלהם בדם הוא כ-120 יום. נתונים אפידמיולוגיים מראים אמנם שבמאובחנים עם צליאק עם רמת נוגדנים גבוהה לגליאדין (מעל 200 יחידות למיליליטר), תימצא ירידה של 50% ברמת הנוגדנים תוך 4 חודשים ממועד המעבר לדיאטה נטולת-גלוטן, כאשר לאחר שנה רמת נוגדנים אלה תהיה כ-12% מרמתם לפני השינוי בדיאטה, ורק כעבור שנתיים תימדד בהם רמת נוגדנים לגליאדין הנמוכה מ-12 יחידות לליטר. מצב הידוע כ-Refractory Coeliac Disease, יכול לגרום לכך שגם במצב של דיאטה נטולת-גלוטן, תימנע חזרה של רמת הנוגדנים נגד גלוטן לתחום הנורמה. הדבר קשור לאפשרות שהלימפוציטים ממשיכים להיות מגורים ולגלות רגישות לגליאדין, אף אם האנטיגן במזון שהביא לגירוי לימפוציטים אלה במקור, כבר הורחק מהדיאטה.

מבחן הנוגדנים לגליאדין כמו גם אלה לאנדומיזיום או לטרנסגלוטמינאזה, אמנם שימושיים בזיהוי אלה עם סבירות גבוהה לצליאק, אך אין בהם כדי לשמש לשלילת המחלה, ואף אין בהם לשלול מגוון רחב יותר של מפגעים המושרים על ידי גלוטן. ביופסיה של המעי הדק הייתה ונותרה בדיקת "הזהב" האבחונית המוחלטת. חוסר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שוללת למעשה נוכחות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, [[סוכרת]], או כשיש קושי באבחנה.

רגישות וסגוליות של IgA כנגד גליאדין בקרב ילדים מאובחנים עם צליאק נמצאה בסקר אירופי משנת 1997 כ-80% ו-92%, בהתאמה, עם ערכי ניבוי חיובי ושלילי של 67% ו-96%, בהתאמה. הרגישות והסגוליות של נוגדני IgG לגליאדין, נמצאה בסקר זה כ-83% ו-79%, בהתאמה, עם ערכי ניבוי חיובי ושלילי של 45% ו-96%, בהתאמה. מחקר מאוד מצוטט שנערך בילדים עם צליאק, שהתפרסם ב-Acta Paediatr ב-1996, מצא שרגישות נוגדני IgG לגליאדין הייתה גדולה במיוחד (100%), לעומת רגישות של 72% של בדיקת נוגדני IgA לגליאדין. לעומת זאת, סגוליות נוגדני IgA לגליאדין נמצאה כ-96.6% לעומת סגוליות נמוכה יחסית של 63.3% של נוגדניIgG לגליאדין.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

יש ליטול דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) ללא צום או הכנה מיוחדת.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לאנדומיזיום - Anti endomysial antibodies

2012-07-26T17:05:07Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לאנדומיזיום
|שם לועזי=Anti endomysial antibodies
|קיצור=EMA
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=אימונולוגיה בדם
|תחום=אבחון וניטור של [[מחלת צליאק]], וכן של [[Dermatitis herpetiformis]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=אי גילוי נוגדנים לאנדומיזיום כמקובל באנשים בריאים, או אף באלה עם מחלת צליאק או עם dermatitis herpetiformis המקפידים על דיאטה נטולת גלוטן.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

בדיקות לאבחון והערכה של [[מחלת צליאק]] נדרשות למטופלים עם תסמינים המרמזים לאפשרות של [[כרסת]] כמו תזונה לקויה, ספיגה לקויה, הקאות ושלשולים, כאבי בטן ונפיחוּת, חולשה ועייפות, איבוד משקל, התכווצויות בטן, לעתים צואה דמית, שמנונית או מדיפה ריח רע, או שינויים באנאמל של השן. בדיקות להערכת צליאק יכולות להידרש כחלק מבירור יותר מקיף של תסמינים אחרים כגון אנמיה מחסר ברזל שאינה מגיבה לתוספי ברזל, או ברור של [[אוסטיאופורוזיס]]. בילדים ברור מעבדתי של אפשרות לכרסת יופיע במציאות של תסמינים גסטרו-אנטראליים, עיכוב התפתחותי, [[קומה נמוכה]], כשל שגשוגי ([[FTT]]).

ברור נוגדנים לאנדומיזיום (EMA) וטסטים רלוונטיים נוספים מתבצעים גם לניטור מצב המחלה, ולבירור ההיענות של המאובחן במחלה לדיאטה נטולת גלוטן. לעתים תתבצע בדיקת EMA במקרים של חשודים לצליאק ללא תסמינים, בשל קרבה מדרגה ראשונה לחולי צליאק מאובחנים, ולעתים פחות שכיחות תתבצע בדיקה זו כחלק מבירור של מטופלים עם מחלה אוטו-אימונית מאובחנת אחרת. ברור נוגדנים לאנדומיזיום ייעשה גם במקרי של בירור אפשרות למפגע עורי מסוג [[Dermatitis herpetiformis]].

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מפגע אוטו-אימוני של המעי הדק בבני-אדם, המושרה על ידי חשיפה ישירה לחלבון gliadin המופיע בחיטה, לחלבון horedin הנמצא בשעורה, לחלבון secalin הנמצא בשיפון ואולי אף לחלבוני avenin הנמצאים בשיבולת שועל. המחלה מתאפיינת בנזק במעי הדק עם הניוון של סיסי המעי (villi) והיפרפלזיה של הקריפטות מה שגורם לספיגה לקויה. בנוסף לחסך תזונתי והפרעה בצמיחה, מחלת צליאק שאינה מטופלת זמן ממושך כרוכה אף בסיכון מוגבר לממאירות, בעיקר ללימפומה של תאי T במעי. הסתבר שהקשר בין מחלת צליאק למפגעים אוטו-אימוניים אחרים, דוגמת תרומבוציטופניה אוטואימונית, נמצאת במתאם ישיר למשך החשיפה לגלוטן.

הקריטריון המעודכן לאבחון צליאק כולל את אי הסדירויות האופייניות למחלה זו בבצוע ביופסיה, בנוסף לגילוי נוגדנים למספר מוגדר של אנטיגנים, וזאת כאשר הנבדק נחשף באופן שגרתי למזון המכיל גלוטן, או כאשר חלה ירידה משמעותית בתסמינים הקליניים או בטיטר של נוגדנים אלה כאשר הנבדק נגמל ממזון מכיל גלוטן לתקופה משמעותית. החיפוש אחר מבחנים סרולוגיים ספציפיים, רגישים ופשוטים לביצוע התעורר כדי להימנע במידת האפשר מביצוע בדיקות חודרנית כביופסיה או אנדוסקופיה לגילוי המפגע. למרות שביצוע ביופסיה של המעי הדק נותר "מדד זהב" לאשרור אבחון של צליאק, הזמינות של מבדקי נוגדנים לאנטיגנים סגוליים לצליאק הפחיתה משמעותית ביצוע ביופסיות בשגרת ההתנהלות עם מחלה זו.

למרות שההערכה היא ש-0.6-1.0% באוכלוסייה נגועים במחלת צליאק, רובם המכריע של הנושאים את המפגע הזה, נותרים ללא אבחון. זאת או כיון שהתסמינים מתונים או אף חסרים לעתים, גם כאשר הנזק במעי הדק מתגלה בדיעבד בביופסיה. סיבה אחרת לחסר באבחון צליאק, נובע מכך שאחדים מהתסמינים של מפגע זה עלולים להיות מיוחסים למפגעי מעי אחרים.

'''אבחון [[מחלת צליאק]]''' מורכב מ-2 שלבים:{{ש}}בשלב ראשון, מעבר לתסמינים הקליניים המחשידים, מתברר קיום של תת-ספיגה במעי הדק על ידי בדיקות שאינן ייחודיות לצליאק, כמו ספירת דם בדיקות ביוכימיות של רמת ויטמינים אחדים, מבחן ספיגת קסילוזה, ומדידת ממדי האיבוד של שומנים בצואה. בשלב הבירור השני, נערכות בדיקות המכוונות לאבחון מחלת הצליאק. על בסיס ההכרה שהמחלה נגרמת על ידי היפגעות רירית המעי מתהליכים אוטו-אימונולוגיים, בודקים בדם של החולה הימצאות של נוגדנים נגד מרכיב gliadin של גלוטן, נוגדנים כנגד האנזים הרקמתי טרנסגלוטמינאזה, וכן נוגדנים נגד אנדומיזיום (המשקפים נזק רקמת המעי בתגובה לחשיפה לגלוטן), אשר מתגלים בזמן מחלה פעילה.

בשנת 1979 היה זה Singer הראשון שהציע שנוגדנים לגליאדין (שמרכיב יחד עם החלבון gluetnin את הגלוטן) עשויים לשמש כלי אבחוני יעיל. מאז, הוכנסו לשימוש בדיקות נוגדנים anti-gliadin (מסוג [[IgG]] ו-[[IgA]]), בדיקת נוגדנים מסוג IgA לאנדומיזיום שהוכנסה בשנת 1984, בדיקת נוגדנים מסוג IgG ו-IgA כנגד האנזים הרקמתי transglutaminase{{כ}} (tTG) שהוכנסה בשנת 1997, ואף מדידת נוגדנים אנטי רטיקולין שהוא מרכיב עצמי של רקמת החיבור.

האנדומיזיום היא שכבה חיבור דקה ועדינה המקיפה את הסרקולמה שהיא הממברנה של סיבי שריר אינדיבידואלים, ומשמעות ביטוי זה היא "בתוך השריר". המבנה הרטיקולארי של אנדומיזיום עשוי מסיבי קולגן, ובתוכו ניתן למצוא גם קפילארות דם, תאי עצב, ואלמנטים לימפטיים. בעוד שאנדומיזיום היא מעטפת הסיב הבודד, אפימיזיום היא המעטפת קבוצת סיבים (אלומה), ואילו פרימזיום היא המעטפת החיצונית של השריר.

שכבת האנדומיזיום העוטפת את סיב השריר, מכילה את האיזו-אנזים הרקמתי Transglutaminase, או tTG, והנוגדנים העצמיים המתגלים בחלולי צליאק לאנטיגן זה מוגדרים כנוגדנים לאנדומיזיום או EMA. כך שלמעשה מבדק זה מזהה את האנטיגן המשמש יעד לנוגדן במבדק anti-tTG, אם כי ההערכה היא שבדיקת EMA מזהה בנוסף אנטיגנים נוספים ייחודיים לשכבת האנדומיזיום. אחת ההוכחות לכך שיצירת נוגדנים לאנדומיזיום מתרחשת אמנם בתאי הרירית של המעי הדק בחולי צליאק, הושגה במחקר שהתפרסם בשנת 2002 ב-Amer J Gastroenterol, בו הודגמה נוכחות של נוגדנים אלה בנוזל הצואה.

באופן מובהק ניתן לחלק את המבדקים השונים של נוגדנים בהערכת מחלת צליאק לשני סוגים: אלה המכוונים כנגד גלוטן (שהם נוגדני IgG ו-IgA כנגד מרכיב הגליאדין שלו), ואלה המכוונים כנגד אנטיגנים "עצמיים" שמקורם ברקמת המעי (נוגדני IgA כנגד האנזים טרנסגלוטמינאזה רקמתי או כנגד אנדומיזיום).

מתברר שמתוך מבחר הבדיקות הסרולוגיות המקובלות כיום לאבחון צליאק, אף לא אחת מהן מושלמת. לכן מומלץ להיעזר בפאנל של מספר בדיקות במידת האפשר, כאשר בנוסף למבדק של נוגדני IgG ו-IgA לגליאדין (שמספר המעבדות הקובעות אותו הולך ומתמעט), יתבצעו מבדקי נוכחות נוגדנים מסוג IgG ו-IgA ל-tTG (המבחן המקובל ביותר כיום), בדיקת נוגדי IgA לאנדומיזיום (EMA), ומדידת סך רמת ה[[אימונוגלובולין]] IgA (כדי לשלול חסר של סוג נוגדנים זה). היתרון בביצוע כולל של פאנל מבדקים זה לגלות מקרים של חסר התאמה בין ממצאי anti-tTG ו-EMA, גילוי מקרים של תוצאת seronegative בצליאק, בעיקר בילדים מתחת גיל 3 שנים שמידת יצירת נוגדני IgA עלולה להיות נמוכה אצלם.

כמו כן חוסר התאמה בין תוצאות מבחן anti-tTG ו-EMA, יכול לנבוע משימוש בקיטים מסחריים שונים, המפיקים tTG מכבד של חזירי-ים, או כאלה המשתמשים ב-tTG ממקור אנושי, בהם יש לאצוות שונות ערכי-סף שונים. שיקולים אלה ואחרים עלולים לגרום להערכת-חסר של צליאק בביצוע של בדיקה אחת מאלה באופן יחידני. לאחרונה התגלה לדוגמה, שרמת הנוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל מוגברת באופן כזוב בנבדקים הסובלים מסוכרת type 1, או באלה עם הפאטיטיס אוטו-אימונית.

בעוד שהרגישות של מדידת נוגדני IgG ו-IgA כנגד גליאדין הייתה בסדר גודל של 89%, הרי שהרגישות של נוגדני IgA כנגד אנדומיזיום או כנגד tTG קרובות מאוד ל-100%. הסגוליות (ספציפיות) של הנוגדן לגליאדין מסוג IgA היא של 96%, ואילו זו של הנוגדן לגליאדין מסוג IgG היא של 78%. הסגוליות של נוגדן IgA כנגד אנדומיזיום היא 100%, וזו של נוגדן IgA כנגד tTG היא של 97%. אך כושר הניבוי (predictive value) הגבוה ביותר לאבחון צליאק הוא בביצוע בדיקת EMA למדידת הנוגדנים לאנדומיזיום (מעל 98%), והוא נמוך משמעותית לגבי מדידת הנוגדנים לגליאדין ול-tTG. המגבלות הבולטות של ממצאי מבדק EMA הן או בילדים מתחת לגיל 3 שנים עם ייצור מוגבל של IgA, או במצבים של מחלת צליאק עם נזק מתון בלבד לסיסי המעי.

במאי 2010 התפרסמה ב-JAMA מטה-אנליזה שסיכמה 16 מחקרים באיכות טובה, שכללו במשותף 6,085 נבדקים לאפשרות של מחלת צליאק. שמונה ממחקרים נסקרים אלה שבחנו נוגדני IgA לאנדומיזיום, הגיעו לתוצאה ממוצעת של 90% רגישות, ו-99% סגוליות. בשבעה מהמחקרים בהם נבחנו נוגדני IgA ל-tTG, נמצאה רגישות ממוצעת של 89% וסגוליות של 98%.

כללית, למרות שניתן לנטר נוכחות של נוגדנים מסוג IgG או IgA לאנטיגנים השונים האופייניים למחלת צליאק, יש יתרון מוּבנֶה לנוגדנים מסוג IgA, כיון שהם מראים בדרך כלל סגוליות רבה יותר, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופרש על ידי תאי המעי. יחד עם זאת, מדידת נוגדנים מסוג IgG הופכת מנדטורית כאשר מדובר בנבדק המשתייך לאותם 0.15-0.20% באוכלוסיה הכללית שהם IgA deficient, ועוד חשובה מכך העובדה שדווקא בין המאובחנים במחלת צליאק אחוז אלה שאינם מפרישים נוגדני IgA גדול פי 10-12 ממה שמקובל באוכלוסיה הכללית. לכן ההמלצה הגורפת בבירור סרולוגי של מחלת צליאק, לכלול מדידה של רמת IgA בנסיוב הנבדק, לגלות שמא מדובר במי שרמת אימונוגלובולין זה בדמו נמוכה במיוחד או לעתים אף חסרה.

במקרים בהם יש חשד למחלת צליאק סמויה, כאשר ממצאי הביופסיה כמו גם תוצאות המבחנים הסרולוגיים מתקבלים שליליים או גבוליים, ניתן להחליט על gluten challenge, על ידי החזרת הנבדקים לדיאטה שאינה משוללת גלוטן. כך ניתן יהיה לחזור על הבדיקות הסרולוגיות, או אף על בדיקת הביופסיה לאבחון של אטרופיה אפשרית של סיסי המעי הדק. תוצאה שלילית של אי נוכחות נוגדנים כנגד אנדומיזיום אינה שוללת באופן מוחלט אבחון של מחלת צליאק או של dermatitis herpetiformis. גם בדיקת EMA של נבדקים עם רגישות נמוכה עד מתונה לגלוטן אנטרופתיה מתונה, יכולה להתקבל שלילית. מאידך גיסא, ככל שטיטר הנוגדנים לאנדומיזיום גבוה יותר, הדבר מרמז על נזק היסטולוגי ניכר יותר לרקמת המעי הדק.

חסרונו של מבחן EMA בהשוואה למבחני אנטי גליאדין ואנטי tTG הוא בכך ששני האחרונים הם מבחני ELISA כמותיים, בעוד שמבחן EMA הוא מבדק מיקרוסקופי-איכותי, בו קיים שיקול ההערכה הסובייקטיבי של איש המעבדה, וממילא תיתכן שונוּת בין תוצאות המבדק המתבצע על ידי אנשי מעבדה שונים. הפרוצדורה המקובלת של מבדק EMA בבחינה מיקרוסקופית של ספיחת נוגדני IgA פלואורסצנטים לדגימה היסטולוגית של ושט קוף, היא ממושכת וסובייקטיבית בהערכה איכותית של הממצאים. שמיר וחבריו פרסמו ב-IMAJ נתונים על בחינת מבדק ניסיוני משופר של מדידת נוגדנים לאנדומיזיום בשיטת ELISA, בשימוש של אנטיגנים ממקור כבד קוף, שנוקו בשיטת עמודת זיקה (affinity chromatography). נתוני מחקר זה העלו מתאם גבוה עם מבדק מקביל בו נבדקו רמות נוגדנים ל-tTG.

מבדקים נוספים שנוסו לאחרונה בהקשר של אבחון צליאק, ואלה הם:
# נוגדנים מסוג IgA או IgG כנגד DGP או Deaminated gliadin peptide, שיכול לתת תשובה חיובית בחולי צליאק אחדים בהם מתקבלת תשובה שלילית במבדק של anti-tTG, כולל ילדים מתחת לגיל 3 שנים.
# נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, שיכולים להצביע על נזק מוגבר יותר למעי. נוגדנים מסוג IgA כנגד reticulin היו למעשה הנוגדנים הראשונים שנוסו בזיהוי סרולוגי של צליאק עוד בשנת 1973, אך כיום הם אינם נכללים בפאנל הנוגדנים הנבחנים. נוגדנים כנגד רטיקולין הנבחנים כנגד כליה של חולדה, הם בעלי רגישות סגוליות נמוכה יותר מאלה המושגים במבדקים האחרים, וניתן למצוא אותם רק ב-60% מחולי צליאק.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

אין צורך בהכנות מיוחדות או בצום, אך יש להקפיד שהנבדק לא עבר דיאטה נטולת גלוטן חודשים או אף שבועות אחדים לפני עריכת הבדיקה, שכן תוצאותיה מותנות בחשיפה נוכחית לגלוטן במזון. את הדם יש ליטול במבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). אם הבדיקה אינה מתבצעת מייד, ניתן לשמור את הנסיוב עד 14 יום בקירור. הבדיקה היא למעשה בחינה מיקרוסקופית-פלואורסצנטית בלתי-ישירה בה מודדים נוכחות של נוגדנים מסוג IgA בנסיוב לאנדומיזיום המופק מרקמת וושט של קוף Rhesus.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית בצליאק - Anti tissue transglutaminase antibodies in celiac

2012-07-25T11:27:45Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית לצליאק
|שם לועזי=Antibodies to tissue tranglutaminase
|קיצור=נוגדנים ל-tTG, וכן ATA או anti-transglutaminase antibodies
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=זיהוי מחלת [[צליאק]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgA: פחות מ-4.0 יחידות למ"ל - תוצאה שלילית; 4.0-10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית חלשה; מעל 10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית.{{ש}}רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgG: פחות מ-6.0 יחידות למ"ל- תוצאה שלילית; 6.0-9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית חלשה; מעל 9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת נוגדנים מסוג [[IgA]] או [[IgG]] מהווה חלק מהערכת אפשרות של מחלת [[צליאק]] בחשודים למחלה זו, כולל מטופלים עם תסמינים קליניים מתאימים, או כאלה עם תסמינים א-טיפיים, ומטופלים בדרגת סיכון גבוהה לצליאק כמו אלה עם רקע משפחתי, אבחנה קודמת של מפגעי מעי, החיוביים לגנוטיפ HLA DQ2 ו/או DQ8. בדיקת נוגדנים ל-Tissue transglutaminzse {{כ}}(tTG) משמשת גם לניטור ההקפדה על דיאטה חופשית מגלוטן במטופלים עם צליאק או עם [[Dermatitis herpetiformis]].

בדיקה זו מתבצעת בנבדקים עם בעיות [[תת-תזונה]] כרונית או עם בעיות ספיגה, כאשר התסמינים יכולים להיות בלתי ספציפיים, באופן המקשה על אבחון המחלה. תסמינים כגון [[כאבי בטן]] ונפיחות, [[אנמיה]] על רקע חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול בתוספי ברזל, נטייה לדימומים, [[דימום מדרכי העיכול|צואה דמית]], כאבי עצמות ומפרקים, שינויים בשכבת האמייל של השיניים, [[שלשולים]], עייפות, חולשה, נפיחנות, צואה שמנונית בעלת ריח דוחה, כיבים בפה, [[הקאות]], [[ירידה במשקל|איבוד משקל]].

בדיקה זו יכולה להידרש לבירור אנמיה באופן כללי, [[אוסטאופרוזיס]], בעיות פריון, ואף בסוגי [[פרכוסים]] העלולים להיות קשורים לצליאק. בילדים בדיקה זו תתבצע כאשר הילד מראים תסמינים גסטרואנטראליים, עיכוב התפתחותי, [[קומה נמוכה]] וכשל שגשוגי ([[FTT]]).

בדיקת נוגדנים ל-tTG תוזמן כאשר חולה צליאק נמצא תקופה ממשמעותית על [[דיאטה]] נטולת גלוטן, והבדיקה נועדת להיווכח אם אמנם חלה דעיכה ברמת נוגדנים אלה, כדי לבחון שהדיאטה אכן יעילה בשיכוך התסמינים ובהפחתת הנזק ברירית המעי.

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף מגיבה באופן לא ראוי עם הגליקופרוטאין Gliadin שיחד עם Glutenin יוצר את הגלוטן הנמצא בחיטה, שיבולת שועל, שיפון ושעורה. מערכת המבחנים הנוכחית לאבחון צליאק אמורה לגלות נוגדנים עצמיים שלוקים בצליאק מייצרים כחלק מהתגובה החיסונית. בעבר, הדרך היחידה לאבחן צליאק הייתה בביצוע ביופסיה של המעי הדק. גם כיום מהווה בדיקה מיקרוסקופית להדגמת אטרופיה של סיסי המעי משמשת מדד הזהב לאשש אבחון של צליאק, אך הזמינות של מבחני דם לא חודרניים לסריקה של אוכלוסיית נבדקים גדולה, הפחיתה בהרבה את מספר הביופסיות הנדרשות.

בשנים האחרונות נרשמה עלייה באבחון של צליאק גם בגיל מבוגר, כאשר ב- 20% מהמקרים המחלה תתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל רקע של תסמינים מגיל צעיר. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התסמינים בקבוצות אלה יכללו בין השאר תפיחות בטן וריבוי גזים, שלשול לילי, ירידה במשקל או [[אי סבילות ללקטוז]]. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כ[[תסמונת המעי הרגיז]].

הממצא השכיח הינו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הינם חוסר פולאט וויטמין [[ויטמין D|D]] ו- [[ויטמין K|K]], [[היפוקלצמיה]] ועלייה ב[[פוספטזה בסיסית]], [[שברים]], אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונה נוירולוגית, כולל [[נוירופתיה פריפרית]], [[אטקסיה]] והתכווצויות - עם או בלי הסתיידות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור Dermatitis herpetiformis, מצבים אוטואימוניים רבים, כולל [[סוכרת סוג 1]] כאשר ב- 5%-8% מחולי סוכרת תימצא מחלת צליאק), [[Autoimmune thyroiditis|תירואידיטיס אוטואימוני]], [[בהקת]] ([[Vitiligo]]), מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

===גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה===

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי שולט לפיו 95% מחולי הצליאק יזוהו כחיוביים ל-HLA DQ2 או DQ8, וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. למעלה מ-97% מאלה המאובחנים עם צליאק בארה"ב, חיוביים ל-DQ2 ו/או ל-DQ8 HLA, בהשוואה ל-40% באוכלוסייה הכללית שם החיוביים לסמנים אלה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים להתפתחות המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתֻווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן. HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר היווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים Tissue transglutaminase {{כ}}(tTG), אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל - HLA DQ2, וכך מסתייעת התפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז של רירית המעי, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, אך מונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. נראה גם שפעילות הנוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גורמים גם לצורת רגישות יתר לגלוטן בה מתרחשת תגובה ספציפית של תאי חיסון מסוג B לגלוטן של עשבים מסדרת Triticeae, העוברים קשרי צילוב עם טרנסגלוטמינאזה רקמתית, ובדיעבד מביאה ליצירת נוגדנים לאנזים.

במחלת צליאק, טרנסגלוטמינאזה מגיב עם גליאדין ליצירת קשר בין השניים, ועל ידי כך האנזים טרנסגלוטמינאזה נקשר ל-T-cell epitopes על גליאדין. תאי B עם IgM על פני שטח הפנים שלהם המגיבים עם טרנסגלוטמינאזה, יכולים להציג את האנזים הזה בהיותו קשור לפפטידים של גליאדין לתאי T המעודדים הבשלה של תאי B ושגשוג של תאי פלזמה היוצרים IgA או IgG כנגד tTG.

יש ראיות לכך שלאחר העיכול של גליאדין מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה מאוד עמיד להידרוליזה ויש לו יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה שהוא עובר דה-אמידציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, אלה גורמים המאפשרים לפפטיד זה לגרום נזק לתאי הרירית. נמצא כי ניתן לגרום לפירוק ונטרול האפקט הטוקסי של פפטיד זה על ידי אנזימים בקטריאליים כגישה לטיפול במחלה. יחד עם זאת, יתכן שההתייחסות לפפטיד זה אינה ראויה, שכן בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפעלים תאי T, כאשר רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, ולכן יתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה, קשורה להתפתחות המחלה.

===אבחון סרולוגי===

האנזים tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה, הוא משמש כיום כקו ראשון לסקירה סרולוגית להימצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוג IgA הינם יותר סגוליים, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופיע בהפרשות המעי, אם כי בחלק מחולי הצליאק (2-3% מהמקרים) יש חסר של IgA, לכן בזמן הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אמנם נמצא חוסר IgA, יש לבדוק נוגדנים ל-tTG או ל[[Anti gliadin antibodies|גליאדין]] מסוג IgG, שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד. במחקר על קבוצת תורמי דם בישראל ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת-הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסיה. שימוש במספר סמנים הביא להערכה של לוקה אחד בצליאק על כל 157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

===סמנים אחרים שניתן להשתמש בהם לאבחון מחלת צליאק===

נוגדנים מסוג IgA ל-DPG {{כ}}(Deaminated gliadin peptide). זו בדיקה חדשה יחסית שעשויה לתת תשובה חיובית בחולי צליאק שמתקבלת אצלם תוצאת anti-tTG בעיקר בילדים תחת גיל 3 שנים.

מבדקים נוספים המתבצעים באופן פחות שכיח הם: [[נוגדנים לאנדומיזיום|נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום]] (EMA), נוגדנים המתפתחים בתגובה לנזק מתמשך לרירית המעי. נמצא שלמעשה האנטיגן כנגדו מגיבים נוגדנים אלה הוא tTG. הנוגדנים במבחן EMA מופיעים בכמעט 100% מהנבדקים עם צליאק וב-70% מהנבדקים עם Dermatitis herpetiformis, מפגע עורי התפתח אף הוא על רקע רגישות לגלוטן. מבדק EMA מסובך יותר לביצוע ולפענוח מאשר המבדק ל-tTG.

האֶנדוֹמיזיוּם היא שכבה של רקמת חיבור העוטפת את סיבי השריר, ומכילה בתוכה את ה-tTG, כך שנוגדנים הנקשרים ל-tTG ידועים למעשה כ-EMA או Anti endomysial antribodies. נוגדני EMA משמשים למבדק היסטולוגי לבחינת קישור נוגדנים בנסיוב הנבדק לרקמת ושט שמקורה בקופים. נוגדנים כנגד טרנסגלוטמינאזה אפידרמאלית (eGT וכן Keratinocyte transglutaminase, כרוכה בפתולוגיה של Dermatitis herpetiformis.

נוגדנים מסוג IgA כנגד Reticulin, מראים רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר הנוגדנים האחרים. מוצאים אותם בערך ב-60% מחולי צליאק, וב-25% מאלה עם Dermatitis herpetiformis. נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, משמשים בעיקר להערכת הנזק למעי.

בשנים האחרונות הבחינה הסרולוגית של רמת נוגדנים ל-tTG מועדפת על הבדיקות הוותיקות יותר, אנטי-אנדומיזיום, אנטי-גליאדין ואנטי-רטיקולין, שכן יש לה רגישות גבוהה במיוחד של 99% וסגוליות של מעל 90% לאבחון מחלת צליאק. מבדקים עדכניים לקביעת רמת tTG מסתמכים על חלבון אנושי ריקומביננטי בתור אנטיגן. יש לציין אם זאת שבדיקת נוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל שלילית בילדים מתחת לגיל 3 שנים.

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה (להלן ATA) הם נוגדנים עצמיים כנגד חלבון האנזים טרנסגלוטמינאזה, שטיטר גבוה שלהם מוצאים באחוז גבוה של חולי צליאק. בסקר של אוכלוסיות גדולות נמצא שבערך ב-1% מהאוכלוסייה מופיעה רמה פתוגנית באופן פוטנציאלי של ATA. נוגדנים אלה ניתן למצוא במצבים אחדים פרט לצליאק, כגון בסוכרת נעורים, ב[[מחלה דלקתית של המעי]], ובצורות אחדות של Arthritis.

במחלת צליאק הגוף מייצר 2 איזוטיפים של נוגדנים התוקפים tTG, מסוג IgA ו-IgG. מדידת רמת איזוטיפ IgA כנגד tTG בנסיוב, יותר שימושית לאבחון המחלה כיוון שנוגדן זה מיוצר במעי הדק. מקום בו הגלוטן גורם לתהליך הדלקתי באנשים הרגישים לו. רמת ה-isotype מסוג IgG כנגד tTG, גם אם היא מהווה מדד פחות ספציפי למחלת צליאק, נמצאת שימושית באבחון המחלה באלה שאינם מייצרים IgA ברמות נורמאליות. מסתבר שהפנוטיפ של חסר חלקי או מלא ב-IgA, שכיח יותר בחולי צליאק מאשר באולוסייה הבריאה. במחלת צליאק, ATA נכרכים בהרס המשתית הבינתאית וסיסי המעי על ידי killer cells, ואמנם משקעים של נוגדנים ל-tTG ברירית המעי הם ראייה משמעותית למחלה.

ב-2001 התפרסם ב-Nature מחקר שמצא רמות גבוהות של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גם במפגעים דלקתיים של המעי, כגון [[מחלת Crohn]] ו-[[Ulcerative colitis]]. מחקרים אחרים הראו שגם בצורות שונות של arthritis ניתן למצוא נוכחות מוגברת משמעותית של נוגדנים כנגד טרנסגלטמינאזה ממקור חזיר, כנגד טרנסגלטמינאזה אנושית ריקומביננטית וכן כנגדtype 4 peptidylarginine deiminase {{כ}} (PAD4). ממצאים אלה רומזים לכך שנוגדנים יכולים להגיב באופן צולב עם tTG ועם PAD4.

ממצא מעניין במחקרים אחדים הוא שנוגדנים ל-tTG עשויים להגביר את פעילות האנזים הרקמתי הזה, במקום שפעילותו תעוכב כצפוי. מחקר אחד אף הציע שנוגדנים אלה משנים ומגבירים את קצב החלוקות של תאי אפיתל במעי, על ידי אינטראקציה שלהם עם טרנסגלוטמינאזה הממוקמת על שטח פני תאי אפיתל אלה.

טרנסגלוטמינאזה רקמתית (tissue transglutaminase להלן tTG וגם TG2) הוא אנזים ממשפחת הטרנסגלוטמינאזות, שפעילותו גורם לקישור צולב של חלבונים בין שייר ה-ε של חומצת האמינו ליזין, לבין קבוצת ה-γ-carboxamide של חומצה גלוטמית, ליצירת קשר תוך-מולקולארי או בין-מולקולארי, המגלה יציבות רבה לפירוק פרוטאוליטי. לאנזים tTG יש תפקידים גם בתהליכי אפופטוזיס, בהתמיינות תאית (דיפרנציאציה) ובייצוב המשתית (matrix) הבינתאית. הגן ל-tTG האנושי ממוקם על כרומוזום 20 בעמדה 20q11.2-q12.

אנזים זה נפוץ ברקמות גוף שונות, והוא זקוק לפעילותו ליוני סידן כקו-פקטור לפעילות הטרנסאמידציה. השיעתוק שלו מתגבר על ידי חומצה רטינואית, ובין תפקידיו הביולוגיים מזכירים איחוי פצעים, התפתחות המשתית הבינתאית וכאמור גם בתהליך מות התאים המתוכנת, אפופטוזיס.

לאנזים tTG יש פעילות של GTPase, כאשר בנוכחות GTP הוא משחק תפקיד של חלבון G המשתתף באיתותים בינתאיים. פרט לפעילות הטרנס-גלוטמינאזה שלו, מניחים שהאנזים פועל גם כקינאזה, וגם כ-disulfide isomerase וכן כ-deaminase. הפעילות האחרונה חיונית בתהליכי דה-אמידציה של פפטידים של גליאדין, וכך הוא משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת צליאק.

===מספר מבחנים מקובלים באבחון מחלת צליאק ותוצאות אפשריות===

{| border="1" align="center"
|-
! אבחנה !! נוגדנים ל-ANTI-GLIADIN מסוג IGG !! נוגדנים ל-ANTI-DPG מסוג IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGG !! סך רמת IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGA
|-
! מחלת צליאק (משוערת)
||
||
||
|| תקין
|| חיובי
|-
! התסמינים לא קשורים למחלת צליאק
|| שלילי
|| שלילי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק. (תוצאות שליליות-כזובות של נוגדנים ל-tTG, רמת IgA ונוגדנים ל-DPG, מקורן בחסר IgA.
|| חיובי
|| שלילי
|| חיובי
|| נמוך
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק (תוצאות אלה תיתכנה בילדים עם צליאק מתחת גיל 3 שנה).
|| חיובי/שלילי
|| חיובי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|}

כאשר מטופל מקפיד לצרוך מזון נטול גלוטן, בדיקת רמת הנוגדנים ל-tTG תיתן תוצאות הולכות ופוחתות של רמת הנוגדנים, אם כי מקובל שהפחתה זו ברמת הנוגדנים יכולים לבוא לביטוי לעתים 6-12 חודשים ממועד התחלת ההצמדות לדיאטה נטולת הגלוטן. אם רמת הנוגדנים אינה פוחתת והתסמינים אינם נחלשים, ייתכן שהדיאטה אינה חופשית לחלוטין מגלוטן, או שמדובר במקרים נדירים בהם מחלת צליאק אינה מגיבה לשינויי דיאטה. כאשר משתמשים במבדקים להערכת רמת טרנסגלוטמינאזה כדי לנטר את ההתקדמות או הנסיגה במהלך המחלה, מציאה של רמת נוגדנים ל-tTG הנמצאת בקו עליה, מעידה על אי-הענות מצידו של המטופל מבחינת ההקפדה על דיאטה נטולת גלוטן.

למרות שמחלת [[צליאק]] שכיחה יחסית (אחד לכל 100 עד 150 אמריקנים לוקים בה), רוב אלה הנושאים את המחלה אף לא מודעים לכך. זאת חלקית בגין העובדה שתסמיני המחלה מגוונים, לעתים הם מתונים, ולעתים אף הם כלל מורגשים, זאת למרות שבביופסיה מוכח הנזק לרירית המעי. בנוסף, סיבה אחרת להחמצה של אבחון חיובי של המפגע הזה, נעוצה בהיות התסמינים של צליאק משותפים למפגעי מעי אחרים.

===היבטים אבחוניים===

המדדים החדשים לאבחון המחלה הם: תמונה קלינית מתאימה, סרולוגיה והיסטולוגיה מתאימות, תגובה קלינית וסרולוגית לכלכלה נטולת גלוטן, גיל מעל שנתיים, ושלילת מפגעים אחרים שעלולים לגרום לשינויים בביופסיית המעי. האבחנה הסרולוגית נעשית על ידי מדידת רמות נוגדנים לגליאדין, לטרנסגלוטמינזה, ולאנדומיזיום, אם כי עקב רגישות וסגוליות נמוכות יחסית, כמעט לא מתבצעת היום בדיקת הנוגדנים לגליאדין. הרגישות והסגוליות של שני המבחנים האחרים מגיעות ל 90-98%. כל הבדיקות תלויות בנוכחות החלבון IgA, ואינן אמינות בחוסר חלבון זה. העדר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שולל למעשה היתכנות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, [[סוכרת]], או כשיש קושי באבחנה.

שינויים נצפים בביופסיה של המעי הדק הם תנאי הכרחי לאבחנה. כיוון שמדובר במחלה המחייבת כלכלה נטולת-גלוטן לכל החיים, אין בשום מקרה להחיל אותה לפני ביצוע הביופסיה. המבחנים הסרולוגים אינם אמינים לפני גיל שנתיים, ולכן יש לבצע ביופסיה מהמעי כאשר יש חשד קליני מתאים.

יש הלימות גבוהה בין Anti-tissue transglutaminase לבין דרגת הנזק למעי. ככל שרמת האנזים הייתה גבוהה יותר, נצפתה בביופסיה דרגת נזק חמורה יותר. ברמות מעל 20 יחידות בינלאומיות למ"ל, קימת אטרופיה של רירית המעי. נוגדנים מסוג IgA לאנזים transglutaminase בטיטר גבוה נמצאים בדמם של אחוז גבוה מאנשים מאובחנים עם צליאק. יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים אלה נמצאים גם באנשים עם מחלות אוטו-אימוניות שונות, כגון סוכרת נעורים ו[[דלקת פרקים שגרונית]]. נוגדנים לאנזים טרנסגלוטמינאזה כרוכים בהרס המשתית החוץ-תאית (extracellular matrix) של סיסי רפידת המעי, ומכוונים תאי חיסון מסוג killer cells לפגוע בתאי האפיתל במעי.

כאשר מוצאים בבדיקה היסטופתולוגית משקעים של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה בשכבת האפיתל במעי, זו ראיה חזקה למחלת צליאק פעילה. למרות שנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה שכיחים יותר במקרי צליאק, בהחלט ניתן למצוא במחלה זו נוגדנים לאנזים מסוג IgG, וזאת בעיקר באנשים החסרים לחלוטין את מקטע IgA של אימונוגלובולינים. יש לציין שילדים מודבקים עם [[Rota virus|נגיף Rota]], אף הם עלולים להכיל בדמם טיטר גבוה של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה, כיוון שנוגדנים אלה מזהים אחד מחלבוני נגיף ה- Rota, חלבון הידוע כ-VP7, ומגיבים איתו.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

בדיקה זו צריכה להתבצע לפני התחלת דיאטה חופשית מגלוטן, או במי שנמצא בדיאטה זו ועבר gluten challenge דהיינו חזר לדיאטה רגילה המכילה גלוטן למספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה. לצורך ניטור סטאטוס נבדק המאובחן עם צליאק אין צורך בהפסקת משטר הדיאטה נטולת הגלוטן. יש לקחת דם במבנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). דם המוליטי או ליפמי באופן מתון קבילים לבדיקה, אך דגימות דם מאוד המוליות או ליפּמיות (+++) יש לפסול. אך אין לפסול דגימות דם אך דם עם רמת בילירובין גבוהה (icteric blood). כאשר הנסיוב נשמר בקור יציבותו היא למשך 7 ימים, ואם הדגימה קפואה היא יציבה למשך 14 יום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית בצליאק - Anti tissue transglutaminase antibodies in celiac

2012-07-25T11:25:37Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית לצליאק
|שם לועזי=Antibodies to tissue tranglutaminase
|קיצור=נוגדנים ל-tTG, וכן ATA או anti-transglutaminase antibodies
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=זיהוי מחלת [[צליאק]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgA: פחות מ-4.0 יחידות למ"ל - תוצאה שלילית; 4.0-10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית חלשה; מעל 10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית.{{ש}}רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgG: פחות מ-6.0 יחידות למ"ל- תוצאה שלילית; 6.0-9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית חלשה; מעל 9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת נוגדנים מסוג [[IgA]] או [[IgG]] מהווה חלק מהערכת אפשרות של מחלת [[צליאק]] בחשודים למחלה זו, כולל מטופלים עם תסמינים קליניים מתאימים, או כאלה עם תסמינים א-טיפיים, ומטופלים בדרגת סיכון גבוהה לצליאק כמו אלה עם רקע משפחתי, אבחנה קודמת של מפגעי מעי, החיוביים לגנוטיפ HLA DQ2 ו/או DQ8. בדיקת נוגדנים ל-Tissue transglutaminzse {{כ}}(tTG) משמשת גם לניטור ההקפדה על דיאטה חופשית מגלוטן במטופלים עם צליאק או עם [[Dermatitis herpetiformis]].

בדיקה זו מתבצעת בנבדקים עם בעיות [[תת-תזונה]] כרונית או עם בעיות ספיגה, כאשר התסמינים יכולים להיות בלתי ספציפיים, באופן המקשה על אבחון המחלה. תסמינים כגון [[כאבי בטן]] ונפיחות, [[אנמיה]] על רקע חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול בתוספי ברזל, נטייה לדימומים, [[דימום מדרכי העיכול|צואה דמית]], כאבי עצמות ומפרקים, שינויים בשכבת האמייל של השיניים, [[שלשולים]], עייפות, חולשה, נפיחנות, צואה שמנונית בעלת ריח דוחה, כיבים בפה, [[הקאות]], [[ירידה במשקל|איבוד משקל]].

בדיקה זו יכולה להידרש לבירור אנמיה באופן כללי, [[אוסטאופרוזיס]], בעיות פריון, ואף בסוגי [[פרכוסים]] העלולים להיות קשורים לצליאק. בילדים בדיקה זו תתבצע כאשר הילד מראים תסמינים גסטרואנטראליים, עיכוב התפתחותי, [[קומה נמוכה]] וכשל שגשוגי ([[FTT]]).

בדיקת נוגדנים ל-tTG תוזמן כאשר חולה צליאק נמצא תקופה ממשמעותית על [[דיאטה]] נטולת גלוטן, והבדיקה נועדת להיווכח אם אמנם חלה דעיכה ברמת נוגדנים אלה, כדי לבחון שהדיאטה אכן יעילה בשיכוך התסמינים ובהפחתת הנזק ברירית המעי.

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף מגיבה באופן לא ראוי עם הגליקופרוטאין Gliadin שיחד עם Glutenin יוצר את הגלוטן הנמצא בחיטה, שיבולת שועל, שיפון ושעורה. מערכת המבחנים הנוכחית לאבחון צליאק אמורה לגלות נוגדנים עצמיים שלוקים בצליאק מייצרים כחלק מהתגובה החיסונית. בעבר, הדרך היחידה לאבחן צליאק הייתה בביצוע ביופסיה של המעי הדק. גם כיום מהווה בדיקה מיקרוסקופית להדגמת אטרופיה של סיסי המעי משמשת מדד הזהב לאשש אבחון של צליאק, אך הזמינות של מבחני דם לא חודרניים לסריקה של אוכלוסיית נבדקים גדולה, הפחיתה בהרבה את מספר הביופסיות הנדרשות.

בשנים האחרונות נרשמה עלייה באבחון של צליאק גם בגיל מבוגר, כאשר ב- 20% מהמקרים המחלה תתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל רקע של תסמינים מגיל צעיר. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התסמינים בקבוצות אלה יכללו בין השאר תפיחות בטן וריבוי גזים, שלשול לילי, ירידה במשקל או [[אי סבילות ללקטוז]]. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כ[[תסמונת המעי הרגיז]].

הממצא השכיח הינו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הינם חוסר פולאט וויטמין [[ויטמין D|D]] ו- [[ויטמין K|K]], [[היפוקלצמיה]] ועלייה ב[[פוספטזה בסיסית]], [[שברים]], אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונה נוירולוגית, כולל [[נוירופתיה פריפרית]], [[אטקסיה]] והתכווצויות - עם או בלי הסתיידות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור Dermatitis herpetiformis, מצבים אוטואימוניים רבים, כולל [[סוכרת סוג 1]] כאשר ב- 5%-8% מחולי סוכרת תימצא מחלת צליאק), [[Autoimmune thyroiditis|תירואידיטיס אוטואימוני]], [[בהקת]] ([[Vitiligo]]), מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

===גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה===

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי שולט לפיו 95% מחולי הצליאק יזוהו כחיוביים ל-HLA DQ2 או DQ8, וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. למעלה מ-97% מאלה המאובחנים עם צליאק בארה"ב, חיוביים ל-DQ2 ו/או ל-DQ8 HLA, בהשוואה ל-40% באוכלוסייה הכללית שם החיוביים לסמנים אלה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים להתפתחות המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתֻווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן. HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר היווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים Tissue transglutaminase {{כ}}(tTG), אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל - HLA DQ2, וכך מסתייעת התפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז של רירית המעי, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, אך מונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. נראה גם שפעילות הנוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גורמים גם לצורת רגישות יתר לגלוטן בה מתרחשת תגובה ספציפית של תאי חיסון מסוג B לגלוטן של עשבים מסדרת Triticeae, העוברים קשרי צילוב עם טרנסגלוטמינאזה רקמתית, ובדיעבד מביאה ליצירת נוגדנים לאנזים.

במחלת צליאק, טרנסגלוטמינאזה מגיב עם גליאדין ליצירת קשר בין השניים, ועל ידי כך האנזים טרנסגלוטמינאזה נקשר ל-T-cell epitopes על גליאדין. תאי B עם IgM על פני שטח הפנים שלהם המגיבים עם טרנסגלוטמינאזה, יכולים להציג את האנזים הזה בהיותו קשור לפפטידים של גליאדין לתאי T המעודדים הבשלה של תאי B ושגשוג של תאי פלזמה היוצרים IgA או IgG כנגד tTG.

יש ראיות לכך שלאחר העיכול של גליאדין מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה מאוד עמיד להידרוליזה ויש לו יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה שהוא עובר דה-אמידציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, אלה גורמים המאפשרים לפפטיד זה לגרום נזק לתאי הרירית. נמצא כי ניתן לגרום לפירוק ונטרול האפקט הטוקסי של פפטיד זה על ידי אנזימים בקטריאליים כגישה לטיפול במחלה. יחד עם זאת, יתכן שההתייחסות לפפטיד זה אינה ראויה, שכן בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפעלים תאי T, כאשר רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, ולכן יתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה, קשורה להתפתחות המחלה.

===אבחון סרולוגי===

האנזים tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה, הוא משמש כיום כקו ראשון לסקירה סרולוגית להימצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוג IgA הינם יותר סגוליים, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופיע בהפרשות המעי, אם כי בחלק מחולי הצליאק (2-3% מהמקרים) יש חסר של IgA, לכן בזמן הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אמנם נמצא חוסר IgA, יש לבדוק נוגדנים ל-tTG או ל[[Anti gliadin antibodies|גליאדין]] מסוג IgG, שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד. במחקר על קבוצת תורמי דם בישראל ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת-הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסיה. שימוש במספר סמנים הביא להערכה של לוקה אחד בצליאק על כל 157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

===סמנים אחרים שניתן להשתמש בהם לאבחון מחלת צליאק===

נוגדנים מסוג IgA ל-DPG {{כ}}(Deaminated gliadin peptide). זו בדיקה חדשה יחסית שעשויה לתת תשובה חיובית בחולי צליאק שמתקבלת אצלם תוצאת anti-tTG בעיקר בילדים תחת גיל 3 שנים.

מבדקים נוספים המתבצעים באופן פחות שכיח הם: [[נוגדנים לאנדומיזיום|נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום]] (EMA), נוגדנים המתפתחים בתגובה לנזק מתמשך לרירית המעי. נמצא שלמעשה האנטיגן כנגדו מגיבים נוגדנים אלה הוא tTG. הנוגדנים במבחן EMA מופיעים בכמעט 100% מהנבדקים עם צליאק וב-70% מהנבדקים עם Dermatitis herpetiformis, מפגע עורי התפתח אף הוא על רקע רגישות לגלוטן. מבדק EMA מסובך יותר לביצוע ולפענוח מאשר המבדק ל-tTG.

האֶנדוֹמיזיוּם היא שכבה של רקמת חיבור העוטפת את סיבי השריר, ומכילה בתוכה את ה-tTG, כך שנוגדנים הנקשרים ל-tTG ידועים למעשה כ-EMA או Anti endomysial antribodies. נוגדני EMA משמשים למבדק היסטולוגי לבחינת קישור נוגדנים בנסיוב הנבדק לרקמת ושט שמקורה בקופים. נוגדנים כנגד טרנסגלוטמינאזה אפידרמאלית (eGT וכן Keratinocyte transglutaminase, כרוכה בפתולוגיה של Dermatitis herpetiformis.

נוגדנים מסוג IgA כנגד Reticulin, מראים רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר הנוגדנים האחרים. מוצאים אותם בערך ב-60% מחולי צליאק, וב-25% מאלה עם Dermatitis herpetiformis. נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, משמשים בעיקר להערכת הנזק למעי.

בשנים האחרונות הבחינה הסרולוגית של רמת נוגדנים ל-tTG מועדפת על הבדיקות הוותיקות יותר, אנטי-אנדומיזיום, אנטי-גליאדין ואנטי-רטיקולין, שכן יש לה רגישות גבוהה במיוחד של 99% וסגוליות של מעל 90% לאבחון מחלת צליאק. מבדקים עדכניים לקביעת רמת tTG מסתמכים על חלבון אנושי ריקומביננטי בתור אנטיגן. יש לציין אם זאת שבדיקת נוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל שלילית בילדים מתחת לגיל 3 שנים.

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה (להלן ATA) הם נוגדנים עצמיים כנגד חלבון האנזים טרנסגלוטמינאזה, שטיטר גבוה שלהם מוצאים באחוז גבוה של חולי צליאק. בסקר של אוכלוסיות גדולות נמצא שבערך ב-1% מהאוכלוסייה מופיעה רמה פתוגנית באופן פוטנציאלי של ATA. נוגדנים אלה ניתן למצוא במצבים אחדים פרט לצליאק, כגון בסוכרת נעורים, ב[[מחלה דלקתית של המעי]], ובצורות אחדות של Arthritis.

במחלת צליאק הגוף מייצר 2 איזוטיפים של נוגדנים התוקפים tTG, מסוג IgA ו-IgG. מדידת רמת איזוטיפ IgA כנגד tTG בנסיוב, יותר שימושית לאבחון המחלה כיוון שנוגדן זה מיוצר במעי הדק. מקום בו הגלוטן גורם לתהליך הדלקתי באנשים הרגישים לו. רמת ה-isotype מסוג IgG כנגד tTG, גם אם היא מהווה מדד פחות ספציפי למחלת צליאק, נמצאת שימושית באבחון המחלה באלה שאינם מייצרים IgA ברמות נורמאליות. מסתבר שהפנוטיפ של חסר חלקי או מלא ב-IgA, שכיח יותר בחולי צליאק מאשר באולוסייה הבריאה. במחלת צליאק, ATA נכרכים בהרס המשתית הבינתאית וסיסי המעי על ידי killer cells, ואמנם משקעים של נוגדנים ל-tTG ברירית המעי הם ראייה משמעותית למחלה.

ב-2001 התפרסם ב-Nature מחקר שמצא רמות גבוהות של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גם במפגעים דלקתיים של המעי, כגון [[מחלת Crohn]] ו-[[Ulcerative colitis]]. מחקרים אחרים הראו שגם בצורות שונות של arthritis ניתן למצוא נוכחות מוגברת משמעותית של נוגדנים כנגד טרנסגלטמינאזה ממקור חזיר, כנגד טרנסגלטמינאזה אנושית ריקומביננטית וכן כנגדtype 4 peptidylarginine deiminase {{כ}} (PAD4). ממצאים אלה רומזים לכך שנוגדנים יכולים להגיב באופן צולב עם tTG ועם PAD4.

ממצא מעניין במחקרים אחדים הוא שנוגדנים ל-tTG עשויים להגביר את פעילות האנזים הרקמתי הזה, במקום שפעילותו תעוכב כצפוי. מחקר אחד אף הציע שנוגדנים אלה משנים ומגבירים את קצב החלוקות של תאי אפיתל במעי, על ידי אינטראקציה שלהם עם טרנסגלוטמינאזה הממוקמת על שטח פני תאי אפיתל אלה.

טרנסגלוטמינאזה רקמתית (tissue transglutaminase להלן tTG וגם TG2) הוא אנזים ממשפחת הטרנסגלוטמינאזות, שפעילותו גורם לקישור צולב של חלבונים בין שייר ה-ε של חומצת האמינו ליזין, לבין קבוצת ה-γ-carboxamide של חומצה גלוטמית, ליצירת קשר תוך-מולקולארי או בין-מולקולארי, המגלה יציבות רבה לפירוק פרוטאוליטי. לאנזים tTG יש תפקידים גם בתהליכי אפופטוזיס, בהתמיינות תאית (דיפרנציאציה) ובייצוב המשתית (matrix) הבינתאית. הגן ל-tTG האנושי ממוקם על כרומוזום 20 בעמדה 20q11.2-q12.

אנזים זה נפוץ ברקמות גוף שונות, והוא זקוק לפעילותו ליוני סידן כקו-פקטור לפעילות הטרנסאמידציה. השיעתוק שלו מתגבר על ידי חומצה רטינואית, ובין תפקידיו הביולוגיים מזכירים איחוי פצעים, התפתחות המשתית הבינתאית וכאמור גם בתהליך מות התאים המתוכנת, אפופטוזיס.

לאנזים tTG יש פעילות של GTPase, כאשר בנוכחות GTP הוא משחק תפקיד של חלבון G המשתתף באיתותים בינתאיים. פרט לפעילות הטרנס-גלוטמינאזה שלו, מניחים שהאנזים פועל גם כקינאזה, וגם כ-disulfide isomerase וכן כ-deaminase. הפעילות האחרונה חיונית בתהליכי דה-אמידציה של פפטידים של גליאדין, וכך הוא משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת צליאק.

===מספר מבחנים מקובלים באבחון מחלת צליאק ותוצאות אפשריות===

{| border="1" align="center"
|-
! אבחנה !! נוגדנים ל-ANTI-GLIADIN מסוג IGG !! נוגדנים ל-ANTI-DPG מסוג IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGG !! סך רמת IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGA
|-
! מחלת צליאק (משוערת)
||
||
||
|| תקין
|| חיובי
|-
! התסמינים לא קשורים למחלת צליאק
|| שלילי
|| שלילי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק. (תוצאות שליליות-כזובות של נוגדנים ל-tTG, רמת IgA ונוגדנים ל-DPG, מקורן בחסר IgA.
|| חיובי
|| שלילי
|| חיובי
|| נמוך
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק (תוצאות אלה תיתכנה בילדים עם צליאק מתחת גיל 3 שנה).
|| חיובי/שלילי
|| חיובי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|}

כאשר מטופל מקפיד לצרוך מזון נטול גלוטן, בדיקת רמת הנוגדנים ל-tTG תיתן תוצאות הולכות ופוחתות של רמת הנוגדנים, אם כי מקובל שהפחתה זו ברמת הנוגדנים יכולים לבוא לביטוי לעתים 6-12 חודשים ממועד התחלת ההצמדות לדיאטה נטולת הגלוטן. אם רמת הנוגדנים אינה פוחתת והתסמינים אינם נחלשים, ייתכן שהדיאטה אינה חופשית לחלוטין מגלוטן, או שמדובר במקרים נדירים בהם מחלת צליאק אינה מגיבה לשינויי דיאטה. כאשר משתמשים במבדקים להערכת רמת טרנסגלוטמינאזה כדי לנטר את ההתקדמות או הנסיגה במהלך המחלה, מציאה של רמת נוגדנים ל-tTG הנמצאת בקו עליה, מעידה על אי-הענות מצידו של המטופל מבחינת ההקפדה על דיאטה נטולת גלוטן.

למרות שמחלת [[צליאק]] שכיחה יחסית (אחד לכל 100 עד 150 אמריקנים לוקים בה), רוב אלה הנושאים את המחלה אף לא מודעים לכך. זאת חלקית בגין העובדה שתסמיני המחלה מגוונים, לעתים הם מתונים, ולעתים אף הם כלל מורגשים, זאת למרות שבביופסיה מוכח הנזק לרירית המעי. בנוסף, סיבה אחרת להחמצה של אבחון חיובי של המפגע הזה, נעוצה בהיות התסמינים של צליאק משותפים למפגעי מעי אחרים.

===היבטים אבחוניים===

המדדים החדשים לאבחון המחלה הם: תמונה קלינית מתאימה, סרולוגיה והיסטולוגיה מתאימות, תגובה קלינית וסרולוגית לכלכלה נטולת גלוטן, גיל מעל שנתיים, ושלילת מפגעים אחרים שעלולים לגרום לשינויים בביופסיית המעי. האבחנה הסרולוגית נעשית על ידי מדידת רמות נוגדנים לגליאדין, לטרנסגלוטמינזה, ולאנדומיזיום, אם כי עקב רגישות וסגוליות נמוכות יחסית, כמעט לא מתבצעת היום בדיקת הנוגדנים לגליאדין. הרגישות והסגוליות של שני המבחנים האחרים מגיעות ל 90-98%. כל הבדיקות תלויות בנוכחות החלבון IgA, ואינן אמינות בחוסר חלבון זה. העדר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שולל למעשה היתכנות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, [[סוכרת]], או כשיש קושי באבחנה.

שינויים נצפים בביופסיה של המעי הדק הם תנאי הכרחי לאבחנה. כיוון שמדובר במחלה המחייבת כלכלה נטולת-גלוטן לכל החיים, אין בשום מקרה להחיל אותה לפני ביצוע הביופסיה. המבחנים הסרולוגים אינם אמינים לפני גיל שנתיים, ולכן יש לבצע ביופסיה מהמעי כאשר יש חשד קליני מתאים.

יש הלימות גבוהה בין Anti-tissue transglutaminase לבין דרגת הנזק למעי. ככל שרמת האנזים הייתה גבוהה יותר, נצפתה בביופסיה דרגת נזק חמורה יותר. ברמות מעל 20 יחידות בינלאומיות למ"ל, קימת אטרופיה של רירית המעי. נוגדנים מסוג IgA לאנזים transglutaminase בטיטר גבוה נמצאים בדמם של אחוז גבוה מאנשים מאובחנים עם צליאק. יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים אלה נמצאים גם באנשים עם מחלות אוטו-אימוניות שונות, כגון סוכרת נעורים ו[[דלקת פרקים שיגרונית]]. נוגדנים לאנזים טרנסגלוטמינאזה כרוכים בהרס המשתית החוץ-תאית (extracellular matrix) של סיסי רפידת המעי, ומכוונים תאי חיסון מסוג killer cells לפגוע בתאי האפיתל במעי.

כאשר מוצאים בבדיקה היסטופתולוגית משקעים של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה בשכבת האפיתל במעי, זו ראיה חזקה למחלת צליאק פעילה. למרות שנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה שכיחים יותר במקרי צליאק, בהחלט ניתן למצוא במחלה זו נוגדנים לאנזים מסוג IgG, וזאת בעיקר באנשים החסרים לחלוטין את מקטע IgA של אימונוגלובולינים. יש לציין שילדים מודבקים עם [[Rota virus|נגיף Rota]], אף הם עלולים להכיל בדמם טיטר גבוה של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה, כיוון שנוגדנים אלה מזהים אחד מחלבוני נגיף ה- Rota, חלבון הידוע כ-VP7, ומגיבים איתו.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

בדיקה זו צריכה להתבצע לפני התחלת דיאטה חופשית מגלוטן, או במי שנמצא בדיאטה זו ועבר gluten challenge דהיינו חזר לדיאטה רגילה המכילה גלוטן למספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה. לצורך ניטור סטאטוס נבדק המאובחן עם צליאק אין צורך בהפסקת משטר הדיאטה נטולת הגלוטן. יש לקחת דם במבנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). דם המוליטי או ליפמי באופן מתון קבילים לבדיקה, אך דגימות דם מאוד המוליות או ליפּמיות (+++) יש לפסול. אך אין לפסול דגימות דם אך דם עם רמת בילירובין גבוהה (icteric blood). כאשר הנסיוב נשמר בקור יציבותו היא למשך 7 ימים, ואם הדגימה קפואה היא יציבה למשך 14 יום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית בצליאק - Anti tissue transglutaminase antibodies in celiac

2012-07-25T11:11:36Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית לצליאק
|שם לועזי=Antibodies to tissue tranglutaminase
|קיצור=נוגדנים ל-tTG, וכן ATA או anti-transglutaminase antibodies
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=זיהוי מחלת [[צליאק]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgA: פחות מ-4.0 יחידות למ"ל - תוצאה שלילית; 4.0-10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית חלשה; מעל 10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית.{{ש}}רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgG: פחות מ-6.0 יחידות למ"ל- תוצאה שלילית; 6.0-9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית חלשה; מעל 9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת נוגדנים מסוג [[IgA]] או [[IgG]] מהווה חלק מהערכת אפשרות של מחלת [[צליאק]] בחשודים למחלה זו, כולל מטופלים עם תסמינים קליניים מתאימים, או כאלה עם תסמינים א-טיפיים, ומטופלים בדרגת סיכון גבוהה לצליאק כמו אלה עם רקע משפחתי, אבחנה קודמת של מפגעי מעי, החיוביים לגנוטיפ HLA DQ2 ו/או DQ8. בדיקת נוגדנים ל-Tissue transglutaminzse {{כ}}(tTG) משמשת גם לניטור ההקפדה על דיאטה חופשית מגלוטן במטופלים עם צליאק או עם [[Dermatitis herpetiformis]].

בדיקה זו מתבצעת בנבדקים עם בעיות [[תת-תזונה]] כרונית או עם בעיות ספיגה, כאשר התסמינים יכולים להיות בלתי ספציפיים, באופן המקשה על אבחון המחלה. תסמינים כגון [[כאבי בטן]] ונפיחות, [[אנמיה]] על רקע חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול בתוספי ברזל, נטייה לדימומים, [[דימום מדרכי העיכול|צואה דמית]], כאבי עצמות ומפרקים, שינויים בשכבת האמייל של השיניים, [[שלשולים]], עייפות, חולשה, נפיחנות, צואה שמנונית בעלת ריח דוחה, כיבים בפה, [[הקאות]], [[ירידה במשקל|איבוד משקל]].

בדיקה זו יכולה להידרש לבירור אנמיה באופן כללי, [[אוסטאופרוזיס]], בעיות פריון, ואף בסוגי [[פרכוסים]] העלולים להיות קשורים לצליאק. בילדים בדיקה זו תתבצע כאשר הילד מראים תסמינים גסטרואנטראליים, עיכוב התפתחותי, [[קומה נמוכה]] וכשל שגשוגי ([[FTT]]).

בדיקת נוגדנים ל-tTG תוזמן כאשר חולה צליאק נמצא תקופה ממשמעותית על [[דיאטה]] נטולת גלוטן, והבדיקה נועדת להיווכח אם אמנם חלה דעיכה ברמת נוגדנים אלה, כדי לבחון שהדיאטה אכן יעילה בשיכוך התסמינים ובהפחתת הנזק ברירית המעי.

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף מגיבה באופן לא ראוי עם הגליקופרוטאין Gliadin שיחד עם Glutenin יוצר את הגלוטן הנמצא בחיטה, שיבולת שועל, שיפון ושעורה. מערכת המבחנים הנוכחית לאבחון צליאק אמורה לגלות נוגדנים עצמיים שלוקים בצליאק מייצרים כחלק מהתגובה החיסונית. בעבר, הדרך היחידה לאבחן צליאק הייתה בביצוע ביופסיה של המעי הדק. גם כיום מהווה בדיקה מיקרוסקופית להדגמת אטרופיה של סיסי המעי משמשת מדד הזהב לאשש אבחון של צליאק, אך הזמינות של מבחני דם לא חודרניים לסריקה של אוכלוסיית נבדקים גדולה, הפחיתה בהרבה את מספר הביופסיות הנדרשות.

בשנים האחרונות נרשמה עלייה באבחון של צליאק גם בגיל מבוגר, כאשר ב- 20% מהמקרים המחלה תתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל רקע של תסמינים מגיל צעיר. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התסמינים בקבוצות אלה יכללו בין השאר תפיחות בטן וריבוי גזים, שלשול לילי, ירידה במשקל או [[אי סבילות ללקטוז]]. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כ[[תסמונת המעי הרגיז]].

הממצא השכיח הינו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הינם חוסר פולאט וויטמין [[ויטמין D|D]] ו- [[ויטמין K|K]], [[היפוקלצמיה]] ועלייה ב[[פוספטזה בסיסית]], [[שברים]], אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונה נוירולוגית, כולל [[נוירופתיה פריפרית]], [[אטקסיה]] והתכווצויות - עם או בלי הסתיידות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור Dermatitis herpetiformis, מצבים אוטואימוניים רבים, כולל [[סוכרת סוג 1]] כאשר ב- 5%-8% מחולי סוכרת תימצא מחלת צליאק), [[Autoimmune thyroiditis|תירואידיטיס אוטואימוני]], [[בהקת]] ([[Vitiligo]]), מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

===גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה===

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי שולט לפיו 95% מחולי הצליאק יזוהו כחיוביים ל-HLA DQ2 או DQ8, וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. למעלה מ-97% מאלה המאובחנים עם צליאק בארה"ב, חיוביים ל-DQ2 ו/או ל-DQ8 HLA, בהשוואה ל-40% באוכלוסייה הכללית שם החיוביים לסמנים אלה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים לפיתוח המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתֻווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן. HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר היווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים tissue transglutaminase (tTG), אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל - HLA DQ2, וכך מסתייעת התפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז של רירית המעי, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, אך מונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. נראה גם שפעילות הנוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גורמים גם לצורת רגישות יתר לגלוטן בה מתרחשת תגובה ספציפית של תאי חיסון מסוג B לגלוטן של עשבים מסדרת Triticeae, העוברים קשרי צילוב עם טרנסגלוטמינאזה רקמתית, ובדיעבד מביאה ליצירת נוגדנים לאנזים.

במחלת צליאק טרנסגלוטמינאזה מגיב עם גליאדין ליצירת קשר בין השניים, ועל ידי כך האנזים טרנסגלוטמינאזה נקשר ל-T-cell epitopes על גליאדין. תאי B עם IgM על פני שטח הפנים שלהם המגיבים עם טרנסגלוטמינאזה, יכולים להציג את האנזים הזה בהיותו קשור לפפטידים של גליאדין לתאי T המעודדים הבשלה של תאי B ושגשוג של תאי פלזמה היוצרים IgA או IgG כנגד tTG.

יש ראיות לכך שלאחר העיכול של גליאדין מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה מאוד עמיד להידרוליזה ויש לו יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה שהוא עובר דה-אמידציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, אלה גורמים המאפשרים לפפטיד זה לגרום נזק לתאי הרירית. נמצא כי ניתן לגרום לפירוק ונטרול האפקט הטוקסי של פפטיד זה על ידי אנזימים בקטריאליים כגישה לטיפול במחלה. יחד עם זאת, יתכן שההתייחסות לפפטיד זה אינה ראויה, שכן בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפעלים תאי T, כאשר רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, ולכן יתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה, קשורה להתפתחות המחלה.

===אבחון סרולוגי===

האנזים tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה, הוא משמש כיום כקו ראשון לסקירה סרולוגית להימצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוג IgA הינם יותר סגוליים, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופיע בהפרשות המעי, אם כי בחלק מחולי הצליאק (2-3% מהמקרים) יש חסר של IgA, לכן בזמן הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אמנם נמצא חוסר IgA, יש לבדוק נוגדנים או ל-tTG לגליאדין מסוג IgG, שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד. במחקר על קבוצת תורמי דם בישראל ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת-הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסיה. שימוש במספר סמנים הביא להערכה של לוקה אחד בצליאק על כל 157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

===סמנים אחרים שניתן להשתמש בהם לאבחון מחלת צליאק===

נוגדנים מסוג IgA ל-DPG או deaminated gliadin peptide. זו בדיקה חדשה יחסית שעשויה לתת תשובה חיובית בחולי צליאק שמתקבלת אצלם תוצאת anti-tTG בעיקר בילדים תחת גיל 3 שנים.

מבדקים נוספים המתבצעים באופן פחות שכיח הם: נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום (EMA), נוגדנים המתפתחים בתגובה לנזק מתמשך לרירית המעי. נמצא שלמעשה האנטיגן כנגדו מגיבים נוגדנים אלה הוא tTG. הנוגדנים במבחן EMA מופיעים בכמעט 100% מהנבדקים עם צליאק וב-70% מהנבדקים עם herpetiformis dermatitis, מפגע עורי התפתח אף הוא על רקע רגישות לגלוטן. מבדק EMA מסובך יותר לביצוע ולפענוח מאשר המבדק ל-tTG.

האֶנדוֹמיזיוּם היא שכבה של רקמת חיבור העוטפת את סיבי השריר, ומכילה בתוכה את ה-tTG, כך שנוגדנים הנקשרים ל-tTG ידועים למעשה כ-EMA או anti endomysial antribodies. נוגדני EMA משמשים למבדק היסטולוגי לבחינת קישור נוגדנים בנסיוב הנבדק לרקמת ושט שמקורה בקופים. נוגדנים כנגד טרנסגלוטמינאזה אפידרמאלית (eGT וכן keratinocyte transglutaminase, כרוכה בפתולוגיה של dermatitis herpetiformis.

נוגדנים מסוג IgA כנגד reticulin, מראים רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר הנוגדנים האחרים. מוצאים אותם בערך ב-60% מחולי צליאק, וב-25% מאלה עם dermatitis herpetiformis. נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, משמשים בעיקר להערכת הנזק למעי.

בשנים האחרונות הבחינה הסרולוגית של רמת נוגדנים ל-tTG מועדפת על הבדיקות הוותיקות יותר, אנטי-אנדומיזיום, אנטי-גליאדין ואנטי-רטיקולין, שכן יש לה רגישות גבוהה במיוחד של 99% וסגוליות של מעל 90% לאבחון מחלת צליאק. מבדקים עדכניים לקביעת רמת tTG מסתמכים על חלבון אנושי ריקומביננטי בתור אנטיגן. יש לציין אם זאת שבדיקת נוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל שלילית בילדים מתחת לגיל 3 שנים.

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה (להלן ATA) הם נוגדנים עצמיים כנגד חלבון האנזים טרנסגלוטמינאזה, שטיטר גבוה שלהם מוצאים באחוז גבוה של חולי צליאק. בסקר של אוכלוסיות גדולות נמצא שבערך ב-1% מהאוכלוסייה מופיעה רמה פתוגנית באופן פוטנציאלי של ATA. נוגדנים אלה ניתן למצוא במצבים אחדים פרט לצליאק, כגון בסוכרת נעורים, במחלה דלקתית של המעי, ובצורות אחדות של arthritis.

במחלת צליאק הגוף מייצר 2 איזוטיפים של נוגדנים התוקפים tTG, מסוג IgA ו-IgG. מדידת רמת איזוטיפ IgA כנגד tTG בנסיוב, יותר שימושית לאבחון המחלה כיוון שנוגדן זה מיוצר במעי הדק. מקום בו הגלוטן גורם לתהליך הדלקתי באנשים הרגישים לו. רמת ה-isotype מסוג IgG כנגד tTG, גם אם היא מהווה מדד פחות ספציפי למחלת צליאק, נמצאת שימושית באבחון המחלה באלה שאינם מייצרים IgA ברמות נורמאליות. מסתבר שהפנוטיפ של חסר חלקי או מלא ב-IgA, שכיח יותר בחולי צליאק מאשר באולוסייה הבריאה. במחלת צליאק, ATA נכרכים בהרס המשתית הבינתאית וסיסי המעי על ידי killer cells, ואמנם משקעים של נוגדנים ל-tTG ברירית המעי הם ראייה משמעותית למחלה.

ב-2001 התפרסם ב-Nature מחקר שמצא רמות גבוהות של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גם במפגעים דלקתיים של המעי, כגון מחלת Crohn ו-ulcerative colitis. מחקרים אחרים הראו שגם בצורות שונות של arthritis ניתן למצוא נוכחות מוגברת משמעותית של נוגדנים כנגד טרנסגלטמינאזה ממקור חזיר, כנגד טרנסגלטמינאזה אנושית ריקומביננטית וכן כנגדtype 4 peptidylarginine deiminase או PAD4. ממצאים אלה רומזים לכך שנוגדנים יכולים להגיב באופן צולב עם tTG ועם PAD4.

ממצא מעניין במחקרים אחדים הוא שנוגדנים ל-tTG עשויים להגביר את פעילות האנזים הרקמתי הזה, במקום שפעילותו תעוכב כצפוי. מחקר אחד אף הציע שנוגדנים אלה משנים ומגבירים את קצב החלוקות של תאי אפיתל במעי, על ידי אינטראקציה שלהם עם טרנסגלוטמינאזה הממוקמת על שטח פני תאי אפיתל אלה.

טרנסגלוטמינאזה רקמתית (tissue transglutaminase להלן tTG וגם TG2) הוא אנזים ממשפחת הטרנסגלוטמינאזות, שפעילותו גורם לקישור צולב של חלבונים בין שייר ה-ε של חומצת האמינו ליזין, לבין קבוצת ה-γ-carboxamide של חומצה גלוטמית, ליצירת קשר תוך-מולקולארי או בין-מולקולארי, המגלה יציבות רבה לפירוק פרוטאוליטי. לאנזים tTG יש תפקידים גם בתהליכי אפופטוזיס, בהתמיינות תאית (דיפרנציאציה) ובייצוב המשתית (matrix) הבינתאית. הגן ל-tTG האנושי ממוקם על כרומוזום 20 בעמדה 20q11.2-q12.

אנזים זה נפוץ ברקמות גוף שונות, והוא זקוק לפעילותו ליוני סידן כקו-פקטור לפעילות הטרנסאמידציה. השיעתוק שלו מתגבר על ידי חומצה רטינואית, ובין תפקידיו הביולוגיים מזכירים איחוי פצעים, התפתחות המשתית הבינתאית וכאמר גם בתהליך מות התאים המתוכנת, אפופטוזיס.

לאנזים tTG יש פעילות של GTPase, כאשר בנוכחות GTP הוא משחק תפקיד של חלבון G המשתתף באיתותים בינתאיים. פרט לפעילות הטרנס-גלוטמינאזה שלו, מניחים שהאנזים פועל גם כקינאזה, וגם כ-disulfide isomerase וכן כ-deaminase. הפעילות האחרונה חיונית בתהליכי דה-אמידציה של פפטידים של גליאדין, וכך הוא משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת צליאק.

===מספר מבחנים מקובלים באבחון מחלת צליאק ותוצאות אפשריות===

{| border="1" align="center"
|-
! אבחנה !! נוגדנים ל-ANTI-GLIADIN מסוג IGG !! נוגדנים ל-ANTI-DPG מסוג IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGG !! סך רמת IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGA
|-
! מחלת צליאק (משוערת)
||
||
||
|| תקין
|| חיובי
|-
! התסמינים לא קשורים למחלת צליאק
|| שלילי
|| שלילי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק. (תוצאות שליליות-כזובות של נוגדנים ל-tTG, רמת IgA ונוגדנים ל-DPG, מקורן בחסר IgA.
|| חיובי
|| שלילי
|| חיובי
|| נמוך
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק (תוצאות אלה תיתכנה בילדים עם צליאק מתחת גיל 3 שנה).
|| חיובי/שלילי
|| חיובי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|}

כאשר מטופל מקפיד לצרוך מזון נטול גלוטן, בדיקת רמת הנוגדנים ל-tTG תיתן תוצאות הולכות ופוחתות של רמת הנוגדנים, אם כי מקובל שהפחתה זו ברמת הנוגדנים יכולים לבוא לביטוי לעתים 6-12 חודשים ממועד התחלת ההצמדות לדיאטה נטולת הגלוטן. אם רמת הנוגדנים אינה פוחתת והתסמינים אינם נחלשים, ייתכן שהדיאטה אינה חופשית לחלוטין מגלוטן, או שמדובר במקרים נדירים בהם מחלת צליאק אינה מגיבה לשינויי דיאטה. כאשר משתמשים במבדקים להערכת רמת טרנסגלוטמינאזה כדי לנטר את ההתקדמות או הנסיגה במהלך המחלה, מציאה של רמת נוגדנים ל-tTG הנמצאת בקו עליה, מעידה על אי-הענות מצידו של המטופל מבחינת ההקפדה על דיאטה נטולת גלוטן.

למרות שמחלת צליאק שכיחה יחסית (אחד לכל 100 עד 150 אמריקנים לוקים בה), רוב אלה הנושאים את המחלה אף לא מודעים לכך. זאת חלקית בגין העובדה שתסמיני המחלה מגוונים, לעתים הם מתונים, ולעתים אף הם כלל מורגשים, זאת למרות שבביופסיה מוכח הנזק לרירית המעי. בנוסף, סיבה אחרת להחמצה של אבחון חיובי של המפגע הזה, נעוצה בהיות התסמינים של צליאק משותפים למפגעי מעי אחרים.

===היבטים אבחוניים===

המדדים החדשים לאבחון המחלה הם: תמונה קלינית מתאימה, סרולוגיה והיסטולוגיה מתאימות, תגובה קלינית וסרולוגית לכלכלה נטולת גלוטן, גיל מעל שנתיים, ושלילת מפגעים אחרים שעלולים לגרום לשינויים בביופסיית המעי. האבחנה הסרולוגית נעשית על ידי מדידת רמות נוגדנים לגליאדין, לטרנסגלוטמינזה, ולאנדומיזיום, אם כי עקב רגישות וסגוליות נמוכות יחסית, כמעט לא מתבצעת היום בדיקת הנוגדנים לגליאדין. הרגישות והסגוליות של שני המבחנים האחרים מגיעות ל 90-98%. כל הבדיקות תלויות בנוכחות החלבון IgA, ואינן אמינות בחוסר חלבון זה. העדר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שולל למעשה היתכנות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, סוכרת, או כשיש קושי באבחנה.

שינויים נצפים בביופסיה של המעי הדק הם תנאי הכרחי לאבחנה. כיוון שמדובר במחלה המחייבת כלכלה נטולת-גלוטן לכל החיים, אין בשום מקרה להחיל אותה לפני ביצוע הביופסיה. המבחנים הסרולוגים אינם אמינים לפני גיל שנתיים, ולכן יש לבצע ביופסיה מהמעי כאשר יש חשד קליני מתאים.

יש הלימות גבוהה בין antitissue transglutaminase לבין דרגת הנזק למעי. ככל שרמת האנזים הייתה גבוהה יותר, נצפתה בביופסיה דרגת נזק חמורה יותר. ברמות מעל 20 יחידות בינלאומיות למ"ל, קימת אטרופיה של רירית המעי. נוגדנים מסוג IgA לאנזים transglutaminase בטיטר גבוה נמצאים בדמם של אחוז גבוה מאנשים מאובחנים עם צליאק. יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים אלה נמצאים גם באנשים עם מחלות אוטו-אימוניות שונות, כגון סוכרת נעורים ודלקת פרקים שיגרונית. נוגדנים לאנזים טרנסגלוטמינאזה כרוכים בהרס המשתית החוץ-תאית (extracellular matrix) של סיסי רפידת המעי, ומכוונים תאי חיסון מסוג killer cells לפגוע בתאי האפיתל במעי.

כאשר מוצאים בבדיקה היסטופתולוגית משקעים של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה בשכבת האפיתל במעי, זו ראיה חזקה למחלת צליאק פעילה. למרות שנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה שכיחים יותר במקרי צליאק, בהחלט ניתן למצוא במחלה זו נוגדנים לאנזים מסוג IgG, וזאת בעיקר באנשים החסרים לחלוטין את מקטע IgA של אימונוגלובולינים. יש לציין שילדים מודבקים עם נגיף Rota, אף הם עלולים להכיל בדמם טיטר גבוה של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה, כיוון שנוגדנים אלה מזהים אחד מחלבוני נגיף ה- rota, חלבון הידוע כ-VP7, ומגיבים איתו.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

בדיקה זו צריכה להתבצע לפני התחלת דיאטה חופשית מגלוטן, או במי שנמצא בדיאטה זו ועבר gluten challenge דהיינו חזר לדיאטה רגילה המכילה גלוטן למספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה. לצורך ניטור סטאטוס נבדק המאובחן עם צליאק אין צורך בהפסקת משטר הדיאטה נטולת הגלוטן. יש לקחת דם במבנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). דם המוליטי או ליפמי באופן מתון קבילים לבדיקה, אך דגימות דם מאוד המוליות או ליפּמיות (+++) יש לפסול. אך אין לפסול דגימות דם אך דם עם רמת בילירובין גבוהה (icteric blood). כאשר הנסיוב נשמר בקור יציבותו היא למשך 7 ימים, ואם הדגימה קפואה היא יציבה למשך 14 יום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית בצליאק - Anti tissue transglutaminase antibodies in celiac

2012-07-25T11:04:47Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית לצליאק
|שם לועזי=Antibodies to tissue tranglutaminase
|קיצור=נוגדנים ל-tTG, וכן ATA או anti-transglutaminase antibodies
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=זיהוי מחלת [[צליאק]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgA: פחות מ-4.0 יחידות למ"ל - תוצאה שלילית; 4.0-10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית חלשה; מעל 10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית.{{ש}}רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgG: פחות מ-6.0 יחידות למ"ל- תוצאה שלילית; 6.0-9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית חלשה; מעל 9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת נוגדנים מסוג [[IgA]] או [[IgG]] מהווה חלק מהערכת אפשרות של מחלת [[צליאק]] בחשודים למחלה זו, כולל מטופלים עם תסמינים קליניים מתאימים, או כאלה עם תסמינים א-טיפיים, ומטופלים בדרגת סיכון גבוהה לצליאק כמו אלה עם רקע משפחתי, אבחנה קודמת של מפגעי מעי, החיוביים לגנוטיפ HLA DQ2 ו/או DQ8. בדיקת נוגדנים ל-Tissue transglutaminzse {{כ}}(tTG) משמשת גם לניטור ההקפדה על דיאטה חופשית מגלוטן במטופלים עם צליאק או עם [[Dermatitis herpetiformis]].

בדיקה זו מתבצעת בנבדקים עם בעיות [[תת-תזונה]] כרונית או עם בעיות ספיגה, כאשר התסמינים יכולים להיות בלתי ספציפיים, באופן המקשה על אבחון המחלה. תסמינים כגון [[כאבי בטן]] ונפיחות, [[אנמיה]] על רקע חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול בתוספי ברזל, נטייה לדימומים, [[דימום מדרכי העיכול|צואה דמית]], כאבי עצמות ומפרקים, שינויים בשכבת האמייל של השיניים, [[שלשולים]], עייפות, חולשה, נפיחנות, צואה שמנונית בעלת ריח דוחה, כיבים בפה, [[הקאות]], [[ירידה במשקל|איבוד משקל]].

בדיקה זו יכולה להידרש לבירור אנמיה באופן כללי, אוסטאופרוזיס, בעיות פריון, ואף בסוגי פרכוסים העלולים להיות קשורים לצליאק. בילדים בדיקה זו תתבצע כאשר הילד מראים תסמינים גסטרואנטראליים, עיכוב התפתחותי, קומה נמוכה וכשל שגשוגי (FTT).

בדיקת נוגדנים ל-tTG תוזמן כאשר חולה צליאק נמצא תקופה ממשמעותית על דיאטה נטולת גלוטן, והבדיקה נועדת להיווכח אם אמנם חלה דעיכה ברמת נוגדנים אלה, כדי לבחון שהדיאטה אכן יעילה בשיכוך התסמינים ובהפחתת הנזק ברירית המעי.

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף מגיבה באופן לא ראוי עם הגליקופרוטאין gliadin שיחד עם glutenin יוצר את הגלוטן הנמצא בחיטה, שיבולת שועל, שיפון ושעורה. מערכת המבחנים הנוכחית לאבחון צליאק אמורה לגלות נוגדנים-עצמיים שלוקים בצליאק מייצרים כחלק מהתגובה החיסונית. בעבר, הדרך היחידה לאבחן צליאק הייתה בביצוע ביופסיה של המעי הדק. גם כיום מהווה בדיקה מיקרוסקופית להדגמת אטרופיה של סיסי המעי משמשת מדד הזהב לאשש אבחון של צליאק, אך הזמינות של מבחני דם לא חודרניים לסריקה של אוכלוסיית נבדקים גדולה, הפחיתה בהרבה את מספר הביופסיות הנדרשות.

בשנים האחרונות נרשמה עלייה באבחון של צליאק גם בגיל מבוגר, כאשר ב- 20% מהמקרים המחלה תתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל רקע של תסמינים מגיל צעיר. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התסמינים בקבוצות אלה יכללו בין השאר תפיחות בטן וריבוי גזים, שלשול לילי, ירידה במשקל או אי סבילות ללקטוז. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כתסמונת המעי הרגיז.

הממצא השכיח הינו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הינם חוסר פולאט וויטמין D ו- K, היפוקלצמיה ועלייה בפוספטזה בסיסית, שברים, אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונה נוירולוגית, כולל נוירופתיה פריפרית, אטקסיה והתכווצויות - עם או בלי הסתיידות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור herpetiformis dermatitis, מצבים אוטואימוניים רבים, כולל סוכרת סוג 1 כאשר ב- 5%-8% מחולי סוכרת תימצא מחלת צליאק), תירואידיטיס אוטואימוני, בהקת (vitiligo), מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

===גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה===

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי שולט לפיו 95% מחולי הצליאק יזוהו כחיוביים ל-HLA DQ2 או DQ8, וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. למעלה מ-97% מאלה המאובחנים עם צליאק בארה"ב, חיוביים ל-DQ2 ו/או ל-DQ8 HLA, בהשוואה ל-40% באוכלוסייה הכללית שם החיוביים לסמנים אלה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים לפיתוח המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתֻווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן. HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר היווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים tissue transglutaminase (tTG), אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל - HLA DQ2, וכך מסתייעת התפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז של רירית המעי, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, אך מונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. נראה גם שפעילות הנוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גורמים גם לצורת רגישות יתר לגלוטן בה מתרחשת תגובה ספציפית של תאי חיסון מסוג B לגלוטן של עשבים מסדרת Triticeae, העוברים קשרי צילוב עם טרנסגלוטמינאזה רקמתית, ובדיעבד מביאה ליצירת נוגדנים לאנזים.

במחלת צליאק טרנסגלוטמינאזה מגיב עם גליאדין ליצירת קשר בין השניים, ועל ידי כך האנזים טרנסגלוטמינאזה נקשר ל-T-cell epitopes על גליאדין. תאי B עם IgM על פני שטח הפנים שלהם המגיבים עם טרנסגלוטמינאזה, יכולים להציג את האנזים הזה בהיותו קשור לפפטידים של גליאדין לתאי T המעודדים הבשלה של תאי B ושגשוג של תאי פלזמה היוצרים IgA או IgG כנגד tTG.

יש ראיות לכך שלאחר העיכול של גליאדין מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה מאוד עמיד להידרוליזה ויש לו יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה שהוא עובר דה-אמידציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, אלה גורמים המאפשרים לפפטיד זה לגרום נזק לתאי הרירית. נמצא כי ניתן לגרום לפירוק ונטרול האפקט הטוקסי של פפטיד זה על ידי אנזימים בקטריאליים כגישה לטיפול במחלה. יחד עם זאת, יתכן שההתייחסות לפפטיד זה אינה ראויה, שכן בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפעלים תאי T, כאשר רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, ולכן יתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה, קשורה להתפתחות המחלה.

===אבחון סרולוגי===

האנזים tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה, הוא משמש כיום כקו ראשון לסקירה סרולוגית להימצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוג IgA הינם יותר סגוליים, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופיע בהפרשות המעי, אם כי בחלק מחולי הצליאק (2-3% מהמקרים) יש חסר של IgA, לכן בזמן הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אמנם נמצא חוסר IgA, יש לבדוק נוגדנים או ל-tTG לגליאדין מסוג IgG, שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד. במחקר על קבוצת תורמי דם בישראל ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת-הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסיה. שימוש במספר סמנים הביא להערכה של לוקה אחד בצליאק על כל 157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

===סמנים אחרים שניתן להשתמש בהם לאבחון מחלת צליאק===

נוגדנים מסוג IgA ל-DPG או deaminated gliadin peptide. זו בדיקה חדשה יחסית שעשויה לתת תשובה חיובית בחולי צליאק שמתקבלת אצלם תוצאת anti-tTG בעיקר בילדים תחת גיל 3 שנים.

מבדקים נוספים המתבצעים באופן פחות שכיח הם: נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום (EMA), נוגדנים המתפתחים בתגובה לנזק מתמשך לרירית המעי. נמצא שלמעשה האנטיגן כנגדו מגיבים נוגדנים אלה הוא tTG. הנוגדנים במבחן EMA מופיעים בכמעט 100% מהנבדקים עם צליאק וב-70% מהנבדקים עם herpetiformis dermatitis, מפגע עורי התפתח אף הוא על רקע רגישות לגלוטן. מבדק EMA מסובך יותר לביצוע ולפענוח מאשר המבדק ל-tTG.

האֶנדוֹמיזיוּם היא שכבה של רקמת חיבור העוטפת את סיבי השריר, ומכילה בתוכה את ה-tTG, כך שנוגדנים הנקשרים ל-tTG ידועים למעשה כ-EMA או anti endomysial antribodies. נוגדני EMA משמשים למבדק היסטולוגי לבחינת קישור נוגדנים בנסיוב הנבדק לרקמת ושט שמקורה בקופים. נוגדנים כנגד טרנסגלוטמינאזה אפידרמאלית (eGT וכן keratinocyte transglutaminase, כרוכה בפתולוגיה של dermatitis herpetiformis.

נוגדנים מסוג IgA כנגד reticulin, מראים רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר הנוגדנים האחרים. מוצאים אותם בערך ב-60% מחולי צליאק, וב-25% מאלה עם dermatitis herpetiformis. נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, משמשים בעיקר להערכת הנזק למעי.

בשנים האחרונות הבחינה הסרולוגית של רמת נוגדנים ל-tTG מועדפת על הבדיקות הוותיקות יותר, אנטי-אנדומיזיום, אנטי-גליאדין ואנטי-רטיקולין, שכן יש לה רגישות גבוהה במיוחד של 99% וסגוליות של מעל 90% לאבחון מחלת צליאק. מבדקים עדכניים לקביעת רמת tTG מסתמכים על חלבון אנושי ריקומביננטי בתור אנטיגן. יש לציין אם זאת שבדיקת נוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל שלילית בילדים מתחת לגיל 3 שנים.

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה (להלן ATA) הם נוגדנים עצמיים כנגד חלבון האנזים טרנסגלוטמינאזה, שטיטר גבוה שלהם מוצאים באחוז גבוה של חולי צליאק. בסקר של אוכלוסיות גדולות נמצא שבערך ב-1% מהאוכלוסייה מופיעה רמה פתוגנית באופן פוטנציאלי של ATA. נוגדנים אלה ניתן למצוא במצבים אחדים פרט לצליאק, כגון בסוכרת נעורים, במחלה דלקתית של המעי, ובצורות אחדות של arthritis.

במחלת צליאק הגוף מייצר 2 איזוטיפים של נוגדנים התוקפים tTG, מסוג IgA ו-IgG. מדידת רמת איזוטיפ IgA כנגד tTG בנסיוב, יותר שימושית לאבחון המחלה כיוון שנוגדן זה מיוצר במעי הדק. מקום בו הגלוטן גורם לתהליך הדלקתי באנשים הרגישים לו. רמת ה-isotype מסוג IgG כנגד tTG, גם אם היא מהווה מדד פחות ספציפי למחלת צליאק, נמצאת שימושית באבחון המחלה באלה שאינם מייצרים IgA ברמות נורמאליות. מסתבר שהפנוטיפ של חסר חלקי או מלא ב-IgA, שכיח יותר בחולי צליאק מאשר באולוסייה הבריאה. במחלת צליאק, ATA נכרכים בהרס המשתית הבינתאית וסיסי המעי על ידי killer cells, ואמנם משקעים של נוגדנים ל-tTG ברירית המעי הם ראייה משמעותית למחלה.

ב-2001 התפרסם ב-Nature מחקר שמצא רמות גבוהות של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גם במפגעים דלקתיים של המעי, כגון מחלת Crohn ו-ulcerative colitis. מחקרים אחרים הראו שגם בצורות שונות של arthritis ניתן למצוא נוכחות מוגברת משמעותית של נוגדנים כנגד טרנסגלטמינאזה ממקור חזיר, כנגד טרנסגלטמינאזה אנושית ריקומביננטית וכן כנגדtype 4 peptidylarginine deiminase או PAD4. ממצאים אלה רומזים לכך שנוגדנים יכולים להגיב באופן צולב עם tTG ועם PAD4.

ממצא מעניין במחקרים אחדים הוא שנוגדנים ל-tTG עשויים להגביר את פעילות האנזים הרקמתי הזה, במקום שפעילותו תעוכב כצפוי. מחקר אחד אף הציע שנוגדנים אלה משנים ומגבירים את קצב החלוקות של תאי אפיתל במעי, על ידי אינטראקציה שלהם עם טרנסגלוטמינאזה הממוקמת על שטח פני תאי אפיתל אלה.

טרנסגלוטמינאזה רקמתית (tissue transglutaminase להלן tTG וגם TG2) הוא אנזים ממשפחת הטרנסגלוטמינאזות, שפעילותו גורם לקישור צולב של חלבונים בין שייר ה-ε של חומצת האמינו ליזין, לבין קבוצת ה-γ-carboxamide של חומצה גלוטמית, ליצירת קשר תוך-מולקולארי או בין-מולקולארי, המגלה יציבות רבה לפירוק פרוטאוליטי. לאנזים tTG יש תפקידים גם בתהליכי אפופטוזיס, בהתמיינות תאית (דיפרנציאציה) ובייצוב המשתית (matrix) הבינתאית. הגן ל-tTG האנושי ממוקם על כרומוזום 20 בעמדה 20q11.2-q12.

אנזים זה נפוץ ברקמות גוף שונות, והוא זקוק לפעילותו ליוני סידן כקו-פקטור לפעילות הטרנסאמידציה. השיעתוק שלו מתגבר על ידי חומצה רטינואית, ובין תפקידיו הביולוגיים מזכירים איחוי פצעים, התפתחות המשתית הבינתאית וכאמר גם בתהליך מות התאים המתוכנת, אפופטוזיס.

לאנזים tTG יש פעילות של GTPase, כאשר בנוכחות GTP הוא משחק תפקיד של חלבון G המשתתף באיתותים בינתאיים. פרט לפעילות הטרנס-גלוטמינאזה שלו, מניחים שהאנזים פועל גם כקינאזה, וגם כ-disulfide isomerase וכן כ-deaminase. הפעילות האחרונה חיונית בתהליכי דה-אמידציה של פפטידים של גליאדין, וכך הוא משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת צליאק.

===מספר מבחנים מקובלים באבחון מחלת צליאק ותוצאות אפשריות===

{| border="1" align="center"
|-
! אבחנה !! נוגדנים ל-ANTI-GLIADIN מסוג IGG !! נוגדנים ל-ANTI-DPG מסוג IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGG !! סך רמת IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGA
|-
! מחלת צליאק (משוערת)
||
||
||
|| תקין
|| חיובי
|-
! התסמינים לא קשורים למחלת צליאק
|| שלילי
|| שלילי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק. (תוצאות שליליות-כזובות של נוגדנים ל-tTG, רמת IgA ונוגדנים ל-DPG, מקורן בחסר IgA.
|| חיובי
|| שלילי
|| חיובי
|| נמוך
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק (תוצאות אלה תיתכנה בילדים עם צליאק מתחת גיל 3 שנה).
|| חיובי/שלילי
|| חיובי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|}

כאשר מטופל מקפיד לצרוך מזון נטול גלוטן, בדיקת רמת הנוגדנים ל-tTG תיתן תוצאות הולכות ופוחתות של רמת הנוגדנים, אם כי מקובל שהפחתה זו ברמת הנוגדנים יכולים לבוא לביטוי לעתים 6-12 חודשים ממועד התחלת ההצמדות לדיאטה נטולת הגלוטן. אם רמת הנוגדנים אינה פוחתת והתסמינים אינם נחלשים, ייתכן שהדיאטה אינה חופשית לחלוטין מגלוטן, או שמדובר במקרים נדירים בהם מחלת צליאק אינה מגיבה לשינויי דיאטה. כאשר משתמשים במבדקים להערכת רמת טרנסגלוטמינאזה כדי לנטר את ההתקדמות או הנסיגה במהלך המחלה, מציאה של רמת נוגדנים ל-tTG הנמצאת בקו עליה, מעידה על אי-הענות מצידו של המטופל מבחינת ההקפדה על דיאטה נטולת גלוטן.

למרות שמחלת צליאק שכיחה יחסית (אחד לכל 100 עד 150 אמריקנים לוקים בה), רוב אלה הנושאים את המחלה אף לא מודעים לכך. זאת חלקית בגין העובדה שתסמיני המחלה מגוונים, לעתים הם מתונים, ולעתים אף הם כלל מורגשים, זאת למרות שבביופסיה מוכח הנזק לרירית המעי. בנוסף, סיבה אחרת להחמצה של אבחון חיובי של המפגע הזה, נעוצה בהיות התסמינים של צליאק משותפים למפגעי מעי אחרים.

===היבטים אבחוניים===

המדדים החדשים לאבחון המחלה הם: תמונה קלינית מתאימה, סרולוגיה והיסטולוגיה מתאימות, תגובה קלינית וסרולוגית לכלכלה נטולת גלוטן, גיל מעל שנתיים, ושלילת מפגעים אחרים שעלולים לגרום לשינויים בביופסיית המעי. האבחנה הסרולוגית נעשית על ידי מדידת רמות נוגדנים לגליאדין, לטרנסגלוטמינזה, ולאנדומיזיום, אם כי עקב רגישות וסגוליות נמוכות יחסית, כמעט לא מתבצעת היום בדיקת הנוגדנים לגליאדין. הרגישות והסגוליות של שני המבחנים האחרים מגיעות ל 90-98%. כל הבדיקות תלויות בנוכחות החלבון IgA, ואינן אמינות בחוסר חלבון זה. העדר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שולל למעשה היתכנות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, סוכרת, או כשיש קושי באבחנה.

שינויים נצפים בביופסיה של המעי הדק הם תנאי הכרחי לאבחנה. כיוון שמדובר במחלה המחייבת כלכלה נטולת-גלוטן לכל החיים, אין בשום מקרה להחיל אותה לפני ביצוע הביופסיה. המבחנים הסרולוגים אינם אמינים לפני גיל שנתיים, ולכן יש לבצע ביופסיה מהמעי כאשר יש חשד קליני מתאים.

יש הלימות גבוהה בין antitissue transglutaminase לבין דרגת הנזק למעי. ככל שרמת האנזים הייתה גבוהה יותר, נצפתה בביופסיה דרגת נזק חמורה יותר. ברמות מעל 20 יחידות בינלאומיות למ"ל, קימת אטרופיה של רירית המעי. נוגדנים מסוג IgA לאנזים transglutaminase בטיטר גבוה נמצאים בדמם של אחוז גבוה מאנשים מאובחנים עם צליאק. יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים אלה נמצאים גם באנשים עם מחלות אוטו-אימוניות שונות, כגון סוכרת נעורים ודלקת פרקים שיגרונית. נוגדנים לאנזים טרנסגלוטמינאזה כרוכים בהרס המשתית החוץ-תאית (extracellular matrix) של סיסי רפידת המעי, ומכוונים תאי חיסון מסוג killer cells לפגוע בתאי האפיתל במעי.

כאשר מוצאים בבדיקה היסטופתולוגית משקעים של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה בשכבת האפיתל במעי, זו ראיה חזקה למחלת צליאק פעילה. למרות שנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה שכיחים יותר במקרי צליאק, בהחלט ניתן למצוא במחלה זו נוגדנים לאנזים מסוג IgG, וזאת בעיקר באנשים החסרים לחלוטין את מקטע IgA של אימונוגלובולינים. יש לציין שילדים מודבקים עם נגיף Rota, אף הם עלולים להכיל בדמם טיטר גבוה של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה, כיוון שנוגדנים אלה מזהים אחד מחלבוני נגיף ה- rota, חלבון הידוע כ-VP7, ומגיבים איתו.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

בדיקה זו צריכה להתבצע לפני התחלת דיאטה חופשית מגלוטן, או במי שנמצא בדיאטה זו ועבר gluten challenge דהיינו חזר לדיאטה רגילה המכילה גלוטן למספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה. לצורך ניטור סטאטוס נבדק המאובחן עם צליאק אין צורך בהפסקת משטר הדיאטה נטולת הגלוטן. יש לקחת דם במבנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). דם המוליטי או ליפמי באופן מתון קבילים לבדיקה, אך דגימות דם מאוד המוליות או ליפּמיות (+++) יש לפסול. אך אין לפסול דגימות דם אך דם עם רמת בילירובין גבוהה (icteric blood). כאשר הנסיוב נשמר בקור יציבותו היא למשך 7 ימים, ואם הדגימה קפואה היא יציבה למשך 14 יום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית בצליאק - Anti tissue transglutaminase antibodies in celiac

2012-07-25T11:00:53Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה רקמתית לצליאק
|שם לועזי=Antibodies to tissue tranglutaminase
|קיצור=נוגדנים ל-tTG, וכן ATA או anti-transglutaminase antibodies
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=סרולוגיה
|תחום=זיהוי מחלת [[צליאק]]
|יחידות מדידה=
|טווח ערכים תקין=רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgA: פחות מ-4.0 יחידות למ"ל - תוצאה שלילית; 4.0-10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית חלשה; מעל 10.0 יחידות למ"ל - תוצאה חיובית.{{ש}}רמת נוגדנים ל-tTG מסוג IgG: פחות מ-6.0 יחידות למ"ל- תוצאה שלילית; 6.0-9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית חלשה; מעל 9.0 יחידות למ"ל-תוצאה חיובית.
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

==מטרת הבדיקה==

מדידת נוגדנים מסוג IgA או IgG מהווה חלק מהערכת אפשרות של מחלת צליאק בחשודים למחלה זו, כולל מטופלים עם תסמינים קליניים מתאימים, או כאלה עם תסמינים א-טיפיים, ומטופלים בדרגת סיכון גבוהה לצליאק כמו אלה עם רקע משפחתי, אבחנה קודמת של מפגעי מעי, החיוביים לגנוטיפ HLA DQ2 ו/או DQ8. בדיקת נוגדנים ל-tTG משמשת גם לניטור ההקפדה על דיאטה חופשית מגלוטן במטופלים עם צליאק או עם dermatitis herpetiformis.

בדיקה זו מתבצעת בנבדקים עם בעיות תת-תזונה כרונית או עם בעיות ספיגה, כאשר התסמינים יכולים להיות בלתי ספציפיים, באופן המקשה על אבחון המחלה. תסמינים כגון כאבי בטן ונפיחות, אנמיה על רקע חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול בתוספי ברזל, נטייה לדימומים, צואה דמית, כאבי עצמות ומפרקים, שינויים בשכבת האמייל של השיניים, שלשולים, עייפות, חולשה, נפיחנות, צואה שמנונית בעלת ריח דוחה, כיבים בפה, הקאות, איבוד משקל.

בדיקה זו יכולה להידרש לבירור אנמיה באופן כללי, אוסטאופרוזיס, בעיות פריון, ואף בסוגי פרכוסים העלולים להיות קשורים לצליאק. בילדים בדיקה זו תתבצע כאשר הילד מראים תסמינים גסטרואנטראליים, עיכוב התפתחותי, קומה נמוכה וכשל שגשוגי (FTT).

בדיקת נוגדנים ל-tTG תוזמן כאשר חולה צליאק נמצא תקופה ממשמעותית על דיאטה נטולת גלוטן, והבדיקה נועדת להיווכח אם אמנם חלה דעיכה ברמת נוגדנים אלה, כדי לבחון שהדיאטה אכן יעילה בשיכוך התסמינים ובהפחתת הנזק ברירית המעי.

==בסיס פיזיולוגי==

מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית בה מערכת החיסון של הגוף מגיבה באופן לא ראוי עם הגליקופרוטאין gliadin שיחד עם glutenin יוצר את הגלוטן הנמצא בחיטה, שיבולת שועל, שיפון ושעורה. מערכת המבחנים הנוכחית לאבחון צליאק אמורה לגלות נוגדנים-עצמיים שלוקים בצליאק מייצרים כחלק מהתגובה החיסונית. בעבר, הדרך היחידה לאבחן צליאק הייתה בביצוע ביופסיה של המעי הדק. גם כיום מהווה בדיקה מיקרוסקופית להדגמת אטרופיה של סיסי המעי משמשת מדד הזהב לאשש אבחון של צליאק, אך הזמינות של מבחני דם לא חודרניים לסריקה של אוכלוסיית נבדקים גדולה, הפחיתה בהרבה את מספר הביופסיות הנדרשות.

בשנים האחרונות נרשמה עלייה באבחון של צליאק גם בגיל מבוגר, כאשר ב- 20% מהמקרים המחלה תתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל רקע של תסמינים מגיל צעיר. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התסמינים בקבוצות אלה יכללו בין השאר תפיחות בטן וריבוי גזים, שלשול לילי, ירידה במשקל או אי סבילות ללקטוז. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כתסמונת המעי הרגיז.

הממצא השכיח הינו אנמיה מחסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הינם חוסר פולאט וויטמין D ו- K, היפוקלצמיה ועלייה בפוספטזה בסיסית, שברים, אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונה נוירולוגית, כולל נוירופתיה פריפרית, אטקסיה והתכווצויות - עם או בלי הסתיידות במוח. מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור herpetiformis dermatitis, מצבים אוטואימוניים רבים, כולל סוכרת סוג 1 כאשר ב- 5%-8% מחולי סוכרת תימצא מחלת צליאק), תירואידיטיס אוטואימוני, בהקת (vitiligo), מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

===גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה===

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי שולט לפיו 95% מחולי הצליאק יזוהו כחיוביים ל-HLA DQ2 או DQ8, וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. למעלה מ-97% מאלה המאובחנים עם צליאק בארה"ב, חיוביים ל-DQ2 ו/או ל-DQ8 HLA, בהשוואה ל-40% באוכלוסייה הכללית שם החיוביים לסמנים אלה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים לפיתוח המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתֻווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן. HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדין שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר היווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים tissue transglutaminase (tTG), אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל - HLA DQ2, וכך מסתייעת התפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז של רירית המעי, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, אך מונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק. נראה גם שפעילות הנוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גורמים גם לצורת רגישות יתר לגלוטן בה מתרחשת תגובה ספציפית של תאי חיסון מסוג B לגלוטן של עשבים מסדרת Triticeae, העוברים קשרי צילוב עם טרנסגלוטמינאזה רקמתית, ובדיעבד מביאה ליצירת נוגדנים לאנזים.

במחלת צליאק טרנסגלוטמינאזה מגיב עם גליאדין ליצירת קשר בין השניים, ועל ידי כך האנזים טרנסגלוטמינאזה נקשר ל-T-cell epitopes על גליאדין. תאי B עם IgM על פני שטח הפנים שלהם המגיבים עם טרנסגלוטמינאזה, יכולים להציג את האנזים הזה בהיותו קשור לפפטידים של גליאדין לתאי T המעודדים הבשלה של תאי B ושגשוג של תאי פלזמה היוצרים IgA או IgG כנגד tTG.

יש ראיות לכך שלאחר העיכול של גליאדין מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה מאוד עמיד להידרוליזה ויש לו יכולת לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה שהוא עובר דה-אמידציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, אלה גורמים המאפשרים לפפטיד זה לגרום נזק לתאי הרירית. נמצא כי ניתן לגרום לפירוק ונטרול האפקט הטוקסי של פפטיד זה על ידי אנזימים בקטריאליים כגישה לטיפול במחלה. יחד עם זאת, יתכן שההתייחסות לפפטיד זה אינה ראויה, שכן בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפעלים תאי T, כאשר רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, ולכן יתכן כי תגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה, קשורה להתפתחות המחלה.

===אבחון סרולוגי===

האנזים tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה, הוא משמש כיום כקו ראשון לסקירה סרולוגית להימצאות המחלה. חשוב לציין כי הנוגדנים מסוג IgA הינם יותר סגוליים, שכן IgA הוא האימונוגלובולין העיקרי המופיע בהפרשות המעי, אם כי בחלק מחולי הצליאק (2-3% מהמקרים) יש חסר של IgA, לכן בזמן הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אמנם נמצא חוסר IgA, יש לבדוק נוגדנים או ל-tTG לגליאדין מסוג IgG, שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד. במחקר על קבוצת תורמי דם בישראל ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת-הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסיה. שימוש במספר סמנים הביא להערכה של לוקה אחד בצליאק על כל 157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

===סמנים אחרים שניתן להשתמש בהם לאבחון מחלת צליאק===

נוגדנים מסוג IgA ל-DPG או deaminated gliadin peptide. זו בדיקה חדשה יחסית שעשויה לתת תשובה חיובית בחולי צליאק שמתקבלת אצלם תוצאת anti-tTG בעיקר בילדים תחת גיל 3 שנים.

מבדקים נוספים המתבצעים באופן פחות שכיח הם: נוגדנים מסוג IgA כנגד אנדומיזיום (EMA), נוגדנים המתפתחים בתגובה לנזק מתמשך לרירית המעי. נמצא שלמעשה האנטיגן כנגדו מגיבים נוגדנים אלה הוא tTG. הנוגדנים במבחן EMA מופיעים בכמעט 100% מהנבדקים עם צליאק וב-70% מהנבדקים עם herpetiformis dermatitis, מפגע עורי התפתח אף הוא על רקע רגישות לגלוטן. מבדק EMA מסובך יותר לביצוע ולפענוח מאשר המבדק ל-tTG.

האֶנדוֹמיזיוּם היא שכבה של רקמת חיבור העוטפת את סיבי השריר, ומכילה בתוכה את ה-tTG, כך שנוגדנים הנקשרים ל-tTG ידועים למעשה כ-EMA או anti endomysial antribodies. נוגדני EMA משמשים למבדק היסטולוגי לבחינת קישור נוגדנים בנסיוב הנבדק לרקמת ושט שמקורה בקופים. נוגדנים כנגד טרנסגלוטמינאזה אפידרמאלית (eGT וכן keratinocyte transglutaminase, כרוכה בפתולוגיה של dermatitis herpetiformis.

נוגדנים מסוג IgA כנגד reticulin, מראים רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר הנוגדנים האחרים. מוצאים אותם בערך ב-60% מחולי צליאק, וב-25% מאלה עם dermatitis herpetiformis. נוגדנים מסוג IgA כנגד F-actin, משמשים בעיקר להערכת הנזק למעי.

בשנים האחרונות הבחינה הסרולוגית של רמת נוגדנים ל-tTG מועדפת על הבדיקות הוותיקות יותר, אנטי-אנדומיזיום, אנטי-גליאדין ואנטי-רטיקולין, שכן יש לה רגישות גבוהה במיוחד של 99% וסגוליות של מעל 90% לאבחון מחלת צליאק. מבדקים עדכניים לקביעת רמת tTG מסתמכים על חלבון אנושי ריקומביננטי בתור אנטיגן. יש לציין אם זאת שבדיקת נוגדנים ל-tTG עלולה להתקבל שלילית בילדים מתחת לגיל 3 שנים.

נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה (להלן ATA) הם נוגדנים עצמיים כנגד חלבון האנזים טרנסגלוטמינאזה, שטיטר גבוה שלהם מוצאים באחוז גבוה של חולי צליאק. בסקר של אוכלוסיות גדולות נמצא שבערך ב-1% מהאוכלוסייה מופיעה רמה פתוגנית באופן פוטנציאלי של ATA. נוגדנים אלה ניתן למצוא במצבים אחדים פרט לצליאק, כגון בסוכרת נעורים, במחלה דלקתית של המעי, ובצורות אחדות של arthritis.

במחלת צליאק הגוף מייצר 2 איזוטיפים של נוגדנים התוקפים tTG, מסוג IgA ו-IgG. מדידת רמת איזוטיפ IgA כנגד tTG בנסיוב, יותר שימושית לאבחון המחלה כיוון שנוגדן זה מיוצר במעי הדק. מקום בו הגלוטן גורם לתהליך הדלקתי באנשים הרגישים לו. רמת ה-isotype מסוג IgG כנגד tTG, גם אם היא מהווה מדד פחות ספציפי למחלת צליאק, נמצאת שימושית באבחון המחלה באלה שאינם מייצרים IgA ברמות נורמאליות. מסתבר שהפנוטיפ של חסר חלקי או מלא ב-IgA, שכיח יותר בחולי צליאק מאשר באולוסייה הבריאה. במחלת צליאק, ATA נכרכים בהרס המשתית הבינתאית וסיסי המעי על ידי killer cells, ואמנם משקעים של נוגדנים ל-tTG ברירית המעי הם ראייה משמעותית למחלה.

ב-2001 התפרסם ב-Nature מחקר שמצא רמות גבוהות של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה גם במפגעים דלקתיים של המעי, כגון מחלת Crohn ו-ulcerative colitis. מחקרים אחרים הראו שגם בצורות שונות של arthritis ניתן למצוא נוכחות מוגברת משמעותית של נוגדנים כנגד טרנסגלטמינאזה ממקור חזיר, כנגד טרנסגלטמינאזה אנושית ריקומביננטית וכן כנגדtype 4 peptidylarginine deiminase או PAD4. ממצאים אלה רומזים לכך שנוגדנים יכולים להגיב באופן צולב עם tTG ועם PAD4.

ממצא מעניין במחקרים אחדים הוא שנוגדנים ל-tTG עשויים להגביר את פעילות האנזים הרקמתי הזה, במקום שפעילותו תעוכב כצפוי. מחקר אחד אף הציע שנוגדנים אלה משנים ומגבירים את קצב החלוקות של תאי אפיתל במעי, על ידי אינטראקציה שלהם עם טרנסגלוטמינאזה הממוקמת על שטח פני תאי אפיתל אלה.

טרנסגלוטמינאזה רקמתית (tissue transglutaminase להלן tTG וגם TG2) הוא אנזים ממשפחת הטרנסגלוטמינאזות, שפעילותו גורם לקישור צולב של חלבונים בין שייר ה-ε של חומצת האמינו ליזין, לבין קבוצת ה-γ-carboxamide של חומצה גלוטמית, ליצירת קשר תוך-מולקולארי או בין-מולקולארי, המגלה יציבות רבה לפירוק פרוטאוליטי. לאנזים tTG יש תפקידים גם בתהליכי אפופטוזיס, בהתמיינות תאית (דיפרנציאציה) ובייצוב המשתית (matrix) הבינתאית. הגן ל-tTG האנושי ממוקם על כרומוזום 20 בעמדה 20q11.2-q12.

אנזים זה נפוץ ברקמות גוף שונות, והוא זקוק לפעילותו ליוני סידן כקו-פקטור לפעילות הטרנסאמידציה. השיעתוק שלו מתגבר על ידי חומצה רטינואית, ובין תפקידיו הביולוגיים מזכירים איחוי פצעים, התפתחות המשתית הבינתאית וכאמר גם בתהליך מות התאים המתוכנת, אפופטוזיס.

לאנזים tTG יש פעילות של GTPase, כאשר בנוכחות GTP הוא משחק תפקיד של חלבון G המשתתף באיתותים בינתאיים. פרט לפעילות הטרנס-גלוטמינאזה שלו, מניחים שהאנזים פועל גם כקינאזה, וגם כ-disulfide isomerase וכן כ-deaminase. הפעילות האחרונה חיונית בתהליכי דה-אמידציה של פפטידים של גליאדין, וכך הוא משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת צליאק.

===מספר מבחנים מקובלים באבחון מחלת צליאק ותוצאות אפשריות===

{| border="1" align="center"
|-
! אבחנה !! נוגדנים ל-ANTI-GLIADIN מסוג IGG !! נוגדנים ל-ANTI-DPG מסוג IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGG !! סך רמת IGA !! נוגדנים ל-ANTI-TTG מסוג IGA
|-
! מחלת צליאק (משוערת)
||
||
||
|| תקין
|| חיובי
|-
! התסמינים לא קשורים למחלת צליאק
|| שלילי
|| שלילי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק. (תוצאות שליליות-כזובות של נוגדנים ל-tTG, רמת IgA ונוגדנים ל-DPG, מקורן בחסר IgA.
|| חיובי
|| שלילי
|| חיובי
|| נמוך
|| שלילי
|-
! תיתכן מחלת צליאק (תוצאות אלה תיתכנה בילדים עם צליאק מתחת גיל 3 שנה).
|| חיובי/שלילי
|| חיובי
|| שלילי
|| תקין
|| שלילי
|}

כאשר מטופל מקפיד לצרוך מזון נטול גלוטן, בדיקת רמת הנוגדנים ל-tTG תיתן תוצאות הולכות ופוחתות של רמת הנוגדנים, אם כי מקובל שהפחתה זו ברמת הנוגדנים יכולים לבוא לביטוי לעתים 6-12 חודשים ממועד התחלת ההצמדות לדיאטה נטולת הגלוטן. אם רמת הנוגדנים אינה פוחתת והתסמינים אינם נחלשים, ייתכן שהדיאטה אינה חופשית לחלוטין מגלוטן, או שמדובר במקרים נדירים בהם מחלת צליאק אינה מגיבה לשינויי דיאטה. כאשר משתמשים במבדקים להערכת רמת טרנסגלוטמינאזה כדי לנטר את ההתקדמות או הנסיגה במהלך המחלה, מציאה של רמת נוגדנים ל-tTG הנמצאת בקו עליה, מעידה על אי-הענות מצידו של המטופל מבחינת ההקפדה על דיאטה נטולת גלוטן.

למרות שמחלת צליאק שכיחה יחסית (אחד לכל 100 עד 150 אמריקנים לוקים בה), רוב אלה הנושאים את המחלה אף לא מודעים לכך. זאת חלקית בגין העובדה שתסמיני המחלה מגוונים, לעתים הם מתונים, ולעתים אף הם כלל מורגשים, זאת למרות שבביופסיה מוכח הנזק לרירית המעי. בנוסף, סיבה אחרת להחמצה של אבחון חיובי של המפגע הזה, נעוצה בהיות התסמינים של צליאק משותפים למפגעי מעי אחרים.

===היבטים אבחוניים===

המדדים החדשים לאבחון המחלה הם: תמונה קלינית מתאימה, סרולוגיה והיסטולוגיה מתאימות, תגובה קלינית וסרולוגית לכלכלה נטולת גלוטן, גיל מעל שנתיים, ושלילת מפגעים אחרים שעלולים לגרום לשינויים בביופסיית המעי. האבחנה הסרולוגית נעשית על ידי מדידת רמות נוגדנים לגליאדין, לטרנסגלוטמינזה, ולאנדומיזיום, אם כי עקב רגישות וסגוליות נמוכות יחסית, כמעט לא מתבצעת היום בדיקת הנוגדנים לגליאדין. הרגישות והסגוליות של שני המבחנים האחרים מגיעות ל 90-98%. כל הבדיקות תלויות בנוכחות החלבון IgA, ואינן אמינות בחוסר חלבון זה. העדר נוכחות HLA DQ2/DQ8 שולל למעשה היתכנות מחלת צליאק, וניתן להשתמש בבדיקה גנטית זו בקבוצות סיכון, כגון קרובי משפחה, סוכרת, או כשיש קושי באבחנה.

שינויים נצפים בביופסיה של המעי הדק הם תנאי הכרחי לאבחנה. כיוון שמדובר במחלה המחייבת כלכלה נטולת-גלוטן לכל החיים, אין בשום מקרה להחיל אותה לפני ביצוע הביופסיה. המבחנים הסרולוגים אינם אמינים לפני גיל שנתיים, ולכן יש לבצע ביופסיה מהמעי כאשר יש חשד קליני מתאים.

יש הלימות גבוהה בין antitissue transglutaminase לבין דרגת הנזק למעי. ככל שרמת האנזים הייתה גבוהה יותר, נצפתה בביופסיה דרגת נזק חמורה יותר. ברמות מעל 20 יחידות בינלאומיות למ"ל, קימת אטרופיה של רירית המעי. נוגדנים מסוג IgA לאנזים transglutaminase בטיטר גבוה נמצאים בדמם של אחוז גבוה מאנשים מאובחנים עם צליאק. יחד עם זאת יש לציין שנוגדנים אלה נמצאים גם באנשים עם מחלות אוטו-אימוניות שונות, כגון סוכרת נעורים ודלקת פרקים שיגרונית. נוגדנים לאנזים טרנסגלוטמינאזה כרוכים בהרס המשתית החוץ-תאית (extracellular matrix) של סיסי רפידת המעי, ומכוונים תאי חיסון מסוג killer cells לפגוע בתאי האפיתל במעי.

כאשר מוצאים בבדיקה היסטופתולוגית משקעים של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה בשכבת האפיתל במעי, זו ראיה חזקה למחלת צליאק פעילה. למרות שנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה שכיחים יותר במקרי צליאק, בהחלט ניתן למצוא במחלה זו נוגדנים לאנזים מסוג IgG, וזאת בעיקר באנשים החסרים לחלוטין את מקטע IgA של אימונוגלובולינים. יש לציין שילדים מודבקים עם נגיף Rota, אף הם עלולים להכיל בדמם טיטר גבוה של נוגדנים לטרנסגלוטמינאזה, כיוון שנוגדנים אלה מזהים אחד מחלבוני נגיף ה- rota, חלבון הידוע כ-VP7, ומגיבים איתו.

==הוראות לביצוע הבדיקה==

בדיקה זו צריכה להתבצע לפני התחלת דיאטה חופשית מגלוטן, או במי שנמצא בדיאטה זו ועבר gluten challenge דהיינו חזר לדיאטה רגילה המכילה גלוטן למספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה. לצורך ניטור סטאטוס נבדק המאובחן עם צליאק אין צורך בהפסקת משטר הדיאטה נטולת הגלוטן. יש לקחת דם במבנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). דם המוליטי או ליפמי באופן מתון קבילים לבדיקה, אך דגימות דם מאוד המוליות או ליפּמיות (+++) יש לפסול. אך אין לפסול דגימות דם אך דם עם רמת בילירובין גבוהה (icteric blood). כאשר הנסיוב נשמר בקור יציבותו היא למשך 7 ימים, ואם הדגימה קפואה היא יציבה למשך 14 יום.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: אימונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]

אלפא-1-אנטי טריפסין - Alpha-1-anti trypsin

2012-07-24T14:39:23Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אלפא-1- אנטי טריפסין
|שם לועזי=Alpha-1-anti trypsin
|קיצור=A1AT
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=הערכת מחלות ריאה וכבד
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=במבוגרים: 150-300 מיליגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל חודשיים: 130-250 מיליגרם לדציליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון של חסר במעכב הפרוטאזות A1AT כאפשרות למחלה כ[[נפחת הריאות]] ([[אמפיזמה]]), או כסיבה ל[[שחמת הכבד]] בילדים.

== בסיס פיזיולוגי ==

חלבון זה אחראי לכ-90% מפעילות העיכוב של סרין פרוטאזות דוגמת טריפסין, כמוטריפסין, אלסטאזה, וכן פרוטאזות ניטרליות של מקרופאגים וליקוציטים מסוג PMN, כאשר מעכב פרוטאזות אחר בסרום הוא α2 macroglobulin. מעכב סרין-פרוטאזות (serpin) זה, הוא גליקופרוטאין גלובולארי במשקל מולקולארי של 52,000, הנע באלקטרופורזה ב-pH 8.6 עם הפס של אלפא-1 גלובולינים ומהווה למעשה 90% מפס זה. ניתן למצוא חלבון זה פרט לנסיוב גם בנוזלי גוף אחרים כרוק, דמעות, נוזל לימפה, נוזל זרע, בריר של צוואר הרחם, בנוזל סינוביאלי, ובחלב אם. תקופת מחצית החיים של A1AT היא 4.5 ימים, ובדומה לסרפינים אחרים הוא בעל מבנה שניוני אופייני של משטחי בטא וסלילי אלפא. מוטציות באזורים אלה של A1AT עלולות לנטרל את יעילות החלבון הנוטה להתפלמר ולהצטבר בכבד באופן שניתן לגילוי בצביעת PAS במצבים של שחמת בילדים.

סרפינים מעכבים אנזימים בהיקשרם אליהם באופן קוולנטי, מה שדורש יחסית ריכוזים גבוהים שלהם ברקמות, כדי להגביל את הפגיעה הנגרמת כתוצאה מתאים דלקתיים כנויטרופילים והאנזים אלסטאזה שהם מפרישים, שמפרק סיבי אלסטין ברקמות חיבור ובעיקר בריאות בהן יש לאלסטין תפקיד באלסטיות שלהן.

בדם מצוי A1AT בריכוז הנע בין 150 ל-350 מיליגרם לדציליטר, אך הריכוז עשוי לעלות פי-3 ומעלה בדלקת חמורה כיוון שחלבון זה הוא acute phase reactant, והסינתזה שלו בכבד עולה באופן ניכר בתגובה לציטוקינים IL-1 ו-TNF alpha. הגליקופרוטאין A1AT הוא מונומר המכיל 394 חומצות אמינו, ובצורתו התקינה הוא ידוע כגנוטיפ PiMM בעל 100% פעילות מעכבת פרוטאזות (כאשר Pi מסמל protease inhibitor). גנוטיפים אחרים הם: PiMS לו 80% מהפעילות הנורמאלית, PiSS בעל 60% מפעילות הנורמאלי, PiMZ בעל 60% מהפעילות הנורמאלית, PiSZ בעל 40% מהפעילות הנורמאלית, PiZZ בעל 10-15% מהפעילות הנורמאלית כאשר המוטציה Z נגרמת בשל שחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 342 לליזין. המוטציה הפחות משמעותית S נגרמת משחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 264 לואלין. יש גם צורה מאוד נדירה, שמוצאים בעיקר באפרו-אמריקאים הידוע כ-PiNull עם פעילות אפסית של A1AT. אנשים ממוצא של צפון-מערב אירופה, חצי האי האיברי וערב הסעודית, הם בסיכון הגבוה ביותר לחסר A1AT. בממוצע 4% מהם נושאים את האלל PiZ, ו-1 מתוך 625 עד 1 מתוך 2,000 מתוכם הומוזיגוטים.

A1AT מיוצר בכבד, כאשר הגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 (14q32.1). באנשים עם גנוטיפ PiSS, PiMZ ו-PiSZ רמות A1AT בדם הן בין 40-60% מרמות הנורמה, שהן רמות המספיקות בדרך כלל להגן על הריאות מפני השפעות אלסטאזה באלה שאינם מעשנים. [[עישון|עישון סיגריות]] מזיק במיוחד באלה עם חסר A1AT שכן בנוסף לתגובה דלקתית בדרכי האוויר, עשן הסיגריה מדכא את A1AT על ידי חימצון שייר מתיונין בעמדה 358 של החלבון הזה, בהפיכתו לסולפוקסיד, ובכך הוא מפחית את יכולת הקישור של A1AT לאנזים אלסטאזה פי-2,000. זהו כנראה חלק המנגנון בו עישון סיגריות גורם לאמפיזמה.

באנשים עם גנוטיפ PiZZ בהם פעילות A1AT יורדת אל מתחת 15% מפעילותו התקינה, יש בהם סבירות מוגברת להופעת אמפיזמה פאן-אצינרית כבר בגיל צעיר, כאשר ב-50% מהם יש סכנה להופעת שחמת הכבד. זאת כיוון שהמוטציה בגנוטיפ זה משנה את מבנהו השלישוני ופוגעת ביכולת ההתקפלות כאשר יש נטייה לפילמור של יחידות החלבון הנתקעות ברטיקולום האנדופלזמי (ER), מה שגורם לחלבון להצטבר בכבד. 10%-15% מהומוזיגוטים לאלל Z (במוטציה החמורה) יפתחו בינקות הפטומגליה או [[ספלנומגליה]], [[כולסטזיס]] ופגיעה בתפקודי הכבד. חלק מפרטים אלה יפתח [[שחמת כבד|צירוזיס]]. במקרים נדירים אלו השתלת כבד הינה יעילה. הקשר המיידי בין חסר A1AT ושחמת הכבד התגלה בשנת 1969 על ידי Sharp וחב', שתיארו תינוקות עם חסר חמור ב-A1AT בהם התפתחה שחמת כבד, מחלת לבלב קשה ו[[Portal hypertension|יתר לחץ-דם שערי]], העלולים לגרום מוות עד גיל 12 שנה.

חסר באלפא 1 אנטיטריפסין הוא פגם גנטי אוטוזומלי רצסיבי נדיר, אשר מאופיין בפגיעה מלאה או חלקית בפעילות של A1AT, וכתוצאה מחוסר חלבון, קיימת פעילות-יתר של הפרוטאזות שמשוחררות מהנויטרופילים. באנשים עם חסר גנטי שלא מעשנים כלל תופיע בדרך כלל מחלה משמעותית בגיל הממוצע של 53 שנה, אולם עישון יכול לגרום להופעה מוקדמת יותר של המחלה (גיל ממוצע של 40 שנה). הנפחת היא פאן-אצינרית, כלומר מקיפה את האצינוס כולו באונות התחתונות בהן זרימת הדם גבוהה יותר וכך גם הנגישות לפרוטאזות. בצורות נפחת אחרות לרוב יש פגיעה באונות העליונות. תהליך לא הפיך במחלה זו הינו פיברוזיס בהצטברות קולגן בדופן של הסימפונות, והרס קבוע של דפנות ה-alveoli (הנאדיות שבדפנותיהן מתבצע חילוף הגזים).

הקשר בין חסר A1AT ואמפיזמה קשה בגיל הצעיר התגלה בשנת 1963 על ידי צמד החוקרים השוודים Laurell ו-Eriksson, באופן אקראי. במהלך שגרתי של סריקת תוצאות של אלקטרופורזה של חלבוני פלזמה ב-1,500 דגימות, הם מצאו 5 דגימות בהן היה חסר הפס של alpha-1 globulin, בו A1AT מהווה את חלק הארי. בדיעבד הסתבר להם ש-3 מתוך 5 דגימות אלה, היו שייכות לילדים עם תסמיני אמפיזמה.

חסר A1AT נותר בלתי מאובחן במטופלים רבים. אלה מוגדרים בדרך כלל כסובלים מ-[[COPD]] ללא סיבה ידועה. מוערך שבערך 1% מכלל הסובלים מ-COPD הם על רקע חסר בחלבון זה. לכן מומלץ למדוד רמתו בכל אלה עם COPD, [[אסתמה]] עם חסימת דרכי אוויר בלתי הפיכה, מחלת כבד בלתי מוסברת, ואלה עם דלקת מכייבת של רקמת שומן תת-עורית ([[Necrotizing panniculitis]]).

תרכיזים של A1AT מכינים מפלזמה של דם אנושי, כאשר שלושה תכשירים כאלה, Prolastin, Zemaira ו-Aralast מאושרים לשימוש על ידי ה-FDA. הטיפול הוא בעירוי תוך-ורידי חד שבועי במינון של 60 מיליגרם לק"ג משקל גוף. כיום בוחנים טיפול בהחדרת החלבון בתרסיס בנשאף לריאות באופן המחדיר את A1AT ישירות לחלק התחתון של מערכת הנשימה. לשיטה זו יתרון על פני העירוי לווריד שכן באחרון רק 10-15% מהחומר מגיע לאזור התחתון של הריאות, בעוד ש-25-45% מ-A1AT מגיעים ליעד זה בשאיפה. יחד עם זאת אין ביטחון שהחלבון הנשאף מגיע לסיבי האלסטין בריאות, שהם בנפגעים העיקריים מפעילות הפרוטאזות.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

ערכים מוגברים של A1AT נמצא במצבי דלקת דוגמת [[Rheumatoid arthritis]], הדבקה בחיידקים, [[וסקוליטיס]], בממאיריויות שונות, טראומה לאחר ניתוחים, בהיריון (בעיקר בשלישון האחרון), בטיפול באסטרוגנים או נטילת [[גלולות למניעת הריון]], וכן בטיפול ב[[סטרואידים]] או ב[[טמוקסיפן]].

חסר ב-A1AT נכרך עם מספר מחלות ומפגעים: אמפיזמה בה פגועות בעיקר האונות התחתונות, COPD, שחמת הכבד, אסתמה, [[הפאטומה]], [[סרטן כיס המרה]], [[סרטן הריאות]], [[פנקראטיטיס]], [[הפאטיטיס אוטואימונית]], רחבת הסמפונות ([[ברונכיאקטזיס]]), [[Wegener's granulomatosis|גריעונמת וֶגֶנֶר]] ו[[primary sclerosing cholangitis|כולנגיטיס טרשתית ראשונית]].

ערכים נמוכים של A1AT אינם מצביעים בהכרח על חסר תורשתי שלו, שכן במספר מפגעים מדובר בפרוק מוגבר (קטבוליזם) של החלבון, בתסמונת מצוקה נשימתית בגיל הרך ([[RDS|Respiratory distress syndrome of infancy]]), תסמונת של הפאטיטיס חריפה בשבועות הראשונים לחיים, ובמקרי מחלה סופנית של הכבד או הלבלב. ערכים של A1AT יימצאו נמוכים גם ב[[תסמונת נפרוטית]] בהעדר דלקת, זאת על רקע זליגה מוגברת של חלבון זה בשתן, שכן משקלו המולקולארי של A1AT, בערך 52,000, בדרך כלל ימנע זליגתו לשתן בכליות בריאות.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, ויש לקחת 5 מיליליטר דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), או מבחנת ספירת דם (EDTA).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]

אלפא-1-אנטי טריפסין - Alpha-1-anti trypsin

2012-07-24T14:34:28Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אלפא-1- אנטי טריפסין
|שם לועזי=Alpha-1-anti trypsin
|קיצור=A1AT
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=הערכת מחלות ריאה וכבד
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=במבוגרים: 150-300 מיליגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל חודשיים: 130-250 מיליגרם לדציליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון של חסר במעכב הפרוטאזות A1AT כאפשרות למחלה כ[[נפחת הריאות]] ([[אמפיזמה]]), או כסיבה ל[[שחמת הכבד]] בילדים.

== בסיס פיזיולוגי ==

חלבון זה אחראי לכ-90% מפעילות העיכוב של סרין פרוטאזות דוגמת טריפסין, כמוטריפסין, אלסטאזה, וכן פרוטאזות ניטרליות של מקרופאגים וליקוציטים מסוג PMN, כאשר מעכב פרוטאזות אחר בסרום הוא α2 macroglobulin. מעכב סרין-פרוטאזות (serpin) זה, הוא גליקופרוטאין גלובולארי במשקל מולקולארי של 52,000, הנע באלקטרופורזה ב-pH 8.6 עם הפס של אלפא-1 גלובולינים ומהווה למעשה 90% מפס זה. ניתן למצוא חלבון זה פרט לנסיוב גם בנוזלי גוף אחרים כרוק, דמעות, נוזל לימפה, נוזל זרע, בריר של צוואר הרחם, בנוזל סינוביאלי, ובחלב אם. תקופת מחצית החיים של A1AT היא 4.5 ימים, ובדומה לסרפינים אחרים הוא בעל מבנה שניוני אופייני של משטחי בטא וסלילי אלפא. מוטציות באזורים אלה של A1AT עלולות לנטרל את יעילות החלבון הנוטה להתפלמר ולהצטבר בכבד באופן שניתן לגילוי בצביעת PAS במצבים של שחמת בילדים.

סרפינים מעכבים אנזימים בהיקשרם אליהם באופן קוולנטי, מה שדורש יחסית ריכוזים גבוהים שלהם ברקמות, כדי להגביל את הפגיעה הנגרמת כתוצאה מתאים דלקתיים כנויטרופילים והאנזים אלסטאזה שהם מפרישים, שמפרק סיבי אלסטין ברקמות חיבור ובעיקר בריאות בהן יש לאלסטין תפקיד באלסטיות שלהן.

בדם מצוי A1AT בריכוז הנע בין 150 ל-350 מיליגרם לדציליטר, אך הריכוז עשוי לעלות פי-3 ומעלה בדלקת חמורה כיוון שחלבון זה הוא acute phase reactant, והסינתזה שלו בכבד עולה באופן ניכר בתגובה לציטוקינים IL-1 ו-TNF alpha. הגליקופרוטאין A1AT הוא מונומר המכיל 394 חומצות אמינו, ובצורתו התקינה הוא ידוע כגנוטיפ PiMM בעל 100% פעילות מעכבת פרוטאזות (כאשר Pi מסמל protease inhibitor). גנוטיפים אחרים הם: PiMS לו 80% מהפעילות הנורמאלית, PiSS בעל 60% מפעילות הנורמאלי, PiMZ בעל 60% מהפעילות הנורמאלית, PiSZ בעל 40% מהפעילות הנורמאלית, PiZZ בעל 10-15% מהפעילות הנורמאלית כאשר המוטציה Z נגרמת בשל שחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 342 לליזין. המוטציה הפחות משמעותית S נגרמת משחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 264 לואלין. יש גם צורה מאוד נדירה, שמוצאים בעיקר באפרו-אמריקאים הידוע כ-PiNull עם פעילות אפסית של A1AT. אנשים ממוצא של צפון-מערב אירופה, חצי האי האיברי וערב הסעודית, הם בסיכון הגבוה ביותר לחסר A1AT. בממוצע 4% מהם נושאים את האלל PiZ, ו-1 מתוך 625 עד 1 מתוך 2,000 מתוכם הומוזיגוטים.

A1AT מיוצר בכבד, כאשר הגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 (14q32.1). באנשים עם גנוטיפ PiSS, PiMZ ו-PiSZ רמות A1AT בדם הן בין 40-60% מרמות הנורמה, שהן רמות המספיקות בדרך כלל להגן על הריאות מפני השפעות אלסטאזה באלה שאינם מעשנים. [[עישון|עישון סיגריות]] מזיק במיוחד באלה עם חסר A1AT שכן בנוסף לתגובה דלקתית בדרכי האוויר, עשן הסיגריה מדכא את A1AT על ידי חימצון שייר מתיונין בעמדה 358 של החלבון הזה, בהפיכתו לסולפוקסיד, ובכך הוא מפחית את יכולת הקישור של A1AT לאנזים אלסטאזה פי-2,000. זהו כנראה חלק המנגנון בו עישון סיגריות גורם לאמפיזמה.

באנשים עם גנוטיפ PiZZ בהם פעילות A1AT יורדת אל מתחת 15% מפעילותו התקינה, יש בהם סבירות מוגברת להופעת אמפיזמה פאן-אצינרית כבר בגיל צעיר, כאשר ב-50% מהם יש סכנה להופעת שחמת הכבד. זאת כיוון שהמוטציה בגנוטיפ זה משנה את מבנהו השלישוני ופוגעת ביכולת ההתקפלות כאשר יש נטייה לפילמור של יחידות החלבון הנתקעות ברטיקולום האנדופלזמי (ER), מה שגורם לחלבון להצטבר בכבד. 10%-15% מהומוזיגוטים לאלל Z (במוטציה החמורה) יפתחו בינקות הפטומגליה או [[ספלנומגליה]], [[כולסטזיס]] ופגיעה בתפקודי הכבד. חלק מפרטים אלה יפתח [[שחמת כבד|צירוזיס]]. במקרים נדירים אלו השתלת כבד הינה יעילה. הקשר המיידי בין חסר A1AT ושחמת הכבד התגלה בשנת 1969 על ידי Sharp וחב', שתיארו תינוקות עם חסר חמור ב-A1AT בהם התפתחה שחמת כבד, מחלת לבלב קשה ו[[Portal hypertension|יתר לחץ-דם שערי]], העלולים לגרום מוות עד גיל 12 שנה.

חסר באלפא 1 אנטיטריפסין הוא פגם גנטי אוטוזומלי רצסיבי נדיר, אשר מאופיין בפגיעה מלאה או חלקית בפעילות של A1AT, וכתוצאה מחוסר חלבון, קיימת פעילות-יתר של הפרוטאזות שמשוחררות מהנויטרופילים. באנשים עם חסר גנטי שלא מעשנים כלל תופיע בדרך כלל מחלה משמעותית בגיל הממוצע של 53 שנה, אולם עישון יכול לגרום להופעה מוקדמת יותר של המחלה (גיל ממוצע של 40 שנה). הנפחת היא פאן-אצינרית, כלומר מקיפה את האצינוס כולו באונות התחתונות בהן זרימת הדם גבוהה יותר וכך גם הנגישות לפרוטאזות. בצורות נפחת אחרות לרוב יש פגיעה באונות העליונות. תהליך לא הפיך במחלה זו הינו פיברוזיס בהצטברות קולגן בדופן של הסימפונות, והרס קבוע של דפנות ה-alveoli (הנאדיות שבדפנותיהן מתבצע חילוף הגזים).

הקשר בין חסר A1AT ואמפיזמה קשה בגיל הצעיר התגלה בשנת 1963 על ידי צמד החוקרים השוודים Laurell ו-Eriksson, באופן אקראי. במהלך שגרתי של סריקת תוצאות של אלקטרופורזה של חלבוני פלזמה ב-1,500 דגימות, הם מצאו 5 דגימות בהן היה חסר הפס של alpha-1 globulin, בו A1AT מהווה את חלק הארי. בדיעבד הסתבר להם ש-3 מתוך 5 דגימות אלה, היו שייכות לילדים עם תסמיני אמפיזמה.

חסר A1AT נותר בלתי מאובחן במטופלים רבים. אלה מוגדרים בדרך כלל כסובלים מ-[[COPD]] ללא סיבה ידועה. מוערך שבערך 1% מכלל הסובלים מ-COPD הם על רקע חסר בחלבון זה. לכן מומלץ למדוד רמתו בכל אלה עם COPD, [[אסתמה]] עם חסימת דרכי אוויר בלתי הפיכה, מחלת כבד בלתי מוסברת, ואלה עם דלקת מכייבת של רקמת שומן תת-עורית ([[Necrotizing panniculitis]]).

תרכיזים של A1AT מכינים מפלזמה של דם אנושי, כאשר שלושה תכשירים כאלה, Prolastin, Zemaira ו-Aralast מאושרים לשימוש על ידי ה-FDA. הטיפול הוא בעירוי תוך-ורידי חד שבועי במינון של 60 מיליגרם לק"ג משקל גוף. כיום בוחנים טיפול בהחדרת החלבון בתרסיס בנשאף לריאות באופן המחדיר את A1AT ישירות לחלק התחתון של מערכת הנשימה. לשיטה זו יתרון על פני העירוי לווריד שכן באחרון רק 10-15% מהחומר מגיע לאזור התחתון של הריאות, בעוד ש-25-45% מ-A1AT מגיעים ליעד זה בשאיפה. יחד עם זאת אין ביטחון שהחלבון הנשאף מגיע לסיבי האלסטין בריאות, שהם בנפגעים העיקריים מפעילות הפרוטאזות.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

ערכים מוגברים של A1AT נמצא במצבי דלקת דוגמת [[Rheumatoid arthritis]], הדבקה בחיידקים, [[וסקוליטיס]], בממאיריויות שונות, טראומה לאחר ניתוחים, בהיריון (בעיקר בשלישון האחרון), בטיפול באסטרוגנים או נטילת [[גלולות למניעת הריון]], וכן בטיפול ב[[סטרואידים]] או ב[[טמוקסיפן]].

חסר ב-A1AT נכרך עם מספר מחלות ומפגעים: אמפיזמה בה פגועות בעיקר האונות התחתונות, COPD, שחמת הכבד, אסתמה, [[הפאטומה]], [[סרטן כיס המרה]], [[סרטן הריאות]], [[פנקראטיטיס]], [[הפאטיטיס אוטואימונית]], רחבת הסמפונות ([[ברונכיאקטזיס]]), [[Wegener's granulomatosis|גריעונמת וֶגֶנֶר]] ו[[primary sclerosing cholangitis|כולנגיטיס טרשתית ראשונית]].

ערכים נמוכים של A1AT אינם מצביעים בהכרח על חסר תורשתי שלו, שכן במספר מפגעים מדובר בפרוק מוגבר (קטבוליזם) של החלבון, בתסמונת מצוקה נשימתית בגיל הרך (respiratory distress syndrome of infancy), תסמונת של הפאטיטיס חריפה בשבועות הראשונים לחיים, ובמקרי מחלה סופנית של הכבד או הלבלב. ערכים של A1AT יימצאו נמוכים גם בתסמונת נפרוטית בהעדר דלקת, זאת על רקע זליגה מוגברת של חלבון זה בשתן, שכן משקלו המולקולארי של A1AT, בערך 52,000, בדרך כלל ימנע זליגתו לשתן בכליות בריאות.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, ויש לקחת 5 מיליליטר דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), או מבחנת ספירת דם (EDTA).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

אלפא-1-אנטי טריפסין - Alpha-1-anti trypsin

2012-07-24T14:33:46Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אלפא-1- אנטי טריפסין
|שם לועזי=Alpha-1-anti trypsin
|קיצור=A1AT
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=הערכת מחלות ריאה וכבד
|יחידות מדידה=מיליגרם לדציליטר
|טווח ערכים תקין=במבוגרים: 150-300 מיליגרם לדציליטר; בתינוקות עד גיל חודשיים: 130-250 מיליגרם לדציליטר
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

אבחון של חסר במעכב הפרוטאזות A1AT כאפשרות למחלה כ[[נפחת הריאות]] ([[אמפיזמה]]), או כסיבה ל[[שחמת הכבד]] בילדים.

== בסיס פיזיולוגי ==

חלבון זה אחראי לכ-90% מפעילות העיכוב של סרין פרוטאזות דוגמת טריפסין, כמוטריפסין, אלסטאזה, וכן פרוטאזות ניטרליות של מקרופאגים וליקוציטים מסוג PMN, כאשר מעכב פרוטאזות אחר בסרום הוא α2 macroglobulin. מעכב סרין-פרוטאזות (serpin) זה, הוא גליקופרוטאין גלובולארי במשקל מולקולארי של 52,000, הנע באלקטרופורזה ב-pH 8.6 עם הפס של אלפא-1 גלובולינים ומהווה למעשה 90% מפס זה. ניתן למצוא חלבון זה פרט לנסיוב גם בנוזלי גוף אחרים כרוק, דמעות, נוזל לימפה, נוזל זרע, בריר של צוואר הרחם, בנוזל סינוביאלי, ובחלב אם. תקופת מחצית החיים של A1AT היא 4.5 ימים, ובדומה לסרפינים אחרים הוא בעל מבנה שניוני אופייני של משטחי בטא וסלילי אלפא. מוטציות באזורים אלה של A1AT עלולות לנטרל את יעילות החלבון הנוטה להתפלמר ולהצטבר בכבד באופן שניתן לגילוי בצביעת PAS במצבים של שחמת בילדים.

סרפינים מעכבים אנזימים בהיקשרם אליהם באופן קוולנטי, מה שדורש יחסית ריכוזים גבוהים שלהם ברקמות, כדי להגביל את הפגיעה הנגרמת כתוצאה מתאים דלקתיים כנויטרופילים והאנזים אלסטאזה שהם מפרישים, שמפרק סיבי אלסטין ברקמות חיבור ובעיקר בריאות בהן יש לאלסטין תפקיד באלסטיות שלהן.

בדם מצוי A1AT בריכוז הנע בין 150 ל-350 מיליגרם לדציליטר, אך הריכוז עשוי לעלות פי-3 ומעלה בדלקת חמורה כיוון שחלבון זה הוא acute phase reactant, והסינתזה שלו בכבד עולה באופן ניכר בתגובה לציטוקינים IL-1 ו-TNF alpha. הגליקופרוטאין A1AT הוא מונומר המכיל 394 חומצות אמינו, ובצורתו התקינה הוא ידוע כגנוטיפ PiMM בעל 100% פעילות מעכבת פרוטאזות (כאשר Pi מסמל protease inhibitor). גנוטיפים אחרים הם: PiMS לו 80% מהפעילות הנורמאלית, PiSS בעל 60% מפעילות הנורמאלי, PiMZ בעל 60% מהפעילות הנורמאלית, PiSZ בעל 40% מהפעילות הנורמאלית, PiZZ בעל 10-15% מהפעילות הנורמאלית כאשר המוטציה Z נגרמת בשל שחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 342 לליזין. המוטציה הפחות משמעותית S נגרמת משחלוף של חומצה גלוטמית בעמדה 264 לואלין. יש גם צורה מאוד נדירה, שמוצאים בעיקר באפרו-אמריקאים הידוע כ-PiNull עם פעילות אפסית של A1AT. אנשים ממוצא של צפון-מערב אירופה, חצי האי האיברי וערב הסעודית, הם בסיכון הגבוה ביותר לחסר A1AT. בממוצע 4% מהם נושאים את האלל PiZ, ו-1 מתוך 625 עד 1 מתוך 2,000 מתוכם הומוזיגוטים.

A1AT מיוצר בכבד, כאשר הגן המקודד לו ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 (14q32.1). באנשים עם גנוטיפ PiSS, PiMZ ו-PiSZ רמות A1AT בדם הן בין 40-60% מרמות הנורמה, שהן רמות המספיקות בדרך כלל להגן על הריאות מפני השפעות אלסטאזה באלה שאינם מעשנים. [[עישון|עישון סיגריות]] מזיק במיוחד באלה עם חסר A1AT שכן בנוסף לתגובה דלקתית בדרכי האוויר, עשן הסיגריה מדכא את A1AT על ידי חימצון שייר מתיונין בעמדה 358 של החלבון הזה, בהפיכתו לסולפוקסיד, ובכך הוא מפחית את יכולת הקישור של A1AT לאנזים אלסטאזה פי-2,000. זהו כנראה חלק המנגנון בו עישון סיגריות גורם לאמפיזמה.

באנשים עם גנוטיפ PiZZ בהם פעילות A1AT יורדת אל מתחת 15% מפעילותו התקינה, יש בהם סבירות מוגברת להופעת אמפיזמה פאן-אצינרית כבר בגיל צעיר, כאשר ב-50% מהם יש סכנה להופעת שחמת הכבד. זאת כיוון שהמוטציה בגנוטיפ זה משנה את מבנהו השלישוני ופוגעת ביכולת ההתקפלות כאשר יש נטייה לפילמור של יחידות החלבון הנתקעות ברטיקולום האנדופלזמי (ER), מה שגורם לחלבון להצטבר בכבד. 10%-15% מהומוזיגוטים לאלל Z (במוטציה החמורה) יפתחו בינקות הפטומגליה או [[ספלנומגליה]], [[כולסטזיס]] ופגיעה בתפקודי הכבד. חלק מפרטים אלה יפתח [[שחמת כבד|צירוזיס]]. במקרים נדירים אלו השתלת כבד הינה יעילה. הקשר המיידי בין חסר A1AT ושחמת הכבד התגלה בשנת 1969 על ידי Sharp וחב', שתיארו תינוקות עם חסר חמור ב-A1AT בהם התפתחה שחמת כבד, מחלת לבלב קשה ו[[Portal hypertension|יתר לחץ-דם שערי]], העלולים לגרום מוות עד גיל 12 שנה.

חסר באלפא 1 אנטיטריפסין הוא פגם גנטי אוטוזומלי רצסיבי נדיר, אשר מאופיין בפגיעה מלאה או חלקית בפעילות של A1AT, וכתוצאה מחוסר חלבון, קיימת פעילות-יתר של הפרוטאזות שמשוחררות מהנויטרופילים. באנשים עם חסר גנטי שלא מעשנים כלל תופיע בדרך כלל מחלה משמעותית בגיל הממוצע של 53 שנה, אולם עישון יכול לגרום להופעה מוקדמת יותר של המחלה (גיל ממוצע של 40 שנה). הנפחת היא פאן-אצינרית, כלומר מקיפה את האצינוס כולו באונות התחתונות בהן זרימת הדם גבוהה יותר וכך גם הנגישות לפרוטאזות. בצורות נפחת אחרות לרוב יש פגיעה באונות העליונות. תהליך לא הפיך במחלה זו הינו פיברוזיס בהצטברות קולגן בדופן של הסימפונות, והרס קבוע של דפנות ה-alveoli (הנאדיות שבדפנותיהן מתבצע חילוף הגזים).

הקשר בין חסר A1AT ואמפיזמה קשה בגיל הצעיר התגלה בשנת 1963 על ידי צמד החוקרים השוודים Laurell ו-Eriksson, באופן אקראי. במהלך שגרתי של סריקת תוצאות של אלקטרופורזה של חלבוני פלזמה ב-1,500 דגימות, הם מצאו 5 דגימות בהן היה חסר הפס של alpha-1 globulin, בו A1AT מהווה את חלק הארי. בדיעבד הסתבר להם ש-3 מתוך 5 דגימות אלה, היו שייכות לילדים עם תסמיני אמפיזמה.

חסר A1AT נותר בלתי מאובחן במטופלים רבים. אלה מוגדרים בדרך כלל כסובלים מ-[[COPD]] ללא סיבה ידועה. מוערך שבערך 1% מכלל הסובלים מ-COPD הם על רקע חסר בחלבון זה. לכן מומלץ למדוד רמתו בכל אלה עם COPD, [[אסתמה]] עם חסימת דרכי אוויר בלתי הפיכה, מחלת כבד בלתי מוסברת, ואלה עם דלקת מכייבת של רקמת שומן תת-עורית ([[Necrotizing panniculitis]]).

תרכיזים של A1AT מכינים מפלזמה של דם אנושי, כאשר שלושה תכשירים כאלה, Prolastin, Zemaira ו-Aralast מאושרים לשימוש על ידי ה-FDA. הטיפול הוא בעירוי תוך-ורידי חד שבועי במינון של 60 מיליגרם לק"ג משקל גוף. כיום בוחנים טיפול בהחדרת החלבון בתרסיס בנשאף לריאות באופן המחדיר את A1AT ישירות לחלק התחתון של מערכת הנשימה. לשיטה זו יתרון על פני העירוי לווריד שכן באחרון רק 10-15% מהחומר מגיע לאזור התחתון של הריאות, בעוד ש-25-45% מ-A1AT מגיעים ליעד זה בשאיפה. יחד עם זאת אין ביטחון שהחלבון הנשאף מגיע לסיבי האלסטין בריאות, שהם בנפגעים העיקריים מפעילות הפרוטאזות.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

ערכים מוגברים של A1AT נמצא במצבי דלקת דוגמת [[Rheumatoid arthritis]], הדבקה בחיידקים, [[וסקוליטיס]], בממאיריויות שונות, טראומה לאחר ניתוחים, בהיריון (בעיקר בשלישון האחרון), בטיפול באסטרוגנים או נטילת [[גלולות למניעת הריון]], וכן בטיפול ב[[סטרואידים]] או ב[[טמוקסיפן]].

חסר ב-A1AT נכרך עם מספר מחלות ומפגעים: אמפיזמה בה פגועות בעיקר האונות התחתונות, COPD, שחמת הכבד, אסתמה, [[הפאטומה]], [[סרטן כיס המרה]], [[סרטן הריאות]], [[פנקראטיטיס]], [[הפאטיטיס אוטואימונית]], רחבת הסמפונות ([[ברונכיאקטזיס]]), [[Wegener's granulomatosis|גריעונמת וֶגֶנֶר]] ו[[כולנגיטיס טרשתית ראשונית]].

ערכים נמוכים של A1AT אינם מצביעים בהכרח על חסר תורשתי שלו, שכן במספר מפגעים מדובר בפרוק מוגבר (קטבוליזם) של החלבון, בתסמונת מצוקה נשימתית בגיל הרך (respiratory distress syndrome of infancy), תסמונת של הפאטיטיס חריפה בשבועות הראשונים לחיים, ובמקרי מחלה סופנית של הכבד או הלבלב. ערכים של A1AT יימצאו נמוכים גם בתסמונת נפרוטית בהעדר דלקת, זאת על רקע זליגה מוגברת של חלבון זה בשתן, שכן משקלו המולקולארי של A1AT, בערך 52,000, בדרך כלל ימנע זליגתו לשתן בכליות בריאות.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום, ויש לקחת 5 מיליליטר דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), או מבחנת ספירת דם (EDTA).

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]

אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase

2012-07-22T20:18:29Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אלנין טרנסאמינאזה
|שם לועזי=Alanine transaminase
|קיצור=ALT או SGPT
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=אבחון ומעקב אחרי מפגעי כבד
|יחידות מדידה=יחידות לליטר, IU/L
|טווח ערכים תקין=בגברים, 10-40 יחידות לליטר; בנשים, 7-35 יחידות לליטר. ביילודים רמת ALT גבוהה בדרך כלל פי-2 בהשוואה לרמה במבוגרים, והיא דועכת לערכים המקובלים במבוגרים בגיל 3 חודשים
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

מדידת האנזים ALT תידרש במגוון מצבים בהם נחשדת מחלת כבד חריפה או כרונית, דוגמת [[הפאטיטיס]], [[צמקת הכבד]], מצבי הרס תאי כבד במצבי נמק כתוצאה מתהליך גרורתי, מצבי [[כבד שומני]], מצבי [[צהבת חסימתית]], תסמונת Reye , או נזקים לכבד בהשפעת תרופות או תכשירים רעילים לכבד. בדיקת ALT כחלק מפאנל בדיקות כבד עשויה להידרש לאלה בסיכון גבוה לנזק לכבד דוגמה שתיינים כרוניים. גם אלה עם עודף משקל ניכר (obesity) או חולי [[סוכרת]] עשויים להידרש למדידות עונתיות של ALT.

== בסיס פיזיולוגי ==

האנזים אלנין אמינוטרנספראזה (ALT) הוא דימֶר בו כל תת-יחידה מכילה 495 חומצות אמיניות ומשקלה המולקולארי 54,000. האנזים ALT נמצא בציטופלזמת התאים ומקטלז העברת קבוצת אמינו מהחומצה האמינית אלנין לחומצה אלפא-קטו גלוטרית, בריאקציה מתקבלות חומצה גלוטמית ופירובאט. מכאן שמו האחר של האנזים, SGPT - Glutamate pyruvate transaminase, והוא גם חיוני לתהליכי נאוגלוקוגנזה בכבד. ריאקציה זו נועדה לספק מקור של חנקן למעגל השתנן (urea cycle), שכן הפירובאט שנוצר זמין לכניסה למעגל חומצת הלימון, ואילו החומצה הגלוטמית עוברת דאמינציה על ידי האנזים גלוטמאט דהידרוגנאזה, ליצירת אמוניה וחומצה אלפא-קטו גלוטרית, תוך יצירת NADH . האנזים ALT כמו טרנסאמינזות אחרות מכיל קואנזים פירידוקסל פוספט החיוני לפעילות של הדֶאמינציה.

ניתן למצוא את האנזים ALT בעיקר בכבד בו פעילות האנזים במצב נורמאלי גדולה פי-2,750 מאשר בנסיוב, אך גם בכליות (פעילות גדולה פי-1,200 מזו בנסיוב), בלב (פעילות הגדולה פי-450 מזו בנסיוב) ובשריר השלד (פעילות גדולה פי-300 מזו שבנסיוב). פעילות האנזים בלבלב, בטחול ובריאת נמוכה בהרבה. בהשוואה לטרנסאמינאזה האחרת, [[AST]] או SGOT, שרמתו בתאי שירי הלב, ורקמות אחרות גבוהה יותר מזו של ALT, האנזים האחרון מצוי בעיקר בכבד ולכן מהווה מדד ספציפי יותר מ-AST לנמק כבדי.

רמה גבוהה בסדר גודל של אלפי יחידות של ALT בדם מופיעה במצבים: דלקת כבד טוקסית או תרופתית, [[דלקת כבד נגיפית]] אקוטית כמו [[Hepatitis A]] וגם בהידבקות בנגיף [[EBV]] המזוהה עם [[Infectious mononucleosis]], בה רמת ALT יכולה להגיע עד לרמה הגבוהה פי-20 מהנורמה, וגודש של הכבד שנובע מאי ספיקת לב. היחס AST/ALT בדלקת כבד אלכוהולית היחס גדול מ-2, וזאת בשל עליה מתונה בלבד ב-ALT שבדרך כלל אינה עולה על 400 יחידות לליטר (בשל השפעת האלכוהול שמפחיתה את כמות ה-Pyridoxyl 5 phosphate המהווה קו-פקטור בפעילות ALT), לעומת עליה ניכרת ב-AST. לעומת זאת במחלת כבד שומני לרוב ה-ALT גבוה מ-AST. גם ב[[Wilson's disease|מחלת Wilson]], היחס ביןALT/AST הוא בדרך כלל מעל 4.0. רמת ALT עולה באופן בולט במצבים כגון הפאטיטיס נגיפית או [[הרעלת אקמול]]. בהפאטיטיס נגיפית בדרך כלל רמת ALT יכולה לעלות בדרך כלל באופן הדרגתי עד 2,000 יחידות לליטר, אם כי במצבים פחות אופייניים של נגיף כהרפס, רמת ALT להגיע באופן מהיר ל-2,000 יחידות לליטר. במקרים של הפאטיטיס חריפה נגיפית, לעתים ערכים מוגברים של פי-10 מעל ערכי הנורמה של ALT, יכולים להישאר מוגברים 1-2 חודשים, ולחזור לערכי הנורמה רק כעבור 3-6 חודשים.

משך שנים נהג הצלב האדום האמריקאי למדוד ALT כחלק מסדרת בדיקות לוודא את בטיחותן של מנות דם שנתרמו, ופסל מנות דם עם רמות מוגברות של ALT. הכוונה הייתה לזהות המודבקים פוטנציאלית בנגיף [[הפאטיטיס C]], כיוון שלא היה באותה עת מבחן ספציפי למפגע זה. לפני יולי 1992 לא הייתה נהוגה בארה"ב בחינה ספציפית לנגיף האמור, אך בהכנסת מבחני דור-שני מסוג ELISA להפאטיטיס C, שונתה מדיניות הצלב האדום. נכון ליולי 2003 לא נפסלת תרומת-דם בה נמצאת רמת ALT מוגברת, ללא ראייה נוספת לנוכחות הפאטיטיס C.

השפעת תרופות על רמת ALT: תרופות הפאטו-טוקסיות רבות עלולות לגרום לנזקים בדרגות שונות לכבד, שיבואו לביטוי בין השאר ברמות מוגברות של ALT. בין התרופות שעלולות לגרום ל[[כולסטאזיס]] ועליה ברמת האנזים ניתן למנות את [[Amitriptyline]], אנדרוגנים, [[Azathioprine]], [[בנזודיאזפינים]], כלורותיאזיד, כלורפרומאמיד, [[Dapsone]], [[אריתרומיצין]], אסטרוגנים, [[Imipramine]], [[מרקפטופורין]], [[חומצה ניקוטינית]], [[Nitrofurantoin]], גלולות לנמיעת הריון, [[פניצילאמין]], [[פניצילינים]], [[פנילבוטאזון]], [[פרוגסטין]], [[סולפונאמידים]], [[Sulindac]], ו[[טמוקסיפן]].

בין התרופות העלולות לגרום לנזק לתאי הכבד ולעלייה ברמת ALT ניתן למנות את [[Acebutolol]],{{כ}} [[Acetaminophen]], [[איזוניאזיד]], [[אמינוגליקודיזים]], [[Azithromycin]], {{כ}}[[Captopril]], [[צפאלוספורינים]], [[Clarithromycin]], {{כ}}Clofibrate, [[ציקלוספורין]], [[Ethambutol]]{{כ}}, [[Fenofibrate]]{{כ}}, [[Ciprofloxacin]]{{כ}}, [[Ganciclovir]], [[הפארין]], אינטרפרון, [[Levamisole]]{{כ}} ,[[Levodopa]] ,{{כ}} [[Metoprolol]]{{כ}}, [[Nifedipine]], [[נפרוקסן]], [[Omeprazole]], {{כ}}[[Quinine]]{{כ}}, [[Ranitidine]], רטינול וכן 13cis retinoic acid{{כ}} ([[Isotretinoin]]), [[סטרפטומיצין]], סולפונילאוריאה, [[תיוגואנין]], [[טרימתופרים]], [[Verapamil]] ו-[[Zileuton]].

ראוי להדגיש שבאחוז קטן (1-3%) מצורכי סטאטינים, רמות של טרנסאמינאזות עולות לעתים עד פי שלושה ומעלה מהרף העליון של תחום הנורמה, אם כי בדרך כלל ללא תסמינים. לכן מקובל לבצע מדידת אנזימי כבד לפני תחילת הטיפול, ולנטר אותם באופן סדיר בהמשך. בדרך כלל עליות אלה מקובלות בשלושת החודשים הראשונים של הטיפול בסטאטין, וחוזרים בהדרגה לתחום הנורמה. לאחר הפסקת הטיפול בסטאטינים, רמות ALT חוזרות בדרך כלל לערכי הנורמה שלהן.

תרופות שעשויות להפחית רמת ALT לא כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית, אלא כתוצאה מהפרעה אנליטית בעצם ביצוע המדידה המעבדתית הן Dopamine ו-מתילדופה.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

לרוב אין בהכרח מתאם מדויק בין רמת ALT בדם למידת הנזק לכבד, אך רמת ALT בדרך כלל גבוהה מזו של [[AST]] ברוב מפגעי הכבד. רמה גבוהה בסדר גודל של מאות יחידות של טרנסאמינזות בדם מופיעה במצבים: [[הפאטיטיס]] כרוני כמו [[הפטיטיס B|B]] ו-[[הפאטיטיס C|C]], [[צמקת הכבד]] (בה עליית ALT מתונה יותר מזו של AST), איסכמיה של הכבד, גרורות לכבד, מחלות זיהומיות, מחלות גרנולומטוטיות, [[כבד שומני]] ([[Steatohepatitis]]), מחלות מטבוליות ו[[אלכוהוליזם]] כרוני. רמת ALT תימצא מוגברת באופן בולט גם בנמק של רקמת כבד, במצבי הלם חמורים, במצוקת חמצן קשה (אנוקסיה) כמו בהתקף [[אסתמה]], ב[[אי-ספיקת לב|אי-ספיקת חדרי הלב]]. עליות מתונות יותר של ALT נמצא ב[[רעלת הריון]], במצבי פגיעה בשריר כמו במיוזיטיס או ב-[[Muscular dystrophy]] , שאת בכבד, ב[[כוויות]] וב[[פנקראטיטיס חריפה]]. במצבים של מפגעי שריר ועליה ב-ALT, מקובל למדוד במקביל את רמת האנזים [[CPK]].

רמת ALT מוגברת במצבים פחות שכיחים של פגיעה בכבד כמו ב[[מחלת וילסון]], [[המוכרומטוזיס]], [[הפאטיטיס אוטואימונית]] (בה רמת ALT עשויה להגיע ל-1,000 יחידות לליטר) וחסר ב-אלפא-1-אנטיטריפסין. רמות מוגברות של ALT נמצא במצבי מחלה חסימתית של המרה, לעתים קרובות במציאות [[אבני מרה|אבנים בכיס המרה]], ואז תגיע רמת האנזים ל-1,000 יחידות לליטר.

רמה מופחתת במיוחד של ALT מוצאים לעתים בנבדקים עם חסר בולט של פירידוקסאל פוספאט.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת. את דגימת הדם יד לקחת במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש להימנע מדגימה המוליטית בה עלולה להתקבל תוצאה חיובית-כזובה, כיוון שרמת ALT בכדוריות אדומות גבוהה פי 5-6 מרמת האנזים בנסיוב. יש להימנע ממאמץ גופני ניכר בשעות שלפני הבדיקה כדי להימנע מתוצאה מוגברת כזובה, וכן רצוי לדגום את הדם בשעת בוקר, כדי להימנע מסטיות בתוצאה המתקבלת לעתים כאשר הדם נדגם לצורך מדידת ALT בשעות יום שונות.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]

אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase

2012-07-22T20:13:43Z

אבי פלנר:

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=אלנין טרנסאמינאזה
|שם לועזי=Alanine transaminase
|קיצור=ALT או SGPT
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=כימיה בדם
|תחום=אבחון ומעקב אחרי מפגעי כבד
|יחידות מדידה=יחידות לליטר, IU/L
|טווח ערכים תקין=בגברים, 10-40 יחידות לליטר; בנשים, 7-35 יחידות לליטר. ביילודים רמת ALT גבוהה בדרך כלל פי-2 בהשוואה לרמה במבוגרים, והיא דועכת לערכים המקובלים במבוגרים בגיל 3 חודשים
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}

== מטרת הבדיקה ==

מדידת האנזים ALT תידרש במגוון מצבים בהם נחשדת מחלת כבד חריפה או כרונית, דוגמת [[הפאטיטיס]], [[צמקת הכבד]], מצבי הרס תאי כבד במצבי נמק כתוצאה מתהליך גרורתי, מצבי [[כבד שומני]], מצבי [[צהבת חסימתית]], תסמונת Reye , או נזקים לכבד בהשפעת תרופות או תכשירים רעילים לכבד. בדיקת ALT כחלק מפאנל בדיקות כבד עשויה להידרש לאלה בסיכון גבוה לנזק לכבד דוגמה שתיינים כרוניים. גם אלה עם עודף משקל ניכר (obesity) או חולי [[סוכרת]] עשויים להידרש למדידות עונתיות של ALT.

== בסיס פיזיולוגי ==

האנזים אלנין אמינוטרנספראזה (ALT) הוא דימֶר בו כל תת-יחידה מכילה 495 חומצות אמיניות ומשקלה המולקולארי 54,000. האנזים ALT נמצא בציטופלזמת התאים ומקטלז העברת קבוצת אמינו מהחומצה האמינית אלנין לחומצה אלפא-קטו גלוטרית, בריאקציה מתקבלות חומצה גלוטמית ופירובאט. מכאן שמו האחר של האנזים, SGPT - Glutamate pyruvate transaminase, והוא גם חיוני לתהליכי נאוגלוקוגנזה בכבד. ריאקציה זו נועדה לספק מקור של חנקן למעגל השתנן (urea cycle), שכן הפירובאט שנוצר זמין לכניסה למעגל חומצת הלימון, ואילו החומצה הגלוטמית עוברת דאמינציה על ידי האנזים גלוטמאט דהידרוגנאזה, ליצירת אמוניה וחומצה אלפא-קטו גלוטרית, תוך יצירת NADH . האנזים ALT כמו טרנסאמינזות אחרות מכיל קואנזים פירידוקסל פוספט החיוני לפעילות של הדֶאמינציה.

ניתן למצוא את האנזים ALT בעיקר בכבד בו פעילות האנזים במצב נורמאלי גדולה פי-2,750 מאשר בנסיוב, אך גם בכליות (פעילות גדולה פי-1,200 מזו בנסיוב), בלב (פעילות הגדולה פי-450 מזו בנסיוב) ובשריר השלד (פעילות גדולה פי-300 מזו שבנסיוב). פעילות האנזים בלבלב, בטחול ובריאת נמוכה בהרבה. בהשוואה לטרנסאמינאזה האחרת, [[AST]] או SGOT, שרמתו בתאי שירי הלב, ורקמות אחרות גבוהה יותר מזו של ALT, האנזים האחרון מצוי בעיקר בכבד ולכן מהווה מדד ספציפי יותר מ-AST לנמק כבדי.

רמה גבוהה בסדר גודל של אלפי יחידות של ALT בדם מופיעה במצבים: דלקת כבד טוקסית או תרופתית, [[דלקת כבד נגיפית]] אקוטית כמו [[Hepatitis A]] וגם בהידבקות בנגיף [[EBV]] המזוהה עם [[Infectious mononucleosis]], בה רמת ALT יכולה להגיע עד לרמה הגבוהה פי-20 מהנורמה, וגודש של הכבד שנובע מאי ספיקת לב. היחס AST/ALT בדלקת כבד אלכוהולית היחס גדול מ-2, וזאת בשל עליה מתונה בלבד ב-ALT שבדרך כלל אינה עולה על 400 יחידות לליטר (בשל השפעת האלכוהול שמפחיתה את כמות ה-Pyridoxyl 5 phosphate המהווה קו-פקטור בפעילות ALT), לעומת עליה ניכרת ב-AST. לעומת זאת במחלת כבד שומני לרוב ה-ALT גבוה מ-AST. גם ב[[Wilson's disease|מחלת Wilson]], היחס ביןALT/AST הוא בדרך כלל מעל 4.0. רמת ALT עולה באופן בולט במצבים כגון הפאטיטיס נגיפית או [[הרעלת אקמול]]. בהפאטיטיס נגיפית בדרך כלל רמת ALT יכולה לעלות בדרך כלל באופן הדרגתי עד 2,000 יחידות לליטר, אם כי במצבים פחות אופייניים של נגיף כהרפס, רמת ALT להגיע באופן מהיר ל-2,000 יחידות לליטר. במקרים של הפאטיטיס חריפה נגיפית, לעתים ערכים מוגברים של פי-10 מעל ערכי הנורמה של ALT, יכולים להישאר מוגברים 1-2 חודשים, ולחזור לערכי הנורמה רק כעבור 3-6 חודשים.

משך שנים נהג הצלב האדום האמריקאי למדוד ALT כחלק מסדרת בדיקות לוודא את בטיחותן של מנות דם שנתרמו, ופסל מנות דם עם רמות מוגברות של ALT. הכוונה הייתה לזהות המודבקים פוטנציאלית בנגיף [[הפאטיטיס C]], כיוון שלא היה באותה עת מבחן ספציפי למפגע זה. לפני יולי 1992 לא הייתה נהוגה בארה"ב בחינה ספציפית לנגיף האמור, אך בהכנסת מבחני דור-שני מסוג ELISA להפאטיטיס C, שונתה מדיניות הצלב האדום. נכון ליולי 2003 לא נפסלת תרומת-דם בה נמצאת רמת ALT מוגברת, ללא ראייה נוספת לנוכחות הפאטיטיס C.

השפעת תרופות על רמת ALT: תרופות הפאטו-טוקסיות רבות עלולות לגרום לנזקים בדרגות שונות לכבד, שיבואו לביטוי בין השאר ברמות מוגברות של ALT. בין התרופות שעלולות לגרום ל[[כולסטאזיס]] ועליה ברמת האנזים ניתן למנות את [[Amitriptyline]], אנדרוגנים, [[Azathioprine]], [[בנזודיאזפינים]], כלורותיאזיד, כלורפרומאמיד, [[Dapsone]], [[אריתרומיצין]], אסטרוגנים, [[Imipramine]], [[מרקפטופורין]], [[חומצה ניקוטינית]], [[Nitrofurantoin]], גלולות לנמיעת הריון, [[פניצילאמין]], [[פניצילינים]], [[פנילבוטאזון]], [[פרוגסטין]], [[סולפונאמידים]], [[Sulindac]], ו[[טמוקסיפן]].

בין התרופות העלולות לגרום לנזק לתאי הכבד ולעלייה ברמת ALT ניתן למנות את [[Acebutolol]],{{כ}} [[Acetaminophen]], [[איזוניאזיד]], [[אמינוגליקודיזים]], [[Azithromycin]], {{כ}}[[Captopril]], [[צפאלוספורינים]], [[Clarithromycin]], {{כ}}Clofibrate, [[ציקלוספורין]], [[Ethambutol]]{{כ}}, [[Fenofibrate]]{{כ}}, [[Ciprofloxacin]]{{כ}}, [[Ganciclovir]], [[הפארין]], אינטרפרון, [[Levamisole]]{{כ}} ,[[Levodopa]] ,{{כ}} [[Metoprolol]]{{כ}}, [[Nifedipine]], [[נפרוקסן]], [[Omeprazole]], {{כ}}[[Quinine]]{{כ}}, [[Ranitidine]], רטינול וכן 13cis retinoic acid{{כ}} ([[Isotretinoin]]), [[סטרפטומיצין]], סולפונילאוריאה, [[תיוגואנין]], [[טרימתופרים]], [[Verapamil]] ו-[[Zileuton]].

ראוי להדגיש שבאחוז קטן (1-3%) מצורכי סטאטינים, רמות של טרנסאמינאזות עולות לעתים עד פי שלושה ומעלה מהרף העליון של תחום הנורמה, אם כי בדרך כלל ללא תסמינים. לכן מקובל לבצע מדידת אנזימי כבד לפני תחילת הטיפול, ולנטר אותם באופן סדיר בהמשך. בדרך כלל עליות אלה מקובלות בשלושת החודשים הראשונים של הטיפול בסטאטין, וחוזרים בהדרגה לתחום הנורמה. לאחר הפסקת הטיפול בסטאטינים, רמות ALT חוזרות בדרך כלל לערכי הנורמה שלהן.

תרופות שעשויות להפחית רמת ALT לא כתוצאה מהשפעה פיזיולוגית, אלא כתוצאה מהפרעה אנליטית בעצם ביצוע המדידה המעבדתית הן dopamine ו-מתילדופה.

== פענוח תוצאות הבדיקה ==

לרוב אין בהכרח מתאם מדויק בין רמת ALT בדם למידת הנזק לכבד, אך רמת ALT בדרך כלל גבוהה מזו של [[AST]] ברוב מפגעי הכבד. רמה גבוהה בסדר גודל של מאות יחידות של טרנסאמינזות בדם מופיעה במצבים: הפאטיטיס כרוני כמו B ו-C, צמקת הכבד (בה עליית ALT מתונה יותר מזו של AST), איסכמיה של הכבד, גרורות לכבד, מחלות זיהומיות, מחלות גרנולומטוטיות, כבד שומני (steatohepatitis), מחלות מטבוליות ואלכוהוליזם כרוני. רמת ALT תימצא מוגברת באופן בולט גם בנמק של רקמת כבד, במצבי הלם חמורים, במצוקת חמצן קשה (אנוקסיה) כמו בהתקף אסתמה, באי-ספיקת חדרי הלב. עליות מתונות יותר של ALT נמצא ברעלת הריון, במצבי פגיעה בשריר כמו במיוזיטיס או ב-muscular dystrophy , שאת בכבד, בכוויות ובפנקראטיטיס חריפה. במצבים של מפגעי שריר ועליה ב-ALT, מקובל למדוד במקביל את רמת האנזים CPK.

רמת ALT מוגברת במצבים פחות שכיחים של פגיעה בכבד כמו במחלת וילסון, המוכרומטוזיס, הפאטיטיס אוטואימונית (בה רמת ALT עשויה להגיע ל-1,000 יחידות לליטר) וחסר ב-אלפא-1-אנטיטריפסין. רמות מוגברות של ALT נמצא במצבי מחלה חסימתית של המרה, לעתים קרובות במציאות אבנים בכיס המרה, ואז תגיע רמת האנזים ל-1,000 יחידות לליטר.

רמה מופחתת במיוחד של ALT מוצאים לעתים בנבדקים עם חסר בולט של פירידוקסאל פוספאט.

== הוראות לביצוע הבדיקה ==

אין צורך בצום או בהכנה מיוחדת. את דגימת הדם יד לקחת במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב). יש להימנע מדגימה המוליטית בה עלולה להתקבל תוצאה חיובית-כזובה, כיוון שרמת ALT בכדוריות אדומות גבוהה פי 5-6 מרמת האנזים בנסיוב. יש להימנע ממאמץ גופני ניכר בשעות שלפני הבדיקה כדי להימנע מתוצאה מוגברת כזובה, וכן רצוי לדגום את הדם בשעת בוקר, כדי להימנע מסטיות בתוצאה המתקבלת לעתים כאשר הדם נדגם לצורך מדידת ALT בשעות יום שונות.

{{ייחוס|[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן עמי סלע]]}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]