ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-28T17:36:27Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
'''אנגיואדמה תורשתית''' (HAE{{כ}} -Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב ה[[מערכת המשלים|משלים]] C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין (Bradykinin), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - [[בצקת]] - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של [[כאבי בטן]] ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי אקסון 8). רמת [[C4]] ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של [[מערכת המשלים]]. הבדיקה הדיאגנוסטית לסוג זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(אנגיואדמה משפחתית תלויית הורמונים) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת [[המחזור החודשי]] או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מ[[לימפומה|ממאירויות לימפטיות]] (בעיקר לימפומה של תאי B), [[לויקמיה לימפטית כרונית]] או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון [[Waldenstrom macroglobulinemia]], {{כ}}[[MGUS]]{{כ}} (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון [[תסמונת שיורגן]], [[זאבת]] ו[[וסקוליטיס]] 1-3.

===הבסיס הביוכימי===

[[אנגיואדמה]] בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון ב[[מערכת המשלים]] (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה והפיברינוליזה, כגון: פקטור XIIa{{כ}}, פקטור Xia,{{כ}} Kallikrein,{{כ}} פלסמין{{כ}}, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר [[C4]], {{כ}}[[C2]]) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור 12 {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} שפעול מהיר. לאחר הפעלה זו פקטור 12 מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין. ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית [[לחץ דם]] ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני. פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], [[אנדוסקופיה|בדיקות אנדוסקופיות]]. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי [[מערכת המשלים]] [[C2]], {{כ}}[[C3]] ובעיקר המרכיב [[C4]] (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב [[C4]] ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן מוחלט על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או [[CH50]] אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של [[כאבי בטן]] בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי [[IgE]] (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} ([[Vildagliptin]],{{כ}} [[Sitagliptin]]) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את [[תסמונת קלארקסון]] (Systemic capillary-leak syndrome) ואת [[תסמונת גלייך]] (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''[[פלזמה טרייה]]''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (כגון [[Danol]] {{כ}}(Danazol)) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע ב-Danol הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ו[[הירסוטיזם|שיעור-יתר]] (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות [[אנזימי הכבד]], [[כולסטרול]] ו[[שומני הדם|שומני הדם]] ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע ב-Danol{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון [[Hexakapron]]{{כ}} (Tranexamic acid)) - מעכבים פרוטיאזות כגון פלזמין וכן-TPA {{כ}}(Tissue Plasminogen Activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות [[כאבי בטן]] ו[[בחילות]], [[כאבי שרירים]], עלייה באנזימי שריר ([[CPK]]{{כ}}, [[Aldolase]]), [[תמס שריר]] (ראבדומיוליזיס), חולשה וסחרחורת. יש לנקוט זהירות במצבי [[קרישיות יתר]] כגון שימוש ב[[גלולות למניעת הריון]], [[DVT|פקקת ורידים עמוקה]] בעבר, [[תסחיפים ריאתיים]] או [[מחלת לב טרשתית]] פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, Concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & Nano-filtrationU) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:[[Berinert|Berinert-P]] {{כ}}(Human C1-esterase inhibitor)- תרכיז מנסיוב אנושי, מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז מוקדם ככל האפשר מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת [[הריון]]. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא [[Cinryze]] {{כ}}(Human C1-esterase inhibitor). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:[[Ruconest]]{{כ}} (Conestat alfa) - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}.

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
#[[Firazyr]] {{כ}}(Icatibant) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם [[Hexakapron]] ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# [[Ecallantide]]- מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. תכשיר זה ניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון [[אנאפילקסיס]]) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל [[Berinert]]) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''[[Firazyr]]''' - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל או בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: [[Danol]] - {{כ}}600 מ"ג ליממה, או [[Hexakapron]] {{כ}}4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexakapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לDanol.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי ב[[אינסולין]]), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בDanol.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: [[Firazyr]] ו-[[Berinert]]. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-28T17:27:03Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
'''אנגיואדמה תורשתית''' (HAE{{כ}} -Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב ה[[מערכת המשלים|משלים]] C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין (Bradykinin), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - [[בצקת]] - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של [[כאבי בטן]] ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי אקסון 8). רמת [[C4]] ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של [[מערכת המשלים]]. הבדיקה הדיאגנוסטית לסוג זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(אנגיואדמה משפחתית תלויית הורמונים) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת [[המחזור החודשי]] או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מ[[לימפומה|ממאירויות לימפטיות]] (בעיקר לימפומה של תאי B), [[לויקמיה לימפטית כרונית]] או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון [[Waldenstrom macroglobulinemia]], {{כ}}[[MGUS]]{{כ}} (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון [[תסמונת שיורגן]], [[זאבת]] ו[[וסקוליטיס]] 1-3.

===הבסיס הביוכימי===

[[אנגיואדמה]] בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון ב[[מערכת המשלים]] (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה והפיברינוליזה, כגון: פקטור XIIa{{כ}}, פקטור Xia,{{כ}} Kallikrein,{{כ}} פלסמין{{כ}}, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר [[C4]], {{כ}}[[C2]]) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור 12 {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} שפעול מהיר. לאחר הפעלה זו פקטור 12 מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין. ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית [[לחץ דם]] ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני. פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], [[אנדוסקופיה|בדיקות אנדוסקופיות]]. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי [[מערכת המשלים]] [[C2]], {{כ}}[[C3]] ובעיקר המרכיב [[C4]] (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב [[C4]] ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן מוחלט על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או [[CH50]] אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של [[כאבי בטן]] בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי [[IgE]] (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} ([[Vildagliptin]],{{כ}} [[Sitagliptin]]) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את [[תסמונת קלארקסון]] (Systemic capillary-leak syndrome) ואת [[תסמונת גלייך]] (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''[[פלזמה טרייה]]''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (כגון [[Danol]] {{כ}}(Danazol)) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע ב-Danol הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ו[[הירסוטיזם|שיעור-יתר]] (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות [[אנזימי הכבד]], [[כולסטרול]] ו[[שומני הדם|שומני הדם]] ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע ב-Danol{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון [[Hexakapron]]{{כ}} (Tranexamic acid)) - מעכבים פרוטיאזות כגון פלזמין וכן-TPA {{כ}}(Tissue Plasminogen Activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות [[כאבי בטן]] ו[[בחילות]], [[כאבי שרירים]], עלייה באנזימי שריר ([[CPK]]{{כ}}, [[Aldolase]]), [[תמס שריר]] (ראבדומיוליזיס), חולשה וסחרחורת. יש לנקוט זהירות במצבי [[קרישיות יתר]] כגון שימוש ב[[גלולות למניעת הריון]], [[DVT|פקקת ורידים עמוקה]] בעבר, [[תסחיפים ריאתיים]] או [[מחלת לב טרשתית]] פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, Concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & Nano-filtrationU) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי [[Berinert|Berinert-P]] {{כ}}(CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז מוקדם ככל האפשר מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת [[הריון]]. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze {{כ}}(Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) {{כ}}rC1INH - Rucones - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}.

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
#[[Firazyr]] {{כ}}Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם [[Hexakapron]] ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. תכשיר זה ניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון [[אנאפילקסיס]]) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל [[Berinert]]) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''[[Firazyr]]'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל או בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: [[Danol]] - {{כ}}600 מ"ג ליממה, או [[Hexakapron]] {{כ}}4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexakapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לDanol.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי ב[[אינסולין]]), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בDanol.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: [[Firazyr]] ו-[[Berinert]]. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-25T17:54:15Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
'''אנגיואדמה תורשתית''' (HAE{{כ}} -Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב ה[[מערכת המשלים|משלים]] C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין (Bradykinin), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - [[בצקת]] - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של [[כאבי בטן]] ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי אקסון 8). רמת [[C4]] ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של [[מערכת המשלים]]. הבדיקה הדיאגנוסטית לסוג זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(אנגיואדמה משפחתית תלויית הורמונים) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת [[המחזור החודשי]] או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מ[[לימפומה|ממאירויות לימפטיות]] (בעיקר לימפומה של תאי B), [[לויקמיה לימפטית כרונית]] או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון [[Waldenstrom macroglobulinemia]], {{כ}}[[MGUS]]{{כ}} (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון [[תסמונת שיורגן]], [[זאבת]] ו[[וסקוליטיס]] 1-3.

===הבסיס הביוכימי===

[[אנגיואדמה]] בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון ב[[מערכת המשלים]] (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה והפיברינוליזה, כגון: פקטור XIIa{{כ}}, פקטור Xia,{{כ}} Kallikrein,{{כ}} פלסמין{{כ}}, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר [[C4]], {{כ}}[[C2]]) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור 12 {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} שפעול מהיר. לאחר הפעלה זו פקטור 12 מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין. ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית [[לחץ דם]] ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני. פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], [[אנדוסקופיה|בדיקות אנדוסקופיות]]. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי [[מערכת המשלים]] [[C2]], {{כ}}[[C3]] ובעיקר המרכיב [[C4]] (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב [[C4]] ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן מוחלט על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או [[CH50]] אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של [[כאבי בטן]] בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי [[IgE]] (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} ([[Vildagliptin]],{{כ}} [[Sitagliptin]]) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את [[תסמונת קלארקסון]] (Systemic capillary-leak syndrome) ואת [[תסמונת גלייך]] (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-25T17:53:28Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
'''אנגיואדמה תורשתית''' (HAE{{כ}} -Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב ה[[מערכת המשלים|משלים]] C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין (Bradykinin), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - [[בצקת]] - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של [[כאבי בטן]] ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי אקסון 8). רמת [[C4]] ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של [[מערכת המשלים]]. הבדיקה הדיאגנוסטית לסוג זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(אנגיואדמה משפחתית תלויית הורמונים) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת [[המחזור החודשי]] או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מ[[לימפומה|ממאירויות לימפטיות]] (בעיקר לימפומה של תאי B), [[לויקמיה לימפטית כרונית]] או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון [[Waldenstrom macroglobulinemia]], {{כ}}[[MGUS]]{{כ}} (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון [[תסמונת שיורגן]], [[זאבת]] ו[[וסקוליטיס]] 1-3.

===הבסיס הביוכימי===

[[אנגיואדמה]] בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון ב[[מערכת המשלים]] (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה והפיברינוליזה, כגון: פקטור XIIa{{כ}}, פקטור Xia,{{כ}} Kallikrein,{{כ}} פלסמין{{כ}}, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר [[C4]], {{כ}}[[C2]]) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור 12 {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} שפעול מהיר. לאחר הפעלה זו פקטור 12 מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין. ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית [[לחץ דם]] ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני. פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], [[אנדוסקופיה|בדיקות אנדוסקופיות]]. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי [[מערכת המשלים]] [[C2]], {{כ}}[[C3]] ובעיקר המרכיב [[C4]] (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב [[C4]] ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן מוחלט על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או [[CH50]] אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של [[כאבי בטן]] בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי [[IgE]] (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} ([[Vildagliptin]], {{כ}} [[Sitagliptin]]) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את [[תסמונת קלארקסון]] (Systemic capillary-leak syndrome) ואת [[תסמונת גלייך]] (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-25T17:44:35Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
'''אנגיואדמה תורשתית''' (HAE{{כ}} -Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב ה[[מערכת המשלים|משלים]] C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין (Bradykinin), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - [[בצקת]] - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של [[כאבי בטן]] ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מספר 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי אקסון 8). רמת [[C4]] ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של [[מערכת המשלים]]. הבדיקה הדיאגנוסטית לסוג זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(אנגיואדמה משפחתית תלויית הורמונים) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת [[המחזור החודשי]] או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מ[[לימפומה|ממאירויות לימפטיות]] (בעיקר לימפומה של תאי B), [[לויקמיה לימפטית כרונית]] או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון [[Waldenstrom macroglobulinemia]], {{כ}}[[MGUS]]{{כ}} (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון [[תסמונת שיורגן]], [[זאבת]] ו[[וסקוליטיס]] 1-3.

===הבסיס הביוכימי===

[[אנגיואדמה]] בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון ב[[מערכת המשלים]] (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה והפיברינוליזה, כגון: פקטור XIIa{{כ}}, פקטור Xia,{{כ}} Kallikrein,{{כ}} פלסמין{{כ}}, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר [[C4]], {{כ}}[[C2]]) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור 12 {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} שפעול מהיר. לאחר הפעלה זו פקטור 12 מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין. ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית [[לחץ דם]] ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני. פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], [[אנדוסקופיה|בדיקות אנדוסקופיות]]. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי [[מערכת המשלים]] [[C2]], {{כ}}[[C3]] ובעיקר המרכיב [[C4]] (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב [[C4]] ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן מוחלט על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או [[CH50]] אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של כאבי בטן בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי IgE (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} (Glavus, Eucreas, Jenuvia, Januet) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את תסמונת קלארקסון (Systemic capillary-leak syndrome) ואת תסמונת גלייך (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-21T18:30:02Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
אנגיואדמה תורשתית (HAE{{כ}} Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר (Hyper-permeability) של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב המשלים C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין Bradykinin)), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין BKR באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - בצקת - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של כאבי בטן ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה (OMIM #106100) אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי exon 8). רמת C4 ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של המשלים. הבדיקה הדיאגנוסטית לווריאנט זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(Familial, Hormone-dependent Angioedema) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת המחזור החודשי או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת AAE{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מממאירויות לימפטיות (בעיקר לימפומה של תאי B), לויקמיה לימפטית כרונית או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון Waldenstrom macroglobulinemia, MGUS. במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון SLE, Sjogren synd, .vasculitis3-1

===הבסיס הביוכימי===

אנגיואדמה בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר (Hyper-permeability) של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון במערכת המשלים (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה (Contact activated Kinin system) והפיברינוליזה, כגון: FXIIa, Xia, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר C4, C2) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום בצקת מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור HF {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} XII איקטוב מהיר. לאחר הפעלה זו HF מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין (Bradykinin). ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית לחץ דם ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני (constitutive). פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת חרלתית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], בדיקות אנדוסקופיות. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי המשלים C2, {{כ}}C3 ובעיקר המרכיב C4 (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב C4 ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן דפיניטיבי על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או CH50 אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד ל[[אנגיואדמה]] נרכשת, מומלץ לבצע [[ספירת דם]], אלקטרופורזיס של חלבונים, [[אימונוגלובולינים]], אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל[[Bence Jones protein|חלבון Bence-Jones]]) ואפיון סמנים של [[לימפוציטים]].

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של כאבי בטן בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות [[אורטיקריה|בתפרחות עור חרלתיות]] (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא [[גרד]] קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי IgE (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

[[ירידת לחץ דם]] או [[הלם אנאפילקטי]] אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי [[כאבי בטן|כאבי הבטן]] האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן חריפה". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF) וטופלו ב[[קולכיצין]] במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כ[[תסביב של האשך]] והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ל[[יתר לחץ דם]] ו[[מחלות לב כליליות]] ובעיקר מעכבי ACE. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת מעכבי ACE מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (Macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים במעכבי ACE והחלו בטיפול בנוגדי [[סוכרת]] מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} (Glavus, Eucreas, Jenuvia, Januet) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את תסמונת קלארקסון (Systemic capillary-leak syndrome) ואת תסמונת גלייך (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (Stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-21T18:16:16Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
אנגיואדמה תורשתית (HAE{{כ}} Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר (Hyper-permeability) של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב המשלים C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין Bradykinin)), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין BKR באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - בצקת - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של כאבי בטן ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה (OMIM #106100) אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

סוג 1 - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

סוג 2 - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי exon 8). רמת C4 ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של המשלים. הבדיקה הדיאגנוסטית לווריאנט זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

סוג 3- {{כ}}(Familial, Hormone-dependent Angioedema) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה לפקטור 12 של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לאנגיואדמה תורשתית, אך בנשים קיימת החמרה בעת המחזור החודשי או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת AAE{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מממאירויות לימפטיות (בעיקר לימפומה של תאי B), לויקמיה לימפטית כרונית או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון Waldenstrom macroglobulinemia, MGUS. במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון SLE, Sjogren synd, .vasculitis3-1

===הבסיס הביוכימי===

אנגיואדמה בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר (Hyper-permeability) של דפנות כלי הדם הקטנים. אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, [[היפואלבומינמיה]], [[אי ספיקת לב]], עימדון - Stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון במערכת המשלים (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה (Contact activated Kinin system) והפיברינוליזה, כגון: FXIIa, Xia, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר C4, C2) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום בצקת מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור HF {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} XII איקטוב מהיר. לאחר הפעלה זו HF מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין (Bradykinin). ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית לחץ דם ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני (constitutive). פריצת הדרך העיקרית בטיפול באנגיואדמה תורשתית בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - [[בצקת|בצקות]] ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים ב[[כאב]] או ב[[גרד]] (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות באנגיואדמה תורשתית אינן מלווה בדרך כלל ב[[אורטיקריה|תפרחת אורטיקריאלית]] או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של [[כאבי בטן]] קשים עם [[בחילות]], [[הקאות]] ו[[שלשולים]] עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית ([[איליאוס]]). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי אנגיואדמה תורשתית ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או [[פיום קנה]] והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי אנגיואדמה תורשתית מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, [[דלקות לוע]], הרדמה עם [[פיום קנה]], בדיקות אנדוסקופיות. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים ([[גלולות]]- בעיקר אסטרוגנים), [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) ו[[מעכבי ACE]]. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, וב[[היריון]] וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי אנגיואדמה תורשתית מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות [[חולשה]], [[בחילה]], כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי המשלים C2, C3 ובעיקר המרכיב C4 (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב C4 ירוד ביותר באנגיואדמה תורשתית עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן דפיניטיבי על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH) Activity) (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או CH50 אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד לאנגיואדמה נרכשת, מומלץ לבצע ספירת דם, אלקטרופורזיס של חלבונים, אימונוגלובולינים, אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל-Bence-Jones Protein) ואפיון סמנים של לימפוציטים.

===אבחנה מבדלת ===

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של כאבי בטן בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של אנגיואדמה תורשתית. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות בתפרחות עור חרלתיות (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא גרד קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי IgE (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

ירידת לחץ דם או הלם אנאפילקטי אינם אופיניים לאנגיואדמה תורשתית ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי כאבי הבטן האופייניים לאנגיואדמה תורשתית הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן כירורגית". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי אנגיואדמה תורשתית רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי אנגיואדמה תורשתית עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ-FMF וטופלו בקולכיצין במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של אנגיואדמה תורשתית. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כתסביב (Torsion) של האשך והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל-NSAID ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ליתר לחץ דם ומחלות לב כליליות ובעיקר ACE-I. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת ACE-I מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים ב-ACE-I והחלו בטיפול בנוגדי סוכרת מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} (Glavus, Eucreas, Jenuvia, Januet) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את תסמונת קלארקסון (Systemic capillary-leak syndrome) ואת תסמונת גלייך (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול באנגיואדמה תורשתית נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי אנגיואדמה תורשתית בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי אנגיואדמה תורשתית מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע באנגיואדמה תורשתית והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול באנגיואדמה תורשתית עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום אנגיואדמה תורשתית להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי אנגיואדמה תורשתית נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול באנגיואדמה תורשתית: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לאנגיואדמה תורשתית==

הטיפול באנגיואדמה תורשתית ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים באנגיואדמה תורשתית. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם אנגיואדמה תורשתית, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת האנגיואדמה תורשתית והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנגיואדמה תורשתית - Hereditary angioedema

2014-08-21T18:03:04Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנגיואדמה תורשתית
|שם לועזי= Hereditary angioedema
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אבנר רשף{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנגיואדמה}}
אנגיואדמה תורשתית (HAE{{כ}} Hereditary Angioedema) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות ([[בצקת]]) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים {{כ}} C1-INH{{כ}} (C1esterase Inhibitor), שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר (Hyper-permeability) של דופן כלי הדם במקרה של [[חבלה]] או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.

המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב המשלים C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין Bradykinin)), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין BKR באנדותל כלי הדם {{הערה|שם=הערה1|Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.}} , {{הערה|שם=הערה2|Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36}}.

בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם.

==אפידמיולוגיה==

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - בצקת - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של כאבי בטן ו[[חסימת מעיים]]. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.

שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים באנגיואדמה תורשתית אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג Missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין{{הערה|שם=הערה3| רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.}}. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה{{הערה|שם=הערה4| Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.}}.

==אתיולוגיה==
אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה (OMIM #106100) אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.

HAE Type I - חולי אנגיואדמה תורשתית (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.

HAE Type II - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי exon 8). רמת C4 ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של המשלים. הבדיקה הדיאגנוסטית לווריאנט זה היא בדיקת C1-INH Functional {{כ}}(C1INH activity).

HAE type III {{כ}}(Familial, Hormone-dependent angioedema) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה ל-Factor XII של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לא"ת, אך בנשים קיימת החמרה בעת המחזור החודשי או במתן הורמונים.

אנגיואדמה נרכשת AAE{{כ}} (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מממאירויות לימפטיות (בעיקר לימפומה של תאי B), לויקמיה לימפטית כרונית או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון Waldenstrom macroglobulinemia, MGUS. במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון SLE, Sjogren synd, .vasculitis3-1

===הבסיס הביוכימי===

אנגיואדמה בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר (Hyper-permeability) של דפנות כלי הדם הקטנים (בעיקר post capillary venules). אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, היפואלבומינמיה, אי ספיקת לב, עימדון - stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INH הוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN{{כ}} (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון במערכת המשלים (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה (Contact activated Kinin system) והפיברינוליזה, כגון: FXIIa, Xia, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר C4, C2) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום בצקת מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור HF {{כ}} (Hageman Factor),{{כ}} XII איקטוב מהיר. לאחר הפעלה זו HF מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין (Bradykinin). ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית לחץ דם ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני (constitutive). פריצת הדרך העיקרית בטיפול בא"ת בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה5|Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51}}.

==קליניקה==

א"ת מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - בצקות ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים בכאב או בגרד (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות בא"ת אינן מלווה בדרך כלל בתפרחת אורטיקריאלית או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.

הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של כאבי בטן קשים עם בחילות, הקאות ושלשולים עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית (איליאוס). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי א"ת ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או פיום קנה והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז{{הערה|שם=הערה6|Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74 }}.

התקפי א"ת מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, דלקות לוע, הרדמה עם [[פיום קנה]], בדיקות אנדוסקופיות. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים (גלולות- בעיקר אסטרוגנים), Non-steroidal anti-inflammatory drug) NSAID) ומעכבי ACE. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, ובהיריון וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי א"ת מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות חולשה, בחילה, כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד{{הערה|שם=הערה7| Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.}}.

==אבחנה מבדלת ==

התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של כאבי בטן בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של א"ת. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.

בצקות המלוות בתפרחות עור חרלתיות (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא גרד קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי IgE (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).

ירידת לחץ דם או הלם אנאפילקטי אינם אופיניים לא"ת ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.

התקפי כאבי הבטן האופייניים לא"ת הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן כירורגית". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.

חולי א"ת רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי א"ת עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ-FMF וטופלו בקולכיצין במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של א"ת. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כתסביב (Torsion) של האשך והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.

גם תגובות אלרגיות ל-NSAID ומעכבי ACE {{כ}}(ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ליתר לחץ דם ומחלות לב כליליות ובעיקר ACE-I. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה{{הערה|שם=הערה8| Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.}}. התגובות הבצקתיות לנטילת ACE-I מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים ב-ACE-I והחלו בטיפול בנוגדי סוכרת מסוג DPPIV - inhibitors{{כ}} (Glavus, Eucreas, Jenuvia, Januet) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.

מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את תסמונת קלארקסון (Systemic capillary-leak syndrome) ואת תסמונת גלייך (Episodic angioedema with eosinophilia) {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81. }}

==אבחנה==

לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי המשלים C2, C3 ובעיקר המרכיב C4 (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב C4 ירוד ביותר בא"ת עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor{{כ}} (antigenic C1-INH) ובאופן דפיניטיבי על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH) Activity) (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או CH50 אינה מקובלת יותר.

במקרים של חשד לאנגיואדמה נרכשת, מומלץ לבצע ספירת דם, אלקטרופורזיס של חלבונים, אימונוגלובולינים, אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל-Bence-Jones Protein) ואפיון סמנים של לימפוציטים.

==טיפול==
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול בא"ת נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}}. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על א"ת נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה{{הערה|שם=הערה13}} .

===טיפולי אנגיואדמה בעבר===

'''פלזמה טרייה''' - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי א"ת בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.

'''אנדרוגנים''' (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol {{כ}}(Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.

אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי א"ת מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול{{הערה|שם=הערה10| Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94}} , {{הערה|שם=הערה11|Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40. }} , {{הערה|שם=הערה12| Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.}} , {{הערה|שם=הערה13|רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.}}.

מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים{{הערה|שם=הערה12}}. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.

===טיפולים חדשים באנגיואדמה{{הערה|שם=הערה14|Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8}} , {{הערה|שם=הערה15|Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22. }}===

* '''תרכיזי C1-INH''' - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.

:תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי א"ת עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו){{הערה|שם=הערה16| Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81 }} , {{הערה|שם=הערה17|Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8. }}. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.

:תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע בא"ת והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו{{הערה|שם=הערה18|Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22. }}. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.

:(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות{{הערה|שם=הערה19|Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.}}. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).

*'''חסימת יצירת הקינינים''' - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול בא"ת עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי א"ת:
# Icatibant {{כ}}(Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית{{הערה|שם=הערה20|Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.}}. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
# Ecallantide{{כ}} (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו{{הערה|שם=הערה21|Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22}}.

===אלגוריתם טיפולי 2012===

להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה{{הערה|שם=הערה10}} , {{הערה|שם=הערה11}} , {{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה13}} , {{הערה|שם=הערה14}} , {{הערה|שם=הערה15}}:
#בעת התקף חריף
##'''תרכיז C1INH''' - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
##'''Firazyr'''{{כ}} (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
##'''טיפול תומך''' - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
#טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
##תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
## אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
#טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
##Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
## Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
##תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.

===טיפול עצמי באנגיואדמה===

ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום א"ת להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד{{הערה|שם=הערה22|Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.
}} , {{הערה|שם=הערה23|}} , {{הערה|שם=הערה24|}}. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון [[סוכרת]], [[המופיליה]], [[טרשת נפוצה]] ואחרות. בנייר העמדה הישראלי{{הערה|שם=הערה13}} הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:
#התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש).
#התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע).
#תלות בתכשירים נרקוטיים.
#הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול.
#היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.

הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה בא"ת, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.

==השלכות חברתיות וכלכליות==

א"ת היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי א"ת נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה{{הערה|שם=הערה25|}}, {{הערה|שם=הערה26|}}. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול בא"ת: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).

==מרכזי מומחים לא"ת==

הטיפול בא"ת ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים בא"ת. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם א"ת, הריון, מחזור חודשי.

==הגברת המודעות למחלה==

היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת הא"ת והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, [http://edema.co.il/ א.ד.מ.ה] שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.

לסיכום, א"ת היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.

==אנגיואדמה - חשוב לזכור==

*מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך. עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
*התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
*בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
*התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3202 אנגיואדמה תורשתית] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: עור ומין]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-19T16:57:34Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים חריפים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

===פתוגנזה===

הפתופיזיולוגיה של רטינופתיה נסיובית מרכזית עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מקיפאון (סטאזיס), [[איסכמיה]] או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCT{{כ}} (Optical Coherence Tomograph) וEDI {{כ}}(Enhanced Depth Imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי, וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת האפיתל הפיגמנטרי, מצטבר נוזל בין האפיתל הפיגמנטי לרשתית הסנסורית.

במצבים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נגרם נזק לתאי האפיתל הפיגמנטי כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF{{כ}} (Fundus Autofluorescence). ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של האפיתל הפיגמנטי שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש ב[[גלוקוקורטיקואידים]] לרטינופתיה נסיובית מרכזית מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות [[קטכולמינים]] מוגברים ברטינופתיה נסיובית מרכזית פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או האפיתל הפיגמנטי. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת [[לחץ דם]], עידוד [[קרישיות יתר]] או השפעה על הבקרה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב יצור קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד האפיתל הפיגמנטי כמחסום (Barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ברטינופתיה נסיובית מרכזית אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים מערכתי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של רטינופתיה נסיובית מרכזית, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של סטרואידים

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע חריף של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית החריפים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==אבחנה==

==טיפול==

רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה בדרך כלל חולפת מעצמה, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח התנוונות של האפיתל הפיגמנטי ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-Contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ברטינופתיה נסיובית מרכזית היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים לרטינופתיה נסיובית מרכזית וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב והפחתת גורמי סיכון''' - רטינופתיה נסיובית מרכזית קלאסית דורשת לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר שרטינופתיה נסיובית מרכזית נקשרה ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות מסוג A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון [[Sildenafil]]), המשמשות לטיפול ב[[הפרעה בתפקוד המיני]], נמצאו קשורות ברטינופתיה נסיובית מרכזית וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול ב[[סטרואידים]] - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים לרטינופתיה נסיובית מרכזית הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לריפוי של רטינופתיה נסיובית מרכזית ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי לרטינופתיה נסיובית מרכזית. תרופות אלו כוללות [[Ketoconazole]]{{כ}}, [[Mifegyne]]{{כ}} (Mifepristone){{כ}}, [[Finasteride]]{{כ}}, [[Rifampicin]] ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF (גורם הגדילה של כלי דם)''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד והאפיתל הפיגמנטי של הרשתית עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של [[Lucentis]]{{כ}} (Ranibizumab) לטיפול פוטודינאמי (Half-Fluence Photodynamic Therapy) בחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית (שהוגדרה כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הLucentis היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה שטיפול פוטודינאמי הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות Lucentis {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית. הזרקות של [[Avastin]]{{כ}} (Bevacizumab) או [[Lucentis]] נמצאו יעילות במקרי נאוסקולריזציה של הכורואיד מאטיולוגיות שונות כולל נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית.

'''לייזר תרמי''' - לייזר ממוקם משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה או כרונית. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ברטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול מקומי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (Photodynamic Therapy-PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[Visudyne]]{{כ}} (Verteporfin) במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה הראה תוצאות מבטיחות לא רק בספיגה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על טיפול פוטודינאמי במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונים. כ-95% מהמטופלים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת האינבו.

סיכוני הטיפול הפוטודינאמי כוללים איסכמיה כורואידלית, ניוון של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית והיווצרות נאוסקולריזציה של הכורואיד. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים בטיפול פוטודינאמי עם שטף מופחת (Reduced fluence).

כמו כן, קיים עיצוב מחדש (Remodeling) של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול פוטודינאמי{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול פוטודינאמי, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ברטינופתיה נסיובית מרכזית. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי וטיפול פוטודינאמי הם כיום הטיפול המקובל במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי מתמיד אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי המיטבי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון לרטינופתיה נסיובית מרכזית הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות ה[[קורטיזול]] וה[[קטכולמינים]] האנדוגניות כגון [[היריון]], מתח ו[[מחלת קושינג]], הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-19T16:56:06Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים חריפים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

===פתוגנזה===

הפתופיזיולוגיה של רטינופתיה נסיובית מרכזית עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מקיפאון (סטאזיס), [[איסכמיה]] או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCT{{כ}} (Optical Coherence Tomograph) וEDI {{כ}}(Enhanced Depth Imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי, וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת האפיתל הפיגמנטרי, מצטבר נוזל בין האפיתל הפיגמנטי לרשתית הסנסורית.

במצבים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נגרם נזק לתאי האפיתל הפיגמנטי כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF{{כ}} (Fundus Autofluorescence). ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של האפיתל הפיגמנטי שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש ב[[גלוקוקורטיקואידים]] לרטינופתיה נסיובית מרכזית מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות [[קטכולמינים]] מוגברים ברטינופתיה נסיובית מרכזית פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או האפיתל הפיגמנטי. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת [[לחץ דם]], עידוד [[קרישיות יתר]] או השפעה על הבקרה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב יצור קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד האפיתל הפיגמנטי כמחסום (Barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ברטינופתיה נסיובית מרכזית אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים מערכתי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של רטינופתיה נסיובית מרכזית, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של סטרואידים

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע חריף של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית החריפים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==אבחנה==

==טיפול==

רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה בדרך כלל חולפת מעצמה, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח התנוונות של האפיתל הפיגמנטי ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-Contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ברטינופתיה נסיובית מרכזית היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים לרטינופתיה נסיובית מרכזית וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - רטינופתיה נסיובית מרכזית קלאסית דורשת לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר שרטינופתיה נסיובית מרכזית נקשרה ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות מסוג A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון [[Sildenafil]]), המשמשות לטיפול ב[[הפרעה בתפקוד המיני]], נמצאו קשורות ברטינופתיה נסיובית מרכזית וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול ב[[סטרואידים]] - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים לרטינופתיה נסיובית מרכזית הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לריפוי של רטינופתיה נסיובית מרכזית ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי לרטינופתיה נסיובית מרכזית. תרופות אלו כוללות [[Ketoconazole]]{{כ}}, [[Mifegyne]]{{כ}} (Mifepristone){{כ}}, [[Finasteride]]{{כ}}, [[Rifampicin]] ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF (גורם הגדילה של כלי דם)''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד והאפיתל הפיגמנטי של הרשתית עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של [[Lucentis]]{{כ}} (Ranibizumab) לטיפול פוטודינאמי (Half-Fluence Photodynamic Therapy) בחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית (שהוגדרה כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הLucentis היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה שטיפול פוטודינאמי הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות Lucentis {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית. הזרקות של [[Avastin]]{{כ}} (Bevacizumab) או [[Lucentis]] נמצאו יעילות במקרי נאוסקולריזציה של הכורואיד מאטיולוגיות שונות כולל נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית.

'''לייזר תרמי''' - לייזר ממוקם משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה או כרונית. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ברטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול מקומי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (Photodynamic Therapy-PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[Visudyne]]{{כ}} (Verteporfin) במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית חריפה הראה תוצאות מבטיחות לא רק בספיגה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על טיפול פוטודינאמי במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונים. כ-95% מהמטופלים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת האינבו.

סיכוני הטיפול הפוטודינאמי כוללים איסכמיה כורואידלית, ניוון של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית והיווצרות נאוסקולריזציה של הכורואיד. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים בטיפול פוטודינאמי עם שטף מופחת (Reduced fluence).

כמו כן, קיים עיצוב מחדש (Remodeling) של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול פוטודינאמי{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול פוטודינאמי, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ברטינופתיה נסיובית מרכזית. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי וטיפול פוטודינאמי הם כיום הטיפול המקובל במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי מתמיד אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי המיטבי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון לרטינופתיה נסיובית מרכזית הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות ה[[קורטיזול]] וה[[קטכולמינים]] האנדוגניות כגון [[היריון]], מתח ו[[מחלת קושינג]], הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-17T17:58:16Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים אקוטיים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

===פתוגנזה===

הפתופיזיולוגיה של רטינופתיה נסיובית מרכזית עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מקיפאון (סטאזיס), [[איסכמיה]] או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCT{{כ}} (Optical Coherence Tomograph) וEDI {{כ}}(Enhanced Depth Imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי, וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת האפיתל הפיגמנטרי, מצטבר נוזל בין האפיתל הפיגמנטי לרשתית הסנסורית.

במצבים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נגרם נזק לתאי הא]יתל הפיגמנטי כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF{{כ}} (Fundus Autofluorescence). ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של האפיתל הפיגמנטי שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש ב[[גלוקוקורטיקואידים]] לרטינופתיה נסיובית מרכזית מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות [[קטכולמינים]] מוגברים ברטינופתיה נסיובית מרכזית פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או האפיתל הפיגמנטי. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת [[לחץ דם]], עידוד [[קרישיות יתר]] או השפעה על הבקרה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב יצור קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד האפיתל הפיגמנטי כמחסום (Barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ברטינופתיה נסיובית מרכזית אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים מערכתי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של רטינופתיה נסיובית מרכזית, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של סטרואידים

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע אקוטי של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית האקוטים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==אבחנה==

==טיפול==

רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית בדרך כלל חולפת מעצמה, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח התנוונות של האפיתל הפיגמנטי ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-Contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ברטינופתיה נסיובית מרכזית היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים לרטינופתיה נסיובית מרכזית וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - רטינופתיה נסיובית מרכזית קלאסית דורשת לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר שרטינופתיה נסיובית מרכזית נקשרה ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות מסוג A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון [[Sildenafil]]), המשמשות לטיפול ב[[הפרעה בתפקוד המיני]], נמצאו קשורות ברטינופתיה נסיובית מרכזית וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול ב[[סטרואידים]] - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים לרטינופתיה נסיובית מרכזית הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לריפוי של רטינופתיה נסיובית מרכזית ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי לרטינופתיה נסיובית מרכזית. תרופות אלו כוללות [[Ketoconazole]]{{כ}}, [[Mifegyne]]{{כ}} (Mifepristone){{כ}}, [[Finasteride]]{{כ}}, [[Rifampicin]] ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF (גורם הגדילה של כלי דם)''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד והאפיתל הפיגמנטי של הרשתית עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של [[Lucentis]]{{כ}} (Ranibizumab) לטיפול פוטודינאמי (Half-Fluence Photodynamic Therapy) בחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית (שהוגדרה כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הLucentis היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה שטיפול פוטודינאמי הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות Lucentis {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית. הזרקות של [[Avastin]]{{כ}} (Bevacizumab) או [[Lucentis]] נמצאו יעילות במקרי נאוסקולריזציה של הכורואיד מאטיולוגיות שונות כולל נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית.

'''לייזר תרמי''' - לייזר ממוקם משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית או כרונית. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ברטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול מקומי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (Photodynamic Therapy-PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[Visudyne]]{{כ}} (Verteporfin) במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית הראה תוצאות מבטיחות לא רק בספיגה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על טיפול פוטודינאמי במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונים. כ-95% מהמטופלים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת האינבו.

סיכוני הטיפול הפוטודינאמי כוללים איסכמיה כורואידלית, ניוון של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית והיווצרות נאוסקולריזציה של הכורואיד. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים בטיפול פוטודינאמי עם שטף מופחת (Reduced fluence).

כמו כן, קיים עיצוב מחדש (Remodeling) של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול פוטודינאמי{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול פוטודינאמי, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ברטינופתיה נסיובית מרכזית. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי וטיפול פוטודינאמי הם כיום הטיפול המקובל במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי מתמיד אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי המיטבי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון לרטינופתיה נסיובית מרכזית הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות ה[[קורטיזול]] וה[[קטכולמינים]] האנדוגניות כגון [[היריון]], מתח ו[[מחלת קושינג]], הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-17T17:56:01Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים אקוטיים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

===פתוגנזה===

הפתופיזיולוגיה של רטינופתיה נסיובית מרכזית עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מקיפאון (סטאזיס), [[איסכמיה]] או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCT{{כ}} (Optical Coherence Tomograph) וEDI {{כ}}(Enhanced Depth Imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי, וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת האפיתל הפיגמנטרי, מצטבר נוזל בין האפיתל הפיגמנטי לרשתית הסנסורית.

במצבים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נגרם נזק לתאי הא]יתל הפיגמנטי כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF{{כ}} (Fundus Autofluorescence). ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של האפיתל הפיגמנטי שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש ב[[גלוקוקורטיקואידים]] לרטינופתיה נסיובית מרכזית מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות [[קטכולמינים]] מוגברים ברטינופתיה נסיובית מרכזית פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או האפיתל הפיגמנטי. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת [[לחץ דם]], עידוד [[קרישיות יתר]] או השפעה על הבקרה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב יצור קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד האפיתל הפיגמנטי כמחסום (Barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ברטינופתיה נסיובית מרכזית אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים מערכתי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של רטינופתיה נסיובית מרכזית, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של סטרואידים

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע אקוטי של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית האקוטים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==אבחנה==

==טיפול==

רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית בדרך כלל חולפת מעצמה, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח התנוונות של האפיתל הפיגמנטי ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-Contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ברטינופתיה נסיובית מרכזית היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים לרטינופתיה נסיובית מרכזית וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - רטינופתיה נסיובית מרכזית קלאסית דורשת לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר שרטינופתיה נסיובית מרכזית נקשרה ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות מסוג A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון [[Sildenafil]]), המשמשות לטיפול ב[[הפרעה בתפקוד המיני]], נמצאו קשורות ברטינופתיה נסיובית מרכזית וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול ב[[סטרואידים]] - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים לרטינופתיה נסיובית מרכזית הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לריפוי של רטינופתיה נסיובית מרכזית ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי לרטינופתיה נסיובית מרכזית. תרופות אלו כוללות [[Ketoconazole]]{{כ}}, [[Mifegyne]]{{כ}} (Mifepristone){{כ}}, [[Finasteride]]{{כ}}, [[Rifampicin]] ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF (גורם הגדילה של כלי דם)''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד והאפיתל הפיגמנטי של הרשתית עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של [[Lucentis]]{{כ}} (Ranibizumab) לטיפול פוטודינאמי (Half-Fluence Photodynamic Therapy) בחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית (שהוגדרה כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הLucentis היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה שטיפול פוטודינאמי הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות Lucentis {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית. הזרקות של [[Avastin]]{{כ}} (Bevacizumab) או [[Lucentis]] נמצאו יעילות במקרי נאוסקולריזציה של הכורואיד מאטיולוגיות שונות כולל נאוסקולריזציה של הכורואיד משני לרטינופתיה נסיובית מרכזית.

'''לייזר תרמי''' - לייזר ממוקם משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית או כרונית. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ברטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול מקומי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (Photodynamic Therapy-PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[Visudyne]]{{כ}} (Verteporfin) במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית הראה תוצאות מבטיחות לא רק בספיגה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על טיפול פוטודינאמי במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונים. כ-95% מהמטופלים בקבוצת הטיפול הפוטודינאמי היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת האינבו.

סיכוני הטיפול הפוטודינאמי כוללים איסכמיה כורואידלית, ניוון של האפיתל הפיגמנטי של הרשתית והיווצרות נאוסקולריזציה של הכורואיד. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים בטיפול פוטודינאמי עם שטף מופחת (Reduced fluence).

כמו כן, קיים עיצוב מחדש (Remodeling) של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול פוטודינאמי{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול פוטודינאמי, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ברטינופתיה נסיובית מרכזית. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי ו-PDT הם כיום הטיפול המקובל במקרי רטינופתיה נסיובית מרכזית ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי פרסיסטנטי אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי האופטימלי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון לרטינופתיה נסיובית מרכזית הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות הקורטיזול והקטכולמינים האנדוגניות כגון היריון, מתח ומחלת קושינג, הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-17T17:34:16Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתליום של פיגמנט הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים אקוטיים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

===פתוגנזה===

הפתופיזיולוגיה של רטינופתיה נסיובית מרכזית עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מקיפאון (סטאזיס), [[איסכמיה]] או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG{{כ}} (Indocyanine Green Angiography) היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCT{{כ}} (Optical Coherence Tomograph) וEDI {{כ}}(Enhanced Depth Imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי, וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת האפיתל הפיגמנטרי, מצטבר נוזל בין האפיתל הפיגמנטי לרשתית הסנסורית.

במצבים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נגרם נזק לתאי הא]יתל הפיגמנטי כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF{{כ}} (Fundus Autofluorescence). ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של האפיתל הפיגמנטי שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש ב[[גלוקוקורטיקואידים]] לרטינופתיה נסיובית מרכזית מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות [[קטכולמינים]] מוגברים ברטינופתיה נסיובית מרכזית פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או האפיתל הפיגמנטי. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת [[לחץ דם]], עידוד [[קרישיות יתר]] או השפעה על הבקרה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב יצור קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד האפיתל הפיגמנטי כמחסום (Barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ברטינופתיה נסיובית מרכזית אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים מערכתי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של רטינופתיה נסיובית מרכזית, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של סטרואידים

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע אקוטי של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית האקוטים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==אבחנה==

==טיפול==

רטינופתיה נסיובית מרכזית אקוטית בדרך כלל חולפת מעצמה, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח התנוונות של האפיתל הפיגמנטי ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-Contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ברטינופתיה נסיובית מרכזית היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים לרטינופתיה נסיובית מרכזית וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - רטינופתיה נסיובית מרכזית קלאסית דורשת לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר שרטינופתיה נסיובית מרכזית נקשרה ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות מסוג A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון [[Sildenafil]]), המשמשות לטיפול ב[[הפרעה בתפקוד המיני]], נמצאו קשורות ברטינופתיה נסיובית מרכזית וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול ב[[סטרואידים]] - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים לרטינופתיה נסיובית מרכזית הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לריפוי של רטינופתיה נסיובית מרכזית ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי לרטינופתיה נסיובית מרכזית. תרופות אלו כוללות קטוקונזול, מיפריסטון (RU486), פינסטריד, ריפמפין ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם CSCR אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד וה-RPE עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של לוסנטיס ל-Half fluence PDT בחולים עם CSCR כרוני (שהוגדר כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הלוסנטיס היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת ה-PDT. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה ש- Half fluence PDT הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות לוסנטיס {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של CNV משני ל-CSR. הזרקות של [[אבסטין]] או [[לוסנטיס]] נמצאו יעילות במקרי CNV מאטיולוגיות שונות כולל CNV משני ל-CSR.

'''לייזר תרמי''' - לייזר פוקלי משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של CSCR אקוטי או כרוני. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ב-CSR אקוטי ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול פוקלי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[ורטפורפין]] (PDT) במקרי CSCR אקוטי הראה תוצאות מבטיחות לא רק ברזולוציה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי CSCR כרוני מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על half dose PDT במקרי CSCR כרוני. כ-95% מהמטופלים בקבוצת ה-PDT היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת הפלצבו.

סיכוני PDT כוללים איסכמיה כורואידלית, אטרופיה של RPE והיווצרות CNV יטרוגני. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים ב- reduced fluenceוPDT.

כמו כן, קיים remodeling של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול PDT{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול PDT, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ב- CSCR. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי ו-PDT הם כיום הטיפול המקובל במקרי CSCR ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי פרסיסטנטי אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי האופטימלי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון ל-CSCR הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות הקורטיזול והקטכולמינים האנדוגניות כגון היריון, מתח ומחלת קושינג, הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-17T17:07:42Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''רטינופתיה נסיובית מרכזית''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של האפיתליום של פיגמנט הרשתית (RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium).

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים אקוטיים של רטינופתיה נסיובית מרכזית כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%), לשינויים דיפוזיים בשכבת האפיתליום של פיגמנט הרשתית וכן לפתח [[ניוון מקולרי|נאוסקולריזציה של הכורואיד]] (CNV - Choroidal Neovascularization).

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים לרטינופתיה נסיובית מרכזית, הבולט ביניהם הוא שימוש ב[[סטרואידים|קורטיקטסטרואידים]]. רטינופתיה נסיובית מרכזית נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון ב[[מחלת קושינג]] {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - מערכתי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

[[היריון]] הוא גם גורם סיכון מוכר לרטינופתיה נסיובית מרכזית, קרוב לוודאי מאחר שרמות ה[[קורטיזול]] בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים הנוזל התת רשתי נספג באופן עצמוני לאחר ה[[לידה]] {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין רטינופתיה נסיובית מרכזית לבין אישיות מסוג A שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם רטינופתיה נסיובית מרכזית לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו-טרופיות, [[יתר לחץ דם]], [[החזר וושטי]] ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

==קליניקה==

התסמין השכיח ביותר ברטינופתיה נסיובית מרכזית הוא [[סקוטומה מרכזית]] שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). [[חדות הראייה]] משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. תסמינים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע אקוטי של רטינופתיה נסיובית מרכזית, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. היפרדות של האפיתליום הפיגמנטרי (Pigment Epithelium Detachment - PED) יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי הרטינופתיה נסיובית מרכזית האקוטים נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

ספיגה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל באיזורי התנוונות ובשינויים פרגמנטריים ברמת האפיתליום של פיגמנט הרשתית. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של רטינופתיה נסיובית מרכזית יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

רטינופתיה נסיובית מרכזית כרונית מופיעה בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיינת באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, ניוון והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (Gravitational tracts) ותיתכן [[היפרדות רשתית]] תחתונה.

נאוסקולריזציה של הכורואיד יכול לקרות בכל זמן לאחר רטינופתיה נסיובית מרכזית והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==פתוגנזה==

הפתופיזיולוגיה של CSCR עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מסטאזיס, איסכמיה או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCTוEDI {{כ}}(enhanced depth imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם CSCR {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של הפיגמנט אפיתל (PED), וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת הפיגמנט אפיתל, מצטבר נוזל בין ה-RPE לרשתית הסנסורית.

במצבים של CSCR כרוני נגרם נזק לתאי ה-RPE כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF. ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של ה-RPE שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש בגלוקוקורטיקואידים ל-CSCR מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות קטכולמינים מוגברים ב-CSCR פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או ה-RPE. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת לחץ דם סיסטמי, מצב פרו-טרומבוטי או השפעה על האוטו רגולציה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב סינתזת קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד ה-RPE כמחסום (barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ב-CSCR אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים סיסטמי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של CSCR, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של מתן.

==אבחנה==

==טיפול==

CSCR אקוטי בדרך כלל חולף מעצמו, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח אטרופיה של ה-RPE ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ב-CSCR היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים ל-CSCR וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - CSCR קלאסי דורש לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר ש-CSCR נקשר ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות TYPE A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון sildenefril), המשמשות לטיפול בהפרעה בתפקוד המיני, נמצאו קשורות ב- CSCR וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול בסטרואידים - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים ל-CSCR הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לרזולוציה של CSCR ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם CSCR אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם CSCR יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי ל-CSCR. תרופות אלו כוללות קטוקונזול, מיפריסטון (RU486), פינסטריד, ריפמפין ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם CSCR אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד וה-RPE עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של לוסנטיס ל-Half fluence PDT בחולים עם CSCR כרוני (שהוגדר כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הלוסנטיס היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת ה-PDT. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה ש- Half fluence PDT הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות לוסנטיס {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של CNV משני ל-CSR. הזרקות של [[אבסטין]] או [[לוסנטיס]] נמצאו יעילות במקרי CNV מאטיולוגיות שונות כולל CNV משני ל-CSR.

'''לייזר תרמי''' - לייזר פוקלי משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של CSCR אקוטי או כרוני. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ב-CSR אקוטי ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול פוקלי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[ורטפורפין]] (PDT) במקרי CSCR אקוטי הראה תוצאות מבטיחות לא רק ברזולוציה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי CSCR כרוני מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על half dose PDT במקרי CSCR כרוני. כ-95% מהמטופלים בקבוצת ה-PDT היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת הפלצבו.

סיכוני PDT כוללים איסכמיה כורואידלית, אטרופיה של RPE והיווצרות CNV יטרוגני. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים ב- reduced fluenceוPDT.

כמו כן, קיים remodeling של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול PDT{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול PDT, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ב- CSCR. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי ו-PDT הם כיום הטיפול המקובל במקרי CSCR ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי פרסיסטנטי אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי האופטימלי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון ל-CSCR הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות הקורטיזול והקטכולמינים האנדוגניות כגון היריון, מתח ומחלת קושינג, הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

רטינופתיה נסיובית מרכזית - Central serous chorioretinopathy

2014-08-17T16:53:30Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= רטינופתיה נסיובית מרכזית
|שם לועזי= Central serous chorioretinopathy
|שמות נוספים= Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שירי שולמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|רטינופתיה}}
'''CSCR{{כ}} - Central Serous Chorioretinopathy''' - היא סיבה שכיחה יחסית לפגיעה בראייה ומתבטאת בהיפרדות סרוזית של הרשתית או של ה-RPE{{כ}}- Retinal Pigment Epithelium. מטרת סקירה זו היא לתאר את האפידמיולוגיה, גורמי הסיכון, ההסתמנות הקלינית, הטיפול, המהלך והפתופיזיולוגיה של CSCR.

choroidal neovascularization

==אפידמיולוגיה==

במחקרים אפידמיולוגיים נמצאה היארעות שנתית של אירועים אקוטיים של CSCR כ-10 לכל 100,000 איש בגברים ו 1.7- לכל 100,000 איש בנשים. לכ-31% מהחולים היה אירוע חוזר כאשר הזמן החציוני להישנות היה 1.3 שנים {{הערה|שם=הערה1| Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, Hodge DO, Burke JP. The incidence of central serous Chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota, 1980-2002. Ophthalmology. 2008 Jan;115(1):169-73}}. הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע בין 41 שנה ל-45 שנה כאשר הגיל בנשים או בגברים עם CSCR כרוני נטה להיות מבוגר יותר - ממוצע של 51 שנה.

מטופלים מעל גיל 50 נוטים יותר למחלה דו צדדית (עד 40%) , לשינויים דיפוזיים בשכבת ה- RPE וכן לפתח CNV ו- choroidal neovascularization.

נתונים אלה מרמזים על כך שהמחלה החלה שנים קודם לכן {{הערה|שם=הערה2| Spaide RF, Campeas L, Haas A, et al. Central serous chorioretinopathy in younger and older adults.Ophthalmology. 1996;103:2070–2079.}}.

==אתיולוגיה==

עד כה דווחו גורמי סיכון רבים ל-CSCR, הבולט ביניהם הוא שימוש בקורטיקטסטרואידים. CSCR נמצא קשור לרמות גבוהות של סטרואידים אנדוגניים כגון במחלת קושינג {{הערה|שם=הערה3|Bouzas EA, Scott MH, Mastorakos G, Chrousos GP, Kaiser-Kupfer MI. Central serous chorioretinopathy in endogenous hypercortisolism. Arch Ophthalmol. 1993;111:1229–1233}} וכן לשימוש בסטרואידים בכל צורת מתן - סיסטמי, משחות עור, תרסיסים לאף, הזרקות למפרקים ועוד. חשוב לתשאל כל מטופל המגיע עם CSCR לגבי סטרואידים בכל צורת מתן וכן לייעץ להימנע משימוש בהם במידת האפשר .

גם היריון הוא גורם סיכון מוכר ל- CSCR, קרוב לוודאי מאחר שרמות הקורטיזול בפלזמה מוגברות בזמן היריון, ובייחוד בשליש השלישי. במרבית המקרים יש רזולוציה ספונטנית של הנוזל התת רשתי לאחר הלידה {{הערה|שם=הערה4|Bouzas EA, Karadimas P, Pournaras CJ. Central serous chorioretinopathy and glucocorticoids. Surv Ophthalmol. 2002;47:431–448}}.

הקשר ההיסטורי בין CSCR לבין אישיות TYPEA שנוי במחלוקת. Yanuzzi השווה מאפייני אישיות של חולים עם CSCR לחולים עם מחלות רשתית אחרות וממצאיו תומכים בקיום קשר כזה {{הערה|שם=הערה5|Yannuzzi LA. Type A behavior and central serous chorioretinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc.1986;84:799–845}} . מחקרים אחרים הראו קשר לתרופות פסיכו טרופיות, [[יתר לחץ דם]], רפלוקס ו[[שימוש באלכוהול]] {{הערה|שם=הערה6| Quin G, Liew G, Ho IV, Gillies M, Fraser-Bell S. Diagnosis and interventions for central serous chorioretinopathy: review and update. Clin Experiment Ophthalmol. 2013 Mar;41(2):187-20}}.

==קליניקה==

הסימפטום השכיח ביותר ב-CSCR הוא סקוטומה מרכזית שלעתים מלווה בעיוות של התמונה (מטמורפופסיה). חדות הראייה משתנה ונעה בדרך כלל בין 6/6 ל-6/60. סימפטומים נוספים יכולים להיות הקטנה של התמונה (מיקרופסיה) וירידה בראיית הצבעים. תיקון היפרופי עשוי לשפר את הראייה.

הפרזנטציה הקלינית השכיחה ביותר היא אירוע אקוטי של CSCR, המתאפיינת בהפרדות סרוטית של הרשתית הנוירוסנסורית. ברוב המקרים זהו נוזל צלול אך בעד 10% מהמקרים הנוזל יכול להיות פיברינוטי אפרפר. pigment epithelium detachment - PED יכול להופיע בחלק מהמקרים.

מרבית מקרי ה-CSR האקוטי נספגים בתוך חודשיים עד שלושה חודשים וחדות הראייה בדרך כלל חוזרת לרמה קרובה לראייה טרם ההתקף.

רזולוציה של הנוזל התת רשתי מלווה בדרך כלל ביזורי אטרופיה ובשינויים פרגמנטריים ברמת ה-RPE. שינויים אלה, המופיעים ביותר מ-90% מהמטופלים, נשארים קבועים ואינם מתקדמים עם הזמן.

אירוע חוזר של CSR יופיע בעד 50% מהמטופלים, כאשר כ-10% יחוו אירועים מרובים במעקב ארוך טווח {{הערה|שם=הערה6}}.

CSCR כרוני מופיע בכ-5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה2}} ומאופיין באזורים דיפוזיים של שינויי פיגמנט, אטרופיה והיפרדויות סרוטיות רדודות. בזמן האבחנה חולים אלה נוטים להיות מבוגרים יותר עם חדות ראייה יחסית ירודה {{הערה|שם=הערה2}}. בהיפרדות ממושכת ייתכנו גם שינויים ציסטיים תוך רטינליים. כמה המחולים מסתמנים עם שינויי פיגמנט המתמשכים מטה מהפובאה (gravitational tracts) ותיתכן היפרדות רשתית תחתונה.

CNV יכול לקרות בכל זמן לאחר CSR והשכיחות היא סביב 1% לשנה.

==פתוגנזה==

הפתופיזיולוגיה של CSCR עדיין אינה ברורה. כיום המחשבה היא שקיימת חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים כתוצאה מסטאזיס, איסכמיה או תהליך דלקתי. הצביעה של כלי הדם הכורואידליים בצילומי ICG היא ההוכחה העיקרית שקיימת חדירות יתר של הכורואיד. תמיכה נוספת לכך היא הממצא ב-OCTוEDI {{כ}}(enhanced depth imaging) של כורואיד מעובה בשתי העיניים אצל חולים עם CSCR {{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Nicholson B, Noble J, Forooghian F, Meyerle C. Central serous chorioretinopathy: update on pathophysiology and treatment. Surv Ophthalmol. 2013 Mar-Apr;58(2):103-26.}}.

חדירות היתר של כלי הדם הכורואידליים גורמת כנראה ללחץ הידרוסטטי מוגבר, הגורם להיפרדות של הפיגמנט אפיתל (PED), וכאשר לחץ זה גובר על יכולת השאיבה של שכבת הפיגמנט אפיתל, מצטבר נוזל בין ה-RPE לרשתית הסנסורית.

במצבים של CSCR כרוני נגרם נזק לתאי ה-RPE כפי שניתן לראות בצילומי פלורסצאין ו-FAF. ייתכן שבאזורים אלה נגרמת אי ספיקה כרונית של ה-RPE שעלולה לגרום להצטברות כרונית של נוזל תת רשתי.

הקשר החזק בין שימוש בגלוקוקורטיקואידים ל-CSCR מרמז על פתוגנזה אפשרית. הן רמות גלוקוקורטיקואידים והן רמות קטכולמינים מוגברים ב-CSCR פעיל. לאור מורכבות המערכת ההורמונלית, קשה להסביר בדיוק כיצד מתרחשת השפעה זו.

גלוקוקורטיקואידים עשויים להשפיע על הכורואיד, ממברנת ברוק או ה-RPE. השערות לגבי ההשפעה על הכורואיד כוללות העלאת לחץ דם סיסטמי, מצב פרו-טרומבוטי או השפעה על האוטו רגולציה של כלי הדם. גלווקוקורטיקואידים יכולים להשפיע על ממברנת ברוק על ידי השפעתם הידועה על עיכוב סינתזת קולגן. כמו כן, מעבר מים ויונים מושפעים על ידי קורטיקוסטרואידים, מה שיכול להשפיע על תפקוד ה-RPE כמחסום (barrier){{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}.

עובדה מעניינת היא שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים, כגון בהזרקה פריאוקולרית או תוך זגוגיתית, לא נמצא קשור ב-CSCR אך כל צורה אחרת של מתן סטרואידים סיסטמי או מקומי נמצאה כקשורה בהרעה של CSCR, ובחולים אלה מומלץ להימנע מכל צורה של מתן.

==אבחנה==

==טיפול==

CSCR אקוטי בדרך כלל חולף מעצמו, והשיפור בחדות הראייה מתרחש בין חודש לארבעה חודשים במקביל לספיגת הנוזל התת רשתי. הישנות המחלה מתרחשת ב-50%-30% מהחולים בתוך שנה {{הערה|שם=הערה8|Loo RH, Scott IU, Flynn HW, Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina. 2002;22:19–24.}}. חולים עם הישנות המחלה או עם היפרדות כרונית של הרשתית הנוירוסנסורית עלולים לפתח אטרופיה של ה-RPE ושינויים כרוניים ברשתית הנוירוסנסורית, מלווים בפגיעה בתפקודי הראייה כולל חדות ראייה, ראיית צבעים ו-contrast sensitivity{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}.

מטרת הטיפול ב-CSCR היא לעודד ספיגת הנוזל התת-רשתי והיצמדות של הרשתית הנוירוסנסורית, לשפר את חדות הראייה ולמנוע הישנויות.

קיים מספר קטן יחסית של מחקרים השוואתיים מבוקרים שבדקו טיפולים ל-CSCR וכן מחקרים שאינם השוואתיים . להלן סקירה של הטיפולים הידועים וכן חוזק העדויות הקיימות לגביהם.

'''מעקב ומודיפיקציה של גורמי סיכון''' - CSCR קלאסי דורש לרוב מעקב בלבד. תקופה של שלושה חודשים לרוב מספיקה לספיגה של הנוזל התת רשתי.

שינוי גורמי סיכון כולל לרוב הפסקת תרופות סטרואידליות (ראו בהמשך). מאחר ש-CSCR נקשר ברמות קורטיזול אנדוגניות גבוהות ואישיות TYPE A, הוצעו פעילויות להורדת רמות המתח והרגעה אולם הדבר לא הוכח מחקרית.

תרופות מסוג מעכבי 5 פוספודיאסטראז (כגון sildenefril), המשמשות לטיפול בהפרעה בתפקוד המיני, נמצאו קשורות ב- CSCR וייתכן שיפור לאחר הפסקתן. עם זאת, מחקר גדול שבדק קשר זה ב-577 מטופלים לא הוכיח את הקשר {{הערה|שם=הערה9| French DD, Margo CE. Central serous chorioretinopathy and phosphodiesterase-5 inhibitors: a case-control postmarketing surveillance study. Retina. 2010;30:271–274}}.

הפסקת טיפול בסטרואידים - לאור הקשר בין השימוש בסטרואידים ל-CSCR הרי שהפסקת טיפול כזה כאשר הדבר אפשרי עשויה לעזור לרזולוציה של CSCR ולמנוע סיבוכים של מחלה כרונית. בסדרה של 24 עיניים עם CSCR אשר רובם אובחנו לא נכון וטופלו בסטרואידים, נצפתה ספיגה של הנוזל וירידה בדלף בכ-90% מהמקרים {{הערה|שם=הערה10| Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology. 2004;111:1708–1714}}.

'''טיפול אנטי-סטרואידלי''' - מאחר שלחולים עם CSCR יש לעתים קרובות רמות קורטיזול מוגברות בפלזמה, עלתה הסברה שתרופות המורידות את רמות הקורטיזון בגוף עשויות להוות כטיפול אפשרי ל-CSCR. תרופות אלו כוללות קטוקונזול, מיפריסטון (RU486), פינסטריד, ריפמפין ותרופות אנטי אדרנרגיות. למרות תוצאות מעודדות במחקרים קטנים ולא מבוקרים, עדיין אין עדויות ברמה גבוהה ממחקרים מבוקרים והשוואתיים {{הערה|שם=הערה7}}.

'''הזרקות תוך עיניות של נוגדי VEGF''' - למרות שרמות VEGF בזגוגית של חולים עם CSCR אינן מוגברות, קיימות תיאוריות שקיימת היפוקסיה יחסית של הכורואיד וה-RPE עם ביטוי יתר של VEGF באופן ממוקם. תיאוריה זו וכן ההצלחה המרשימה של הטיפול בהזרקות נוגדי VEGF במחלות אחרות עודדה ביצוע של מחקרים רבים בנושא, אם כי רובם קטנים ולא השוואתיים. BEA וחבריו השוו הזרקות של לוסנטיס ל-Half fluence PDT בחולים עם CSCR כרוני (שהוגדר כקיום נוזל מעל שישה חודשים) {{הערה|שם=הערה11| Bae SH, Heo J, Kim C, Kim TW, Shin JY, Lee JY, Song SJ, Park TK, Moon SW, Chung H. Low-fluence photodynamic therapy versus ranibizumab for chronic central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized trial. Ophthalmology. 2014 Feb;121(2):558-65}}. חדות הראייה השתפרה בשתי הקבוצות אולם רק בשני חולים מתוך השמונה בקבוצת הלוסנטיס היתה ספיגה מלאה של הנוזל לאחר שנה לעומת שישה מתוך שמונת החולים בקבוצת ה-PDT. הממצאים במחקר קטן זה מצביעים על העובדה ש- Half fluence PDT הוא קרוב לוודאי טיפול יעיל יותר מהזרקות לוסנטיס {{הערה|שם=הערה11}}.

עם זאת, התפקיד של נוגדי VEGF ברור יותר במקרים של CNV משני ל-CSR. הזרקות של [[אבסטין]] או [[לוסנטיס]] נמצאו יעילות במקרי CNV מאטיולוגיות שונות כולל CNV משני ל-CSR.

'''לייזר תרמי''' - לייזר פוקלי משמש לעתים קרובות לסייע בספיגת נוזל במקרים של CSCR אקוטי או כרוני. ב-1979 דווח לראשונה על קיצור משך ההתקף ב-CSR אקוטי ממוצע של 16 שבועות לשישה שבועות לאחר טיפול פוקלי בלייזר. לא היה הבדל בחדות הראייה לאחר שישה חודשי מעקב {{הערה|שם=הערה12|Leaver P, Williams C. Argon laser photocoagulation in the treatment of central serous retinopathy.Br J Ophthalmol. 1979;63:674–677.}}. עם זאת, במחקרים אחרים לא נראה שיש השפעה לטיפול בלייזר על שיעור החזרות.

'''טיפול פוטודינמי (PDT)''' - טיפול פוטודינמי עם [[ורטפורפין]] (PDT) במקרי CSCR אקוטי הראה תוצאות מבטיחות לא רק ברזולוציה של הנוזל אלא גם במניעת הישנות המחלה. התוצאות במקרי CSCR כרוני מבטיחות אף הן.

ממצאי ה-ICG המדגים היפרפלורסצנסיה בצורת פלאק בשלבים האמצעיים של הצילום מייצגים קרוב לוודאי חדירות יתר של כלי הדם הכורואידליים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול המכוון אל כלי הדם הכורואידליים למעשה תוקף את שורש המחלה.

CHAN וחבריו {{הערה|שם=הערה13| Chan WM, Lai TY, Lai RY, Liu DT, Lam DS. Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy: one-year results of a randomized controlled trial. Ophthalmology.2008;115:1756–1765}} ביצעו מחקר פרוספקטיבי מבוקר כפול סמיות על half dose PDT במקרי CSCR כרוני. כ-95% מהמטופלים בקבוצת ה-PDT היו חופשיים מנוזל לאחר שנה לעומת 58% מקבוצת הפלצבו.

סיכוני PDT כוללים איסכמיה כורואידלית, אטרופיה של RPE והיווצרות CNV יטרוגני. סיכונים אלה פחותים כאשר משתמשים ב- reduced fluenceוPDT.

כמו כן, קיים remodeling של כלי הדם הכורואידליים עם ירידה בעובי הכורואיד לאחר טיפול PDT{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Maruko I, Iida T, Sugano Y, Furuta M, Sekiryu T. One-Year Choroidal Thickness Results after Photodynamic Therapy for Central Serous Chorioretinopathy. Retina. 2011}}. הפלאקים ההיפרפלורסצנטים שנצפו בצילומי ICG נעלמים לאחר טיפול PDT, שלא כמו אחרי טיפול לייזר.

==פרוגנוזה==

==מסקנות==

טכנולוגיות חדשות הביאו להבנה טובה יותר של הפתוגנזה ב- CSCR. טכניקות ההדמיה החדשות יצרו בסיס לפיתוח טיפולים חדשים. כיום עם השימוש הנרחב ב- ICG יש הסכמה לגבי קיומה של מחלה שעיקרה כורואידלית. OCT ובייחוד EDIOCT אישר את ההיפותזה הזו בהדגמה של כורואיד מעובה וגדוש.

לייזר פוקלי ו-PDT הם כיום הטיפול המקובל במקרי CSCR ממושכים עם קיום נוזל תת רשתי פרסיסטנטי אך טיפולים אלה אינם מתאימים בכל המקרים והעיתוי האופטימלי לטיפול עדיין אינו ידוע. גורמי הסיכון ל-CSCR הכוללים בעיקר טיפול בסטרואידים בצורות שונות ומצבים המעלים את רמות הקורטיזול והקטכולמינים האנדוגניות כגון היריון, מתח ומחלת קושינג, הביאו לחיפוש אחרי טיפולים תרופתיים שונים המכוונים להורדת רמות הסטרואידים והקטכולמינים. קיימים דיווחים מבטיחים לגבי תרופות אלו, בשלב זה עדיין ללא עדויות מבוססות.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medic-digital.com/eye2/ Central Serous Chorioretinopathy – סקירת ספרות עדכנית]

{{ייחוס|ד"ר שירי שולמן
מומחית למחלות רשתית, השירות למחלות דלקתיות של העין, מערך עיניים, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב}}

<center>'''פורסם בEye Digital: מגזין דיגיטלי לרופאים בנושא עיניים, מאי 2014, גיליון מס' 2, מדיק'''</center>

[[קטגוריה: עיניים]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-13T17:23:29Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
[[הפרעה דו קוטבית]] היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב רוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית (WMH{{כ}} -World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות (DALYs{{כ}} -Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו-[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו-[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

[[Seroquel]] היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן [[Depalept]] ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Saphris]] ו-[[Abilify]]. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש ב[[ליתיום]] וב-[[Lamictal]] למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול אחזקה==

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד ל[[היענות לטיפול|היענות הטיפולית]] שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

[[Lamictal]]{{כ}}, [[Zyprexa]]{{כ}} ו-[[Seroquel]] נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין [[ליתיום]] או [[Depalept]] לבין Seroquel{{כ}}, Lamictal או [[Abilify]]‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות [[חרדה,]] במיוחד [[התקפי פאניקה]], היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם [[הפרעות התנהגות]] (44.8 אחוז) והפרעות [[שימוש בחומרים]] (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I {{כ}}(88.2 אחוז) ומסוג II {{כ}}(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון [[יתר לחץ דם]], [[תסמונת מטבולית]], [[מחלות לב וכלי דם]] ו[[סוכרת]]. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים ב[[הריון]]''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. [[Depalept]] היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-[[Tegretol]] קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה ל[[ליתיום]] קשורה ל[[לידה מוקדמת]], לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. [[טיפול בנזעי חשמל]] נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן [[ליתיום]], נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, [[Depalept]]{{כ}} ו-[[Tegretol]]. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

[[Seroquel]] ושילוב של [[Zyprexa]] עם [[Fluoxetine]] יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם [[Lamictal]].

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa{{כ}}, Seroquel{{כ}} ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על [[היענות לטיפול]] האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-13T17:22:48Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
[[הפרעה דו קוטבית]] היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב רוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית (WMH{{כ}} -World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות (DALYs{{כ}} -Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו-[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו-[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

[[Seroquel]] היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן [[Depalept]] ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Saphris]] ו-[[Abilify]]. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש ב[[ליתיום]] וב-[[Lamictal]] למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול אחזקה==

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד ל[[היענות לטיפול|היענות הטיפולית]] שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

[[Lamictal]]{{כ}}, [[Zyprexa]]{{כ}} ו-[[Seroquel]] נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין [[ליתיום]] או [[Depalept]] לבין Seroquel{{כ}}, Lamictal או [[Abilify]]‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות [[חרדה,]] במיוחד [[התקפי פאניקה]], היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם [[הפרעות התנהגות]] (44.8 אחוז) והפרעות [[שימוש בחומרים]] (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I {{כ}}(88.2 אחוז) ומסוג II {{כ}}(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון [[יתר לחץ דם]], [[תסמונת מטבולית]], [[מחלות לב וכלי דם]] ו[[סוכרת]]. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים ב[[הריון]]''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. [[Depalept]] היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-[[Tegretol]] קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה ל[[ליתיום]] קשורה ל[[לידה מוקדמת]], לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. [[טיפול בנזעי חשמל]] נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן [[ליתיום]], נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, [[Depalept]]{{כ}} ו-[[Tegretol]]. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

[[Seroquel]] ושילוב של [[Zyprexa]] עם [[Fluoxetine]] יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם [[Lamictal]].

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa{{כ}}, Seroquel{{כ}} ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-13T17:17:57Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
[[הפרעה דו קוטבית]] היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב רוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית (WMH{{כ}} -World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות (DALYs{{כ}} -Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו-[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו-[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

[[Seroquel]] היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן [[Depalept]] ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Saphris]] ו-[[Abilify]]. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש ב[[ליתיום]] וב-[[Lamictal]] למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול אחזקה==

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד ל[[היענות לטיפול|היענות הטיפולית]] שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

[[Lamictal]]{{כ}}, [[Zyprexa]]{{כ}} ו-[[Seroquel]] נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או [[Depalept]] לבין Seroquel{{כ}}, Lamictal או [[Abilify]]‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות [[חרדה,]] במיוחד [[התקפי פאניקה]], היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם [[הפרעות התנהגות]] (44.8 אחוז) והפרעות [[שימוש בחומרים]] (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I {{כ}}(88.2 אחוז) ומסוג II {{כ}}(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון [[יתר לחץ דם]], [[תסמונת מטבולית]], [[מחלות לב וכלי דם]] ו[[סוכרת]]. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים ב[[הריון]]''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. [[Depalept]] היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-[[Tegretol]] קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה ל[[ליתיום]] קשורה ל[[לידה מוקדמת]], לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. [[טיפול בנזעי חשמל]] נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן [[ליתיום]], נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, [[Depalept]]{{כ}} ו-[[Tegretol]]. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

[[Seroquel]] ושילוב של [[Zyprexa]] עם [[Fluoxetine]] יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם [[Lamictal]].

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa{{כ}}, Seroquel{{כ}} ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-12T17:06:15Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב הרוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid Cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית WMH{{כ}}, (World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות DALYs{{כ}}, (Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו-[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו-[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

[[Seroquel]] היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן [[Depalept]] ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Saphris]] ו-[[Abilify]]. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש ב[[ליתיום]] וב-[[Lamictal]] למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול אחזקה==

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד ל[[היענות לטיפול|היענות הטיפולית]] שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

[[Lamictal]]{{כ}}, [[Zyprexa]]{{כ}} ו-[[Seroquel]] נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או [[Depalept]] לבין Seroquel{{כ}}, Lamictal או [[Abilify]]‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות [[חרדה,]] במיוחד [[התקפי פאניקה]], היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם [[הפרעות התנהגות]] (44.8 אחוז) והפרעות [[שימוש בחומרים]] (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I {{כ}}(88.2 אחוז) ומסוג II {{כ}}(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון [[יתר לחץ דם]], [[תסמונת מטבולית]], [[מחלות לב וכלי דם]] ו[[סוכרת]]. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים ב[[הריון]]''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. [[Depalept]] היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-[[Tegretol]] קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה ל[[ליתיום]] קשורה ל[[לידה מוקדמת]], לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. [[טיפול בנזעי חשמל]] נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן [[ליתיום]], נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, [[Depalept]]{{כ}} ו-[[Tegretol]]. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

[[Seroquel]] ושילוב של [[Zyprexa]] עם [[Fluoxetine]] יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם [[Lamictal]].

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa{{כ}}, Seroquel{{כ}} ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-12T17:04:46Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב הרוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid Cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית WMH{{כ}}, (World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות DALYs{{כ}}, (Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש-[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מ-Haldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ-[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום ל-Tegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מ-Tegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב ל-Tegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept ו-Tegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו-[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב-[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו-[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול ב-Lamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa ו-Fluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

[[Seroquel]] היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן [[Depalept]] ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Saphris]] ו-[[Abilify]]. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך להתקפי דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש ב[[ליתיום]] וב-[[Lamictal]] למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול אחזקה==

טיפול אחזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את ההתקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של תסמינים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד ל[[היענות לטיפול|היענות הטיפולית]] שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

[[Lamictal]]{{כ}}, [Zyprexa]]{{כ}} ו-[[Seroquel]] נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. Lamictal נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו Zyprexa יעיל יותר במניעה של מאניה. Seroquel, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

ניתוח של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של Lamictal במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
Lamictal נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או [[Depalept]] לבין Seroquel{{כ}}, Lamictal או [[Abilify]]‏. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מ-Depalept באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושה רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מהקשת הדו קוטבית, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות [[חרדה,]] במיוחד [[התקפי פאניקה]], היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם [[הפרעות התנהגות]] (44.8 אחוז) והפרעות [[שימוש בחומרים]] (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I {{כ}}(88.2 אחוז) ומסוג II {{כ}}(83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון [[יתר לחץ דם]], [[תסמונת מטבולית]], [[מחלות לב וכלי דם]] ו[[סוכרת]]. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא חשובה ביותר לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים ב[[הריון]]''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי ויש שקול טיפולים מניעתיים חלופיים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. [[Depalept]] היא המסוכנת ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותה מקושרת עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה ל-[[Tegretol]] קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה ל[[ליתיום]] קשורה ל[[לידה מוקדמת]], לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. [[טיפול בנזעי חשמל]] נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום היא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי אפשריות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב האחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש ב-Zyprexa אשר קשורה למחלות לב וכלי דם ויש להימנע משימוש בה בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן [[ליתיום]], נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, [[Depalept]]{{כ}} ו-[[Tegretol]]. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, Depalept או Tegretol יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

[[Seroquel]] ושילוב של [[Zyprexa]] עם [[Fluoxetine]] יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם [[Lamictal]].

Lamictal הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, Zyprexa{{כ}}, Seroquel{{כ}} ו-Abilify‏ . בחירת טיפול האחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול האחזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של גורמים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-12T16:43:16Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב הרוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid Cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית WMH{{כ}}, (World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות DALYs{{כ}}, (Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מHaldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום לTegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מTegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב לTegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept וTegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות ש[[דיכאון]] של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (Randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לאינבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי התקף דכאוני שמתפתח ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של [[Seroquel]] כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול ב[[Zyprexa]]. גם [[Lamictal]]{{כ}} (Lamotrigine) ו[[Tegretol]] נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. [[Fluoxetine]] הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם Zyprexa בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול בLamictal הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה Seroquel ושילוב של Zyprexa וFluoxetine בלבד מאושרים רשמית על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (Mixed state)==

מושג של מצב מעורב (Mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי שהמדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 5 יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין [[שימוש בסמים]] וב[[אלכוהול]], [[אובדנות]], תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (Mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (Mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

Seroquel היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. Seroquel היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן Depalept ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון Zyprexa{{כ}}, Geodon{{כ}}, Saphris וAbilify. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך לאפיזודות דיכאון, לכן ישנה הצדקה לשימוש בליתיום ובLamictal למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול החזקה==

טיפול החזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את התקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של סימפטומים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד להיענות הטיפולית שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

למוטריג'ין, אולנזפין וקווטיאפין נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. למוטריג'ין נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו אולנזפין יעיל יותר במניעה של מאניה. קווטיאפין, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

אנליזה של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של למוטריג'ין במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
למוטריג'ין נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או וולפרואט לבין קווטיאפין, למוטריג'ין או אריפיפרזול. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מוולפרואט באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית (WMH) של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושת רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מספקטרום הדו קוטבי, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות חרדה, במיוחד התקפי פאניקה, היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם הפרעות התנהגות (44.8 אחוז) והפרעות שימוש בחומרים (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I (88.2 אחוז) ומסוג II (83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, מחלות קרדיווסקולריות וסוכרת. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא קריטית לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים בהיריון''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהיריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד היריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי וליש שקול טיפולים מניעתיים אלטרנטיביים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. וולפרואט הוא המסוכן ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותו מקושר עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה לקרבמזפין קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה לליתיום קשורה ללידה מוקדמת, לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. טיפול בנזעי חשמל נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום הוא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי פוטנציאליות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב ההחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש באולנזפין אשר קשור למחלות קרדיווסקולריות ויש להימנע משימוש בו בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן ליתיום, נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, וולפרואט וקרבמזפין. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, וולפרואט או קרבמזפין יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

קווטיאפין ושילוב של אולנזפין עם פלואוקסטין יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם למוטריג'ין.

למוטריג'ין הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, אולנזפין, קווטיאפין ואריפיפרזול. בחירת טיפול ההחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול החזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של פרמטרים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

הפרעה דו קוטבית - טיפול - Bipolar disorder - treatment

2014-08-12T16:32:00Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הפרעה דו קוטבית - טיפול
|שם לועזי= Bipolar disorder - treatment
|שמות נוספים=לא רק ליתיום
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר צבי קירש, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה דו-קוטבית}}
הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר ב[[הפרעת מצב רוח|הפרעת מצב הרוח]] עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת בהתקפים חוזרים ונשנים לאורך החיים של [[מאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג I) או [[היפומאניה]] (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפים בהתקפים של [[דיכאון]]. בין ההתקפים, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבעה התקפים או יותר מתרחשים בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (Rapid Cycling). יש חולים שחווים התקפים רבים בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

==שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה==

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית WMH{{כ}}, (World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות DALYs{{כ}}, (Disability Adjusted Life Years), מאשר כל מחלות ה[[סרטן]] לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (Lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה (גיל 20) גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I. הפרעה דו קוטבית מסוג II קשורה למהלך חמור יותר של [[דיכאון]] עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של [[היפומאניה]] ו[[דיכאון]] הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (Subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי המדריך לאבחון וסטטיסטיקה של הפרעות נפשיות 4 (DSM-IV{{כ}} -Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של קשת כוללת של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך תסמיני של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של [[אובדנות]]. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים בהתקפים חריפים של המחלה וטיפולי אחזקה (Maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין ההתקפים החריפים ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

==טיפול במאניה חריפה==

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (Monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל ב[[ליתיום]] (Lithium){{כ}}, [[Depalept]]{{כ}} (Valproic acid) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת [[Haldol]]{{כ}} (Haloperidol) או דור שני דוגמת [[Seroquel]]{{כ}} (Quetiapine) או [[Zyprexa]]{{כ}} (Olanzapine).

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה ש[[Abilify]]{{כ}} (Aripiprazole) יעיליה יותר מHaldol{{כ}}, Haldol יעיל יותר מ[[Geodon]]{{כ}} (Ziprasidone){{כ}}, Zyprexa יעיליה יותר מDepalept ואילו Depalept יותר יעיל מ[[Tegretol]]{{כ}} (Carbamazepine) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית.

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום לTegretol. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מTegretol לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב לTegretol. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, Depalept וTegretol עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת Haldol או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

[[Saphris]]{{כ}} (Asenapine) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר בתחילת העשור השני של המאה ה-21 לטיפול ב[[סכיזופרניה]] בשלבי אחזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילותה של Saphris בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של Zyprexa שארכו שלושה שבועות. Saphris הוכחה כיעילה ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדות פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) לטיפול במאניה חריפה הן [[Zyprexa]]{{כ}}, [[Seroquel]]{{כ}}, [[Risperidone]]{{כ}}, [[Geodon]]{{כ}}, [[Abilify]] ו[[Saphris]].

==טיפול בדיכאון חריף==

למרות שדיכאון של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לפלסבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי אפיזודה דכאונית שמתפתחת ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של קווטיאפין כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול באולנזפין. גם למוטריג'ין (Lamictal) וקרבמזפין נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. פלואוקסטין הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם אולנזפין בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול בלמוטריג'ין הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה קווטיאפין ושילוב של אולנזפין ופלואוקסטין בלבד מאושרים רשמית על ידי FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

==טיפול במצב מעורב (mixed state)==

מושג של מצב מעורב (mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי IV-DSM דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי ש-DSM-V יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין שימוש בסמים ובאלכוהול, אובדנות, תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה.

קווטיאפין היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. קווטיאפין היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן וולפרואט ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון אולנזפין, זיפרזידון, אסנפין ואריפיפרזול. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך לאפיזודות דיכאון, לכן ישנ הצדקה לשימוש בליתיום ובלמוטריג'ין למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

==טיפול החזקה==

טיפול החזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את התקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של סימפטומים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד להיענות הטיפולית שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

למוטריג'ין, אולנזפין וקווטיאפין נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. למוטריג'ין נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו אולנזפין יעיל יותר במניעה של מאניה. קווטיאפין, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

אנליזה של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של למוטריג'ין במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
למוטריג'ין נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או וולפרואט לבין קווטיאפין, למוטריג'ין או אריפיפרזול. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מוולפרואט באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

==תחלואה כפולה==

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית (WMH) של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושת רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מספקטרום הדו קוטבי, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות חרדה, במיוחד התקפי פאניקה, היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם הפרעות התנהגות (44.8 אחוז) והפרעות שימוש בחומרים (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I (88.2 אחוז) ומסוג II (83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, מחלות קרדיווסקולריות וסוכרת. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני.

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא קריטית לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

==אוכלוסיות מיוחדות==

'''נשים בהיריון''' - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהיריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד היריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי וליש שקול טיפולים מניעתיים אלטרנטיביים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. וולפרואט הוא המסוכן ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותו מקושר עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה לקרבמזפין קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה לליתיום קשורה ללידה מוקדמת, לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. טיפול בנזעי חשמל נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

'''חולים גריאטריים''' - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום הוא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי פוטנציאליות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב ההחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש באולנזפין אשר קשור למחלות קרדיווסקולריות ויש להימנע משימוש בו בחולים מבוגרים.

==סיכום==

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן ליתיום, נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, וולפרואט וקרבמזפין. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, וולפרואט או קרבמזפין יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה.

קווטיאפין ושילוב של אולנזפין עם פלואוקסטין יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם למוטריג'ין.

למוטריג'ין הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, אולנזפין, קווטיאפין ואריפיפרזול. בחירת טיפול ההחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול החזקה.

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של פרמטרים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

#Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
#Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
#Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
#Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
#Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
#Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
#Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
#Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
#McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
#Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
#Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
#Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
#Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
#Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
#van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
#Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
#McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
#Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
#Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3176 לא רק ליתיום],TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל}}

[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-12T15:58:30Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות [[לפרוסקופיה]] על רקע [[אי פוריות]]{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך (Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או משתיתי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]], תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בכאב ווסתי ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GnRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי לרגישות יתר מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

[[לפרוסקופיה|ניתוח לפרוסקופי]] - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר ב[[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]] ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת [[היריון]] ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''[[גלולות למניעת היריון|גלולות משולבות למניעת היריון]]''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]], מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לאינבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה לאנאלוג של GnRH לא נמצא הבדל בהשפעתם על כאבי מחזור וכאב בזמן יחסי מין ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בתסמינים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - [[פרוגרסטרון]] יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה והתנוונות של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות התסמינים. [[נוגדי פרוגרסטרון]] יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת שגשוש של רירית הרחם ללא שינוי ברמות ה[[אסטרוגן]]. [[Medroxyprogesterone acetate]] הוכח כיעיל יותר בהשוואה לאינבו בהורדת כל התסמינים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. אנאלוג GnRH הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה ל[[Danol]]{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''[[Dienogest]]''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לקולטן לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בסרום. לDienogest אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים ופחמימות. Dienogest משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באסטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת רירית הרחם ובהמשך להתנוונות של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא Dienogest בעל פעילות נוגדת דלקת, נוגדת שגשוג ונוגדת יצירת כלי דם חדשים. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בתסמיני כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע תופעות לוואי של היפואסטרוגניות כמו פגיעה ב[[צפיפות עצם]].{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''[[Danol]]{{כ}} (Danazol)''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא להתנוונות של רירית הרחם. Danol הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת ה[[טסטוסטרון]] החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, Danol מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לDanol השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לניוון של הרירית. טיפול בDanol יעיל במניעת כאב בהשוואה לאינבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

''נוגדי TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל על התסמינים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]]''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לאינבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''אנאלוגים של GnRH''' - דיכוי שגשוג מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של תסמיני הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב ווסתי בינוני ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בכאב ווסתי, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות נוגדת דלקת. בהשוואה לתכשירים נוגדי פרוגסטרון או לDanol, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מהתכווצות כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו מערכת העיכול והשתן, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מתסמינים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור מערכת השתן או לחלופין, טיפול ב[[דיאטה]] לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית נרתיקית, בעיקר בקרב נשים עם התכווצות שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש ו[[סטרואידים]] יחד עם תוספות של [[מגנזיום]] ו[[ויטמין D]], לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש ב[[קנביס]] כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל [[מחלות מעי דלקתיות]], [[טרשת נפוצה]], [[פיברומיאלגיה]] ו[[כאב נוירופתי]]{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני על אנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1 Cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לפעילות נוגדת שגשוג על תאי המשתית באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-12T15:56:39Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות [[לפרוסקופיה]] על רקע [[אי פוריות]]{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך (Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או משתיתי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]], תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בכאב ווסתי ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GNRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי לרגישות יתר מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

[[לפרוסקופיה|ניתוח לפרוסקופי]] - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר ב[[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]] ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת [[היריון]] ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''[[גלולות למניעת היריון|גלולות משולבות למניעת היריון]]''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]], מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לאינבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה לאנאלוג של GNRH לא נמצא הבדל בהשפעתם על כאבי מחזור וכאב בזמן יחסי מין ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בתסמינים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - [[פרוגרסטרון]] יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה והתנוונות של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות התסמינים. [[נוגדי פרוגרסטרון]] יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת שגשוש של רירית הרחם ללא שינוי ברמות ה[[אסטרוגן]]. [[Medroxyprogesterone acetate]] הוכח כיעיל יותר בהשוואה לאינבו בהורדת כל התסמינים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. אנאלוג GNRH הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה ל[[Danol]]{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''[[Dienogest]]''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לקולטן לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בסרום. לDienogest אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים ופחמימות. Dienogest משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באסטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת רירית הרחם ובהמשך להתנוונות של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא Dienogest בעל פעילות נוגדת דלקת, נוגדת שגשוג ונוגדת יצירת כלי דם חדשים. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בתסמיני כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע תופעות לוואי של היפואסטרוגניות כמו פגיעה ב[[צפיפות עצם]].{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''[[Danol]]{{כ}} (Danazol)''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא להתנוונות של רירית הרחם. Danol הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת ה[[טסטוסטרון]] החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, Danol מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לDanol השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לניוון של הרירית. טיפול בDanol יעיל במניעת כאב בהשוואה לאינבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

''נוגדי TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל על התסמינים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]]''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לאינבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''אנאלוגים של GNRH''' - דיכוי שגשוג מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של תסמיני הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב ווסתי בינוני ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בכאב ווסתי, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות נוגדת דלקת. בהשוואה לתכשירים נוגדי פרוגסטרון או לDanol, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מהתכווצות כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו מערכת העיכול והשתן, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מתסמינים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור מערכת השתן או לחלופין, טיפול ב[[דיאטה]] לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית נרתיקית, בעיקר בקרב נשים עם התכווצות שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש ו[[סטרואידים]] יחד עם תוספות של [[מגנזיום]] ו[[ויטמין D]], לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש ב[[קנביס]] כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל [[מחלות מעי דלקתיות]], [[טרשת נפוצה]], [[פיברומיאלגיה]] ו[[כאב נוירופתי]]{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני על אנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1 Cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לפעילות נוגדת שגשוג על תאי המשתית באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-12T15:49:25Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות [[לפרוסקופיה]] על רקע [[אי פוריות]]{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך (Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[תת פעילות של בלוטת התריס]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או משתיתי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]], תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GNRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

[[לפרוסקופיה|ניתוח לפרוסקופי]] - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר ב[[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]] ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת [[היריון]] ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''[[גלולות למניעת היריון|גלולות משולבות למניעת היריון]]''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]], מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לאינבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה לאנאלוג של GNRH לא נמצא הבדל בהשפעתם על כאבי מחזור וכאב בזמן יחסי מין ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בתסמינים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - [[פרוגרסטרון]] יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה והתנוונות של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות התסמינים. [[נוגדי פרוגרסטרון]] יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת שגשוש של רירית הרחם ללא שינוי ברמות ה[[אסטרוגן]]. [[Medroxyprogesterone acetate]] הוכח כיעיל יותר בהשוואה לאינבו בהורדת כל התסמינים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. אנאלוג GNRH הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה ל[[Danol]]{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''[[Dienogest]]''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לקולטן לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בסרום. לDienogest אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים ופחמימות. Dienogest משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באסטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת רירית הרחם ובהמשך להתנוונות של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא Dienogest בעל פעילות נוגדת דלקת, נוגדת שגשוג ונוגדת יצירת כלי דם חדשים. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בתסמיני כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע תופעות לוואי של היפואסטרוגניות כמו פגיעה ב[[צפיפות עצם]].{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''[[Danol]]{{כ}} (Danazol)''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא להתנוונות של רירית הרחם. Danol הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת ה[[טסטוסטרון]] החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, Danol מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לDanol השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לניוון של הרירית. טיפול בDanol יעיל במניעת כאב בהשוואה לאינבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

''נוגדי TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל על התסמינים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]]''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לאינבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''אנאלוגים של GNRH''' - דיכוי שגשוג מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של תסמיני הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב ווסתי בינוני ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בכאב ווסתי, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות נוגדת דלקת. בהשוואה לתכשירים נוגדי פרוגסטרון או לDanol, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מהתכווצות כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו מערכת העיכול והשתן, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מתסמינים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור מערכת השתן או לחלופין, טיפול ב[[דיאטה]] לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית נרתיקית, בעיקר בקרב נשים עם התכווצות שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש ו[[סטרואידים]] יחד עם תוספות של [[מגנזיום]] ו[[ויטמין D]], לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש ב[[קנביס]] כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל [[מחלות מעי דלקתיות]], [[טרשת נפוצה]], [[פיברומיאלגיה]] ו[[כאב נוירופתי]]{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני על אנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1 Cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לפעילות נוגדת שגשוג על תאי המשתית באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-10T17:48:20Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך(Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]], תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GNRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

[[לפרוסקופיה|ניתוח לפרוסקופי]] - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר ב[[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]] ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת [[היריון]] ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''[[גלולות למניעת היריון|גלולות משולבות למניעת היריון]]''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]], מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לאינבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה לאנאלוג של GNRH לא נמצא הבדל בהשפעתם על כאבי מחזור וכאב בזמן יחסי מין ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בתסמינים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - [[פרוגרסטרון]] יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה והתנוונות של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות התסמינים. [[נוגדי פרוגרסטרון]] יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת שגשוש של רירית הרחם ללא שינוי ברמות ה[[אסטרוגן]]. [[Medroxyprogesterone acetate]] הוכח כיעיל יותר בהשוואה לאינבו בהורדת כל התסמינים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. אנאלוג GNRH הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה ל[[Danol]]{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''[[Dienogest]]''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לקולטן לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בסרום. לDienogest אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים ופחמימות. Dienogest משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באסטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת רירית הרחם ובהמשך להתנוונות של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא Dienogest בעל פעילות נוגדת דלקת, נוגדת שגשוג ונוגדת יצירת כלי דם חדשים. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בתסמיני כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע תופעות לוואי של היפואסטרוגניות כמו פגיעה ב[[צפיפות עצם]].{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''[[Danol]]{{כ}} (Danazol)''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא להתנוונות של רירית הרחם. Danol הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת ה[[טסטוסטרון]] החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, Danol מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לDanol השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לניוון של הרירית. טיפול בDanol יעיל במניעת כאב בהשוואה לאינבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

''נוגדי TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל על התסמינים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לכאב ווסתי, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''[[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]]''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לאינבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''אנאלוגים של GNRH''' - דיכוי שגשוג מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של תסמיני הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב ווסתי בינוני ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בכאב ווסתי, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות נוגדת דלקת. בהשוואה לתכשירים נוגדי פרוגסטרון או לDanol, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מהתכווצות כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו מערכת העיכול והשתן, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מתסמינים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור מערכת השתן או לחלופין, טיפול ב[[דיאטה]] לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית נרתיקית, בעיקר בקרב נשים עם התכווצות שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש ו[[סטרואידים]] יחד עם תוספות של [[מגנזיום]] ו[[ויטמין D]], לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש ב[[קנביס]] כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל [[מחלות מעי דלקתיות]], [[טרשת נפוצה]], [[פיברומיאלגיה]] ו[[כאב נוירופתי]]{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני על אנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1 Cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לפעילות נוגדת שגשוג על תאי המשתית באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-10T17:31:41Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים וכאב ווסתי, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך(Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]], תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים כאב ווסתי, כאב אגן כרוני, כאב עמוק בזמן יחסי מין, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. כאב עמוק בזמן יחסי מין וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] וכאב ווסתי נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או כאב ווסתי בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GNRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, ניתוחי ורפואה משלימה.

[[לפרוסקופיה|ניתוח לפרוסקופי]] - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לכאב בזמן יחסי מין. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי באנאלוגים של GnRH ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר ב[[כאב ווסתי]], [[כאב בזמן יחסי מין]] ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת [[היריון]] ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''[[גלולות למניעת היריון|גלולות משולבות למניעת היריון]]''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]], מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב ווסתי. גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי כאב בזמן יחסי מין, כאב ווסתי וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, כאב בזמן יחסי מין או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם כאב ווסתי וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בכאב ווסתי יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-10T17:22:44Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלית במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך(Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות [[ניתוח קיסרי]] עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז תאי דם לבנים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס תאי דם לבנים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת [[חזה אוויר]] במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות ומשתית של רירית רחם, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה צלקתית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה צלקתית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן ([[דיסמנוריאה]]) הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[דיסמנוריאה]], [[דיספראוניה]] עמוקה, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת צפקית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוניה עמוקה, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. דיספראוניה עמוקה וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן ו[[הידרונפרוזיס]] עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הגופנית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח ל[[כאב כרוני]] באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר ו[[כאבי גב]] כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral Hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם [[תסמונת המעי הרגיז]] ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או דיסמנוריאה בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===קולטני כאב באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

קולטני כאב (Nociceptors) מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים ריגוש על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. קולטני כאב אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי קולטני כאב, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של Substance P ו-Calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית קולטני הכאב ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של רירת הרחם, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה קולטני כאב{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}קולטני כאב גדלים בצורה לא תקינה ברירית הרחם ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve Growth Factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריוזיס גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומתווך דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי MAST ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים ל[[כאב כרוני]], בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך יצירת כלי הדם החדשים באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, [[נוגדי דלקת לא סטרואידים]] (NSAIDs) אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לרירית הרחם{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, ו[[כאב]] שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית [[אסטרוגן]], לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים של GNRH משפרת את תסמיני הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על קולטני הכאב אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של קולטני כאב ובכך תורם ל[[כאב כרוני]]{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים למערכת העצבים המרכזית על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם ב[[כאב נוירופתי|כאב הנוירופתי]] יש חשיבות רבה לרגישות יתר מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא [[לפרוסקופיה]] ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת [[אנדומטריומה]] - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. [[CA 125]] בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. ב[[היריון]], התסמינים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות [[סרטן שחלה]]. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של [[פרוגסטרון]] או [[Danol]]{{כ}} (Danazol), נמצא יעיל יותר מטיפול באינבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לריגוש של קולטני הכאב ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת ו[[כאב נוירופתי]]. [[Amitriptyline]] ו[[Gabapentin]] נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל ל[[כאב נוירופתי]], ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - [[Tramadol]] ו[[Optalgin]]{{כ}} (Dipyrone){{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לדיספראוניה. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב-GnRHa ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה, דיספראוניה ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''גלולות משולבות למניעת היריון''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב במהלך הווסת (דיסמנוראה). גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דיספראוניה או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-05T14:36:16Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלי במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך(Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס לויקוציטים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת פנמוטורקס במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן (דיסמנוריאה) הם התסמין השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח התסמינים כולל [[כאב כרוני]] באגן, [[דיסמנוריאה]], [[דיספראוניה]] עמוקה, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, [[אי פוריות]], [[עייפות כרונית]] ו[[כאב גב תחתון]]. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת התסמינים אינו ברור. ההשערה היא שהתסמינים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת התסמינים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוניה עמוקה, [[שלשולים]], [[עצירות]], דיסכזיה (Dyschezia) והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. דיספראוניה עמוקה וכאב בזמן יציאות בזמן הוסת מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות א-תסמינית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הפיזיקלית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת [[דלקת באגן]], [[דלקת בדרכי השתן]], [[תסמונת המעי הרגיז]], [[דלקת כיס השתן]] אינרסטיציאלית, [[אדנומיוזיס]], [[גידולי שחלה]], [[הידבקויות באגן]] ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות וכאשר סמן [[CA 125]] תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן האחרוית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה Viscerovisceral hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ו[[אבנים בדרכי השתן]] סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של התסמינים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מהתסמונת וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם תסמונת המעי הרגיז בלבד או דיסמנוריאה בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא א-תסמיני כמו באנדומטריוזיס א-תסמינית; מידע המגיע על ידי סיבים תחושתיים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים האחוריות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===Nociceptors באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי Nociceptors, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של substance p ו-calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית ה-Nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה Nociceptors{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve growth factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריום גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומטווח דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי mast ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני, בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, וכאב שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים GNRH משפרת את סימפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל43. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה-Nociceptors אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של Nociceptors ובכך תורם לכאב כרוני{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים ל-CNS על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם בכאב הנוירופתי יש חשיבות רבה לסנסיטיזציה מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. בהיריון, הסימפטומים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל ואפקטיבי אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצא יעיל יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה-Nociceptors ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופתי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופתי, ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - טראמל ואופטלגין{{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לדיספראוניה. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב-GnRHa ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה, דיספראוניה ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''גלולות משולבות למניעת היריון''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב במהלך הווסת (דיסמנוראה). גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דיספראוניה או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-05T14:24:09Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
'''אנדומטריוזיס''' היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית [[אסטרוגן]] הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאבים]]. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת ([[דיסמנוריאה]]), כאב עז בזמן קיום יחסים ([[דיספראוניה]]) ו[[אי פוריות]]. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של המחיצה הרקטו-ואגינלי במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוזים, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטו-סיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון ווסת מאוחר, מנרך(Menarche) מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}}. בנוסף ידועים גורמים המורידים סיכוי להתפתחות המחלה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה. בעת מעבר תאי רירית הרחם בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום והתרבות, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי רירית הרחם{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה המתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי רירית הרחם על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לתאי רירית רחם עצמוניים{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת רירית רחם אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לשגשוג המוקדים, לגיוס לויקוציטים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת פנמוטורקס במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פני השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - [[אנדומטריומה]] - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן (דיסמנוריאה) הם הסימפטום השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח הסימפטומים כולל כאב כרוני באגן, דיסמנוריאה, דיספראוניה עמוקה, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, אי פוריות, עייפות כרונית וכאב גב תחתון. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת הסימפטומים אינו ברור. ההשערה היא שהסימפטומים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת הסימפטומים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוניה עמוקה, שלשולים, עצירות, דיסכזיה והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. דיספראוניה עמוקה וכאב בדפקציה בזמן מחזור מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות אסימפטומטית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הפיזיקלית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת דלקת באגן, UTI, IBS, ציסטיטיס אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי שחלה, הידבקויות באגן ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות ו-CA 125 תקין.

===אנדומטריוזיס וכאב ===

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן הדורזלית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה viscerovisceral hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי השתן סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של הסימפטומים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מ-IBS וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם IBS בלבד או דיסמנוריאה בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא אסימפטומטי כמו באנדומטריוזיס אסימפטומטית; מידע המגיע על ידי סיבים סנסורים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים הדורזליות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

===Nociceptors באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס===

Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי Nociceptors, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של substance p ו-calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית ה-Nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה Nociceptors{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve growth factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריום גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

===פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי===

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומטווח דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי mast ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני, בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, וכאב שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

===כאב והורמונים באנדומטריוזיס===

אנדומטריוזיס היא תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים GNRH משפרת את סימפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל43. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה-Nociceptors אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של Nociceptors ובכך תורם לכאב כרוני{{הערה|שם=הערה44|}}.

===מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס===

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים ל-CNS על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם בכאב הנוירופתי יש חשיבות רבה לסנסיטיזציה מרכזית.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. בהיריון, הסימפטומים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל ואפקטיבי אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצא יעיל יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה-Nociceptors ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופתי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופתי, ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - טראמל ואופטלגין{{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לדיספראוניה. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב-GnRHa ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה, דיספראוניה ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''גלולות משולבות למניעת היריון''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב במהלך הווסת (דיסמנוראה). גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דיספראוניה או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-05T13:58:22Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
אנדומטריוזיס היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית אסטרוגן הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאב]]ים. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת (דיסמנוריאה), כאב עז בזמן קיום יחסים (דיספראוניה) ואי פוריות. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של הספטום הרקטוואגינלי במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוז, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטוסיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון מאוחר, מנרך מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}} ואף גורמים המורידים סיכוי להתפתחותה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה: בעת מעבר תאי אנדומטריום בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום ופרוליפרציה, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי אנדומטריום{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה מתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי האנדומטריום על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי NK אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לאנדומטריום אוטולוגי{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת אנדומטריום אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לפרוליפרצית המוקדים, לגיוס לויקוציטים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת פנמוטורקס במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פי השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - אנדומטריומה - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן (דיסמנוריאה) הם הסימפטום השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח הסימפטומים כולל כאב כרוני באגן, דיסמנוריאה, דיספראוניה עמוקה, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, אי פוריות, עייפות כרונית וכאב גב תחתון. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת הסימפטומים אינו ברור. ההשערה היא שהסימפטומים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת הסימפטומים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוניה עמוקה, שלשולים, עצירות, דיסכזיה והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. דיספראוניה עמוקה וכאב בדפקציה בזמן מחזור מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות אסימפטומטית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הפיזיקלית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת דלקת באגן, UTI, IBS, ציסטיטיס אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי שחלה, הידבקויות באגן ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות ו-CA 125 תקין.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. בהיריון, הסימפטומים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==אנדומטריוזיס וכאב ==

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן הדורזלית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה viscerovisceral hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי השתן סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של הסימפטומים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מ-IBS וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם IBS בלבד או דיסמנוריאה בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא אסימפטומטי כמו באנדומטריוזיס אסימפטומטית; מידע המגיע על ידי סיבים סנסורים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים הדורזליות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

==Nociceptors באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס==

Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי Nociceptors, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של substance p ו-calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית ה-Nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה Nociceptors{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve growth factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריום גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

==פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי==

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומטווח דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי mast ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני, בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, וכאב שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

==כאב והורמונים באנדומטריוזיס==

אנדומטריוזיס היא תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים GNRH משפרת את סימפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל43. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה-Nociceptors אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של Nociceptors ובכך תורם לכאב כרוני{{הערה|שם=הערה44|}}.

==מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס==

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים ל-CNS על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם בכאב הנוירופתי יש חשיבות רבה לסנסיטיזציה מרכזית.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל ואפקטיבי אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצא יעיל יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה-Nociceptors ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופתי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופתי, ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - טראמל ואופטלגין{{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לדיספראוניה. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב-GnRHa ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה, דיספראוניה ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''גלולות משולבות למניעת היריון''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב במהלך הווסת (דיסמנוראה). גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דיספראוניה או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==פרוגנוזה==

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

אנדומטריוזיס - Endometriosis

2014-08-05T13:57:17Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אנדומטריוזיס
|שם לועזי= Endometriosis
|שמות נוספים=אנדומטריוזיס וכאב
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר דוד סוריאנו, ד"ר גיא ביבי, ד"ר מתי זולטי{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אנדומטריוזיס}}
אנדומטריוזיס היא מחלה שכיחה, שפירה, כרונית, דלקתית ותלוית אסטרוגן הפוגעת בנשים בגיל הפוריות, גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים ואחראית לפניות חוזרות לסעד רפואי עקב [[כאב]]ים. אנדומטריוזיס מוגדרת כנוכחות רקמה הדומה לרירית הרחם - אנדומטריום, הכוללת רקמה בלוטית ומשתית (סטרומה) מחוץ לרחם. מחלה זו עלולה לגרום לסבל רב, לצורך באשפוזים חוזרים, לניתוחים חוזרים ולפגיעה משמעותית עד כדי נכות{{הערה|שם=הערה1|Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.}}. התסמינים האופיינים הם כאבי אגן, כאב עז בזמן וסת (דיסמנוריאה), כאב עז בזמן קיום יחסים (דיספראוניה) ואי פוריות. אין קשר ישיר בין דרגת החומרה והממצאים באגן לתסמינים, ולעתים המחלה תתגלה לראשונה במהלך ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של הספטום הרקטוואגינלי במחלה היא חמישה אחוזים עד 12 אחוז, ולרוב החלק המעורב הוא הרקטוסיגמואיד{{הערה|שם=הערה2|Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.}}.

==אפידמיולוגיה==

שבעה עד עשרה אחוזים מהאוכלוסייה הכללית סובלת מאנדומטריוזיס: יותר מ-50 אחוז בקרב נשים הסובלות מכאבי אגן כרוניים ודיסמנוריאה, 32-12 אחוז מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, ותשעה אחוזים עד 50 אחוז מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פוריות{{הערה|שם=הערה3|Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.}} , {{הערה|שם=הערה4|Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.}}.

ידועים מספר גורמי סיכון: סיפור משפחתי של אנדומטריוזיס בקרב קרובות מדרגה ראשונה ובעיקר תאומות, גיל חידלון מאוחר, מנרך מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית{{הערה|שם=הערה3}} ואף גורמים המורידים סיכוי להתפתחותה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר{{הערה|שם=הערה4}}.

==אטיולוגיה ==

קיימות מספר צורות הופעה למחלת האנדומטריוזיס ולפיכך פתוגנזה שונה ותיאוריות שונות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות המחלה: בעת מעבר תאי אנדומטריום בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן - עקב כישלון של מערכת החיסון לפנות תאים - ייווצרו תנאים אשר יאפשרו חדירתם דרך שכבת המזוטליום ופרוליפרציה, השרשה ושגשוג. ידוע כי קיים מעבר דרך דרכי הלימפה והדם, המאפשר השרשת תאים באיברים מרוחקים. כמו כן ידוע כי קיימת מטפלזיה צילומית, המבוססת על כך שבחלל הצפק יש תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי אנדומטריום{{הערה|שם=הערה5|Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.}} , {{הערה|שם=הערה6|Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.}}. נשים בריאות אשר עוברות ניתוח קיסרי עלולות לפתח מוקד בצלקת הניתוחית אשר יגרום לכאבים במהלך הווסת.

למערכת החיסונית חשיבות עליונה בהתפתחות המחלה מתווכת על ידי מקרופאגים. המערכת החיסונית בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שונה בתפקודה: קיימת פגיעה ביכולת לזהות את תאי האנדומטריום על ידי מערכת החיסון התאית ובכך נכשלת היכולת להרחיקם מחלל הצפק{{הערה|שם=הערה7| Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.}}; כמו גם ירידה בפעילות תאי NK אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לאנדומטריום אוטולוגי{{הערה|שם=הערה8|Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.}}, ועלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת אנדומטריום אקטופית{{הערה|שם=הערה9| Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.}}. מגוון ציטוקינים מופרשים על ידי מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לפרוליפרצית המוקדים, לגיוס לויקוציטים וליצירת כלי דם חדשים{{הערה|שם=הערה18|}}. על כן, למערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. זאת ועוד. ידוע כי בקרב נשים עם אנדומטריוזיס קיימת שכיחות יתר ל[[מחלות אוטואימוניות]], [[אסתמה]], [[אלרגיה]], [[פיברומיאלגיה]], [[היפותאירואידיזם]], [[תסמונת העייפות הכרונית]] ועוד.

פקטורים גנטיים ואפיגנטיים ככל הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות המחלה{{הערה|שם=הערה10|Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.}}. לקרובה מדרגה ראשונה יש סיכוי של שבעה אחוזים להתפתחות מחלה בניגוד ל-1 אחוז ללא קרבה משפחתית{{הערה|שם=הערה11|Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.}}. כיום אין תבחין גנטי לאבחון המחלה אך קיימים סמנים שונים המבוססים על נוגדנים אוטואימוניים לרירית הרחם בדרגת סגוליות ורגישות גבוהה.

האיברים המעורבים במחלה הם השחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של רצועת הרחם הרחבה, הרצועות האוטרוסקרליות, הרחם, החצוצרות, המעי - סיגמואיד, שלפוחית השתן, התוספתן והרצועה העגולה. איברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר הם הנרתיק, צוואר הרחם, המחיצה הרקטוואגינלית, הצקום, האיליאום, צלקות בבטן, השופכנים והטבור. באופן נדיר ניתן למצוא מעורבות של ריאות ויצירת פנמוטורקס במהלך הווסת (קטמינאל פנמוטורקס) ואיברים מרוחקים אחרים. תיתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה ברורה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון ודורש ניסיון ומיומנות לשם אבחנה ולעתים מחייב גם הוכחה היסטולוגית. ניתן לזהות על פי הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הידבקויות, ציסטות או מוקדים. על פי השחלה ניתן לראות מוקדים שטחיים או ציסטה - אנדומטריומה - בגדלים שונים (20-1 ס"מ) שבה נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות. שחלות מעורבות בשליש מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית הרחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה, נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעתים יש קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עקב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה {{הערה|שם=הערה12|Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.}} , {{הערה|שם=הערה13|Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue}}, {{הערה|שם=הערה14|}} , {{הערה|שם= הערה15|}}.

==קליניקה==

כאבי אגן (דיסמנוריאה) הם הסימפטום השכיח בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה16|}}. טווח הסימפטומים כולל כאב כרוני באגן, דיסמנוריאה, דיספראוניה עמוקה, תלונות הנוגעות למערכת העיכול או למערכת השתן, אי פוריות, עייפות כרונית וכאב גב תחתון. לעתים, נשים אינן סובלות מתסמינים ולעתים קרובות אינן קושרות את מכאוביהן עם בעיה. הגורמים לתחושת הכאב הם רבים וכוללים דמם פעיל, ייצור מתווכי דלקת, שגשוג תאי עצב, כאבים ממקור ויצרלי, נוירופתי ומרכזי{{הערה|שם=הערה17|}}, {{הערה|שם=הערה18|}}. הקשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת הסימפטומים אינו ברור. ההשערה היא שהסימפטומים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא מגודל המוקד או הציסטה. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים. מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת הסימפטומים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוניה עמוקה, שלשולים, עצירות, דיסכזיה והתכווצויות של המעי{{הערה|שם=הערה19|}}. דיספראוניה עמוקה וכאב בדפקציה בזמן מחזור מיוחסים למוקד עמוק במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות אסימפטומטית מחד או מלווה בתכיפות, דחיפות, וכאב עז במתן שתן מאידך בזמן הווסת. תיתכן מעורבות שופכן והידרונפרוזיס עם הידרואורטר ופגיעה עד איבוד התפקוד הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|}}. קיימות סיבות רבות לפגיעה בפוריות, כולל עיוות אנטומי והידבקויות באגן ו/או על יד ייצור מספר חומרים עוינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה (ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה){{הערה|שם=הערה21|}}.

הבדיקה הפיזיקלית חשובה מאוד לשם אבחון יחד עם האנמנזה המפורטת. הממצא השכיח הוא רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות האוטרוסקרליות, מוקדים הנמושים בדוגלאס האחורי או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

האבחנה המבדלת רחבה וכללת בעיות גינקולוגיות ולא גינקולוגיות וכוללת דלקת באגן, UTI, IBS, ציסטיטיס אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי שחלה, הידבקויות באגן ועוד. האבחנה המבדלת הרחבה מהווה סיבה נפוצה לאיחור הרב באבחנה, הנמשך לעתים כעשר שנים. האיחור באבחנה קשור בגיל הופעת תסמינים צעיר, כאשר אין ציסטה שחלתית, כאשר אין רצון להרות ו-CA 125 תקין.

==אבחנה ==

הדרך המיטבית לאבחון אנדומטריוזיס ודרגת חומרתה היא לפרוסקופיה ומבוססת על ראייה ישירה של מוקדי המחלה{{הערה|שם=הערה22|}} יחד עם נטילת ביופסיה. האבחון דורש מיומנות וניסיון וניתן להחמיץ מוקדים עמוקים גם במהלך לפרוסקופיה. יש הממליצים להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הוא "אבק שריפה" על פני השחלות, הסרוזה והפריטונאום{{הערה|שם=הערה23|}}.

ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית{{הערה|שם=הערה24|}}. דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת הממצאים על פי המראה הלפרוסקופי אך דרגת חומרה זו אינה נמצאת בקשר ישער עם עוצמת התסמינים או הפגיעה בפוריות.

אולטרסאונד וגינלי יעיל באבחנת אנדומטריומה - ציסטה שחלתית, בשיעור סגוליות ורגישות מעל 95 אחוז אך אינו מזהה מוקדים שטחיים. לאולטראסאונד, כמו גם לבדיקות הדמיה נוספות, כגון MRI, חשיבות בזיהוי מוקד רקטוואגינלי, זיהוי אדנומיוזיס או במעורבות שלפוחית השתן, אך זה דורש מיומנות וניסיון. CA 125 בדרך כלל גבוה מ-35 iu/ml, וקיימת התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו{{הערה|שם=הערה25|}}. סמן זה אינו רגיש דיו ולכן תשובה תקינה אינה שוללת אנדומטריוזיס וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים במחלה בדרגה 3 או 4.

אנדומטריוזיס היא מחלה פרוגרסיבית. ללא טיפול, המחלה תתקדם במרבית המקרים או שהתסמינים יוחרפו, תישאר באותה דרגה ב-40-30 אחוז ותיסוג ב-30-20 אחוז{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה3}} , {{הערה|שם=הערה4}} , {{הערה|שם=הערה5}} , {{הערה|שם=הערה6}} , {{הערה|שם=הערה7}} , {{הערה|שם=הערה9}} , {{הערה|שם=הערה10}}. בהיריון, הסימפטומים בדרך כלל נעלמים על רקע הדצידואליזציה אך במצבים שבהם קיימות הידבקויות קשות, ייתכנו סיבוכי היריון. אנדומטריוזיס היא גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב-2.5 אחוזים{{הערה|שם=הערה26|}}.

==אנדומטריוזיס וכאב ==

אנדומטריוזיס היא הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים{{הערה|שם=הערה27|}}. אופי הכאב באנדומטריוזיס כולל: כאבים חוזרים ונשנים בתקופות שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים{{הערה|שם=הערה28|}}. נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהן, בהם תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר ויסרו-ויסרלי עם כאב ממקור נוירופתי{{הערה|שם=הערה29|}}. ייתכן שקלט קבוע מרקמת אנדומטריוזיס במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר של נוירונים בקרן הדורזלית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות{{הערה|שם=הערה30|}}.

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים ויסצרלים, בחולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה, העצבוב הוכיח הגברה של הכאב מכל איבר והתגברות של עוצמת הכאב המוקרן - תופעה המכונה viscerovisceral hyperalgesia{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}. נשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי השתן סבלו באופן משמעותי יותר מהתקפים של כאבים עוויתיים ומכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה לנשים עם אבנים בדרכי השתן בלבד. בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס, נמצא כי עוצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים בלבד, ממצא המאשר בעקיפין את התלות ההדדית של הסימפטומים בין דרכי השתן ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף - T10-L1){{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}. בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ודיסמנוריאה נמצא יותר כאב הנגרם מ-IBS וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם IBS בלבד או דיסמנוריאה בלבד{{הערה|שם=הערה33|}}.

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הוויסצרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחר המעורב במחלה אחרת ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר. ביטוי ההיפראלגזיה הוויסרו-ויסצרלי מווסת על ידי המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים. התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הוא אסימפטומטי כמו באנדומטריוזיס אסימפטומטית; מידע המגיע על ידי סיבים סנסורים חופפים ממספר איברים ונקלט בנוירונים בקרניים הדורזליות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף{{הערה|שם=הערה33}}.

==Nociceptors באיברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס==

Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באיברים ויסצרלים{{הערה|שם=הערה34|}}. ייתכן שקיימים קולטני כאב רבים באיברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה על ידי תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכאני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה{{הערה|שם=הערה35|}}. כיום אין יותר ספק כי Nociceptors, נמצאים באיברים ויסצרלים-פנימיים כולל איברי הרבייה, רחם וצוואר. עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות של substance p ו-calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ועל מחקרים אלקטרו פיזיולוגיים{{הערה|שם=הערה36|}}. קיימת עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסיית ה-Nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס יש סיבי עצבים קטנים ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונלית של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה. סיבים אלה הם כנראה Nociceptors{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|}}. {{כ}}Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. צמיחה עצבית לא תקינה זו יכולה לנבוע מרמה מוגברת של NGF{{כ}} (Nerve growth factor) שכן ביטוי NGF במוקדי אנדומטריום גבוה יותר מאשר ברירית הרחם{{הערה|שם=הערה38|}}.

==פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי==

אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס קיים ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו IL-8, אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומטווח דלקת{{הערה|שם=הערה39|}}. תאי מערכת החיסון כגון תאי mast ומקרופאגים, פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו-IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני, בעיקר נוירופתי, גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה40|}}. בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס. נמצא כי רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום. NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת, אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב. חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת{{הערה|שם=הערה41|}}.

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס, NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופתי. יש מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס היא מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו-B בדם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו-IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום{{הערה|שם=הערה42|}}. מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים, וכאב שהוא סימפטום משותף{{הערה|שם=הערה42|}}.

==כאב והורמונים באנדומטריוזיס==

אנדומטריוזיס היא תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול מכוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן יש השפעות לוואי. הורדת רמות ייצור אסטרוגן על ידי אנלוגים GNRH משפרת את סימפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונלי תחליפי במקביל43. לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה-Nociceptors אולם אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים ו-NGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של Nociceptors ובכך תורם לכאב כרוני{{הערה|שם=הערה44|}}.

==מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס==

במחקר עדכני של אנדומטריוזיס שנערך על מודל חולדה, שתלו פיסות קרן הרחם בדופן הבטן, שם יצרו ממצאים ציסטיים. הודגמה רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום הציסטות{{הערה|שם=הערה45|}}. ממצאים ציסטיים אלה מעוצבבים על ידי עצבוב סמפטטי וסנסורי C ו-Aδ וכך מתחברים ל-CNS על ידי עצב הוואגוס והעצב הספלנכני{{הערה|שם=הערה46|}}. חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחרי הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות שבהם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות{{הערה|שם=הערה47|}}. גם בכאב הנוירופתי יש חשיבות רבה לסנסיטיזציה מרכזית.

==טיפול==

כריתה בשיטה לפרוסקופית של מוקדי האנדומטריוזיס נחשבת לטיפול יעיל ואפקטיבי אך תלוי מיומנות וניסיון. שיעור ההצלחה תלוי ביכולת להסיר את כלל המוקדים, ההידבקויות ושחרור העצבים המעורבים. עקב מורכבות הניתוח מומלץ לבצעו במרכזים ייעודיים על מנת להקטין את שיעור הישנות הכאבים, בעיקר בנשים אשר סבלו במשך תקופה ארוכה טרם הניתוח. משך האיחור באבחנה, ניתוחים קודמים ותגובה לטיפול הורמונלי קשורים להצלחת הניתוח.

טיפול תרופתי באגוניסט ל-GnRH, נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצא יעיל יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב, אולם קשור בתופעות לוואי רבות{{הערה|שם=הערה48|}}. חזרת הכאב גבוהה לאחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי באם לא הוסרו כלל המוקדים.

יש לציין כי חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה היא בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב{{הערה|שם=הערה49|}}. לכן, ייתכן שבנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה-Nociceptors ונוירונים מרכזיים, דבר המשפיע על תוצאות הטיפול. במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופתי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופתי, ולנשים עם כאב רפרקטורי לניתוח - טראמל ואופטלגין{{הערה|שם=הערה50|}}.

===טיפול ניתוחי===

הטיפול בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחייב עבודת צוות, גישה מולטידציפלינרית, תמיכה נפשית ושילוב של טיפול תרופתי, כירורגי ורפואה משלימה.

ניתוח לפרוסקופי - מטרת הניתוח היא הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הידבקויות המערבות את איברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטוואגינליים הגורמים לדיספראוניה. ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב. כמו כן, הניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס{{הערה|שם=הערה51|}}. מחקר אשר פורסם על ידי Lalchand בשנת 2003 השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב-GnRHa ומצא את הניתוח יעיל יותר.

בנוכחות אנדומטריומה מהווה ניתוח את טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר בדיסמנוריאה, דיספראוניה ובכאב שאינו וסתי{{הערה|שם=הערה52|}}. אפשרות טיפול עיקרית בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום, או בשל נוכחות מוקד אנדומטריוזיס עמוק החודר מעבר ל-5 מ"מ תחת הפריטונאום, היא ניתוח. במאמר סקירה ידוע שבדק 34 עבודות מחקר נמצא שיפור מצוין בכאב אחרי ניתוח{{הערה|שם=הערה53|}}. יש לציין כי בנגעים שהוצאו במהלך ניתוח נמצא ריכוז עצבים תחושתיים בכמות גבוהה, אשר שגשגו עקב הדלקת הכרונית ולפיכך, כריתת הנגעים וסביבתם מביאה להקלה ניכרת.

הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הוא כריתה כירורגית{{הערה|שם=הערה54|}}. מעבר לשיפור באיכות החיים נמצא כי ניתוחים אלה אף משפרים את היכולת להשגת היריון ספונטני. קיימת כיום הסכמה כי יש לבצע ניתוחים אלה במרכזים ייעודים עם גישה רב תחומית על ידי צוות מיומן.

===טיפול תרופתי===

'''גלולות משולבות למניעת היריון''' - גלולות משולבות למניעת היריון, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, מהוות קו טיפול ראשוני להקלה על כאב במהלך הווסת (דיסמנוראה). גלולות הנלקחות ברצף מביאות להקלה בתסמינים בהשוואה לפלצבו ומקלות על תסמיני המחלה בשיעור ניכר, כ-75 אחוז מקרב הנשים. בהשוואה ל-GNRH אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרואניה ובשימוש ממושך, של שישה חודשים, יעילותם שווה. טיפול אמפירי בגלולות, גם ללא אבחנה לפרוסקופית, מומלץ לטיפול בסימפטומים של כאב על רקע חשד קליני. לעומת זאת, כאב אגן כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות{{הערה|שם=הערה65|}}. יש לציין כי קיימת הישנות מהירה של תסמינים לאחר הפסקת הטיפול ההורמונלי. קיים יתרון בנטילת גלולות ברצף על מנת להקטין עד כמה שניתן את משך וכמות הדימום הווסתי.

'''פרוגסטרון ונוגדי פרוגסטרון''' - פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להיעלמות הסימפטומים. נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן. מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך שישה חודשי טיפול. GNRH אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול{{הערה|שם=הערה55|}}.

'''דיאנוגסט''' - פרוגסטין פומי המשלב את היתרונות של נורפרוגסטין ופרוגסטרון{{הערה|שם=הערה19}}, נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלזמה. לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף, הוא בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימליות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים: עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן; סביבה ענייה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע; פעילות השחלה דוכאה במינון 3-2 מ"ג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול. בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטי-דלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו-4 מ"ג הוכחה לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה, כמו גם ירידה בסימפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מ"ג מביא לרמת אסטרוגן של pg/ml 37.4, רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם.{{הערה|שם=הערה56|}} , {{הערה|שם=הערה57|}} , {{הערה|שם=הערה58|}} , {{הערה|שם=הערה59|}} , {{הערה|שם=הערה60|}} , {{הערה|שם=הערה61|}} , {{הערה|שם=הערה62|}}, {{הערה|שם=הערה63|}}

'''דנזול''' - במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום. דנזול הוא אנדרוגן סינתטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי על ידי קישור לחלבון הנשא. בנוסף, דנזול מעכב ייצור הורמונים סטרואידליים בשחלה ומפריע להפרשת FSH ו-LH מהשחלה. לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחם. יעילותו מבוססת על סביבה עשירה באנדרוגנים וענייה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הוא כרוך בתופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש. יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו{{הערה|שם=הערה641|}}. כיום נמנעים להשתמש בטיפול זה למרות יעילותו המוכחת, עקב תופעות הלוואי שבחלקן אינן הפיכות.

'''Anti-TNF-α''' - נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל-TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול אנטי- דלקתי יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. למרות הצלחה ראשונית בטיפול בקופים, טיפול זה לא נמצא יעיל קלינית לדסמנוריה, דיספראוניה או כאבי אגן{{הערה|שם=הערה66|}} בקרב נשים הסובלות מאנדומטריוזיס.

'''Nonsterodial, anti-inflmmatorydrug''' - ללא ספק התרופה השכיחה לטיפול באנדומטריוזיס אך למרות השימוש הרווח בה, קיים חסר בעבודות מחקר אשר בדקו את יעילות הטיפול. טיפול זה אינו חסר תופעות הלוואי ודורש מעקב. אין עדות לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה אחרת ולמרבה הפלא, המחקר היחידי שבדק את יעילותה מבוסס על קבוצת מחקר קטנה (20 נשים בלבד) ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו{{הערה|שם=הערה67|}}.

'''Gonadotrophin - releasing hormone analogues''' - דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם על ידי מניעת הפרשת אסטרוגן. נשים רבות נזקקו לטיפול זה עקב חוסר תגובה לטיפול תרופתי אחר או על מנת להימנע מניתוח. חסרונו של טיפול זה הוא אובדן צפיפות עצם המגיע עד אחוז אחד (1%) לחודש יחד עם תופעות לוואי הקשורות לירידה ברמת האסטרוגן. הטיפול מוגבל לחצי שנה. קיימת המלצה להוסיף טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן כבר מתחילת הטיפול ובכך להקטין את תופעות לוואי, ללא פגיעה ביעילות הטיפול. לעתים קרובות משמש כטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב{{הערה|שם=הערה68|}}.

===רפואה משלימה===

'''אקופנטורה''' - אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית. בסין נעשה בה שימוש בבתי חולים ציבוריים. קיימות מספר צורות כגון דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה. בוצעו מחקרים רבים אשר הראו יעילות הדיקור בטיפול בדיס מנוראה, אולם קיימים מעט מחקרים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס מוכח ויש לבצע מחקריים עתידים על מנת לבסס את היעילות{{הערה|שם=הערה69|}}.

'''TENS''' - קיימות מספר עבודות אשר הראו הפחתת כאב, בעיקר בשימוש של תדירות גבוהה למניעת כאב על ידי גירוי חשמלי האמור לשנות את סף הכאב. מרבית המחקרים התמקדו בהפחתת כאב בנשים עם דיסמנוריאה וקיים חסר במחקרים אשר בדקו יעילות בקרב נשים עם אנדומטריוזיס.

'''צמחים סינים''' - שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית. בהשוואה לתכשירים אנטיפרוגרסטטיביים או לדנזול, לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. קיים צורך בביצוע מחקרים עתיידים על מנת לבסס את יעילות השיטה{{הערה|שם=הערה70|}}.

===הזרקה מכוונת לאזורי כאב ===

יש לזכור כי חלק מהכאב הוא מיופסיאל כחלק מכאב מוקרן לשריר וגם כאב שנובע מספזם כחלק ממנגנון הנגרם על ידי ציפייה לכאב. מאחר שהכאב באנדומטריוזיס פוגע באיברי מטרה נוספים כמו המערכת הגסטרואינטינלית והאורינרית, הכאב המופנה יכול להיחשב כחלק מסימפטומים אלה. ההנחה היא שטיפול בכאב ממקור אחד יחליש גם כאב ממקור שני, לדוגמה טיפול בדיסמנוריאה יחליש כאב ממקור אורינרי או לחלופין, טיפול בדיאטה לתסמונת המעי הרגיז יחליש כאבים ממקור גניטלי. קיימות מספר עבודות מחקר אשר בדקו יעילות הזרקה מקומית וגינלית, בעיקר בקרב נשים עם ספזם שרירי אגן, עם שילוב של אלחוש וסטרואידים יחד עם תוספות של מגנזיום וויטמין D, לשם הקלה על תסמינים.

===מריחואנה רפואית ===

כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביס כדי להקל על כאב עז במהלך הווסת. כיום משולבת מריחואנה כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, פיברומיאלגיה וכאב נוירופתי{{הערה|שם=הערה71|}}. האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיין לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב הסנסור והסמפטטי המעצבב גדילת מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי{{הערה|שם=הערה72|}}. העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני CB1 מרמזת כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימוד ולתיאום פונקציונלי ביניהם. עיכוב של מסלול Akt באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריוזיס באדם{{הערה|שם=הערה73|}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3200 אנדומטריוזיס וכאב] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר דוד סוריאנו, מנהל המרכז לאנדומטריוזיס, ד"ר גיא ביבי, רופא בכיר, ד"ר מתי זולטי, רופא בכיר; מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: כאב]]
[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

תסמונת המעי הקצר בילדים - Short bowel syndrome in children

2014-08-05T13:27:45Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר בילדים
|שם לועזי= Short bowel syndrome in children
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר בתיה וייס, גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
[[תסמונת המעי הקצר]], או בהגדה רחבה יותר, אי ספיקת מעי, מוגדרת כירידה קריטית במסת המעי התפקודי מתחת למינימום הדרוש לעיכול, ספיגה ואספקת הצרכים התזונתיים המאפשרים גדילה, ולכן תלות ב[[הזנה תוך ורידית]]. במדינות מפותחות, האטיולוגיות העיקריות הן: אנומליות מולדות של המעי (כגון [[Atresia]], ו-{{כ}}[[Gastroschisis]]), [[דלקת מעי נמקית]] (NEC{{כ}} -Necrotizing Enterocolitis), [[וולוולוס]] (Volvulus), מחלות נוירומוסקולריות של המעי (כגון [[הירשפרונג]],ו-Pseudo-obstruction) ומחלות מולדות של האנטרוציטים (כגון [[Microvillous inclusion disease]], ו-{{כ}}[[Intestinal epithelial dysplasia]]). שכיחות אי-ספיקת מעי נמצאת בעלייה עקב עלייה בהישרדות של [[פגים]] לאחר כריתת מעי נרחבת. כאשר אורך המעי הדק הנותר הוא 40 ס"מ או פחות, מדובר בכריתת מעי נרחבת.

החסר התפקודי של המעי יכול להשתפר עם הזמן כתוצאה מתהליך של הסתגלות המעי (Bowel adaptation) מבחינה מבנית ותפקודית: שילוב של היפרטרופיה של רירית המעי והיפרפלזיה של הרקמה. תהליך ההסתגלות אורך ממספר ימים עד מספר שנים ותלוי באורך המעי הנכרת, מצבו האנטומי והתפקודי של המעי הנותר, קיום המסתם האיליאו-צקלי ומצבו התזונתי של החולה. היוותרות המסתם האילאו-צאקלי מביאה להסתגלות טובה יותר של המעי לטווח ארוך.

לאחרונה הוצעו סמנים למסה התפקודית של המעי. ציטרולין (Citrulline) היא חומצת אמינו הנוצרת ברובה על ידי האנטרוציטים. רמות ציטרולין בפלזמה ניתנות למדידה ומשקפות את אובדן מסת המעי התפקודית בחולים עם מעי קצר וכן בחולים עם התנוונות (אטרופיה) של רירית המעי מסיבות אחרות.

==טיפול==

הטיפול היעיל במצב המורכב של אי ספיקת מעי כרוך במעורבות של צוות רב תחומי. המרכיבים העיקריים כוללים: מניעה של אובדן נוזלים ומלחים, חזרה ל[[הזנה אנטרלית|הזנה בצינור]] (הזנה אנטרלית) מוקדם ככל האפשר, טיפול ומניעה של סיבוכים, מעורבות ניתוחית ו[[השתלת מעי]] במקרים של כשל טיפולי אחר.

==הטיפול התזונתי==

מטרות הטיפול הן לספק תזונה, מים, ויטמינים ואלקטרוליטים לצורך גדילה והתפתחות תקינה, לשמר את התזונה הפומית או דרך צינור, להפחית סיבוכים ולהשיג איכות חיים טובה.

הטיפול התזונתי משתנה מחולה לחולה ותלוי בגורמים קליניים ופיזיולוגיים. באופן כללי אפשר לחלק אותו לשלושה שלבים: [[הזנה תוך ורידית]] (פרנטרלית), [[הזנה אנטרלית|הזנה בצינור]] (אנטרלית) והכנסת מזונות מוצקים. מעבר משלב לשלב תלוי במהלך הקליני ובאיכות הגדילה וההתפתחות.

'''שלב 1: [[הזנה תוך ורידית]]''' (TPN{{כ}} -Total Parenteral Nutrition) - ניתנת בווריד מרכזי עם הזנה מיטבית על מנת לאפשר גדילה. יש לעקוב אחרי צריכה אנרגטית, מיקרונוטריאנטים, נוזלים ואלקטרוליטים. יש להימנע מהזנת יתר על מנת למנוע [[אי ספיקת כבד]]. אי ספיקת כבד עלולה לקרות ב40 עד 60 אחוז מהילדים המקבלים הזנה תוך ורידית לטווח ארוך, כאשר הגורמים העיקריים הם: העדר הזנה בצינור ,צריכת [[גלוקוז]] עודפת בהזנה התוך ורידית, כמות גבוהה של חלבון ואנרגיה בהזנה התוך ורידית, צמיחת יתר של חיידקים ו[[אלח דם]] (ספסיס).

הטיפול באי ספיקת כבד הוא הזנה בצינור בהקדם האפשרי, מתן הזנה תוך ורידית בזמן קצוב ושינוי בהרכב התמיסה. תמיסות שומניות ספציפיות כמו Omegaven - שמן דגים במינון 1 גרם לק"ג ליום, או ב-SMOF {{כ}}(Soybean oil, {{כ}}MCT {{כ}},Olive Oil, {{כ}}Fish oil) שיכולים להגן על הכבד.

'''שלב 2: [[הזנה אנטרלית|הזנה בצינור]]'''- בדרך כלל הזנות רצופות יותר נסבלות ומאפשרות ספיגה טובה יותר. אם ההזנה בצינור נקלטת, אפשר להתקדם ולהפחית הזנה תוך ורידית ל-8 עד 12 שעות בלילה. שיעור ההתקדמות תלוי באורך המעי הנשאר, משקל הילד וגילו ויכולת הספיגה. במקביל, אפשר להתחיל בנפחים קטנים דרך הפה - הכמות היא זניחה ולכן לא נחשבת מבחינה קלורית אבל חשובה לחשיפה לאכילה. הרכב הפורמולה בהזנה בצינור ודרך הפה הוא פורמולה חצי מפורקת (סמי אלמנטלית) או מפורקת (פרגסטימיל, פפטאמן גוניור, נאוקט). אם קיימת אפשרות יש לתת חלב-אם כיוון שהרכבו עשיר ב[[נוגדנים]] ובפקטורי גדילה אשר משפרים את הסתגלות המעי.

מבחינת שומן, שרשרות ארוכות של שומן (LCT-long chain fatty acids) עדיפות על שרשרות בינוניות (MCT-medium chain fatty acids) כיוון שהשרשראות הארוכות מעודדות הסתגלות המעי והפרשות מהלבלב ומכיס המרה.

'''שלב 3: הכנסת מזונות מוצקים''' - בדרך כלל, הכנסת מזונות מוצקים נעשית סביב גיל ארבעה-שישה חודשים, כאשר התינוק מוכן מבחינה התפתחותית. ההמלצות הן ארוחות קטנות לעתים קרובות (מדי שעתיים-שלוש), יש להכניס את החלבונים לפני הפחמימות (כגון עוף, ביצה). יש להימנע מתמיסות היפרטוניות, כמו מיצים ותרכיזים, המכילות הרבה סוכר. כאשר הילד מקבל הזנה בצינור לילית, אפשר במשך היום לתת ארוחות קטנות ולשלב עם פורמולות פולימריות כמו נוטרן ג'וניור, פדיאשור.

המעבר למזונות מוצקים יכולה להימשך שבועות, חודשים ואפילו שנים ותלויה ביכולת המעי לקלוט את אבות המזון. רוב הילדים עם תסמונת המעי הקצר זקוקים לצריכה אנרגטית גבוהה ולכן האכילה דרך הפה לא תמיד מספיקה ויש צורך להוסיף גם הזנה בצינור דרך גסטרוסטום.

הסיכון של מחסור במיקרונוטריאנטים הוא גדול לאחר הפחתת התזונה התוך ורידית. לכן, יש לעקוב אחרי רמות [[סידן]], [[מגנזיום]], [[אבץ]], [[ברזל]], [[סלניום]], ויטמינים מסיסי שומן ו[[ויטמין B12]].

==טיפולים פוטנציאליים לשיפור הסתגלות המעי==

נסיונות בטיפול בפקטורי גדילה והורמונים טרופיים לזירוז הסתגלות המעי נבדקו בעבודת שונות, עם תוצאות לא עקביות: [[הורמון גדילה]] (Growth hormone-GH) וגלוטמין (Glutamine) לא הוכחו כבעלי משמעות קלינית בחולים עם תסמונת המעי הקצר. GLP-2 הוא פפטיד אנטרו-אנדוקריני, המופרש בתגובה לנוכחות מזון בחלל המעי. הוא מסונתז בתאי L באיליאום הסופי והקולון הקירבני. חלבון זה נבדק בעבודות רבות במודל חיה, עם השפעה מיטיבה על הסתגלות המעי לאחר כריתה. בנסיונות קליניים עם אנלוג ל-GLP-2 {{כ}}([[Teduglutide]]) במבוגרים נראה שיפור ביכולת הספיגה במעי לעומת אינבו, אולם עם הפסקת הטיפול היתה נסיגה במדדים שהשתפרו. לפיכך, אין עדיין מחקרים מספקים לטווח ארוך כדי להעריך את התועלת בטיפולים אלה.

==טיפול בסיבוכים==

הסיבוכים השכיחים לטווח ארוך כוללים: מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית{{כ}} (PN-associaed liver disease - PNALD), גדילת יתר של חיידקים במעי (SBBO-Small Bowel Bacterial Overgrowth) {{כ}}, אלח דם וחסרים תזונתיים.

'''מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית''' - מניעה של פגיעה כבדית היא אחת המטרות החשובות בטיפול בילדים עם מעי קצר. הגורמים המניעתיים הם: הכנסה מוקדמת של כלכלה בצינור, מתן הזנה תוך ורידית לאורך חלק מהיממה ולא בכולה, וכן שינויים בהרכב תמיסות השומן בהזנה התוך ורידית. תמיסות המכילות שמן דגים נבדקו במספר קטן של עבודות, בהן הראו שיפור ב[[עימדון מרה]] (כולסטזיס) הקשור להזנה תוך ורידית. יש לבדוק את חומצות השומן החיוניות לאורך הטיפול, כדי לא להגיע לחסר. טיפול ב-[[אורסוליט]] יחד עם הזנה בצינור יכול גם הוא להפחית במידה מסוימת את הפגיעה הכבדית.

'''גדילת יתר של חיידקים במעי''' - גדילת היתר של חיידקים במעי הדק נובעת מהפרעה בתנועתיות המעי הנותר, הרחבה וסטזיס והעדר מסתם אילאוצקלי. סיבוכים כתוצאה ממגדילת יתר של חיידקים כוללים תת ספיגה, חסר בוויטמינים מסיסי שומן, {{כ}}[[ויטמין B12]] ו[[חומצה פולית]], טרנסלוקציה של חיידקים ואלח דם, וחמצת די-לקטית (כאשר החיידקים יוצרי די-לקטט, המצטבר בדם לרמות טוקסיות וגורם לתופעות נוירוטוקסיות).

הטיפול בגדילת יתר של חיידקים במעי כולל:
#סבבים של טיפול אנטיביוטי עם [[Flagyl]] {{כ}}(Metronidazole),{{כ}} [[Resprim]]{{כ}} (Sulphamethoxazole ו-Trimethoprim){{כ}} [[Cephalosporin]]{{כ}}, [[Lormyx]]{{כ}} (Rifaximine) ו-[[Colistin]].
#תפקיד פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה שנוי במחלקות. יש עבודות המראות תועלת, אך מצד שני תוארו מקרים של אלח דם עם מתן פרוביוטיקה.
#טיפול ניתוחי.

'''[[אלח דם]]''' - משני לטרנסלוקציה של חיידקים מהמעי ומשני לצנתר ורידי מרכזי. מניעת זיהומים היא אחת המטרות המרכזיות בטיפול. שימוש ב-Ethanol lock לצנתר מרכזי נוסה כטיפול מונע במבוגרים ונצפתה הפחתה בתכיפות זיהומי הצנתר.

'''חסר רכיבים תזונתיים''' - עם שימוש ממושך בהזנה תוך ורידית עלולים להיווצר חסרים ב[[אבץ]], ב[[סידן]], ב[[סלניום]], ב[[מגנזיום]] וב[[נחושת]].

'''הפרשת יתר של חומצת הקיבה''' - משנית לכריתת מעי מסיבית ועלולה לגרום לדה-אקטיבציה של אנזימי לבלב, לתת ספיגה של שומן ולאובדן נוזלים במעי. חוסמי H2 ותרופות מסוג חסמי משאבות פרוטונים (PPI-Proton Pump Inhibitors) נמצאים בשימוש קבוע בחולים אלה. אנלוגים לסומטוסטטין [[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide) גם הם בעלי פוטנציאל להפחתת הפרשות המעי. השימוש בSandostatin בילדים עלול לגרום להפרעה בצמיחה ולהתפתחות [[אבני מרה]].

==הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר==

הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר כולל שתי קטגוריות: ניתוחים שנועדו להאריך את זמן המעבר במעי ואלה שנועדו להגדיל את שטח פני המעי. בקצה הטווח של הניתוחים נמצאים ניתוחי השתלת מעיים.

כדי להאריך את זמן המעבר של חומרי מזון במעי ניתן ליצור שסתומים במעיים באמצעות טכניקות שונות שמטרתן להאט את מעבר המזון המעוכל במעי ולאפשר ספיגה רבה יותר של חומרי הזנה. ניתן לייצר שסתומים מסוג זה על ידי היפוך חלקים של המעי הדק וחיבורם ברצף, ובכך ליצור קטע עם פריסטלטיקה הפוכה. מצב זה גורם להאטת המעבר במעי ולעיכוב הפרשת חומרי המזון. ניתוחים אחרים יוצרים לולאות שגורמות לתוכן המעי לחזור לסבב נוסף ובכך לאפשר ספיגה חוזרת.

כמו כן, יש ניתוחים המייצרים היצרויות במעי שנותר או יוצרים מעין שסתומים המאטים את התרוקנות המעי. מניסיון של עבודות בנושא, לניתוחים אלה תחלואה וסיבוכים מרובים ולא מומלץ להשתמש בהם על בסיס שגרתי. כמו כן, ניתוחים אלה גורמים לריבוי יתר של חיידקים במעי ובכך גורמים לתחלואה ולסיכון של הילד.

לעומת זאת, ניתוחים שנועדו להגביר את כושר הספיגה של המעי יכולים להיות מוצלחים למדי בתנאי שנבחר חולים עם מעיים מורחבים. ניתוחים אלה כוללים יצירת היצרות מלאכותית של המעי כדי לגרום להרחבת המעי הקריבני. בהמשך מבוצע ניתוח שמאריך את שטח פני המעי. קיימים שני ניתוחים בולטים בתחום הזה, אחד קרוי STEP והשני ניתוח ע"ש ביאנקי. בניתוח הראשון יוצרים מספר אזורי היצרות במעי המורחב ובכך מאפשרים שהות ומגע ממושך יותר עם קטע מעי שלכאורה הוארך. בגישה השנייה חוצים את קטע המעי המורחב לשניים, יוצרים ממנו שני צינורות מעי ומחברים אותם בהמשכיות זה לזה. גם כאן למעשה מוכפל אורך המעי. התברר שניתוחים מסוג זה יכולים להביא לגמילה מוחלטת מהזנת העל ולאוטונומיה תזונתית בקרוב ל-70 אחוז מהחולים ולשיפור תזונתי ב-90 אחוז מהחולים. לכן, מומלץ ביצוע פעולות אלו בחולים עם מעי קצר כאשר המעי מורחב מספיק. בנוסף, לניתוחים אלה תחלואה נמוכה יחסית ורמת הבטיחות בהם גבוהה.

השתלת מעיים נועדה לחולים שבהם נכשלו גישות שמרניות יותר לטיפול. ניסיון בינלאומי עם השתלות מעי נבדק לאחרונה על ידי גרנט. הוא ניתח את התוצאות של 180 השתלות ב-170 חולים, כולל השתלת מעי מבודדת והשתלות מעי וכבד. התוצאות מראות תחלואה גבוהה (50 אחוז), אך עם שיעור ניכר של חולים בהשגת אוטונומיה תזונתית (40 אחוז). לפיכך, השתלת מעי שמורה למי שנכשלו באפשרויות טיפול אחרות ופיתחו סיבוכים מסכני חיים הקשורים להזנה תוך ורידית.

התקדמות עתידית ביכולת דיכוי דחיית השתל אצל חולים אלה עשויה להפוך ניתוח זה לחלופה מושכת יותר עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר.

לסיכום, תסמונת המעי הקצר ואי ספיקת מעי הן מחלות מאתגרות הן למטופלים והן לצוות הרפואי. שיקום יעיל של המעי דורש מעורבות של צוות רב תחומי הכולל גסטרואנטרולוג, דיאטנית, מנתח, מומחה למחלות זיהומיות וצוות תומך של אחות ועובד סוציאלי. טיפול רב תחומי הוא הסטנדרט הטיפולי המקובל כיום במרכזים בעולם.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Uko V, et al. Short bowel syndrome in children. Pediatr Drugd 2012;14: 179-188.
# Bhatia J, et al. Medical management of short gut syndrome. J Perinatol 2010; 30, S2–S5
#Barclay AR, et al. Systematic review: medical and nutritional interventions for the management of intestinal failure and its resultant complications in children. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 175–184
#Duro D, et al. Overview of Pediatric Short Bowel Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:S33–S36
# Goulet O, et al. Causes and Management of Intestinal Failure in Children. GASTROENTEROL 2006;130:S16–S2
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3174 תסמונת המעי הקצר בילדים] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר בתיה וייס, המרפאה הרב תחומית לתסמונת המעי הקצר, היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים; גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר, המחלקה לכירורגיה ילדים, בית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים, תל השומר}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

תסמונת המעי הקצר בילדים - Short bowel syndrome in children

2014-08-05T13:22:30Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר בילדים
|שם לועזי= Short bowel syndrome in children
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר בתיה וייס, גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
[[תסמונת המעי הקצר]], או בהגדה רחבה יותר, אי ספיקת מעי, מוגדרת כירידה קריטית במסת המעי התפקודי מתחת למינימום הדרוש לעיכול, ספיגה ואספקת הצרכים התזונתיים המאפשרים גדילה, ולכן תלות ב[[הזנה תוך ורידית]]. במדינות מפותחות, האטיולוגיות העיקריות הן: אנומליות מולדות של המעי (כגון [[Atresia]], ו-{{כ}}[[Gastroschisis]]), [[דלקת מעי נמקית]] (NEC{{כ}} -Necrotizing Enterocolitis), [[וולוולוס]] (Volvulus), מחלות נוירומוסקולריות של המעי (כגון [[הירשפרונג]],ו-Pseudo-obstruction) ומחלות מולדות של האנטרוציטים (כגון [[Microvillous inclusion disease]], ו-{{כ}}[[Intestinal epithelial dysplasia]]). שכיחות אי-ספיקת מעי נמצאת בעלייה עקב עלייה בהישרדות של [[פגים]] לאחר כריתת מעי נרחבת. כאשר אורך המעי הדק הנותר הוא 40 ס"מ או פחות, מדובר בכריתת מעי נרחבת.

החסר התפקודי של המעי יכול להשתפר עם הזמן כתוצאה מתהליך של הסתגלות המעי (Bowel adaptation) מבחינה מבנית ותפקודית: שילוב של היפרטרופיה של רירית המעי והיפרפלזיה של הרקמה. תהליך ההסתגלות אורך ממספר ימים עד מספר שנים ותלוי באורך המעי הנכרת, מצבו האנטומי והתפקודי של המעי הנותר, קיום המסתם האיליאו-צקלי ומצבו התזונתי של החולה. היוותרות המסתם האילאו-צאקלי מביאה להסתגלות טובה יותר של המעי לטווח ארוך.

לאחרונה הוצעו סמנים למסה התפקודית של המעי. ציטרולין (Citrulline) היא חומצת אמינו הנוצרת ברובה על ידי האנטרוציטים. רמות ציטרולין בפלזמה ניתנות למדידה ומשקפות את אובדן מסת המעי התפקודית בחולים עם מעי קצר וכן בחולים עם התנוונות (אטרופיה) של רירית המעי מסיבות אחרות.

==טיפול==

הטיפול היעיל במצב המורכב של אי ספיקת מעי כרוך במעורבות של צוות רב תחומי. המרכיבים העיקריים כוללים: מניעה של אובדן נוזלים ומלחים, חזרה ל[[הזנה אנטרלית]] מוקדם ככל האפשר, טיפול ומניעה של סיבוכים, מעורבות ניתוחית ו[[השתלת מעי]] במקרים של כשל טיפולי אחר.

==הטיפול התזונתי==

מטרות הטיפול הן לספק תזונה, מים, ויטמינים ואלקטרוליטים לצורך גדילה והתפתחות תקינה, לשמר את התזונה הפומית או האנטרלית, להפחית סיבוכים ולהשיג איכות חיים טובה.

הטיפול התזונתי משתנה מחולה לחולה ותלוי בגורמים קליניים ופיזיולוגיים. באופן כללי אפשר לחלק אותו לשלושה שלבים: [[הזנה תוך ורידית]] (פרנטרלית), [[הזנה אנטרלית]] והכנסת מזונות מוצקים. מעבר משלב לשלב תלוי במהלך הקליני ובאיכות הגדילה וההתפתחות.

'''שלב 1: [[הזנה תוך ורידית]]''' (TPN{{כ}} -Total Parenteral Nutrition) - ניתנת בווריד מרכזי עם הזנה מיטבית על מנת לאפשר גדילה. יש לעקוב אחרי צריכה אנרגטית, מיקרונוטריאנטים, נוזלים ואלקטרוליטים. יש להימנע מהזנת יתר על מנת למנוע [[אי ספיקת כבד]]. אי ספיקת כבד עלולה לקרות ב40 עד 60 אחוז מהילדים המקבלים הזנה תוך ורידית לטווח ארוך, כאשר הגורמים העיקריים הם: העדר הזנה אנטרלית ,צריכת [[גלוקוז]] עודפת בהזנה התוך ורידית, כמות גבוהה של חלבון ואנרגיה בהזנה התוך ורידית, צמיחת יתר של חיידקים ו[[אלח דם]] (ספסיס).

הטיפול באי ספיקת כבד הוא הזנה אנטרלית בהקדם האפשרי, מתן הזנה תוך ורידית בזמן קצוב ושינוי בהרכב התמיסה. תמיסות שומניות ספציפיות כמו Omegaven - שמן דגים במינון 1 גרם לק"ג ליום, או ב-SMOF {{כ}}(Soybean oil, {{כ}}MCT {{כ}},Olive Oil, {{כ}}Fish oil) שיכולים להגן על הכבד.

'''שלב 2: [[הזנה אנטרלית]]'''- בדרך כלל הזנות רצופות יותר נסבלות ומאפשרות ספיגה טובה יותר. אם ההזנה האנטרלית נקלטת, אפשר להתקדם ולהפחית הזנה תוך ורידית ל-8 עד 12 שעות בלילה. שיעור ההתקדמות תלוי באורך המעי הנשאר, משקל הילד וגילו ויכולת הספיגה. במקביל, אפשר להתחיל בנפחים קטנים דרך הפה - הכמות היא זניחה ולכן לא נחשבת מבחינה קלורית אבל חשובה לחשיפה לאכילה. הרכב הפורמולה בהזנה אנטרלית ודרך הפה הוא פורמולה חצי מפורקת (סמי אלמנטלית) או מפורקת (פרגסטימיל, פפטאמן גוניור, נאוקט). אם קיימת אפשרות יש לתת חלב-אם כיוון שהרכבו עשיר ב[[נוגדנים]] ובפקטורי גדילה אשר משפרים את הסתגלות המעי.

מבחינת שומן, שרשרות ארוכות של שומן (LCT-long chain fatty acids) עדיפות על שרשרות בינוניות (MCT-medium chain fatty acids) כיוון שהשרשראות הארוכות מעודדות הסתגלות המעי והפרשות מהלבלב ומכיס המרה.

'''שלב 3: הכנסת מזונות מוצקים''' - בדרך כלל, הכנסת מזונות מוצקים נעשית סביב גיל ארבעה-שישה חודשים, כאשר התינוק מוכן מבחינה התפתחותית. ההמלצות הן ארוחות קטנות לעתים קרובות (מדי שעתיים-שלוש), יש להכניס את החלבונים לפני הפחמימות (כגון עוף, ביצה). יש להימנע מתמיסות היפרטוניות, כמו מיצים ותרכיזים, המכילות הרבה סוכר. כאשר הילד מקבל הזנה אנטרלית לילית, אפשר במשך היום לתת ארוחות קטנות ולשלב עם פורמולות פולימריות כמו נוטרן ג'וניור, פדיאשור.

המעבר למזונות מוצקים יכולה להימשך שבועות, חודשים ואפילו שנים ותלויה ביכולת המעי לקלוט את אבות המזון. רוב הילדים עם תסמונת המעי הקצר זקוקים לצריכה אנרגטית גבוהה ולכן האכילה דרך הפה לא תמיד מספיקה ויש צורך להוסיף גם הזנה אנטרלית דרך גסטרוסטום.

הסיכון של מחסור במיקרונוטריאנטים הוא גדול לאחר הפחתת התזונה התוך ורידית. לכן, יש לעקוב אחרי רמות [[סידן]], [[מגנזיום]], [[אבץ]], [[ברזל]], [[סלניום]], ויטמינים מסיסי שומן ו[[ויטמין B12]].

==טיפולים פוטנציאליים לשיפור הסתגלות המעי==

נסיונות בטיפול בפקטורי גדילה והורמונים טרופיים לזירוז הסתגלות המעי נבדקו בעבודת שונות, עם תוצאות לא עקביות: [[הורמון גדילה]] (Growth hormone-GH) וגלוטמין (Glutamine) לא הוכחו כבעלי משמעות קלינית בחולים עם תסמונת המעי הקצר. GLP-2 הוא פפטיד אנטרו-אנדוקריני, המופרש בתגובה לנוכחות מזון בחלל המעי. הוא מסונתז בתאי L באיליאום הסופי והקולון הקירבני. חלבון זה נבדק בעבודות רבות במודל חיה, עם השפעה מיטיבה על הסתגלות המעי לאחר כריתה. בנסיונות קליניים עם אנלוג ל-GLP-2 {{כ}}([[Teduglutide]]) במבוגרים נראה שיפור ביכולת הספיגה במעי לעומת אינבו, אולם עם הפסקת הטיפול היתה נסיגה במדדים שהשתפרו. לפיכך, אין עדיין מחקרים מספקים לטווח ארוך כדי להעריך את התועלת בטיפולים אלה.

==טיפול בסיבוכים==

הסיבוכים השכיחים לטווח ארוך כוללים: מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית{{כ}} (PN-associaed liver disease - PNALD), גדילת יתר של חיידקים במעי (SBBO-Small Bowel Bacterial Overgrowth) {{כ}}, אלח דם וחסרים תזונתיים.

'''מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית''' - מניעה של פגיעה כבדית היא אחת המטרות החשובות בטיפול בילדים עם מעי קצר. הגורמים המניעתיים הם: הכנסה מוקדמת של כלכלה אנטרלית, מתן הזנה תוך ורידית לאורך חלק מהיממה ולא בכולה, וכן שינויים בהרכב תמיסות השומן בהזנה התוך ורידית. תמיסות המכילות שמן דגים נבדקו במספר קטן של עבודות, בהן הראו שיפור ב[[עימדון מרה]] (כולסטזיס) הקשור להזנה תוך ורידית. יש לבדוק את חומצות השומן החיוניות לאורך הטיפול, כדי לא להגיע לחסר. טיפול ב-[[אורסוליט]] יחד עם הזנה אנטרלית יכול גם הוא להפחית במידה מסוימת את הפגיעה הכבדית.

'''גדילת יתר של חיידקים במעי''' - גדילת היתר של חיידקים במעי הדק נובעת מהפרעה בתנועתיות המעי הנותר, הרחבה וסטזיס והעדר מסתם אילאוצקלי. סיבוכים כתוצאה ממגדילת יתר של חיידקים כוללים תת ספיגה, חסר בוויטמינים מסיסי שומן, {{כ}}[[ויטמין B12]] ו[[חומצה פולית]], טרנסלוקציה של חיידקים ואלח דם, וחמצת די-לקטית (כאשר החיידקים יוצרי די-לקטט, המצטבר בדם לרמות טוקסיות וגורם לתופעות נוירוטוקסיות).

הטיפול בגדילת יתר של חיידקים במעי כולל:
#סבבים של טיפול אנטיביוטי עם [[Flagyl]] {{כ}}(Metronidazole),{{כ}} [[Resprim]]{{כ}} (Sulphamethoxazole ו-Trimethoprim){{כ}} [[Cephalosporin]]{{כ}}, [[Lormyx]]{{כ}} (Rifaximine) ו-[[Colistin]].
#תפקיד פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה שנוי במחלקות. יש עבודות המראות תועלת, אך מצד שני תוארו מקרים של אלח דם עם מתן פרוביוטיקה.
#טיפול ניתוחי.

'''[[אלח דם]]''' - משני לטרנסלוקציה של חיידקים מהמעי ומשני לצנתר ורידי מרכזי. מניעת זיהומים היא אחת המטרות המרכזיות בטיפול. שימוש ב-Ethanol lock לצנתר מרכזי נוסה כטיפול מונע במבוגרים ונצפתה הפחתה בתכיפות זיהומי הצנתר.

'''חסר רכיבים תזונתיים''' - עם שימוש ממושך בהזנה תוך ורידית עלולים להיווצר חסרים ב[[אבץ]], ב[[סידן]], ב[[סלניום]], ב[[מגנזיום]] וב[[נחושת]].

'''הפרשת יתר של חומצת הקיבה''' - משנית לכריתת מעי מסיבית ועלולה לגרום לדה-אקטיבציה של אנזימי לבלב, לתת ספיגה של שומן ולאובדן נוזלים במעי. חוסמי H2 ותרופות מסוג חסמי משאבות פרוטונים (PPI-Proton Pump Inhibitors) נמצאים בשימוש קבוע בחולים אלה. אנלוגים לסומטוסטטין [[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide) גם הם בעלי פוטנציאל להפחתת הפרשות המעי. השימוש בSandostatin בילדים עלול לגרום להפרעה בצמיחה ולהתפתחות [[אבני מרה]].

==הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר==

הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר כולל שתי קטגוריות: ניתוחים שנועדו להאריך את זמן המעבר במעי ואלה שנועדו להגדיל את שטח פני המעי. בקצה הטווח של הניתוחים נמצאים ניתוחי השתלת מעיים.

כדי להאריך את זמן המעבר של חומרי מזון במעי ניתן ליצור שסתומים במעיים באמצעות טכניקות שונות שמטרתן להאט את מעבר המזון המעוכל במעי ולאפשר ספיגה רבה יותר של חומרי הזנה. ניתן לייצר שסתומים מסוג זה על ידי היפוך חלקים של המעי הדק וחיבורם ברצף, ובכך ליצור קטע עם פריסטלטיקה הפוכה. מצב זה גורם להאטת המעבר במעי ולעיכוב הפרשת חומרי המזון. ניתוחים אחרים יוצרים לולאות שגורמות לתוכן המעי לחזור לסבב נוסף ובכך לאפשר ספיגה חוזרת.

כמו כן, יש ניתוחים המייצרים היצרויות במעי שנותר או יוצרים מעין שסתומים המאטים את התרוקנות המעי. מניסיון של עבודות בנושא, לניתוחים אלה תחלואה וסיבוכים מרובים ולא מומלץ להשתמש בהם על בסיס שגרתי. כמו כן, ניתוחים אלה גורמים לריבוי יתר של חיידקים במעי ובכך גורמים לתחלואה ולסיכון של הילד.

לעומת זאת, ניתוחים שנועדו להגביר את כושר הספיגה של המעי יכולים להיות מוצלחים למדי בתנאי שנבחר חולים עם מעיים מורחבים. ניתוחים אלה כוללים יצירת היצרות מלאכותית של המעי כדי לגרום להרחבת המעי הקריבני. בהמשך מבוצע ניתוח שמאריך את שטח פני המעי. קיימים שני ניתוחים בולטים בתחום הזה, אחד קרוי STEP והשני ניתוח ע"ש ביאנקי. בניתוח הראשון יוצרים מספר אזורי היצרות במעי המורחב ובכך מאפשרים שהות ומגע ממושך יותר עם קטע מעי שלכאורה הוארך. בגישה השנייה חוצים את קטע המעי המורחב לשניים, יוצרים ממנו שני צינורות מעי ומחברים אותם בהמשכיות זה לזה. גם כאן למעשה מוכפל אורך המעי. התברר שניתוחים מסוג זה יכולים להביא לגמילה מוחלטת מהזנת העל ולאוטונומיה תזונתית בקרוב ל-70 אחוז מהחולים ולשיפור תזונתי ב-90 אחוז מהחולים. לכן, מומלץ ביצוע פעולות אלו בחולים עם מעי קצר כאשר המעי מורחב מספיק. בנוסף, לניתוחים אלה תחלואה נמוכה יחסית ורמת הבטיחות בהם גבוהה.

השתלת מעיים נועדה לחולים שבהם נכשלו גישות שמרניות יותר לטיפול. ניסיון בינלאומי עם השתלות מעי נבדק לאחרונה על ידי גרנט. הוא ניתח את התוצאות של 180 השתלות ב-170 חולים, כולל השתלת מעי מבודדת והשתלות מעי וכבד. התוצאות מראות תחלואה גבוהה (50 אחוז), אך עם שיעור ניכר של חולים בהשגת אוטונומיה תזונתית (40 אחוז). לפיכך, השתלת מעי שמורה למי שנכשלו באפשרויות טיפול אחרות ופיתחו סיבוכים מסכני חיים הקשורים להזנה תוך ורידית.

התקדמות עתידית ביכולת דיכוי דחיית השתל אצל חולים אלה עשויה להפוך ניתוח זה לחלופה מושכת יותר עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר.

לסיכום, תסמונת המעי הקצר ואי ספיקת מעי הן מחלות מאתגרות הן למטופלים והן לצוות הרפואי. שיקום יעיל של המעי דורש מעורבות של צוות רב תחומי הכולל גסטרואנטרולוג, דיאטנית, מנתח, מומחה למחלות זיהומיות וצוות תומך של אחות ועובד סוציאלי. טיפול רב תחומי הוא הסטנדרט הטיפולי המקובל כיום במרכזים בעולם.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Uko V, et al. Short bowel syndrome in children. Pediatr Drugd 2012;14: 179-188.
# Bhatia J, et al. Medical management of short gut syndrome. J Perinatol 2010; 30, S2–S5
#Barclay AR, et al. Systematic review: medical and nutritional interventions for the management of intestinal failure and its resultant complications in children. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 175–184
#Duro D, et al. Overview of Pediatric Short Bowel Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:S33–S36
# Goulet O, et al. Causes and Management of Intestinal Failure in Children. GASTROENTEROL 2006;130:S16–S2
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3174 תסמונת המעי הקצר בילדים] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר בתיה וייס, המרפאה הרב תחומית לתסמונת המעי הקצר, היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים; גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר, המחלקה לכירורגיה ילדים, בית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים, תל השומר}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

תסמונת המעי הקצר בילדים - Short bowel syndrome in children

2014-08-05T13:05:33Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר בילדים
|שם לועזי= Short bowel syndrome in children
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר בתיה וייס, גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
תסמונת המעי הקצר, או בהגדה רחבה יותר, אי ספיקת מעי, מוגדרת כירידה קריטית במסת המעי התפקודי מתחת למינימום הדרוש לעיכול, ספיגה ואספקת הצרכים התזונתיים המאפשרים גדילה, ולכן תלות בהזנת-על תוך ורידית. במדינות מפותחות, האטיולוגיות העיקריות הן: אנומליות מולדות של המעי (כגון [[Atresia]], ו-{{כ}}[[Gastroschisis]]), [[דלקת מעי נמקית]] (NEC{{כ}} -Necrotizing Enterocolitis), [[וולוולוס]] (Volvulus), מחלות נוירומוסקולריות של המעי (כגון [[הירשפרונג]],ו-Pseudo-obstruction) ומחלות מולדות של האנטרוציטים (כגון [[Microvillous inclusion disease]], ו-{{כ}}[[Intestinal epithelial dysplasia]]). שכיחות אי-ספיקת מעי נמצאת בעלייה עקב עלייה בהישרדות של [[פגים]] לאחר כריתת מעי נרחבת. כאשר אורך המעי הדק הנותר הוא 40 ס"מ או פחות, מדובר בכריתת מעי נרחבת.

החסר התפקודי של המעי יכול להשתפר עם הזמן כתוצאה מתהליך של הסתגלות המעי (Bowel adaptation) מבחינה מבנית ותפקודית: שילוב של היפרטרופיה של רירית המעי והיפרפלזיה של הרקמה. תהליך ההסתגלות אורך ממספר ימים עד מספר שנים ותלוי באורך המעי הנכרת, מצבו האנטומי והתפקודי של המעי הנותר, קיום המסתם האיליאו-צקלי ומצבו התזונתי של החולה. היוותרות המסתם האילאו-צאקלי מביאה להסתגלות טובה יותר של המעי לטווח ארוך.

לאחרונה הוצעו סמנים למסה התפקודית של המעי. ציטרולין (Citrulline) היא חומצת אמינו הנוצרת ברובה על ידי האנטרוציטים. רמות ציטרולין בפלזמה ניתנות למדידה ומשקפות את אובדן מסת המעי התפקודית בחולים עם מעי קצר וכן בחולים עם אטרופיה של רירית המעי מסיבות אחרות.

==טיפול==

הטיפול היעיל במצב המורכב של אי ספיקת מעי כרוך במעורבות של צוות רב תחומי. המרכיבים העיקריים כוללים: מניעה של אובדן נוזלים ומלחים, חזרה ל[[הזנה אנטרלית]] מוקדם ככל האפשר, טיפול ומניעה של סיבוכים, מעורבות ניתוחית ו[[השתלת מעי]] במקרים של כשל טיפולי אחר.

==הטיפול התזונתי==

מטרות הטיפול הן לספק תזונה, מים, ויטמינים ואלקטרוליטים לצורך גדילה והתפתחות תקינה, לשמר את התזונה הפומית או האנטרלית, להפחית סיבוכים ולהשיג איכות חיים טובה.

הטיפול התזונתי משתנה מחולה לחולה ותלוי בגורמים קליניים ופיזיולוגיים. באופן כללי אפשר לחלק אותו לשלושה שלבים: [[הזנה תוך ורידית]] (פרנטרלית), [[הזנה אנטרלית]] והכנסת מזונות מוצקים. מעבר משלב לשלב תלוי במהלך הקליני ובאיכות הגדילה וההתפתחות.

'''שלב 1: [[הזנה תוך ורידית]]''' TPN{{כ}} (Total Parenteral Nutrition) - ניתנת בווריד מרכזי עם הזנה אופטימלית על מנת לאפשר גדילה. יש לעקוב אחרי צריכה אנרגטית, מיקרונוטריאנטים, נוזלים ואלקטרוליטים. יש להימנע מהזנת יתר על מנת למנוע [[אי ספיקת כבד]]. אי ספיקת כבד עלולה לקרות ב40 עד 60 אחוז מהילדים המקבלים הזנה תוך ורידית לטווח ארוך, כאשר הגורמים העיקריים הם: העדר הזנה אנטרלית ,צריכת [[גלוקוז]] עודפת בהזנה התוך ורידית, כמות גבוהה של חלבון ואנרגיה בהזנה תוך ורידית, צמיחת יתר של חיידקים ו[[אלח דם]] (ספסיס).

הטיפול באי ספיקת כבד הוא הזנה אנטרלית בהקדם האפשרי, מתן הזנה תוך ורידית בזמן קצוב ושינוי בהרכב התמיסה. תמיסות שומניות ספציפיות כמו Omegaven - שמן דגים במינון 1 גרם פר ק"ג ליום, או ב-SMOF {{כ}}(Soybean oil, {{כ}}MCT {{כ}},Olive Oil, {{כ}}Fish oil) שיכולים להגן על הכבד.

'''שלב 2: [[הזנה אנטרלית]]'''- בדרך כלל הזנות רצופות יותר נסבלות ומאפשרות ספיגה טובה יותר. אם ההזנה האנטרלית נקלטת, אפשר להתקדם ולהפחית הזנה תוך ורידית ל-8 עד 12 שעות בלילה. שיעור ההתקדמות תלוי באורך המעי הנשאר, משקל הילד וגילו ויכולת הספיגה. במקביל, אפשר להתחיל בנפחים קטנים דרך הפה - הכמות היא זניחה ולכן לא נחשבת מבחינה קלורית אבל חשובה לחשיפה לאכילה. הרכב הפורמולה בהזנה אנטרלית ודרך הפה הוא פורמולה חצי מפורקת (סמי אלמנטלית) או מפורקת (פרגסטימיל, פפטאמן גוניור, נאוקט). אם קיימת אפשרות יש לתת חלב-אם כיוון שהרכבו עשיר באימונוגלובולינים ובפקטורי גדילה אשר משפרים את הסתגלות המעי.

מבחינת שומן, שרשרות ארוכות של שומן (LCT-long chain fatty acids) עדיפות על שרשרות בינוניות (MCT-medium chain fatty acids) כיוון שהשרשראות הארוכות מעודדות הסתגלות המעי והפרשות מהלבלב ומכיס המרה.

'''שלב 3: הכנסת מזונות מוצקים''' - בדרך כלל, הכנסת מזונות מוצקים נעשית סביב גיל ארבעה-שישה חודשים, כאשר התינוק מוכן מבחינה התפתחותית. ההמלצות הן ארוחות קטנות לעתים קרובות (מדי שעתיים-שלוש), יש להכניס את החלבונים לפני הפחמימות (כגון עוף, ביצה). יש להימנע מתמיסות היפרטוניות, כמו מיצים ותרכיזים, המכילות הרבה סוכר. כאשר הילד מקבל הזנה אנטרלית לילית, אפשר במשך היום לתת ארוחות קטנות ולשלב עם פורמולות פולימריות כמו נוטרן ג'וניור, פדיאשור.

המעבר למזונות מוצקים יכולה להימשך שבועות, חודשים ואפילו שנים ותלויה ביכולת המעי לקלוט את אבות המזון. רוב הילדים עם תסמונת המעי הקצר זקוקים לצריכה אנרגטית גבוהה ולכן האכילה דרך הפה לא תמיד מספיקה ויש צורך לתת הזנה אנטרלית דרך גסטרוסטום.

הסיכון של מחסור במיקרונוטריאנטים הוא גדול לאחר הפחתת התזונה התוך ורידית. לכן, יש לעקוב אחרי רמות [[סידן]], [[מגנזיום]], [[אבץ]], [[ברזל]], [[סלניום]], ויטמינים מסיסי בשומן ו[[ויטמין B12]].

==טיפולים פוטנציאליים לשיפור הסתגלות המעי==

נסיונות בטיפול בפקטורי גדילה והורמונים טרופיים לזירוז הסתגלות המעי נבדקו בעבודת שונות, עם תוצאות לא עקביות: [[הורמון גדילה]] (Growth hormone-GH) וגלוטמין לא הוכחו כבעלי משמעות קלינית בחולים עם תסמונת המעי הקצר. GLP-2 הוא פפטיד אנטרו-אנדוקריני, המופרש בתגובה לנוכחות מזון בחלל המעי. הוא מסונתז בתאי L באיליאום הסופי והקולון הקירבני. חלבון זה נבדק בעבודות רבות במודל חיה, עם השפעה מיטיבה על הסתגלות המעי לאחר כריתה. בנסיונות קליניים עם אנלוג ל-GLP-2 {{כ}}(Teduglutide) במבוגרים נראה שיפור ביכולת הספיגה במעי לעומת אינבו, אולם עם הפסקת הטיפול היתה נסיגה במדדים שהשתפרו. לפיכך, אין עדיין מחקרים מספקים לטווח ארוך כדי להעריך את התועלת בטיפולים אלה.

==טיפול בסיבוכים==

הסיבוכים השכיחים לטווח ארוך כוללים: מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית{{כ}} (PN-associaed liver disease - PNALD), גדילת יתר של חיידקים במעי (SBBO-Small Bowel Bacterial Overgrowth) {{כ}}, אלח דם וחסרים תזונתיים.

'''מחלת כבד הקשורה להזנה תוך ורידית''' - מניעה של פגיעה כבדית היא אחת המטרות החשובות בטיפול בילדים עם מעי קצר. הגורמים המניעתיים הם: הכנסה מוקדמת של כלכלה אנטרלית, מתן הזנה תוך ורידית לאורך חלק מהיממה ולא בכולה, וכן שינויים בהרכב תמיסות השומן בהזנה התוך ורידית. תמיסות המכילות שמן דגים נבדקו במספר קטן של עבודות, בהן הראו שיפור ב[[עימדון מרה]] (כולסטזיס) הקשור להזנה תוך ורידית. יש לבדוק את חומצות השומן החיוניות לאורך הטיפול, כדי לא להגיע לחסר. טיפול ב-[[אורסוליט]] יחד עם הזנה אנטרלית יכול גם הוא להפחית במידה מסוימת את הפגיעה הכבדית.

'''גדילת יתר של חיידקים במעי''' - גדילת היתר של חיידקים במעי הדק נובעת מהפרעה בתנועתיות המעי הנותר, הרחבה וסטזיס והעדר מסתם אילאוצקלי. סיבוכים כתוצאה ממגדילת יתר של חיידקים כוללים תת ספיגה, חסר בוויטמינים מסיסי שומן, {{כ}}ויטמין B12 וחומצה פולית, טרנסלוקציה של חיידקים ואלח דם, וחמצת די-לקטית (כאשר החיידקים יוצרי די-לקטט, המצטבר בדם לרמות טוקסיות וגורם לתופעות נוירוטוקסיות).

הטיפול בגדילת יתר של חיידקים במעי כולל:
#סבבים של טיפול אנטיביוטי עם [[Flagyl]] {{כ}}(Metronidazole),{{כ}} [[Resprim]]{{כ}} (Sulphamethoxazole ו-Trimethoprim){{כ}} [[Cephalosporin]]{{כ}}, [[Lormyx]]{{כ}} (Rifaximine) ו-[[Colistin]].
#תפקיד פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה שנוי במחלקות. יש עבודות המראות תועלת, אך מצד שני תוארו מקרים של אלח דם עם מתן פרוביוטיקה.
#טיפול ניתוחי.

'''[[אלח דם]]''' - משני לטרנסלוקציה של חיידקים מהמעי ומשני לצנתר ורידי מרכזי. מניעת זיהומים היא אחת המטרות המרכזיות בטיפול. שימוש ב-Ethanol lock לצנתר מרכזי נוסה כטיפול מונע במבוגרים ונצפתה הפחתה בתכיפות זיהומי הצנתר.

'''חסר רכיבים תזונתיים''' - עם שימוש ממושך בהזנה תוך ורידית עלולים להיווצר חסרים ב[[אבץ]], ב[[סידן]], ב[[סלניום]], ב[[מגנזיום]] וב[[נחושת]].

'''הפרשת יתר של חומצת הקיבה''' - משנית לכריתת מעי מסיבית ועלולה לגרום לדה-אקטיבציה של אנזימי לבלב, לתת ספיגה של שומן ולאובדן נוזלים במעי. חוסמי H2 ותרופות מסוג חסמי משאבות פרוטונים (PPI-Proton Pump Inhibitors) נמצאים בשימוש קבוע בחולים אלה. אנלוגים לסומטוסטטין [[Sandostatin]] {{כ}}(Octreotide) גם הם בעלי פוטנציאל להפחתת הפרשות המעי. השימוש בSandostatin בילדים עלול לגרום להפרעה בצמיחה ולהתפתחות [[אבני מרה]].

==הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר==

הטיפול הניתוחי בתסמונת המעי הקצר כולל שתי קטגוריות: ניתוחים שנועדו להאריך את זמן המעבר במעי ואלה שנועדו להגדיל את שטח פני המעי. בקצה הטווח של הניתוחים נמצאים ניתוחי השתלת מעיים.

כדי להאריך את זמן המעבר של חומרי מזון במעי ניתן ליצור שסתומים במעיים באמצעות טכניקות שונות שמטרתן להאט את מעבר המזון המעוכל במעי ולאפשר ספיגה רבה יותר של חומרי הזנה. ניתן לייצר שסתומים מסוג זה על ידי היפוך חלקים של המעי הדק וחיבורם ברצף, ובכך ליצור קטע עם פריסטלטיקה הפוכה. מצב זה גורם להאטת המעבר במעי ולעיכוב הפרשת חומרי המזון. ניתוחים אחרים יוצרים לולאות שגורמות לתוכן המעי לחזור לסבב נוסף ובכך לאפשר ספיגה חוזרת.

כמו כן, יש ניתוחים המייצרים היצרויות במעי שנותר או יוצרים מעין שסתומים המאטים את התרוקנות המעי. מניסיון של עבודות בנושא, לניתוחים אלה תחלואה וסיבוכים מרובים ולא מומלץ להשתמש בהם על בסיס שגרתי. כמו כן, ניתוחים אלה גורמים לריבוי יתר של חיידקים במעי ובכך גורמים לתחלואה ולסיכון של הילד.

לעומת זאת, ניתוחים שנועדו להגביר את כושר הספיגה של המעי יכולים להיות מוצלחים למדי בתנאי שנבחר חולים עם מעיים מורחבים. ניתוחים אלה כוללים יצירת היצרות מלאכותית של המעי כדי לגרום להרחבת המעי הקריבני. בהמשך מבוצע ניתוח שמאריך את שטח פני המעי. קיימים שני ניתוחים בולטים בתחום הזה, אחד קרוי STEP והשני ניתוח ע"ש ביאנקי. בניתוח הראשון יוצרים מספר אזורי היצרות במעי המורחב ובכך מאפשרים שהות ומגע ממושך יותר עם קטע מעי שלכאורה הוארך. בגישה השנייה חוצים את קטע המעי המורחב לשניים, יוצרים ממנו שני צינורות מעי ומחברים אותם בהמשכיות זה לזה. גם כאן למעשה מוכפל אורך המעי. התברר שניתוחים מסוג זה יכולים להביא לגמילה מוחלטת מהזנת העל ולאוטונומיה תזונתית בקרוב ל-70 אחוז מהחולים ולשיפור תזונתי ב-90 אחוז מהחולים. לכן, מומלץ ביצוע פעולות אלו בחולים עם מעי קצר כאשר המעי מורחב מספיק. בנוסף, לניתוחים אלה תחלואה נמוכה יחסית ורמת הבטיחות בהם גבוהה.

השתלת מעיים נועדה לחולים שבהם נכשלו גישות שמרניות יותר לטיפול. ניסיון בינלאומי עם השתלות מעי נבדק לאחרונה על ידי גרנט. הוא ניתח את התוצאות של 180 השתלות ב-170 חולים, כולל השתלת מעי מבודדת והשתלות מעי וכבד. התוצאות מראות תחלואה גבוהה (50 אחוז), אך עם שיעור ניכר של חולים בהשגת אוטונומיה תזונתית (40 אחוז). לפיכך, השתלת מעי שמורה למי שנכשלו באפשרויות טיפול אחרות ופיתחו סיבוכים מסכני חיים הקשורים להזנה תוך ורידית.

התקדמות עתידית ביכולת דיכוי דחיית השתל אצל חולים אלה עשויה להפוך ניתוח זה לחלופה מושכת יותר עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר.

לסיכום, תסמונת המעי הקצר ואי ספיקת מעי הן מחלות מאתגרות הן למטופלים והן לצוות הרפואי. שיקום יעיל של המעי דורש מעורבות של צוות רב תחומי הכולל גסטרואנטרולוג, דיאטנית, מנתח, מומחה למחלות זיהומיות וצוות תומך של אחות ועובד סוציאלי. טיפול רב תחומי הוא הסטנדרט הטיפולי המקובל כיום במרכזים בעולם.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Uko V, et al. Short bowel syndrome in children. Pediatr Drugd 2012;14: 179-188.
# Bhatia J, et al. Medical management of short gut syndrome. J Perinatol 2010; 30, S2–S5
#Barclay AR, et al. Systematic review: medical and nutritional interventions for the management of intestinal failure and its resultant complications in children. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 175–184
#Duro D, et al. Overview of Pediatric Short Bowel Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:S33–S36
# Goulet O, et al. Causes and Management of Intestinal Failure in Children. GASTROENTEROL 2006;130:S16–S2
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3174 תסמונת המעי הקצר בילדים] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר בתיה וייס, המרפאה הרב תחומית לתסמונת המעי הקצר, היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים; גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר, המחלקה לכירורגיה ילדים, בית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים, תל השומר}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

תסמונת המעי הקצר בילדים - Short bowel syndrome in children

2014-08-05T12:27:42Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת המעי הקצר בילדים
|שם לועזי= Short bowel syndrome in children
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר בתיה וייס, גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|תסמונת המעי הקצר}}
תסמונת המעי הקצר, או בהגדה רחבה יותר, אי ספיקת מעי, מוגדרת כירידה קריטית במסת המעי התפקודי מתחת למינימום הדרוש לעיכול, ספיגה ואספקת הצרכים התזונתיים המאפשרים גדילה, ולכן תלות בהזנת-על תוך ורידית. במדינות מפותחות, האטיולוגיות העיקריות הן: אנומליות מולדות של המעי (כגון [[Atresia]], ו-{{כ}}[[Gastroschisis]]) {{כ}}NEC{{כ}} ([[Necrotizing Enterocolitis]]), [[וולוולוס]] (Volvulus), מחלות נוירומוסקולריות של המעי (כגון [[הירשפרונג]], Pseudo-obstruction) ומחלות מולדות של האנטרוציטים (כגון [[Microvillous inclusion disease]], ו-{{כ}}[[Intestinal epithelial dysplasia]]). שכיחות אי-ספיקת מעי נמצאת בעלייה עקב עלייה בהישרדות של [[פגים]] לאחר כריתת מעי נרחבת. כאשר אורך המעי הדק הנותר הוא 40 ס"מ או פחות, מדובר בכריתת מעי נרחבת.

החסר התפקודי של המעי יכול להשתפר עם הזמן כתוצאה מתהליך של הסתגלות המעי (Bowel adaptation) מבחינה מבנית ותפקודית: שילוב של היפרטרופיה של רירית המעי והיפרפלזיה של הרקמה. תהליך ההסתגלות אורך ממספר ימים עד מספר שנים ותלוי באורך המעי הנכרת, מצבו האנטומי והתפקודי של המעי הנותר, קיום המסתם האיליאו-צקלי ומצבו התזונתי של החולה. היוותרות המסתם האילאו-צאקלי מביאה להסתגלות טובה יותר של המעי לטווח ארוך.

לאחרונה הוצעו סמנים למסה התפקודית של המעי. ציטרולין (Citrulline) היא חומצת אמינו הנוצרת ברובה על ידי האנטרוציטים. רמות ציטרולין בפלזמה ניתנות למדידה ומשקפות את אובדן מסת המעי התפקודית בחולים עם מעי קצר וכן בחולים עם אטרופיה של רירית המעי מסיבות אחרות.

==טיפול==

הטיפול היעיל במצב המורכב של אי ספיקת מעי כרוך במעורבות של צוות רב תחומי. המרכיבים העיקריים כוללים: מניעה של אובדן נוזלים ומלחים, חזרה ל[[הזנה אנטרלית]] מוקדם ככל האפשר, טיפול ומניעה של סיבוכים, מעורבות ניתוחית ו[[השתלת מעי]] במקרים של כשל טיפולי אחר.

==הטיפול התזונתי==

מטרות הטיפול הן לספק תזונה, מים, ויטמינים ואלקטרוליטים לצורך גדילה והתפתחות תקינה, לשמר את התזונה הפומית או האנטרלית, להפחית סיבוכים ולהשיג איכות חיים טובה.

הטיפול התזונתי משתנה מחולה לחולה ותלוי בגורמים קליניים ופיזיולוגיים. באופן כללי אפשר לחלק אותו לשלושה שלבים: [[הזנה תוך ורידית]] (פרנטרלית), [[הזנה אנטרלית]] והכנסת מזונות מוצקים. מעבר משלב לשלב תלוי במהלך הקליני ובאיכות הגדילה וההתפתחות.

'''שלב 1: [[הזנה תוך ורידית]]''' TPN{{כ}} (Total Parenteral Nutrition) - ניתנת בווריד מרכזי עם הזנה אופטימלית על מנת לאפשר גדילה. יש לעקוב אחרי צריכה אנרגטית, מיקרונוטריאנטים, נוזלים ואלקטרוליטים. יש להימנע מהזנת יתר על מנת למנוע [[אי ספיקת כבד]]. אי ספיקת כבד עלולה לקרות ב40 עד 60 אחוז מהילדים המקבלים הזנה תוך ורידית לטווח ארוך, כאשר הגורמים העיקריים הם: העדר הזנה אנטרלית ,צריכת [[גלוקוז]] עודפת בהזנה התוך ורידית, כמות גבוהה של חלבון ואנרגיה בהזנה תוך ורידית, צמיחת יתר של חיידקים ו[[אלח דם]] (ספסיס).

הטיפול באי ספיקת כבד הוא הזנה אנטרלית בהקדם האפשרי, מתן הזנה תוך ורידית בזמן קצוב ושינוי בהרכב התמיסה. תמיסות שומניות ספציפיות כמו Omegaven - שמן דגים במינון 1 גרם פר ק"ג ליום, או ב-SMOF {{כ}}(Soybean oil, {{כ}}MCT {{כ}},Olive Oil, {{כ}}Fish oil) שיכולים להגן על הכבד.

'''שלב 2: [[הזנה אנטרלית]]'''- בדרך כלל הזנות רצופות יותר נסבלות ומאפשרות ספיגה טובה יותר. אם ההזנה האנטרלית נקלטת, אפשר להתקדם ולהפחית הזנה תוך ורידית ל-8 עד 12 שעות בלילה. שיעור ההתקדמות תלוי באורך המעי הנשאר, משקל הילד וגילו ויכולת הספיגה. במקביל, אפשר להתחיל בנפחים קטנים דרך הפה - הכמות היא זניחה ולכן לא נחשבת מבחינה קלורית אבל חשובה לחשיפה לאכילה. הרכב הפורמולה בהזנה אנטרלית ודרך הפה הוא פורמולה חצי מפורקת (סמי אלמנטלית) או מפורקת (פרגסטימיל, פפטאמן גוניור, נאוקט). אם קיימת אפשרות יש לתת חלב-אם כיוון שהרכבו עשיר באימונוגלובולינים ובפקטורי גדילה אשר משפרים את הסתגלות המעי.

מבחינת שומן, שרשרות ארוכות של שומן (LCT-long chain fatty acids) עדיפות על שרשרות בינוניות (MCT-medium chain fatty acids) כיוון שהשרשראות הארוכות מעודדות הסתגלות המעי והפרשות מהלבלב ומכיס המרה.

'''שלב 3: הכנסת מזונות מוצקים''' - בדרך כלל, הכנסת מזונות מוצקים נעשית סביב גיל ארבעה-שישה חודשים, כאשר התינוק מוכן מבחינה התפתחותית. ההמלצות הן ארוחות קטנות לעתים קרובות (מדי שעתיים-שלוש), יש להכניס את החלבונים לפני הפחמימות (כגון עוף, ביצה). יש להימנע מתמיסות היפרטוניות, כמו מיצים ותרכיזים, המכילות הרבה סוכר. כאשר הילד מקבל הזנה אנטרלית לילית, אפשר במשך היום לתת ארוחות קטנות ולשלב עם פורמולות פולימריות כמו נוטרן ג'וניור, פדיאשור.

המעבר למזונות מוצקים יכולה להימשך שבועות, חודשים ואפילו שנים ותלויה ביכולת המעי לקלוט את אבות המזון. רוב הילדים עם תסמונת המעי הקצר זקוקים לצריכה אנרגטית גבוהה ולכן האכילה דרך הפה לא תמיד מספיקה ויש צורך לתת הזנה אנטרלית דרך גסטרוסטום.

הסיכון של מחסור במיקרונוטריאנטים הוא גדול לאחר הפחתת התזונה התוך ורידית. לכן, יש לעקוב אחרי רמות [[סידן]], [[מגנזיום]], [[אבץ]], [[ברזל]], [[סלניום]], ויטמינים מומסים בשומן ו[[ויטמין B12]].

==טיפולים פוטנציאליים לשיפור הסתגלות המעי==

נסיונות בטיפול בפקטורי גדילה והורמונים טרופיים לזירוז הסתגלות המעי נבדקו בעבודת שונות, עם תוצאות לא עקביות: הורמון גדילה (GH) וגלוטמין לא הוכחו כבעלי משמעות קלינית בחולים עם תסמונת המעי הקצר. GLP-2 הוא פפטידאנטרו-אנדוקריני, המופרש בתגובה לנוכחות מזון בחלל המעי. הוא מסונתז בתאי L באיליאום הסופי והקולון הפרוקסימלי. חלבון זה נבדק בעבודות רבות במודל חיה, עם השפעה מיטיבה על הסתגלות המעי לאחר כריתה. בנסיונות קליניים עם אנלוג ל-GLP-2 (Teduglutide) במבוגרים נראה שיפור ביכולת הספיגה במעי לעומת אינבו, אולם עם הפסקת הטיפול היתה נסיגה במדדים שהשתפרו. לפיכך, אין עדיין מחקרים מספקים לטווח ארוך כדי להעריך את התועלת בטיפולים אלה.

==טיפול בסיבוכים==

הסיבוכים השכיחים לטווח ארוך כוללים: מחלת כבד הקשורה ל-TPN{{כ}} (PN-associaed liver disease - PNALD), גדילת יתר של חיידקים במעי SBBO {{כ}} (Small bowel bacterial overgrowth), ספסיס וחסרים תזונתיים.

'''PNALD''' - מניעה של פגיעה כבדית היא אחת המטרות החשובות בטיפול בילדים עם מעי קצר. הגורמים המניעתיים הם: הכנסה מוקדמת של כלכלה אנטרלית, מתן TPN לאורך חלק מהיממה ולא לאורך כל היממה, וכן שינויים בהרכב תמיסות השומן ב-TPN. תמיסות המכילות שמן דגים נבדקו במספר קטן של עבודות, בהן הראו שיפור בכולסטזיס הקשורה ל-TPN. יש לבדוק את חומצות השומן החיוניות לאורך הטיפול, כדי לא להגיע לחסר. טיפול ב-Ursolite יחד עם הזנה אנטרלית יכול גם הוא להפחית במידה מסוימת את הפגיעה הכבדית.

'''SBBO''' - גדילת היתר של חיידקים במעי הדק נובעת מהפרעה בתנועתיות המעי הנותר, הרחבה וסטזיס והעדר מסתם אילאוצקלי. סיבוכים כתוצאה מ-SBBO כוללים תת ספיגה, חסר בוויטמינים מסיס שומן ( ADEK), 12B וחומצה פולית, טרנסלוקציה של חיידקים וספסיס, ואצידוזיס די-לקטית (כאשר החיידקים יוצרי די-לקטט, המצטבר בדם לרמות טוקסיות וגורם לתופעות נוירוטוקסיות).

הטיפול ב-SBBO כולל:
#רוטציה של טיפול אנטיביוטי (מטרונידזול, רספרים, צפלוספורינים, ריפקסימין, קוליסטין ).
#תפקיד פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה שנוי במחלקות. יש עבודות המראות תועלת, אך מצד שני תוארו מקרים של ספסיס עם מתן פרוביוטיקה.
#טיפול כירורגי.

'''ספסיס''' - משני לטרנסלוקציה של חיידקים מהמעי ומשני לקטטר ורידי מרכזי. מניעת זיהומים היא אחת המטרות המרכזיות בטיפול. שימוש ב-Ethanol lock לקטטר מרכזי נוסה כטיפול מונע במבוגרים ונצפתה הפחתה בתכיפות זיהומי הקטטר.

'''חסר רכיבים תזונתיים''' - עם שימוש ממושך ב-TPN עלולים להיווצר חסרים באבץ, בסידן, בסלניום, במגנזיום ובנחושת.

'''הפרשת יתר של חומצת הקיבה''' - משנית לכריתת מעי מסיבית ועלולה לגרום לדה-אקטיבציה של אנזימים פנקריאטיים, לתת ספיגה של שומן ולאובדן נוזלים במעי. חוסמי H2 ותרופות מסוג PPI נמצאים בשימוש קבוע בחולים אלה. אנלוגים לסומטוסטטין (אוקטראוטייד) גם הם בעלי פוטנציאל להפחתת הפרשות המעי. השימוש באוקטראוטייד בילדים עלול לגרום להפרעה בצמיחה ולהתפתחות אבני מרה.

==הטיפול הכירורגי בתסמונת המעי הקצר==

הטיפול הכירורגי בתסמונת המעי הקצרכולל שתי קטגוריות: ניתוחים שנועדו להאריך את זמן המעבר במעי ואלה שנועדו להגדיל את שטח פני המעי. בקצה הטווח של הניתוחים נמצאים ניתוחי השתלת מעיים.

כדי להאריך את זמן המעבר של חומרי מזון במעי ניתן ליצור שסתומים במעיים באמצעות טכניקות שונות שמטרתן להאט את מעבר המזון המעוכל במעי ולאפשר ספיגה רבה יותר של חומרי הזנה. ניתן לייצר שסתומים מסוג זה על ידי היפוך חלקים של המעי הדק וחיבורם ברצף, ובכך ליצור קטע עם פריסטלטיקה הפוכה. מצב זה גורם להאטת המעבר במעי ולעיכוב הפרשת חומרי המזון. ניתוחים אחרים יוצרים לולאות שגורמות לתוכן המעי לחזור לסירקולציה נוספת ובכך לאפשר ספיגה חוזרת.

כמו כן יש ניתוחים המייצרים היצרויות במעי שנותר או יוצרים מעין ספינקטרים המאטים את התרוקנות המעי. מניסיון של עבודות בנושא, לניתוחים אלה תחלואה וסיבוכים מרובים ולא מומלץ להשתמש בהם על בסיס שגרתי. כמו כן, ניתוחים אלה גורמים לריבוי יתר של חיידקים במעי ובכך גורמים לתחלואה ולסיכון של הילד.

לעומת זאת, ניתוחים שנועדו להגביר את כושר הספיגה של המעי יכולים להיות מוצלחים למדי בתנאי שנבחר חולים עם מעיים מורחבים. ניתוחים אלה כוללים יצירת היצרות מלאכותית של המעי כדי לגרום להרחבת המעי הקריבני. בהמשך מבוצע ניתוח שמאריך את שטח פני המעי. קיימים שני ניתוחים בולטים בתחום הזה, אחד קרוי STEP והשני ניתוח ע"ש ביאנקי. בניתוח הראשון יוצרים מספר אזורי היצרות במעי המורחב ובכך מאפשרים שהות ומגע ממושך יותר עם קטע מעי שלכאורה הוארך. בגישה השנייה חוצים את קטע המעי המורחב לשניים, יוצרים ממנו שני צינורות מעי ומחברים אותם בהמשכיות זה לזה. גם כאן למעשה מוכפל אורך המעי. התברר שניתוחים מסוג זה יכולים להביא לגמילה מוחלטת מהזנת העל ולאוטונומיה תזונתית בקרוב ל-70 אחוז מהחולים ולשיפור תזונתי ב-90 אחוז מהחולים. לכן, מומלץ ביצוע פעולות אלו בחולים עם מעי קצר כאשר המעי מורחב מספיק. בנוסף, לניתוחים אלה תחלואה נמוכה יחסית ורמת הבטיחות בהם גבוהה.

השתלת מעיים נועדה לחולים שבהם נכשלו גישות שמרניות יותר לטיפול. ניסיון בינלאומי עם השתלות מעי נבדק לאחרונה על ידי גרנט. הוא ניתח את התוצאות של 180 השתלות ב-170 חולים, כולל השתלת מעי מבודדת והשתלות מעי וכבד. התוצאות מראות תחלואה גבוהה (50 אחוז), אך עם שיעור ניכר של חולים בהשגת אוטונומיה תזונתית (40 אחוז). לפיכך, השתלת מעי שמורה למי שנכשלו באפשרויות טיפול אחרות ופיתחו סיבוכים מסכני חיים הקשורים ל-TPN.

התקדמות עתידית ביכולת דיכוי דחיית השתל אצל חולים אלה עשויה להפוך ניתוח זה לאלטרנטיבה אטרקטיבית יותר עבור חולים עם תסמונת המעי הקצר.

לסיכום, תסמונת המעי הקצר ואי ספיקת מעי הן מחלות מאתגרות הן למטופלים והן לצוות הרפואי. שיקום אפקטיבי של המעי דורש מעורבות של צוות רב תחומי הכולל גסטרואנטרולוג, דיאטנית, כירורג, זיהומולוג וצוות תומך של אחות ועו"ס. טיפול רב תחומי הוא הסטנדרט הטיפולי המקובל כיום במרכזים בעולם.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
#Uko V, et al. Short bowel syndrome in children. Pediatr Drugd 2012;14: 179-188.
# Bhatia J, et al. Medical management of short gut syndrome. J Perinatol 2010; 30, S2–S5
#Barclay AR, et al. Systematic review: medical and nutritional interventions for the management of intestinal failure and its resultant complications in children. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 175–184
#Duro D, et al. Overview of Pediatric Short Bowel Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:S33–S36
# Goulet O, et al. Causes and Management of Intestinal Failure in Children. GASTROENTEROL 2006;130:S16–S2
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/Article.aspx?f=12&s=2&id=3174 תסמונת המעי הקצר בילדים] TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר בתיה וייס, המרפאה הרב תחומית לתסמונת המעי הקצר, היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים; גב' בריג'יט כוכבי, ד"ר דניאל שינהר, המחלקה לכירורגיה ילדים, בית החולים אדמונד ולילי ספרא לילדים, תל השומר}}

[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]
[[קטגוריה: Themedical|*]]

טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations

2014-08-05T11:56:52Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה
|שם לועזי=Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

==תכשירים לא-אופיואידיים==

# [[Paracetamol]] יכול להיחשב כטיפול ,תרופתי התחלתי והמשכי בטיפול ב[[כאב]] מתמיד, בעיקר ב[[כאב שרירים]] (מוסקולוסקלטלי), היות והוכח פרופיל יעילות ובטיחות טובה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד מוחלטות: [[אי ספיקת כבד]] (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד יחסיות והזהרות: תפקודי כבד לא תקינים, [[אלכוהוליזם]] כרוני/תלותי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
## אין לעלות על מינון מקסימלי מומלץ של 4 גר' ל-24 שעות (יש לכלול בחישוב גם "מקורות נסתרים", כמו למשל בשילוב Paracetamol בכדורים שונים) (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# ניתן לשקול במקרים נדירים תרופות ספציפיות [[נוגדי דלקת לא סטרואידים|נוגדות דלקת לא-סטרואידיות]] (NSAIDs) ו[[מעכבים ספציפיים של COX2]], ברמת זהירות גבוהה, באנשים שנבחרו בקפידה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## בחירת המטופל: כאשר טיפולים (בטוחים) אחרים נכשלו, יש הוכחה לכך שיעדים טיפוליים לא הושגו לאורך זמן, הרווח מהטיפול עולה על הערכה מתמשכת של הסיכונים/סיבוכים (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).

;תרופות אחרות
# יש לשמור טיפול מערכתי מתמשך ב[[קורטיקוסטרואידים]] לחולים עם כאב המשויך לתסמונות דלקתיות או לכאבים בעצם על רקע סרטני. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (אוסטאוארתריטיס) אינו תמיד צריך להיחשב כתסמונת דלקתית אלא כשיש סימנים קליניים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם [[כאב נוירופתי]] מקומי מועמדים לטיפול מקומי עם [[Lidocaine]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם כאב מקומי לא נוירופתי יכולים להיות גם מועמדים לטיפול מקומי בLidocaine (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# כל החולים עם כאב מקומי מתמשך אחר לא נוירופתי יכולים להיות מועמדים לטיפול מקומי עם [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ניתן לשקול תכשירים מקומיים אחרים לתסמונות כאב אזורי כולל [[Capsaicin]]{{כ}} (Zostrix) או מנטול (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ייתכן שתכשירים רבים אחרים לתסמונות כאב ספציפיות ידרשו זהירות באנשים מבוגרים ודורשים מחקר נוסף (לדוגמה: [[Arthryl]]{{כ}} (Glucosamine sulfate){{כ}}, [[Chondroitin sulfate]], [[קנבינואידים]], [[בוטולינום טוקסין]], [[Clonidine]] (אגוניסט אדרנרגי α2), [[קלציטונין]], [[ויטמין D]], [[ביספוספונטים]] ו-[[Ketamine]]) (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# יש לשקול טיפול אופיואידי לכל החולים עם כאב בינוני-חמור, חוסר תפקודי הקשור לכאב או ירידה באיכות החיים בגלל הכאב (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).
# ניתן לטפל בחולים עם כאב תדיר או מתמשך מדי יום ביומו מסביב לשעון, במינון תלוי-זמן במטרה להגיע לאיזון בטיפול האופיואידי (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# קלינאים צריכים לצפות, להעריך ולזהות תופעות לוואי פוטנציאליות חמורות הקשורות לאופיואידים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# אין לעבור מינון בטוח מקסימלי של Paracetamol או נוגדי כאב לא סטרואידלים כאשר משתמשים בשילוב עם מינון קבוע של אופיואידים כחלק מהמערך הטיפולי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# כאשר נרשמים תכשירים אופיואידיים ארוכי טווח, יש לצפות לכאב מתפרץ, להעריך, למנוע ולטפל בתכשירים אופיואידיים קצרי טווח לפי הצורך (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להתחיל מתן [[Methadone]] תוך כדי טיטראציה זהירה, רק על ידי קלינאים המצויים בשימוש בו ומודעים לסכנותיו (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להעריך תקופתית חולים הנוטלים תכשירים אופיואידיים לגבי השגת היעדים הטיפוליים, תופעות לוואי חמורות ושימוש בטוח ואחראי בתרופה (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).

;תכשירים מסייעים (Adjuvant)
# כל החולים עם כאב נוירופתי הם מועמדים לטיפול משכך כאב בתכשירים מסייעים.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3334&sheetid=172 טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים: המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - 2009 ], מדיקל מדיה

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations

2014-07-30T17:09:40Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה
|שם לועזי=Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

==תכשירים לא-אופיואידיים==

# [[Paracetamol]] יכול להיחשב כטיפול ,תרופתי התחלתי והמשכי בטיפול ב[[כאב]] מתמיד, בעיקר ב[[כאב שרירים]] (מוסקולוסקלטלי), היות והוכח פרופיל יעילות ובטיחות טובה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד מוחלטות: [[אי ספיקת כבד]] (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד יחסיות והזהרות: תפקודי כבד לא תקינים, [[אלכוהוליזם]] כרוני/תלותי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
## אין לעלות על מינון מקסימלי מומלץ של 4 גר' ל-24 שעות (יש לכלול בחישוב גם "מקורות נסתרים", כמו למשל בשילוב Paracetamol בכדורים שונים) (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# ניתן לשקול במקרים נדירים תרופות ספציפיות [[נוגדי דלקת לא סטרואידים|נוגדות דלקת לא-סטרואידיות]] (NSAIDs) ו[[מעכבים ספציפיים של COX2]], ברמת זהירות גבוהה, באנשים שנבחרו בקפידה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## בחירת המטופל: כאשר טיפולים (בטוחים) אחרים נכשלו, יש הוכחה לכך שיעדים טיפוליים לא הושגו לאורך זמן, הרווח מהטיפול עולה על הערכה מתמשכת של הסיכונים/סיבוכים (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).

;תרופות אחרות
# יש לשמור טיפול מערכתי מתמשך ב[[קורטיקוסטרואידים]] לחולים עם כאב המשויך לתסמונות דלקתיות או לכאבים בעצם על רקע סרטני. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (אוסטאוארתריטיס) אינו תמיד צריך להיחשב כתסמונת דלקתית אלא כשיש סימנים קליניים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם [[כאב נוירופתי]] מקומי מועמדים לטיפול מקומי עם [[Lidocaine]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם כאב מקומי לא נוירופתי יכולים להיות גם מועמדים לטיפול מקומי בLidocaine (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# כל החולים עם כאב מקומי מתמשך אחר לא נוירופתי יכולים להיות מועמדים לטיפול מקומי עם [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ניתן לשקול תכשירים מקומיים אחרים לתסמונות כאב אזורי כולל [[Capsaicin]]{{כ}} (Zostrix) או מנטול (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ייתכן שתכשירים רבים אחרים לתסמונות כאב ספציפיות ידרשו זהירות באנשים מבוגרים ודורשים מחקר נוסף (לדוגמה: [[Arthryl]]{{כ}} (Glucosamine sulfate){{כ}}, [[Chondroitin sulfate]], [[קנבינואידים]], [[בוטולינום טוקסין]], [[Clonidine]] (אגוניסט אדרנרגי α2), [[קלציטונין]], [[ויטמין D]], [[ביספוספונטים]] ו-[[Ketamine]]) (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# יש לשקול טיפול אופיואידי לכל החולים עם כאב בינוני-חמור, חוסר תפקודי הקשור לכאב או ירידה באיכות החיים בגלל הכאב (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).
# ניתן לטפל בחולים עם כאב תדיר או מתמשך מדי יום ביומו ב-ATC, במינון תלוי-זמן במטרה להגיע לאיזון בטיפול האופיואידי (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# קלינאים צריכים לצפות, להעריך ולזהות תופעות לוואי פוטנציאליות חמורות הקשורות לאופיואידים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# אין לעבור מינון בטוח מקסימלי של Paracetamol או נוגדי כאב לא סטרואידלים כאשר משתמשים בשילוב עם מינון קבוע של אופיואידים כחלק מהמערך הטיפולי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# כאשר נרשמים תכשירים אופיואידיים ארוכי טווח, יש לצפות לכאב מתפרץ, להעריך, למנוע ולטפל בתכשירים אופיואידיים קצרי טווח לפי הצורך (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להתחיל מתן [[Methadone]] תוך כדי טיטראציה זהירה, רק על ידי קלינאים המצויים בשימוש בו ומודעים לסכנותיו (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להעריך תקופתית חולים הנוטלים תכשירים אופיואידיים לגבי השגת היעדים הטיפוליים, תופעות לוואי חמורות ושימוש בטוח ואחראי בתרופה (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).

;תכשירים מסייעים (Adjuvant)
# כל החולים עם כאב נוירופתי הם מועמדים לטיפול משכך כאב בתכשירים מסייעים.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3334&sheetid=172 טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים: המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - 2009 ], מדיקל מדיה

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations

2014-07-30T17:08:55Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה
|שם לועזי=Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

==תכשירים לא-אופיואידיים==

# [[Paracetamol]] יכול להיחשב כטיפול ,תרופתי התחלתי והמשכי בטיפול ב[[כאב]] מתמיד, בעיקר ב[[כאב שרירים]] (מוסקולוסקלטלי), היות והוכח פרופיל יעילות ובטיחות טובה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד מוחלטות: [[אי ספיקת כבד]] (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד יחסיות והזהרות: תפקודי כבד לא תקינים, [[אלכוהוליזם]] כרוני/תלותי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
## אין לעלות על מינון מקסימלי מומלץ של 4 גר' ל-24 שעות (יש לכלול בחישוב גם "מקורות נסתרים", כמו למשל בשילוב Paracetamol בכדורים שונים) (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# ניתן לשקול במקרים נדירים תרופות ספציפיות [[נוגדי דלקת לא סטרואידים|נוגדות דלקת לא-סטרואידיות]] (NSAIDs) ו[[מעכבים ספציפיים של COX2]], ברמת זהירות גבוהה, באנשים שנבחרו בקפידה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## בחירת המטופל: כאשר טיפולים (בטוחים) אחרים נכשלו, יש הוכחה לכך שיעדים טיפוליים לא הושגו לאורך זמן, הרווח מהטיפול עולה על הערכה מתמשכת של הסיכונים/סיבוכים (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).

;תרופות אחרות
# יש לשמור טיפול מערכתי מתמשך ב[[קורטיקוסטרואידים]] לחולים עם כאב המשויך לתסמונות דלקתיות או לכאבים בעצם על רקע סרטני. [[דלקת מפרקים ניוונית]] (אוסטאוארתריטיס) אינו תמיד צריך להיחשב כתסמונת דלקתית אלא כשיש סימנים קליניים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם [[כאב נוירופתי]] מקומי מועמדים לטיפול מקומי עם [[Lidocaine]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם כאב מקומי לא נוירופתי יכולים להיות גם מועמדים לטיפול מקומי בLidocaine (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# כל החולים עם כאב מקומי מתמשך אחר לא נוירופתי יכולים להיות מועמדים לטיפול מקומי עם [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ניתן לשקול תכשירים מקומיים אחרים לתסמונות כאב אזורי כולל [[Capsaicin]]{{כ}} (Zostrix) או מנטול (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ייתכן שתכשירים רבים אחרים לתסמונות כאב ספציפיות ידרשו זהירות באנשים מבוגרים ודורשים מחקר נוסף (לדוגמה: [[Arthryl]]{{כ}} (Glucosamine sulfate){{כ}}, [[Chondroitin sulfate]], [[קנבינואידים]], [[בוטולינום טוקסין]], [[Clonidine]] (אגוניסט אדרנרגי α2), [[קלציטונין]], [[ויטמין D]], [[ביספוספונטים]] [[Ketamine]]) (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# יש לשקול טיפול אופיואידי לכל החולים עם כאב בינוני-חמור, חוסר תפקודי הקשור לכאב או ירידה באיכות החיים בגלל הכאב (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).
# ניתן לטפל בחולים עם כאב תדיר או מתמשך מדי יום ביומו ב-ATC, במינון תלוי-זמן במטרה להגיע לאיזון בטיפול האופיואידי (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# קלינאים צריכים לצפות, להעריך ולזהות תופעות לוואי פוטנציאליות חמורות הקשורות לאופיואידים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# אין לעבור מינון בטוח מקסימלי של Paracetamol או נוגדי כאב לא סטרואידלים כאשר משתמשים בשילוב עם מינון קבוע של אופיואידים כחלק מהמערך הטיפולי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# כאשר נרשמים תכשירים אופיואידיים ארוכי טווח, יש לצפות לכאב מתפרץ, להעריך, למנוע ולטפל בתכשירים אופיואידיים קצרי טווח לפי הצורך (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להתחיל מתן [[Methadone]] תוך כדי טיטראציה זהירה, רק על ידי קלינאים המצויים בשימוש בו ומודעים לסכנותיו (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להעריך תקופתית חולים הנוטלים תכשירים אופיואידיים לגבי השגת היעדים הטיפוליים, תופעות לוואי חמורות ושימוש בטוח ואחראי בתרופה (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).

;תכשירים מסייעים (Adjuvant)
# כל החולים עם כאב נוירופתי הם מועמדים לטיפול משכך כאב בתכשירים מסייעים.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3334&sheetid=172 טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים: המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - 2009 ], מדיקל מדיה

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations

2014-07-29T17:27:46Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים, המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה
|שם לועזי=Pharmacological management of persistent pain in older persons, American geriatric society recommendations
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך={{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

==תכשירים לא-אופיואידיים==

# [[Paracetamol]] יכול להיחשב כטיפול פרמקולוגי התחלתי והמשכי בטיפול ב[[כאב]] מתמיד, בעיקר ב[[כאב מוסקולוסקלטלי]], היות והוכח פרופיל יעילות ובטיחות טובה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד מוחלטות: [[אי ספיקת כבד]] (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## התוויות נגד יחסיות והזהרות: תפקודי כבד לא תקינים, [[אלכוהוליזם]] כרוני/תלותי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
## אין לעלות על מינון מקסימלי מומלץ של 4 גר' ל-24 שעות (יש לכלול בחישוב גם "מקורות נסתרים", כמו למשל בשילוב Paracetamol בכדורים שונים) (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# ניתן לשקול במקרים נדירים תרופות ספציפיות נוגדות דלקת לא-סטרואידיות (NSAIDs) ומעכבים ספציפיים של COX2, ברמת זהירות גבוהה, באנשים שנבחרו בקפידה (רמת הוכחה גבוהה, המלצה חזקה).
## בחירת המטופל: כאשר טיפולים (בטוחים) אחרים נכשלו, יש הוכחה לכך שיעדים טיפוליים לא הושגו לאורך זמן, הרווח מהטיפול עולה על הערכה מתמשכת של הסיכונים/סיבוכים (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).

;תרופות אחרות
# יש לשמור טיפול מערכתח מתמשך ב[[קורטיקוסטרואידים]] לחולים עם כאב המשויך לתסמונות דלקתיות או לכאבים בעצם על רקע סרטני. [[אוסטאוארתריטיס]] אינו תמיד צריך להיחשב כתסמונת דלקתית אלא כשיש סימנים קליניים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם [[כאב נוירופתי]] מקומי מועמדים לטיפול מקומי עם [[Lidocaine]] (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# חולים עם כאב מקומי לא נוירופתי יכולים להיות גם מועמדים לטיפול מקומי בLidocaine (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# כל החולים עם כאב מקומי מתמשך אחר לא נוירופתי יכולים להיות מועמדים לטיפול מקומי עם נוגדי דלקת לא סטרואידלים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ניתן לשקול תכשירים מקומיים אחרים לתסמונות כאב אזורי כולל [[Capsaicin]]{{כ}} (Zostrix) או מנטול (רמת הוכחה בינונית, המלצה חלשה).
# ייתכן שתכשירים רבים אחרים לתסמונות כאב ספציפיות ידרשו זהירות באנשים מבוגרים ודורשים מחקר נוסף (לדוגמה: [[Arthryl]]{{כ}} (Glucosamine sulfate){{כ}}, [[Chondroitin sulfate]], [[קנבינואידים]], [[בוטולינום טוקסין]], [[Clonidine]] (אגוניסט אדרנרגי α2), [[קלציטונין]], [[ויטמין D]], [[ביספוספונטים]], [[Ketamine]]) (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# יש לשקול טיפול אופיואידי לכל החולים עם כאב בינוני-חמור, חוסר תפקודי הקשור לכאב או ירידה באיכות החיים בגלל הכאב (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חזקה).
# ניתן לטפל בחולים עם כאב תדיר או מתמשך מדי יום ביומו ב-ATC, במינון תלוי-זמן במטרה להגיע לאיזון בטיפול האופיואידי (רמת הוכחה נמוכה, המלצה חלשה).
# קלינאים צריכים לצפות, להעריך ולזהות תופעות לוואי פוטנציאליות חמורות הקשורות לאופיואידים (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# אין לעבור מינון בטוח מקסימלי של Paracetamol או נוגדי כאב לא סטרואידלים כאשר משתמשים בשילוב עם מינון קבוע של אופיואידים כחלק מהמערך הטיפולי (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# כאשר נרשמים תכשירים אופיואידיים ארוכי טווח, יש לצפות לכאב מתפרץ, להעריך, למנוע ולטפל בתכשירים אופיואידיים קצרי טווח לפי הצורך (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להתחיל מתן [[Methadone]] תוך כדי טיטראציה זהירה, רק על ידי קלינאים המצויים בשימוש בו ומודעים לסכנותיו (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).
# יש להעריך תקופתית חולים הנוטלים תכשירים אופיואידיים לגבי השגת היעדים הטיפוליים, תופעות לוואי חמורות ושימוש בטוח ואחראי בתרופה (רמת הוכחה בינונית, המלצה חזקה).

;תכשירים מסייעים (Adjuvant)
# כל החולים עם כאב נוירופתי הם מועמדים לטיפול אנלגטי בתכשירים מסייעים.

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3334&sheetid=172 טיפול פרמקולוגי בכאב מתמיד אצל אנשים מבוגרים: המלצות החברה האמריקאית לגריאטריה - 2009 ], מדיקל מדיה

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 19, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

שן אנקילוטית - טיפול ב-Treatment of ankylosed teeth by distraction osteogenesis - Distraction osteogenesis

2014-07-29T17:05:45Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שן אנקילוטית - טיפול ב-Distraction osteogenesis
|שם לועזי= Treatment of ankylosed teeth by distraction osteogenesis
|שמות נוספים=שן אנקילוטית -שיטת טיפול חדשה
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שריף עראידי, ד"ר צבי לסטר, ד"ר ליאון ארדקיאן {{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בריאות השן וחלל הפה}}

'''שימוש בשיטת Distraction Osteogenesis מניבה תוצאות יציבות וארוכות טווח'''

[[שן אנקילוטית]] מהווה מצב רציני הדורש התייחסות מיוחדת, במיוחד בשיניים הקדמיות{{הערה|שם=הערה11|}}.

הסיבה לאנקילוזיס של השן עדיין אינה ידועה. מחקרים רבים ניסו ללמוד מהי הסיבה להיווצרות מצב זה אך עד היום אין תשובה חד משמעית וברורה{{הערה|שם=הערה11}}. בין הגורמים ניתן למנות שינויים מטבוליים מקומיים בעצם הלסתות, כשל מקומי בבניית עצם, חבלה דנטאלית, גידי כימי או תרמי ויתר לחץ שנגרם ע"י הלשון{{הערה|שם=הערה12|}}.

ברוב המקרים אין אפשרות למשיכה אורתודונטית של השן. קיימות מספר דרכים טיפוליות, החל מעקירה ושמירת המרווח, שיקום המשנן תוך השארת השן האנקילוטיה וכלה בעקירת השן והשתלה מיידית{{הערה|שם=הערה1|Neville, Brad W.Oral and Maxillofacial Pathology .W.B Saunders Company 1995.}}.

==DO) Distraction Osteogenesis)==

Distraction Osteogenesis, הנקראת גם Callus distraction, היא טכניקה לשיקום פגמים/חוסרים גרמיים שהותאמה לאתרים רבים בשלד. השיטה תוארה לראשונה ע"י Ilizarov{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|IlizarovGA, Deviatov A A: Surgical lengthening of the shin with simultaneous cor¬rection of deformities. Ortop Travmatol Protez. 30(3):32-37,1969.}}. התהליך כולל העתקה הדרגתית ומבוקרת של מקטעי עצם שהופרדו ע"י חיתוך העצם (אוסטיאוטומיה)/שבר כירורגי מבוקר. הפער הנוצר עקב העתקת החלקים הגרמיים מתרפא על ידי מילוי בעצם חדשה.

==סקירה היסטורית==

הראשון שתיאר שיטה זו היה Codvilla בשנת 1905{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Codvilla A: On the means of lengthening in the lower limbs, the muscles and tissues which are shortened through deformity. Am J Orthop Surg 2:353,1905.}} אך בשנת 1940 יישם Llizamv את העיקרון שתואר לעיל להארכת עצמות ארוכות בשלד, והצליח להאריכן ללא צורך כשתלי עצם{{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה4|Ilizarov GA:The principles of the llizarov method. Bull Hosp Joint Dis Orthop Inst 48:1,1988.}} , {{הערה|שם=הערה5|llizarov, G.A.., and Ledyaev, VI.: The replacement of long tubular bone defects by lengthening distraction of one of the fragments. Clin Orthop Rel Res 280:7-10,1992}}

ב-1973 השתמשו Snyder ושות' בעיקרון של איליזרוב להארכת הלסת התחתונה של כלבים{{הערה|שם=הערה6|Snyder CC, Levine GA, Swanson HM, Browne EZ: Mandibular lengthening by gradual distraction: Preliminary report. Plast Reconstr Surg 5:506-508.1973}}.

בשנות ה-90 של המאה ה-20 פורסמו מחקרים רבים אודות השימוש בDistraction Osteogenesis באזור הפנים והלסתות, כאשר המובילים בתחום נחשבו Friedman ו-Constantino, אשר בעבודתם על כלבים הדגימו סגירת פגמים גרמיים בלסת התחתונה{{הערה|שם=הערה7|CostantinoPD, Friedman CD, ShindoML, etal: Experimental mandibular regrowth by distraction osteogenesis. Long-term results. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993 May; 119(5): 511-6}}.

ב-1992 היה McCarthy הראשון שהצליח להאריך מנדיבולה היפופלסטית בבני אדם, פרסום אשר היווה פריצת דרך בתחום{{הערה|שם=הערה8|}}.

בשנות ה־90 פורסמו גם עבודות בישראל, החשובה שבהן של פרופ' רחמיאלי, שהצליח לעשות דיסטרקשן כמקילה ומרכז הפנים{{הערה|שם=הערה13|}}.

==התהליך==

שבר כירורגי מבוצע באופן מכוון באזור בו השן האנקילוטית נמצאת. אופן ביצוע חתכי העצם הנו כזה אשר יכיל את מכלול האזור אשר חפצים בשינועו. בהמשך, מתקינים את התקן הDistraction Osteogenesis המתאים. זמן ההמתנה הבתר ניתוחי הנו 7-5 ימים ("תקופת המתנה/ Latency Phase"). לאחר המתנה ראשונית זו מתחילה תקופת המשיכה ("Distraction Phase"). בתקופה זו התקן הDistraction Osteogenesis מופעל על ידי המתרפא באופן עצמאי באמצעות סיבוב בורג פשוט. באופן זה, קצוות השבר הכירורגי מרוחקים זה מזה באופן איטי והדרגתי,

מן הראוי לציין כי בתקופה זו ניתן למצוא ברמה המיקרוסקופית התארגנות באזור הפער שבק הקצוות. נצפה אתור פיברוטי מרכזי -Fibrous Central zone - בעוד שמשני עבריו ניתן למצוא Mineralization Zone. סיבים זעירים של קולגן מתארגנים במקביל לכיוון הDistraction Osteogenesis ומהווים שלד/ פיגום לבניית עצם (איור 1).

[[קובץ:אנקילוטית1.png|ממוזער|מרכז|400px|איור 1:
Zonal structure of the distraction regenerate. Diagram demonstrating two zones of mineralization (mz) with longitudinally oriented primary osteons, divided by a fiorous interzone (tz) with collagen bundles directed parallel to the vector of distraction.]]

תהליך ההפעלה נמשך כשבוע ולאחריו יש תקופת המהנה,"Consolidation Phase". בתקופה זו העצם הראשונית שנוצרה משוחלפת לעצם בוגרת ותוך כשנה עד שנתיים העצם מבשילה לאיכות של העצם הסובבת{{הערה|שם=הערה9|}}.

היתרון הברור בשיטה המערבת Distraction Osteogenesis היא בניית העצם תוך כד תנועת האזור שנבחר ויציבותה של התוצאה.

==תיאור מקרה==

ילד בן 12, לאחר טיפול אורתודנטי ממושך. במהלך תאונת דרכים בה היה מעורב נפגע בפניו ושן מרכזית עליונה (שן מס׳ 11) עברה אנטרוזיה. הופנה לאורתודנט רק בחלוף ארבעה שבועות, לצורך משיכת השן. בבדיקת האורתודונט המטפל נמצא כי שן 11 עברה אנקילוזה. ניסיונות ביצוע משיכה אורתודונטית כמקובל נכשלו. אי לכך, הופנה לייעוץ וטיפול במחלקתנו. בבדיקה נמצא כי שן 11 באנטרוזיה מלאה. עדות לסגר קדמי פתוח, עקב ניסיונות האורתודונט למשיכת השן. צילום פנורמי הדגים את הסגר הקדמי הפתוח וגם את השן האנקילוטית עם הסמכים האורתודונטים (תמונה 1).

[[קובץ:אנקילוטית2.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה1]]

נקבעה תוכנית טיפול שכללה שלב כירורגי ושלב אורתודונטי: שימוש בעיקרון DO ומשיכה אורתודונטית.

'''osteocortkotomy''': בהרדמה כללית בוצעה חשיפת השן האנקילוטית באופן כירורגי, וכן יצירת חלון גרמי כשבהיקף הושארו 3-2 מ"מ עצם ובחוד השן 5 מ"מ, בשביל לשמור על ויטליות כמתואר כצילום{{הערה|שם=הערה2}} - כך שהתקבלה קובייה / En-block המכילה את השן והעצם (איור 2 ותמונות 5-2){{הערה|שם=הערה10|}}.

[[קובץ:אנקילוטית3.png|ממוזער|מרכז|400px|איור 2]]

הקוביה לא הופרדה ובוצעה רק קורטיקוטומיה. לאחר החשיפה והאוסטיאוקורטיקוטומיה הודבק סמך על השן האנקילוטית.

[[קובץ:אנקילוטית4.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 2]]

[[קובץ:אנקילוטית5.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 3]]

[[קובץ:אנקילוטית6.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 4]]

[[קובץ:אנקילוטית7.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 5]]

לאחר תקופה המתנה של 5 ימים - התחיל שלב ה-Distraction שבוצע ע"י גומיות אלסטיות שמשכו את השן בכיוון קו הסגר, wire (תמונות 7,6).

[[קובץ:אנקילוטית8.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 6]]

[[קובץ:אנקילוטית9.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 7]]

הגומיות הוחלפו באופן יומיומי ולאחר ארבעה שבועות השן הועתקה למקומה המקורי (תמונות 8-11)

[[קובץ:אנקילוטית10.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 8]]

[[קובץ:אנקילוטית11.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 9]]

[[קובץ:אנקילוטית12.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 10]]

[[קובץ:אנקילוטית13.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 11]]

לאחר תקופת המתנה של חודשיים בוצע תיקון הסגר הקדמי הפתוח.

[[קובץ:אנקילוטית14.png|מרכז|400px]]

==דיון==

Distraction Osteogenesis בהגדרתו הנו תהליך העתקת עצמות (במקרה זה עצם אלביאולרית ושן בתוכה) ע"י מכשור מוקטן המסוגל להזיז אותן. המכשור מורכב מבורג הפעלה ופלטות עיגון המקובעות לשני צדדי השבר הכירורגי ומופעל בקצב של 0.8-0.4 מ"מ ליום.

שימוש בדיסטרקציה מהווה יתרון עקב בניה הדרגתית של העצם והתאמה סימולטנית של הרקמות הסובבות ללא צורך בשתל עצם. החסרונות בשיטה זו הם אורך התהליך, היכול להימשך 4-3 חודשים, וההוצאה שאינה מיידית. כנוסף לכך יש צורך בהוצאה פלטות העיגון בשלב יותר מאוחר.

במקרה שלפנינו בוצעה מודיפיקציה של שיטת Osteogenesis distraction. השתמשנו בפוטנציאל הדיסטרקציה ללא שימוש במכשור מיוחד. "מכשיר הדיסטרקציה" אשר השתמשנו בו היה גומיות אלסטיות, שבעזרתן משכנו את השן למקומה.

לדעתנו, למרות שלא מדובר בדיסטרקציה קונבינציונלית, שיטה זו מהווה פתרון מצוין לטיפול בשן אנקילוטית אשר אינו מצריך שלב ניתוחי נוסף להוצאה המכשור ומספק תוצאה מוצלחת ויציבה.

'''לסיכום:''' השימוש במשיכה אלסטית המבוססת על עקרונות המתיחה הגרמית של איליזרוב, יכולה להניב תוצאות יציבות וארוכות טווח.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר שריף עראידי, רופא בכיר, המחלקה לכירורגית פה ולסתות, המרכז הרפואי ע"ש פדה, פוריה, טבריה{{ש}}ד"ר צבי לסטר, מנהל המחלקה לכירורגית פה ולסתות, המרכז הרפואי ע"ש פדה, פוריה, טבריה.{{ש}}ד"ר ליאון ארדקיאן, רופא בכיר, המחלקה לכירורגית פה ולסתות, מנהל השירות לכירורגיה אנדוסקופית וזעיר פולשנית, רמב"ם - הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב העת Dental כתב עת רופאי השיניים בישראל, מאי 2013, גיליון מס' 25'''</center>

[[קטגוריה: רפואת הפה והשיניים]]
[[קטגוריה: Themedical]]

שן אנקילוטית - טיפול ב-Treatment of ankylosed teeth by distraction osteogenesis - Distraction osteogenesis

2014-07-29T17:03:46Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שן אנקילוטית - טיפול ב-Distraction osteogenesis
|שם לועזי= Treatment of ankylosed teeth by distraction osteogenesis
|שמות נוספים=שן אנקילוטית -שיטת טיפול חדשה
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר שריף עראידי, ד"ר צבי לסטר, ד"ר ליאון ארדקיאן {{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בריאות השן וחלל הפה}}

[[שן אנקילוטית]] מהווה מצב רציני הדורש התייחסות מיוחדת, במיוחד בשיניים הקדמיות{{הערה|שם=הערה11|}}.

הסיבה לאנקילוזיס של השן עדיין אינה ידועה. מחקרים רבים ניסו ללמוד מהי הסיבה להיווצרות מצב זה אך עד היום אין תשובה חד משמעית וברורה{{הערה|שם=הערה11}}. בין הגורמים ניתן למנות שינויים מטבוליים מקומיים בעצם הלסתות, כשל מקומי בבניית עצם, חבלה דנטאלית, גידי כימי או תרמי ויתר לחץ שנגרם ע"י הלשון{{הערה|שם=הערה12|}}.

ברוב המקרים אין אפשרות למשיכה אורתודונטית של השן. קיימות מספר דרכים טיפוליות, החל מעקירה ושמירת המרווח, שיקום המשנן תוך השארת השן האנקילוטיה וכלה בעקירת השן והשתלה מיידית{{הערה|שם=הערה1|Neville, Brad W.Oral and Maxillofacial Pathology .W.B Saunders Company 1995.}}.

==DO) Distraction Osteogenesis)==

Distraction Osteogenesis, הנקראת גם Callus distraction, היא טכניקה לשיקום פגמים/חוסרים גרמיים שהותאמה לאתרים רבים בשלד. השיטה תוארה לראשונה ע"י Ilizarov{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|IlizarovGA, Deviatov A A: Surgical lengthening of the shin with simultaneous cor¬rection of deformities. Ortop Travmatol Protez. 30(3):32-37,1969.}}. התהליך כולל העתקה הדרגתית ומבוקרת של מקטעי עצם שהופרדו ע"י חיתוך העצם (אוסטיאוטומיה)/שבר כירורגי מבוקר. הפער הנוצר עקב העתקת החלקים הגרמיים מתרפא על ידי מילוי בעצם חדשה.

==סקירה היסטורית==

הראשון שתיאר שיטה זו היה Codvilla בשנת 1905{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Codvilla A: On the means of lengthening in the lower limbs, the muscles and tissues which are shortened through deformity. Am J Orthop Surg 2:353,1905.}} אך בשנת 1940 יישם Llizamv את העיקרון שתואר לעיל להארכת עצמות ארוכות בשלד, והצליח להאריכן ללא צורך כשתלי עצם{{הערה|שם=הערה2}} , {{הערה|שם=הערה4|Ilizarov GA:The principles of the llizarov method. Bull Hosp Joint Dis Orthop Inst 48:1,1988.}} , {{הערה|שם=הערה5|llizarov, G.A.., and Ledyaev, VI.: The replacement of long tubular bone defects by lengthening distraction of one of the fragments. Clin Orthop Rel Res 280:7-10,1992}}

ב-1973 השתמשו Snyder ושות' בעיקרון של איליזרוב להארכת הלסת התחתונה של כלבים{{הערה|שם=הערה6|Snyder CC, Levine GA, Swanson HM, Browne EZ: Mandibular lengthening by gradual distraction: Preliminary report. Plast Reconstr Surg 5:506-508.1973}}.

בשנות ה-90 של המאה ה-20 פורסמו מחקרים רבים אודות השימוש בDistraction Osteogenesis באזור הפנים והלסתות, כאשר המובילים בתחום נחשבו Friedman ו-Constantino, אשר בעבודתם על כלבים הדגימו סגירת פגמים גרמיים בלסת התחתונה{{הערה|שם=הערה7|CostantinoPD, Friedman CD, ShindoML, etal: Experimental mandibular regrowth by distraction osteogenesis. Long-term results. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993 May; 119(5): 511-6}}.

ב-1992 היה McCarthy הראשון שהצליח להאריך מנדיבולה היפופלסטית בבני אדם, פרסום אשר היווה פריצת דרך בתחום{{הערה|שם=הערה8|}}.

בשנות ה־90 פורסמו גם עבודות בישראל, החשובה שבהן של פרופ' רחמיאלי, שהצליח לעשות דיסטרקשן כמקילה ומרכז הפנים{{הערה|שם=הערה13|}}.

==התהליך==

שבר כירורגי מבוצע באופן מכוון באזור בו השן האנקילוטית נמצאת. אופן ביצוע חתכי העצם הנו כזה אשר יכיל את מכלול האזור אשר חפצים בשינועו. בהמשך, מתקינים את התקן הDistraction Osteogenesis המתאים. זמן ההמתנה הבתר ניתוחי הנו 7-5 ימים ("תקופת המתנה/ Latency Phase"). לאחר המתנה ראשונית זו מתחילה תקופת המשיכה ("Distraction Phase"). בתקופה זו התקן הDistraction Osteogenesis מופעל על ידי המתרפא באופן עצמאי באמצעות סיבוב בורג פשוט. באופן זה, קצוות השבר הכירורגי מרוחקים זה מזה באופן איטי והדרגתי,

מן הראוי לציין כי בתקופה זו ניתן למצוא ברמה המיקרוסקופית התארגנות באזור הפער שבק הקצוות. נצפה אתור פיברוטי מרכזי -Fibrous Central zone - בעוד שמשני עבריו ניתן למצוא Mineralization Zone. סיבים זעירים של קולגן מתארגנים במקביל לכיוון הDistraction Osteogenesis ומהווים שלד/ פיגום לבניית עצם (איור 1).

[[קובץ:אנקילוטית1.png|ממוזער|מרכז|400px|איור 1:
Zonal structure of the distraction regenerate. Diagram demonstrating two zones of mineralization (mz) with longitudinally oriented primary osteons, divided by a fiorous interzone (tz) with collagen bundles directed parallel to the vector of distraction.]]

תהליך ההפעלה נמשך כשבוע ולאחריו יש תקופת המהנה,"Consolidation Phase". בתקופה זו העצם הראשונית שנוצרה משוחלפת לעצם בוגרת ותוך כשנה עד שנתיים העצם מבשילה לאיכות של העצם הסובבת{{הערה|שם=הערה9|}}.

היתרון הברור בשיטה המערבת Distraction Osteogenesis היא בניית העצם תוך כד תנועת האזור שנבחר ויציבותה של התוצאה.

==תיאור מקרה==

ילד בן 12, לאחר טיפול אורתודנטי ממושך. במהלך תאונת דרכים בה היה מעורב נפגע בפניו ושן מרכזית עליונה (שן מס׳ 11) עברה אנטרוזיה. הופנה לאורתודנט רק בחלוף ארבעה שבועות, לצורך משיכת השן. בבדיקת האורתודונט המטפל נמצא כי שן 11 עברה אנקילוזה. ניסיונות ביצוע משיכה אורתודונטית כמקובל נכשלו. אי לכך, הופנה לייעוץ וטיפול במחלקתנו. בבדיקה נמצא כי שן 11 באנטרוזיה מלאה. עדות לסגר קדמי פתוח, עקב ניסיונות האורתודונט למשיכת השן. צילום פנורמי הדגים את הסגר הקדמי הפתוח וגם את השן האנקילוטית עם הסמכים האורתודונטים (תמונה 1).

[[קובץ:אנקילוטית2.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה1]]

נקבעה תוכנית טיפול שכללה שלב כירורגי ושלב אורתודונטי: שימוש בעיקרון DO ומשיכה אורתודונטית.

'''osteocortkotomy''': בהרדמה כללית בוצעה חשיפת השן האנקילוטית באופן כירורגי, וכן יצירת חלון גרמי כשבהיקף הושארו 3-2 מ"מ עצם ובחוד השן 5 מ"מ, בשביל לשמור על ויטליות כמתואר כצילום{{הערה|שם=הערה2}} - כך שהתקבלה קובייה / En-block המכילה את השן והעצם (איור 2 ותמונות 5-2){{הערה|שם=הערה10|}}.

[[קובץ:אנקילוטית3.png|ממוזער|מרכז|400px|איור 2]]

הקוביה לא הופרדה ובוצעה רק קורטיקוטומיה. לאחר החשיפה והאוסטיאוקורטיקוטומיה הודבק סמך על השן האנקילוטית.

[[קובץ:אנקילוטית4.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 2]]

[[קובץ:אנקילוטית5.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 3]]

[[קובץ:אנקילוטית6.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 4]]

[[קובץ:אנקילוטית7.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 5]]

לאחר תקופה המתנה של 5 ימים - התחיל שלב ה-Distraction שבוצע ע"י גומיות אלסטיות שמשכו את השן בכיוון קו הסגר, wire (תמונות 7,6).

[[קובץ:אנקילוטית8.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 6]]

[[קובץ:אנקילוטית9.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 7]]

הגומיות הוחלפו באופן יומיומי ולאחר ארבעה שבועות השן הועתקה למקומה המקורי (תמונות 8-11)

[[קובץ:אנקילוטית10.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 8]]

[[קובץ:אנקילוטית11.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 9]]

[[קובץ:אנקילוטית12.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 10]]

[[קובץ:אנקילוטית13.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 11]]

לאחר תקופת המתנה של חודשיים בוצע תיקון הסגר הקדמי הפתוח.

[[קובץ:אנקילוטית14.png|מרכז|400px]]

==דיון==

Distraction Osteogenesis בהגדרתו הנו תהליך העתקת עצמות (במקרה זה עצם אלביאולרית ושן בתוכה) ע"י מכשור מוקטן המסוגל להזיז אותן. המכשור מורכב מבורג הפעלה ופלטות עיגון המקובעות לשני צדדי השבר הכירורגי ומופעל בקצב של 0.8-0.4 מ"מ ליום.

שימוש בדיסטרקציה מהווה יתרון עקב בניה הדרגתית של העצם והתאמה סימולטנית של הרקמות הסובבות ללא צורך בשתל עצם. החסרונות בשיטה זו הם אורך התהליך, היכול להימשך 4-3 חודשים, וההוצאה שאינה מיידית. כנוסף לכך יש צורך בהוצאה פלטות העיגון בשלב יותר מאוחר.

במקרה שלפנינו בוצעה מודיפיקציה של שיטת Osteogenesis distraction. השתמשנו בפוטנציאל הדיסטרקציה ללא שימוש במכשור מיוחד. "מכשיר הדיסטרקציה" אשר השתמשנו בו היה גומיות אלסטיות, שבעזרתן משכנו את השן למקומה.

לדעתנו, למרות שלא מדובר בדיסטרקציה קונבינציונלית, שיטה זו מהווה פתרון מצוין לטיפול בשן אנקילוטית אשר אינו מצריך שלב ניתוחי נוסף להוצאה המכשור ומספק תוצאה מוצלחת ויציבה.

'''לסיכום:''' השימוש במשיכה אלסטית המבוססת על עקרונות המתיחה הגרמית של איליזרוב, יכולה להניב תוצאות יציבות וארוכות טווח.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר שריף עראידי, רופא בכיר, המחלקה לכירורגית פה ולסתות, המרכז הרפואי ע"ש פדה, פוריה, טבריה{{ש}}ד"ר צבי לסטר, מנהל המחלקה לכירורגית פה ולסתות, המרכז הרפואי ע"ש פדה, פוריה, טבריה.{{ש}}ד"ר ליאון ארדקיאן, רופא בכיר, המחלקה לכירורגית פה ולסתות, מנהל השירות לכירורגיה אנדוסקופית וזעיר פולשנית, רמב"ם - הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה}}

<center>'''פורסם בכתב העת Dental כתב עת רופאי השיניים בישראל, מאי 2013, גיליון מס' 25'''</center>

[[קטגוריה: רפואת הפה והשיניים]]
[[קטגוריה: Themedical]]

איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים - Pit and fissure sealants for preventing dental decay

2014-07-29T16:39:57Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים
|שם לועזי= Pit and fissure sealants for preventing dental decay
|שמות נוספים=איטומי חריצים וחרירים - עבר ועתיד
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אורי זילברמן {{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בריאות השן וחלל הפה}}
שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנות ומלתעות. יש להתייחם ל[[איטומי חריצים]] כשחזור לכל דבר ולבצע מעקבים תקופתיים.

מחלת ה[[עששת]] היא מחלה חיידקית, כרונית, המועברת מדור לדור בצורה אנכית ובין בני אותו דור בצורה אופקית. המחלה היא בעלת נפיצות של מעל 90% באוכלוסייה המערבית ופוגעת בעיקר בחומר השן הקשה. בשנות ה-70 וה-80 של המאה הקודמת זוהתה ירידה בשכיחות המחלה בארצות מתפתחות בקבוצת הילדים והמתבגרים הצעירים{{הערה|שם=הערה13|Petersson GH, Bratthall D. 1996. The caries decline: a review of reviews. Europ J oral Scien.436-443.}}, אולם מאז, הירידה בשכיחות המחלה נבלמה ובחלק מהמדינות נצפתה עלייה בשכיחות המחלה{{הערה|שם=הערה9|Haugejorden O, MagneBirkeland J. 2006. Ecological time-trend analysis of caries experience at 12 years of age and caries incidence from age 12 to 18 years: Noeway 1985-2004. Acta Odontol Scand. 64:368-375.}}. בילדי גיל בית ספר יסודי, רוב מוקדי ה[[עששת]] החדשים, עד 90% מהם, מופיעים בחריצים וחרירים של טוחנות קבועות{{הערה|שם=הערה6|Brown LJ, Selwitz RH. 1995. The impact of recent changes in the epidemiology of dental caries on guidelines for the use of dental sealants. J Public Health Dent. 55:274-291.}}. ההגנה הראשונית באזור חרירים וחריצים היא על ידי שימוש בחומרים המונעים את התפתחות הנגע העששתי באזורים אלה. מבנה החריצים המרכזיים כטוחנות, כאשר הוא עמוק וצר (תמונה מס׳ 1), אינו מאפשר חדירה של סיבי מברשת השיניים לתחתיתו ומעודד פעילות עששתית.

[[קובץ:איטומי_חריצים1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1. חריץ מרכזי בטוחנת ראשונה קבועה. יש לשים לב לקרבת תחתית החריץ ל-DEJ (מארכיון ד"ר אליהו מס)]]

==סוגי איטומי החרירים והחריצים הקיימים בשוק==

איטומי חריצים וחרירים פותחו בשנות ה-60 של המאה הקודמת על מנת להגן על חרירים וחריצים במשטחים לעיסיים של טוחנות ומלתעות מפני התקפה עששתית. תפקידם למנוע חדירה של חיידקים, תוצרי מזון ורוק לתוך החריצים ועל יד כך לעצור את הפעילות העששתית בתוך החריצים ובתחתיתם. שני סוגים עיקרים של איטומי חריצים קיימים בשוק: איטומי חרירים וחריצים המבוםסים על [[Razin]]{{כ}} (Phentermine), ואיטומי חרירים וחריצים המבוססים על יונומר הזכוכית (Glass ionoiner). קיים סוג נוסף המבוסס על קומפומר (Compomer), שהוא תערובת של חומר מרוכב ויונומר הזכוכית (Composite and Glass ionomer){{כ}}. 4 דורות של איטומי החרירים והחריצים המבוססים על [[Razin]] הופיעו לאורך התקופות:
*דור ראשון - חומר שעבר שפעול בעזרה אור אולטרא-סגול
*דור שני - חומרים שעברו שפעל עצמי לאחר הערבוב, דוגמא- [[Deiton]], (תמונה 2),
*דור שלישי - חומר שעבר שפעול על יד אור ונראה באורכי גל של הצבע הכחול, דוגמא - [[Heiioseai]] (תמונה 3).
*דור רביעי - חומר דומה לדור השלישי בתוספת [[פלואוריד]].

[[קובץ:איטומי_חריצים2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 2. איטום דור שני(Deiton)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים3.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 3. איטום דור שלישי(Heiioseai) לאתר 3 שנים. יש לשים לב לצביעה בחריץ הדיסטלי]]

דור ראשון אינו משווק ואילו היעילות של תוספת הפלואוריד באיטומי חריצים המבוססים על [[Razin]] מוטלת בספק{{הערה|שם=הערה7|Carlsson A, Petersson M, Twetman S. 1997.2-year clinical performance of a fluoride-containing fissure sealant in young schoolchildren at caries risk. Am J Dent. 10:115-119.}}. היעילות של חומרי האיטום המבוססים על Razin קשורה קשר ישיר בקיום האיטום בצורה מושלמת לאורך זמן.

סוג שני של חומר איטום חרירים וחריצים מבוסס על יונומר הזכוכית, חומר שהוכנס לתחום רפואה השיניים על יד McLean and Wilson בשנת 1974{{הערה|שם=הערה11|McLean JW, Wilson AD. 1974. Fissure sealing and filling with an adhesive glass-ionomer cement. Brit Dent J. 136:269-275.}} (תמונה 4 ו־4א).

[[קובץ:איטומי_חריצים4.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית - Fuji triage{{כ}}(GC)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים4א.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4א. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית, דור ישן, אחרי 5 שנים - Fuji VII)]]

יונומר הזכוכית (Glass-ionomer) יוצר קשרים כימיים עם זגוגית השיניים על יד קבוצות קרבוקסיליות (-C00) המתחברות ל[[סידן]] (תמונה 5), ומשחרר פלואוריד לאורך זמן.

[[קובץ:איטומי_חריצים5.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 5. החיבור הכימי בין יונומר הזכוכית לסידן שבזגוגית]]

==אחיזה ויעילות של חומרי האיטום==

כאשר מדברים על הצלחה קלינית של חומרי איטום החריצים והחרירים יש להבחין בין שני נושאים נפרדים:
#אחיזה של חומר האיטום על פני השן (Retention)
#השפעת חומר האיטום על הפעילות העששתיח בחריצים וחרירים של מלתעות וטוחנות (Effectiveness).

==איטום חריצים מבוססי רזין==

יעילות חומרי האיטום המבוססים על Razin נבדקה{{הערה|שם=הערה12|Mejarel, Lingstrom P, Petersson LG etal. 2003. Caries preventive effect of fissure sealants: a systematic review. Acta Odontol Scand. 61:321-330.}} והיא קשורה באורך החיים של האיטום על פני השן{{הערה|שם=הערה14|Ripa LW. 1993. Sealants revisited: an update of the effectiveness of pit-and-fissure sealants. Caries Res. 27:77-82.}}. ההנחה הרווחת היום היא שאיטומי חריצים מבוססי [[Razin]] הם בטוחים. בעבר הועלו ספקות לגבי שחרור מולקולות דמויות [[אסטרוגן]] מהאיטומים מבוססי Razin, אך בדיקות עדכניות הראו שאין סכנה לילדים{{הערה|שם=הערה3|Azarpazhooh A, Main PA. 2008. Is there a risk of harm or toxicity in the placement of pit and fissure sealant materials? A systematic review. J Can Dent Assoc. 74:179-183.}}. שיעורי הצלחת האחיזה של איטומי חריצים מבוססי Razin:
* 93%-79% לאחר 12 חודשים
* 85%-71% לאחר 24 חודשים
* 80%-61% לאחר 36 חודשים
* 52% לאחר 48 חודשים
*39% לאחר 108 חודש{ים{הערה|שם=הערה1|Ahovou-Saloranta A, Hiiri A, Nordblad A etal. 2008. Pit and fissure sealants for pre¬venting dental decay in the permanent teeth of children and adolescents. Cochrane Database of Sys Rev, Oct 8(4), CD001830.}}.

אחת הבעיות במחקרים שבדקו אחיזה היא שההצלחה נקבעת קלינית בלבד ללא בדיקה רנטגנית. קיימים מקרים בהם פינה של האיטום נשברת במהלך השנים ומתחת מתחיל תהליך עששתי נרחב (תמונה 6).

[[קובץ:איטומי_חריצים6.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 6. התהליך העששתי המתרחש באזורי שבר של איטומים מבוססי Razin]]

בנוסף, אבחון תהליך עששתי בחריצים עמוקים ליד איטום או באזור בו האיטום חסר, אינו חד משמעי. גם הפעילות העששתית של אוכלוסיית הנבדקים לא צוינה בחלק גדול של המחקרים, כך שהיו מקרים בהם הונחו איטומי חריצים באוכלוסיות עם פעילות עששתית נמוכה ועם סיכון נמוך לפתח נגעים עששתיים בחריצים. יעילות חומרי האיטום מבוססי [[Razin]] במניעת נגעים עששתיים בחריצים נעה כין 87% בתקופה של 12 חודשים ועד 60% לאחר 54-48 חודשים. לאחר 9 שנים 27% מהמשטחים עליהם הונח איטום הראו נגע עששתי לעומת 77% מהמשטחים ללא איטום{{הערה|שם=הערה5|Bravo M, Montero J, Bravo JJ et al. 2005. Sealant and fluoride varnish in caries: a randomized trial. Dent Res. 84:1138-1143.}},

==איטומי חריצים וחרירים מבוססי יונומר הזכוכית==

כמות המחקרים שבדקו את האיטומים המבוססים יונומר הזכוכית מעטה יחסית. רק שמונה מחקרים השוו את איטומי חריצים המבוססים ינומר הזכוכית לעומת איטומי חריצים המבוססים Razin. מתוכם, כשלושה איטומי חריצים מבוססי [[Razin]] היו יעילים יותר, בשניים איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית היו יעילים יותר ובשלושה נוספים לא נמצא הבדל. לאחר 5 שנים נמצא שאיטום מבוסס יונומר הזכוכית עדיף{{הערה|שם=הערה4|Beiruti N, Frencken JE, van't Hof MA etal. 2006. Caries-preventive effect of a one time application of compositr resin and glass ionomer sealants after 5 years. Caries Res. 40:52-59.}}, ולאחר 7 שנים לא נמצא הבדל סטטיסטי בין שני סוגי האיטומים{{הערה|שם=הערה8|ForssH, Halme E. 1998. Retentionof a glass-ionomer cement and a resin-based fissure sealant and effect on carious outcome after 7 years. Comm Dent Oral Epidem. 26:21-25.}}.

==העתיד==

מחקרים חדשים הוכיחו שאיטום חריצים המבוסס על יונומר הזכוכית המשחרר יוני פלואוריד לתוך החריץ משפיע על סביבת החריץ וגורם למילויו על יד חומר מסויד דמוי זגוגית{{הערה|שם=הערה15|Van Duinen RN, Davidson CL, DeGee AJ, Feilzer AJ 2004. In situ transformation of glass-ionomer into an enamel like material. Am J Dent. 17:223-227.}} (תמונה 7).

[[קובץ:איטומי_חריצים7.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 7. חריץ של טוחנת לאחר איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית למשך שנתיים. יש לשים לב לחומר הקשה הממלא את החריץ ומבטל את הצורך באיטום חריצים]]

מלוי החריץ עם חומר דמוי זגוגית ימנע חדירה של חיידקים וחומרי מזון לתוך חריץ ויקטין את הצורך להגן על החריץ בעתיד מפני התקפה עששתית. בנוסף נמצא שמבחינת יעילות, שני סוגי איטומי החריצים מונעים נגעים עששתיים חדשים במידה דומה. מדוע, אם כך, להשתמש בחומרי האיטום מבוססי יונומר הזכוכית?

#נוחות בעבודה - הנחת איטומים המבוססים על יונומר הזכוכית דורשת פחות צעדים והיא מהירה יותר. שלבי הנחת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית כוללים:
##ניקוי פני החריץ עם תמיסת סודיום היפו-כלוריד (Naocl) או כלורהקסידן למשך 10 שניות בעזרת מברשת,
##שטיפה,
##ייבוש לא מלא (יש להשאיר לחות על פני השן),
##הנחת האיטום ודחיסתו בעזרת האצבע לתוך החריץ,
##חימום החומר בעזרת מנורת אור למשך 60 שניות.
#שחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום משפיע הן על החריץ עליו החומר הונח והן על כל סביבת השן הקרובה למשך זמן ארוך.
#התקופה הקריטית להיווצרות נגע עששתי בחריצים עמוקים היא מייד לאחר בקיעת הטוחנות, כאשר הזגוגית לא סיימה את ההתבגרות הסופית ולעיתים חלק מהכותרת עדין מכוסה ברקמת חניכיים. בתקופה זו אין אפשרות להשתמש באיטומי חריצים מבוססי Razin, מאחר ואין אפשרות לקבל יובש מוחלט, הנדרש לצורך אחיזה של איטומים אלה. מחקר חדש בדק אחיזה ויעילות של איטומי חריצים מבוססי Razin לעומת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית לאחר 24 חודשים בטוחנות שלא סיימו בקיעה. נמצא שהאחיזה של שני סוגי האיטומים הייתה זהה, אך בשיניים עליהם הונחו איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית לא התפתחו נגעים עששתיים גם במקרים בהם נפלו האיטומים. לעומת זאת בקבוצה השנייה אובחנה דמינרליזציה של הזגוגית במקרים בהם האיטומים מבוססי הRazin נפלו{{הערה|שם=הערה2|Antonson SA, Antonson DE, Brener Set al. 2012. Twenty-four month clinical evalu¬ation of fissure sealants on partially erupted permanent first molars: glass-ionomer versus resin-based sealant. J Am Dent Assoc. 143:115-122.}}.

==סיכום==

שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנת ובמלתעות. הנחת איטומים מבוססת על הערכה פרטנית של הסיכון הקיים ל[[עששת]] ועל אבחנה קלינית של חריצים וחרירים עמוקים המועדים לפתח נגע עששתי. המדיניות שחייבים להניח איטום חריצים על כל טוחנת ומלתעה חדשה שבקעה, פגה מהעולם. יש להתייחס לאיטומי חריצים כשחזור לכל דבר ויש לבצע מעקבים תקופתיים. במקרים של שבר איטומים או צביעה בשוליים של איטומים מבוססי [[Razin]] יש להחליף את האיטום. אין לצאת מתוך הנחה שאיטום חריצים אמור להישאר על פני השן עד סוף חיי השן.

לאור הפיתוח החדש של איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית יש לשקול להשתמש בהם:
#בכל טוחנת או מלתעה שמצריכה איטום חריצים כאשר השן לא בקעה לחלוטין.
#כאשר הערכת הסיכון לעששת היא גבוהה ושחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום ישפיע על החריץ וימלא אותו בחומר דמוי זגוגית, וישפיע הן על סביבת השן להורדת פעלוה עששתית.

תוצאות מחקרים הראו שהיעילות של שני סוגי האיטום זהה, אלם קלות ונוחות העבודה עם איטום המבוסם יונומר זכוכית, הפרשת הפלואוריד והיכולת להשפיע על חוזק החומר האישום על ידי הכנסת אנרגיה (חימום){{הערה|שם=הערה10|KleverlaanCJ, van Duinen R, Feilzer AJ. 2004. Mechanical properties of glass ionomer cements affected by curing method. Dent mater. 20:45-50.}}, הופכים אותו לחומר יעיל במניעת הופעת נגעים עששתיים כחריצים וחרירים של טוחנות ומלתעות.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד״ר אורי זילברמן, מנהל מרפאת שיניים לילדים, המרכז הרפואי ע"ש ברזילי, אשקלון}}

<center>'''פורסם בכתב העת Dental כתב עת רופאי השיניים בישראל, מאי 2013, גיליון מס' 25'''</center>

[[קטגוריה: רפואת הפה והשיניים]]
[[קטגוריה: Themedical]]

איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים - Pit and fissure sealants for preventing dental decay

2014-07-29T16:37:45Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים
|שם לועזי= Pit and fissure sealants for preventing dental decay
|שמות נוספים=איטומי חריצים וחרירים - עבר ועתיד
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אורי זילברמן {{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בריאות השן וחלל הפה}}
שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנות ומלתעות. יש להתייחם ל[[איטומי חריצים]] כשחזור לכל דבר ולבצע מעקבים תקופתיים.

מחלת ה[[עששת]] היא מחלה חיידקית, כרונית, המועברת מדור לדור בצורה אנכית ובין בני אותו דור בצורה אופקית. המחלה היא בעלת נפיצות של מעל 90% באוכלוסייה המערבית ופוגעת בעיקר בחומר השן הקשה. בשנות ה-70 וה-80 של המאה הקודמת זוהתה ירידה בשכיחות המחלה בארצות מתפתחות בקבוצת הילדים והמתבגרים הצעירים{{הערה|שם=הערה13|Petersson GH, Bratthall D. 1996. The caries decline: a review of reviews. Europ J oral Scien.436-443.}}, אולם מאז, הירידה בשכיחות המחלה נבלמה ובחלק מהמדינות נצפתה עלייה בשכיחות המחלה{{הערה|שם=הערה9|Haugejorden O, MagneBirkeland J. 2006. Ecological time-trend analysis of caries experience at 12 years of age and caries incidence from age 12 to 18 years: Noeway 1985-2004. Acta Odontol Scand. 64:368-375.}}. בילדי גיל בית ספר יסודי, רוב מוקדי ה[[עששת]] החדשים, עד 90% מהם, מופיעים בחריצים וחרירים של טוחנות קבועות{{הערה|שם=הערה6|Brown LJ, Selwitz RH. 1995. The impact of recent changes in the epidemiology of dental caries on guidelines for the use of dental sealants. J Public Health Dent. 55:274-291.}}. ההגנה הראשונית באזור חרירים וחריצים היא על ידי שימוש בחומרים המונעים את התפתחות הנגע העששתי באזורים אלה. מבנה החריצים המרכזיים כטוחנות, כאשר הוא עמוק וצר (תמונה מס׳ 1), אינו מאפשר חדירה של סיבי מברשת השיניים לתחתיתו ומעודד פעילות עששתית.

[[קובץ:איטומי_חריצים1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1. חריץ מרכזי בטוחנת ראשונה קבועה. יש לשים לב לקרבת תחתית החריץ ל-DEJ (מארכיון ד"ר אליהו מס)]]

==סוגי איטומי החרירים והחריצים הקיימים בשוק==

איטומי חריצים וחרירים פותחו בשנות ה-60 של המאה הקודמת על מנת להגן על חרירים וחריצים במשטחים לעיסיים של טוחנות ומלתעות מפני התקפה עששתית. תפקידם למנוע חדירה של חיידקים, תוצרי מזון ורוק לתוך החריצים ועל יד כך לעצור את הפעילות העששתית בתוך החריצים ובתחתיתם. שני סוגים עיקרים של איטומי חריצים קיימים בשוק: איטומי חרירים וחריצים המבוםסים על [[Razin]]{{כ}} (Phentermine), ואיטומי חרירים וחריצים המבוססים על יונומר הזכוכית (Glass ionoiner). קיים סוג נוסף המבוסס על קומפומר (Compomer), שהוא תערובת של חומר מרוכב ויונומר הזכוכית (Composite and Glass ionomer){{כ}}. 4 דורות של איטומי החרירים והחריצים המבוססים על [[Razin]] הופיעו לאורך התקופות:
*דור ראשון - חומר שעבר שפעול בעזרה אור אולטרא-סגול
*דור שני - חומרים שעברו שפעל עצמי לאחר הערבוב, דוגמא- [[Deiton]], (תמונה 2),
*דור שלישי - חומר שעבר שפעול על יד אור ונראה באורכי גל של הצבע הכחול, דוגמא - [[Heiioseai]] (תמונה 3).
*דור רביעי - חומר דומה לדור השלישי בתוספת [[פלואוריד]].

[[קובץ:איטומי_חריצים2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 2. איטום דור שני(Deiton)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים3.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 3. איטום דור שלישי(Heiioseai) לאתר 3 שנים. יש לשים לב לצביעה בחריץ הדיסטלי]]

דור ראשון אינו משווק ואילו היעילות של תוספת הפלואוריד באיטומי חריצים המבוססים על [[Razin]] מוטלת בספק{{הערה|שם=הערה7|Carlsson A, Petersson M, Twetman S. 1997.2-year clinical performance of a fluoride-containing fissure sealant in young schoolchildren at caries risk. Am J Dent. 10:115-119.}}. היעילות של חומרי האיטום המבוססים על Razin קשורה קשר ישיר בקיום האיטום בצורה מושלמת לאורך זמן.

סוג שני של חומר איטום חרירים וחריצים מבוסס על יונומר הזכוכית, חומר שהוכנס לתחום רפואה השיניים על יד McLean and Wilson בשנת 1974{{הערה|שם=הערה11|McLean JW, Wilson AD. 1974. Fissure sealing and filling with an adhesive glass-ionomer cement. Brit Dent J. 136:269-275.}} (תמונה 4 ו־4א).

[[קובץ:איטומי_חריצים4.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית - Fuji triage{{כ}}(GC)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים4א.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4א. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית, דור ישן, אחרי 5 שנים - Fuji VII)]]

יונומר הזכוכית (Glass-ionomer) יוצר קשרים כימיים עם זגוגית השיניים על יד קבוצות קרבוקסיליות (-C00) המתחברות ל[[סידן]] (תמונה 5), ומשחרר פלואוריד לאורך זמן.

[[קובץ:איטומי_חריצים5.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 5. החיבור הכימי בין יונומר הזכוכית לסידן שבזגוגית]]

==אחיזה ויעילות של חומרי האיטום==

כאשר מדברים על הצלחה קלינית של חומרי איטום החריצים והחרירים יש להבחין בין שני נושאים נפרדים:
#אחיזה של חומר האיטום על פני השן (Retention)
#השפעת חומר האיטום על הפעילות העששתיח בחריצים וחרירים של מלתעות וטוחנות (Effectiveness).

==איטום חריצים מבוססי רזין==

יעילות חומרי האיטום המבוססים על Razin נבדקה{{הערה|שם=הערה12|Mejarel, Lingstrom P, Petersson LG etal. 2003. Caries preventive effect of fissure sealants: a systematic review. Acta Odontol Scand. 61:321-330.}} והיא קשורה באורך החיים של האיטום על פני השן{{הערה|שם=הערה14|Ripa LW. 1993. Sealants revisited: an update of the effectiveness of pit-and-fissure sealants. Caries Res. 27:77-82.}}. ההנחה הרווחת היום היא שאיטומי חריצים מבוססי [[Razin]] הם בטוחים. בעבר הועלו ספקות לגבי שחרור מולקולות דמויות [[אסטרוגן]] מהאיטומים מבוססי Razin, אך בדיקות עדכניות הראו שאין סכנה לילדים{{הערה|שם=הערה3|Azarpazhooh A, Main PA. 2008. Is there a risk of harm or toxicity in the placement of pit and fissure sealant materials? A systematic review. J Can Dent Assoc. 74:179-183.}}. שיעורי הצלחת האחיזה של איטומי חריצים מבוססי Razin:
* 93%-79% לאחר 12 חודשים
* 85%-71% לאחר 24 חודשים
* 80%-61% לאחר 36 חודשים
* 52% לאחר 48 חודשים
*39% לאחר 108 חודש{ים{הערה|שם=הערה1|Ahovou-Saloranta A, Hiiri A, Nordblad A etal. 2008. Pit and fissure sealants for pre¬venting dental decay in the permanent teeth of children and adolescents. Cochrane Database of Sys Rev, Oct 8(4), CD001830.}}.

אחת הבעיות במחקרים שבדקו אחיזה היא שההצלחה נקבעת קלינית בלבד ללא בדיקה רנטגנית. קיימים מקרים בהם פינה של האיטום נשברת במהלך השנים ומתחת מתחיל תהליך עששתי נרחב (תמונה 6).

[[קובץ:איטומי_חריצים6.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 6. התהליך העששתי המתרחש באזורי שבר של איטומים מבוססי Razin]]

בנוסף, אבחון תהליך עששתי בחריצים עמוקים ליד איטום או באזור בו האיטום חסר, אינו חד משמעי. גם הפעילות העששתית של אוכלוסיית הנבדקים לא צוינה בחלק גדול של המחקרים, כך שהיו מקרים בהם הונחו איטומי חריצים באוכלוסיות עם פעילות עששתית נמוכה ועם סיכון נמוך לפתח נגעים עששתיים בחריצים. יעילות חומרי האיטום מבוססי [[Razin]] במניעת נגעים עששתיים בחריצים נעה כין 87% בתקופה של 12 חודשים ועד 60% לאחר 54-48 חודשים. לאחר 9 שנים 27% מהמשטחים עליהם הונח איטום הראו נגע עששתי לעומת 77% מהמשטחים ללא איטום{{הערה|שם=הערה5|Bravo M, Montero J, Bravo JJ et al. 2005. Sealant and fluoride varnish in caries: a randomized trial. Dent Res. 84:1138-1143.}},

==איטומי חריצים וחרירים מבוססי יונומר הזכוכית==

כמות המחקרים שבדקו את האיטומים המבוססים יונומר הזכוכית מעטה יחסית. רק שמונה מחקרים השוו את איטומי חריצים המבוססים ינומר הזכוכית לעומת איטומי חריצים המבוססים Razin. מתוכם, כשלושה איטומי חריצים מבוססי [[Razin]] היו יעילים יותר, בשניים איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית היו יעילים יותר ובשלושה נוספים לא נמצא הבדל. לאחר 5 שנים נמצא שאיטום מבוסס יונומר הזכוכית עדיף{{הערה|שם=הערה4|Beiruti N, Frencken JE, van't Hof MA etal. 2006. Caries-preventive effect of a one time application of compositr resin and glass ionomer sealants after 5 years. Caries Res. 40:52-59.}}, ולאחר 7 שנים לא נמצא הבדל סטטיסטי בין שני סוגי האיטומים{{הערה|שם=הערה8|ForssH, Halme E. 1998. Retentionof a glass-ionomer cement and a resin-based fissure sealant and effect on carious outcome after 7 years. Comm Dent Oral Epidem. 26:21-25.}}.

==העתיד==

מחקרים חדשים הוכיחו שאיטום חריצים המבוסס על יונומר הזכוכית המשחרר יוני פלואוריד לתוך החריץ משפיע על סביבת החריץ וגורם למילויו על יד חומר מסויד דמוי זגוגית{{הערה|שם=הערה15|Van Duinen RN, Davidson CL, DeGee AJ, Feilzer AJ 2004. In situ transformation of glass-ionomer into an enamel like material. Am J Dent. 17:223-227.}} (תמונה 7).

[[קובץ:איטומי_חריצים7.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 7. חריץ של טוחנת לאחר איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית למשך שנתיים. יש לשים לב לחומר הקשה הממלא את החריץ ומבטל את הצורך באיטום חריצים]]

מלוי החריץ עם חומר דמוי זגוגית ימנע חדירה של חיידקים וחומרי מזון לתוך חריץ ויקטין את הצורך להגן על החריץ בעתיד מפני התקפה עששתית. בנוסף נמצא שמבחינת יעילות, שני סוגי איטומי החריצים מונעים נגעים עששתיים חדשים במידה דומה. מדוע, אם כך, להשתמש בחומרי האיטום מבוססי יונומר הזכוכית?

#נוחות בעבודה - הנחת איטומים המבוססים על יונומר הזכוכית דורשת פחות צעדים והיא מהירה יותר. שלבי הנחת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית כוללים:
##ניקוי פני החריץ עם תמיסת סודיום היפו-כלוריד (Naocl) או כלורהקסידן למשך 10 שניות בעזרת מברשת,
##שטיפה,
##ייבוש לא מלא (יש להשאיר לחות על פני השן),
##הנחת האיטום ודחיסתו בעזרת האצבע לתוך החריץ,
##חימום החומר כעזרת מנורת אור למשך 60 שניות.
#שחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום משפיע הן על החריץ עליו החומר הונח והן על כל סביבת השן הקרובה למשך זמן ארוך.
#התקופה הקריטית להיווצרות נגע עששתי בחריצים עמוקים היא מייד לאחר בקיעת הטוחנות, כאשר הזגוגית לא סיימה את ההתבגרות הסופית ולעיתים חלק מהכותרת עדין מכוסה ברקמת חניכיים. בתקופה זו אין אפשרות להשתמש באיטומי חריצים מבוססי Razin, מאחר ואין אפשרות לקבל יובש מוחלט, הנדרש לצורך אחיזה של איטומים אלה. מחקר חדש בדק אחיזה ויעילות של איטומי חריצים מבוססי Razin לעומת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית לאחר 24 חודשים בטוחנות שלא סיימו בקיעה. נמצא שהאחיזה של שני סוגי האיטומים הייתה זהה, אך בשיניים עליהם הונחו איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית לא התפתחו נגעים עששתיים גם במקרים בהם נפלו האיטומים. לעומת זאת בקבוצה השנייה אובחנה דמינרליזציה של הזגוגית במקרים בהם האיטומים מבוססי הRazin נפלו{{הערה|שם=הערה2|Antonson SA, Antonson DE, Brener Set al. 2012. Twenty-four month clinical evalu¬ation of fissure sealants on partially erupted permanent first molars: glass-ionomer versus resin-based sealant. J Am Dent Assoc. 143:115-122.}}.

==סיכום==

שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנת ובמלתעות. הנחת איטומים מבוססת על הערכה פרטנית של הסיכון הקיים לעששת ועל אבחנה קלינית של חריצים וחרירים עמוקים המועדים לפתח נגע עששתי. המדיניות שחייבים להניח איטום חריצים על כל טוחנת ומלתעה חדשה שבקעה, פגה מהעולם. יש להתייחס לאיטומי חריצים כשחזור לכל דבר ויש לבצע מעקבים תקופתיים. במקרים של שבר איטומים או צביעה בשוליים של איטומים מבוססי [[Razin]] יש להחליף את האיטום. אין לצאת מתוך הנחה שאיטום חריצים אמור להישאר על פני השן עד סוף חיי השן.

לאור הפיתוח החדש של איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית יש לשקול להשתמש בהם:
#בכל טוחנת או מלתעה שמצריכה איטום חריצים כאשר השן לא בקעה לחלוטין.
#כאשר הערכת הסיכון לעששת היא גבוהה ושחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום ישפיע על החריץ וימלא אותו בחומר דמוי זגוגית, וישפיע הן על סביבת השן להורדת פעלוה עששתית.

תוצאות מחקרים הראו שהיעילות של שני סוגי האיטום זהה, אלם קלות ונוחות העבודה עם איטום המבוסם יונומר זכוכית, הפרשת הפלואוריד והיכולת להשפיע על חוזק החומר האישום על ידי הכנסת אנרגיה (חימום){{הערה|שם=הערה10|KleverlaanCJ, van Duinen R, Feilzer AJ. 2004. Mechanical properties of glass ionomer cements affected by curing method. Dent mater. 20:45-50.}}, הופכים אותו לחומר יעיל במניעת הופעת נגעים עששתיים כחריצים וחרירים של טוחנות ומלתעות.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד״ר אורי זילברמן, מנהל מרפאת שיניים לילדים, המרכז הרפואי ע"ש ברזילי, אשקלון}}

<center>'''פורסם בכתב העת Dental כתב עת רופאי השיניים בישראל, מאי 2013, גיליון מס' 25'''</center>

[[קטגוריה: רפואת הפה והשיניים]]
[[קטגוריה: Themedical]]

איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים - Pit and fissure sealants for preventing dental decay

2014-07-29T16:27:40Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= איטומי חריצים וחרירים במסגרת מניעת נגעים עששתיים
|שם לועזי= Pit and fissure sealants for preventing dental decay
|שמות נוספים=איטומי חריצים וחרירים - עבר ועתיד
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אורי זילברמן {{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|בריאות השן וחלל הפה}}
שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנות ומלתעות. יש להתייחם ל[[איטומי חריצים]] כשחזור לכל דבר ולבצע מעקבים תקופתיים.

מחלת ה[[עששת]] היא מחלה חיידקית, כרונית, המועברת מדור לדור בצורה אנכית ובין בני אותו דור בצורה אופקית. המחלה היא בעלת נפיצות של מעל 90% באוכלוסייה המערבית ופוגעת בעיקר בחומר השן הקשה. בשנות ה-70 וה-80 של המאה הקודמת זוהתה ירידה בשכיחות המחלה בארצות מתפתחות בקבוצת הילדים והמתבגרים הצעירים{{הערה|שם=הערה13|Petersson GH, Bratthall D. 1996. The caries decline: a review of reviews. Europ J oral Scien.436-443.}}, אולם מאז, הירידה בשכיחות המחלה נבלמה ובחלק מהמדינות נצפתה עלייה בשכיחות המחלה{{הערה|שם=הערה9|Haugejorden O, MagneBirkeland J. 2006. Ecological time-trend analysis of caries experience at 12 years of age and caries incidence from age 12 to 18 years: Noeway 1985-2004. Acta Odontol Scand. 64:368-375.}}. בילדי גיל בית ספר יסודי, רוב מוקדי ה[[עששת]] החדשים, עד 90% מהם, מופיעים בחריצים וחרירים של טוחנות קבועות{{הערה|שם=הערה6|Brown LJ, Selwitz RH. 1995. The impact of recent changes in the epidemiology of dental caries on guidelines for the use of dental sealants. J Public Health Dent. 55:274-291.}}. ההגנה הראשונית באזור חרירים וחריצים היא על ידי שימוש בחומרים המונעים את התפתחות הנגע העששתי באזורים אלה. מבנה החריצים המרכזיים כטוחנות, כאשר הוא עמוק וצר (תמונה מס׳ 1), אינו מאפשר חדירה של סיבי מברשת השיניים לתחתיתו ומעודד פעילות עששתית.

[[קובץ:איטומי_חריצים1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1. חריץ מרכזי בטוחנת ראשונה קבועה. יש לשים לב לקרבת תחתית החריץ ל-DEJ (מארכיון ד"ר אליהו מס)]]

==סוגי איטומי החרירים והחריצים הקיימים בשוק==

איטומי חריצים וחרירים פותחו בשנות ה-60 של המאה הקודמת על מנת להגן על חרירים וחריצים במשטחים לעיסיים של טוחנות ומלתעות מפני התקפה עששתית. תפקידם למנוע חדירה של חיידקים, תוצרי מזון ורוק לתוך החריצים ועל יד כך לעצור את הפעילות העששתית בתוך החריצים ובתחתיתם. שני סוגים עיקרים של איטומי חריצים קיימים בשוק: איטומי חרירים וחריצים המבוםסים על [[Razin]]{{כ}} (Phentermine) {{כ}}(Resin based sealants), ואיטומי חרירים וחריצים המבוססים על יונומר הזכוכית (Glass ionoiner sealants). קיים סוג נוסף המבוסס על קומפומר (Compomer), שהוא תערובת של חומר מרוכב ויונומר הזכוכית (Composite and Glass ionomer){{כ}}. 4 דורות של איטומי החרירים והחריצים המבוססים על [[Razin]] הופיעו לאורך התקופות:
*דור ראשון - חומר שעבר שפעול בעזרה אור אולטרא-סגול
*דור שני - חומרים שעברו שפעל עצמי לאחר הערבוב, דוגמא- [[Deiton]], (תמונה 2),
*דור שלישי - חומר שעבר שפעול על יד אור ונראה באורכי גל של הצבע הכחול, דוגמא - [[Heiioseai]] (תמונה 3).
*דור רביעי - חומר דומה לדור השלישי בתוספת [[פלואוריד]].

[[קובץ:איטומי_חריצים2.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 2. איטום דור שני(Deiton)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים3.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 3. איטום דור שלישי(Heiioseai) לאתר 3 שנים. יש לשים לב לצביעה בחריץ הדיסטלי]]

דור ראשון אינו משווק ואילו היעילות של תוספת הפלואוריד באיטומי חריצים המבוססים על [[Razin]] מוטלת בספק{{הערה|שם=הערה7|Carlsson A, Petersson M, Twetman S. 1997.2-year clinical performance of a fluoride-containing fissure sealant in young schoolchildren at caries risk. Am J Dent. 10:115-119.}}. היעילות של חומרי האיטום המבוססים על Razin קשורה קשר ישיר בקיום האיטום בצורה מושלמת לאורך זמן.

סוג שני של חומר איטום חרירים וחריצים מבוסס על יונומר הזכוכית, חומר שהוכנס לתחום רפואה השיניים על יד McLean and Wilson בשנת 1974{{הערה|שם=הערה11|McLean JW, Wilson AD. 1974. Fissure sealing and filling with an adhesive glass-ionomer cement. Brit Dent J. 136:269-275.}} (תמונה 4 ו־4א).

[[קובץ:איטומי_חריצים4.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית - Fuji triage{{כ}}(GC)]]

[[קובץ:איטומי_חריצים4א.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 4א. איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית, דור ישן, אחרי 5 שנים - Fuji VII)]]

יונומר הזכוכית (Glass-ionomer) יוצר קשרים כימיים עם זגוגית השיניים על יד קבוצות קרבוקסיליות (-C00) המתחברות ל[[סידן]] (תמונה 5), ומשחרר פלואוריד לאורך זמן.

[[קובץ:איטומי_חריצים5.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 5. החיבור הכימי בין יונומר הזכוכית לסידן שבזגוגית]]

==אחיזה ויעילות של חומרי האיטום==

כאשר מדברים על הצלחה קלינית של חומרי איטום החריצים והחרירים יש להבחין בין שני נושאים נפרדים:
#אחיזה של חומר האיטום על פני השן (Retention)
#השפעת חומר האיטום על הפעילות העששתיח בחריצים וחרירים של מלתעות וטוחנות (Effectiveness).

==איטום חריצים מבוססי רזין==

יעילות חומרי האיטום המבוססים על Razin נבדקה{{הערה|שם=הערה12|Mejarel, Lingstrom P, Petersson LG etal. 2003. Caries preventive effect of fissure sealants: a systematic review. Acta Odontol Scand. 61:321-330.}} והיא קשורה באורך החיים של האיטום על פני השן{{הערה|שם=הערה14|Ripa LW. 1993. Sealants revisited: an update of the effectiveness of pit-and-fissure sealants. Caries Res. 27:77-82.}}. ההנחה הרווחת היום היא שאיטומי חריצים מבוססי [[Razin]] הם בטוחים. בעבר הועלו ספקות לגבי שחרור מולקולות דמויות [[אסטרוגן]] מהאיטומים מבוססי Razin, אך בדיקות עדכניות הראו שאין סכנה לילדים{{הערה|שם=הערה3|Azarpazhooh A, Main PA. 2008. Is there a risk of harm or toxicity in the placement of pit and fissure sealant materials? A systematic review. J Can Dent Assoc. 74:179-183.}}. שיעורי הצלחת האחיזה של איטומי חריצים מבוססי Razin:
* 93%-79% לאחר 12 חודש
* 85%-71% לאחר 24 חודש
* 80%-61% לאחר 36 חודש
* 52% לאחר 48 חודש
*39% לאחר 108 חודש{{הערה|שם=הערה1|Ahovou-Saloranta A, Hiiri A, Nordblad A etal. 2008. Pit and fissure sealants for pre¬venting dental decay in the permanent teeth of children and adolescents. Cochrane Database of Sys Rev, Oct 8(4), CD001830.}}.

אחת הבעיות במחקרים שבדקו אחיזה היא שההצלחה נקבעת קלינית בלבד ללא בדיקה רנטגנית. קיימים מקרים בהם פינה של האיטום נשברת במהלך השנים ומתחת מתחיל תהליך עששתי נרחב (תמונה 6).

[[קובץ:איטומי_חריצים6.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 6. התהליך העששתי המתרחש באזורי שבר של איטומים מבוססי Razin]]

בנוסף, אבחון תהליך עששתי בחריצים עמוקים ליד איטום או באזור בו האיטום חסר, אינו חד משמעי. גם הפעילות העששתית של אוכלוסיית הנבדקים לא צוינה בחלק גדול של המחקרים, כך שהיו מקרים בהם הונחו איטומי חריצים באוכלוסיות עם פעילות עששתית נמוכה ועם סיכון נמוך לפתח נגעים עששתיים בחריצים. יעילות חומרי האיטום מבוססי [[Razin]] במניעת נגעים עששתיים בחריצים נעה כין 87% בתקופה של 12 חודש ועד 60% לאחר 54-48 חודש. לאחר 9 שנים 27% מהמשטחים עליהם הונח איטום הראו נגע עששתי לעומת 77% מהמשטחים ללא איטום{{הערה|שם=הערה5|Bravo M, Montero J, Bravo JJ et al. 2005. Sealant and fluoride varnish in caries: a randomized trial. Dent Res. 84:1138-1143.}},

==איטומי חריצים וחרירים מבוססי יונומר הזכוכית==

כמות המחקרים שבדקו את האיטומים המבוססים יונומר הזכוכית מעטה יחסית. רק שמונה מחקרים השוו את איטומי חריצים המבוססים ינומר הזכוכית לעומת איטומי חריצים המבוססים Razin. מתוכם, כשלושה איטומי חריצים מבוססי [[Razin]] היו יעילים יותר, בשניים איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית היו יעילים יותר ובשלושה נוספים לא נמצא הבדל. לאחר 5 שנים נמצא שאיטום מבוסס יונומר הזכוכית עדיף{{הערה|שם=הערה4|Beiruti N, Frencken JE, van't Hof MA etal. 2006. Caries-preventive effect of a one time application of compositr resin and glass ionomer sealants after 5 years. Caries Res. 40:52-59.}}, ולאחר 7 שנים לא נמצא הבדל סטטיסטי בין שני סוגי האיטומים{{הערה|שם=הערה8|ForssH, Halme E. 1998. Retentionof a glass-ionomer cement and a resin-based fissure sealant and effect on carious outcome after 7 years. Comm Dent Oral Epidem. 26:21-25.}}.

==העתיד==

מחקרים חדשים הוכיחו שאיטום חריצים המבוסס על יונומר הזכוכית המשחרר יוני פלואוריד לתוך החריץ משפיע על סביבת החריץ וגורם למילויו על יד חומר מסויד דמוי זגוגית{{הערה|שם=הערה15|Van Duinen RN, Davidson CL, DeGee AJ, Feilzer AJ 2004. In situ transformation of glass-ionomer into an enamel like material. Am J Dent. 17:223-227.}} (תמונה 7).

[[קובץ:איטומי_חריצים7.png|ממוזער|מרכז|400px|תמונה 7. חריץ של טוחנת לאחר איטום חריצים מבוסס יונומר הזכוכית למשך שנתיים. יש לשים לב לחומר הקשה הממלא את החריץ ומבטל את הצורך באיטום חריצים]]

מלוי החריץ עם חומר דמוי זגוגית ימנע חדירה של חיידקים וחומרי מזון לתוך חריץ ויקטין את הצורך להגן על החריץ בעתיד מפני התקפה עששתית. בנוסף נמצא שמבחינת יעילות, שני סוגי איטומי החריצים מונעים נגעים עששתיים חדשים במידה דומה. מדוע, אם כך, להשתמש בחומרי האיטום מבוססי יונומר הזכוכית?

#נוחות בעבודה - הנחת איטומים המבוססים על יונומר הזכוכית דורשת פחות צעדים והיא מהירה יותר. שלבי הנחת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית כוללים: ##ניקוי פני החריץ עם תמיסת סודיום היפו-כלוריד (Naocl) או כלורהקסידן למשך 10 שניות בעזרת מברשת,
##שטיפה,
##ייבוש לא מלא (יש להשאיר לחות על פני השן),
##הנחת האיטום ודחיסתו בעזרת האצבע לתוך החריץ,
##חימום החומר כעזרת מנורת אור למשך 60 שניות.
#שחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום משפיע הן על החריץ עליו החומר הונח והן על כל סביבת השן הקרובה למשך זמן ארוך.
#התקופה הקריטית להיווצרות נגע עששתי בחריצים עמוקים היא מייד לאחר בקיעת הטוחנות, כאשר הזגוגית לא סיימה את ההתבגרות הסופית ולעיתים חלק מהכותרת עדין מכוסה ברקמת חניכיים. בתקופה זו אין אפשרות להשתמש באיטומי חריצים מבוססי Razin, מאחר ואין אפשרות לקבל יובש מוחלט, הנדרש לצורך אחיזה של איטומים אלה. מחקר חדש בדק אחיזה ויעילות של איטומי חריצים מבוססי Razin לעומת איטומים מבוססי יונומר הזכוכית לאחר 24 חודשים בטוחנות שלא סיימו בקיעה. נמצא שהאחיזה של שני סוגי האיטומים הייתה זהה, אך בשיניים עליהם הונחו איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית לא התפתחו נגעים עששתיים גם במקרים בהם נפלו האיטומים. לעומת זאת בקבוצה השנייה אובחנה דמינרליזציה של הזגוגית במקרים בהם האיטומים מבוססי הRazin נפלו{{הערה|שם=הערה2|Antonson SA, Antonson DE, Brener Set al. 2012. Twenty-four month clinical evalu¬ation of fissure sealants on partially erupted permanent first molars: glass-ionomer versus resin-based sealant. J Am Dent Assoc. 143:115-122.}}.

==סיכום==

שימוש באיטומי חריצים יעיל במניעת נגעים עששתיים בחריצים וחרירים בטוחנת ובמלתעות. הנחת איטומים מבוססת על הערכה פרטנית של הסיכון הקיים לעששת ועל אבחנה קלינית של חריצים וחרירים עמוקים המועדים לפתח נגע עששתי. המדיניות שחייבים להניח איטום חריצים על כל טוחנת ומלתעה חדשה שבקעה, פגה מהעולם. יש להתייחס לאיטומי חריצים כשחזור לכל דבר ויש לבצע מעקבים תקופתיים. במקרים של שבר איטומים או צביעה בשוליים של איטומים מבוססי [[Razin]] יש להחליף את האיטום. אין לצאת מתוך הנחה שאיטום חריצים אמור להישאר על פני השן עד סוף חיי השן.

לאור הפיתוח החדש של איטומי חריצים מבוססי יונומר הזכוכית יש לשקול להשתמש בהם:
#בכל טוחנת או מלתעה שמצריכה איטום חריצים כאשר השן לא בקעה לחלוטין.
#כאשר הערכת הסיכון לעששת היא גבוהה ושחרור הפלואוריד מתוך חומר האיטום ישפיע על החריץ וימלא אותו בחומר דמוי זגוגית, וישפיע הן על סביבת השן להורדת פעלוה עששתית.

תוצאות מחקרים הראו שהיעילות של שני סוגי האיטום זהה, אלם קלות ונוחות העבודה עם איטום המבוסם יונומר זכוכית, הפרשת הפלואוריד והיכולת להשפיע על חוזק החומר האישום על ידי הכנסת אנרגיה (חימום){{הערה|שם=הערה10|KleverlaanCJ, van Duinen R, Feilzer AJ. 2004. Mechanical properties of glass ionomer cements affected by curing method. Dent mater. 20:45-50.}}, הופכים אותו לחומר יעיל במניעת הופעת נגעים עששתיים כחריצים וחרירים של טוחנות ומלתעות.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד״ר אורי זילברמן, מנהל מרפאת שיניים לילדים, המרכז הרפואי ע"ש ברזילי, אשקלון}}

<center>'''פורסם בכתב העת Dental כתב עת רופאי השיניים בישראל, מאי 2013, גיליון מס' 25'''</center>

[[קטגוריה: רפואת הפה והשיניים]]
[[קטגוריה: Themedical]]

טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה - Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care

2014-07-26T17:20:57Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה
|שם לועזי= Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סכרת}}
המטרות הראשוניות בטיפול ב[[סוכרת מסוג 2]] הן להוריד בצורה מיטבית את רמות הסוכר הגבוהות בדם, קרוב ככל הניתן לרמות הפיזיולוגיות, על מנת למנוע או לפחות לצמצם התפתחות של סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים עתידיים ובמקביל, להימנע ככל האפשר מתופעות לוואי כמו [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]].

חולים עם סוכרת מסוג 2 מטופלים תחילה בדרך כלל בתכשירים פומיים אבל לאורך השנים, עם התקדמות המחלה, חלקם יזדקק לטיפול ב[[אינסולין]] על מנת לשמור על איזון רמות הסוכר בדם.

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי ב-20%-10% מחולי הסוכרת רמת ה[[המוגלובין המסוכרר]] הייתה 9% ומעלה כאשר 53% מתוכם כבר היו מטופלים באינסולין. נמצא גם כי הורדה של 1% בערך של ההמוגלובין המסוכרר מקטינה את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים כגון [[אוטם שריר הלב]] ב-14% ואת הסיכון לאירועים מיקרוסקולריים ב-37% {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412}}.

רצוי כי הטיפול המיטבי באינסולין יחקה ככל הניתן את ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין בגוף, תוך הקטנת האפשרות להופעת היפוגליקמיה.

[[קובץ:אינסולין בלבלב1.jpg|ממוזער|מרכז|520px|תרשים 1. תבנית הפרשה פיזיולוגית של אינסולין בלבלב בריא {{הערה|שם=הערה2|Current Paediatrics, 2006 ' Vol 16, Thompson R, Christie D, Hindmarsh PC, The role for insulin analogs in diabetes care, pages 117-122}}]]

סוכרת מסוג 2 מופיעה כאשר נוצר חוסר שיווי משקל בין הרגישות לאינסולין בכבד, ברקמת השומן וברקמות הפריפריות, לבין יכולת הפרשת האינסולין על ידי תאי ביטא בלבלב. בנוכחות עמידות לאינסולין, הלבלב חייב לייצר כמויות גדולות יותר של אינסולין, אולם הכשל בהפרשה מתואמת הולך וגובר עם התקדמות המחלה, ואז מתפתחת עלייה ברמת הגלוקוז בפלזמה. נראה גם כי ל[[היפרגליקמיה]] עצמה יש השפעה רעילה על תפקוד תאי ביטא בשל חוסר יכולתם לשגשג בתגובה להיפרגליקמיה, עד כדי אפופטוזיס של תאי ביטא. התוצאה היא מחסור יחסי של אינסולין והופעה של סוכרת גלויה.

בדרך כלל, כאשר מתגלית סוכרת מסוג 2 ולא מדובר בערכים גבוהים מאוד של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] או המוגלובין מסוכרר בדם, הגישה הרווחת היא לנסות לאזן באמצעות שינוי אורחות חיים: [[דיאטה]] מתאימה, [[פעילות גופנית]] סדירה ותכשירים אורליים כאשר [[Metformin]] משמש כקו ראשון ובהמשך ניתן להוסיף לו תכשירים אורליים נוספים כגון [[מעכבי DPP4|חוסמי האנזים DPP4]]{{כ}}, [[Acarbose]], [[גלינידים]] (Glinides), [[גליטזונים]] (Glitazone) או [[סולפניל-אוראה]] (Sulfonilurea).

במידה שהטיפול בתכשירים הפומיים מוצה ועדיין ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר הם מעל הערך הרצוי, יש לשקול התחלת טיפול ב[[אינסולין]] על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי.

יש לציין כי במידה שלסוכרת מתלווה גם [[השמנת יתר]], רווחת הגישה לנסות לאזן את החולה בשלב זה על ידי מתן תכשירים מסוג [[אנלוגים של GLP-1]], כגון [[Byetta]]{{כ}} (Exenatide) או [[Victoza]]{{כ}} (Liraglutide), ורק אם ניסיון זה אינו מצליח לאזן את החולה, מתחילים טיפול באינסולין.

==סוגי אינסולין באזלי==

בעבר היה מקובל להתחיל את הטיפול בשילובים שונים של אינסולינים קצרי טווח כגון [[Regular Insulin]] יחד עם אינסולין בעל טווח בינוני- NPH{{כ}} כגון [[Insulatard]]{{כ}} או [[Humulin N]]{{כ}} (Human Insulin). כיום מקובל להתחיל את הטיפול באנלוגים של אינסולינים ארוכי טווח באזליים, כאשר על המדף נמצאים כעת [[Lantus]] {{כ}}(Glargine Insulin) ו-[[Levemir]]{{כ}} (Detemir Insulin). בעתיד הלא רחוק ייכנס לשימוש אינסולין ארוך טווח מאוד בשם [[Degludec]] הנמצא כעת בשלבי רישום וניסויים קליניים מתקדמים בישראל אך אושר כבר לשיווק באירופה, ביפן ובמדינות רבות בעולם.

חשוב להדגיש שהיתרון הגדול של האינסולינים האנלוגים הבאזליים, כגון [[Lantus]]{{כ}} ו-[[Levemir]], הוא ביכולתם לשמור על רמה קבועה פחות או יותר של אינסולין בפלזמה למשך טווח של כ-24 שעות, ללא השיאים (PEAKS) המאפיינים את האינסולינים מהדור הקודם, עם פחות שונות ברמת ה[[גלוקוז]] בצום, פחות אירועי [[היפוגליקמיה]] ופחות [[עלייה במשקל]].

'''[[Lantus]]''' הוא האינסולין האנלוג הבאזלי הראשון שנכנס לשוק. הוא נוצר על יד מודיפיקציה רקוביננטית - DNA של אינסולין אנושי. השינוי במולקולה של האינסולין העלה את הנקודה האיזואלקטרית שלה, ולכן האינסולין עובר פרסיפיטציה במקום הזרקה, נוצר גביש, שממנו משתחררים הקסמרים של אינסולין המתפרקים לדימרים ולמונומרים, הנספגים באיטיות ובקצב קבוע במשך היממה.

בניסויים קליניים מבוקרים הוכיח הLantus עליונות על פני האיסולין בעל טווח בינוני הן באיזון טוב יותר של הסוכרת והן בשכיחות נמוכה יותר של הופעת היפוגליקמיה לילית {{הערה|שם=הערה3| Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Diabetes Care. 2001 Apr; 24(4):631-6.}}.

במחקר ה-ORIGIN, שנמשך שש שנים וכלל יותר מ-12,000 נבדקים {{הערה|שם=הערה4| Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012}}, נמצא כי לLantus היה אפקט נייטרלי מבחינת שכיחות הופעת אירועים קרדיווסקולריים, לא נצפתה עלייה בסיכון לפתח [[סרטן]] וכן שכיחות הופעת היפוגליקמיה קשה היתה נמוכה - 0.01 לשנה, פר מטופל.

'''[[Levemir]]''' הוא האינסולין האנלוג הבזאלי השני על המדף. לדברי היצרן, טווח פעולתו הוא עד 24 שעות, אך יש המטילים ספק בכך וטוענים לטווח פעולה קצר יותר. מספר עבודות הראו שLevemir גורם לפחות עלייה במשקל בהשוואה לLantus.

'''[[Insulin Degludec]]''', הנמצא כאמור בניסויים קליניים ובשלבי רישום לשימוש בישראל, הוא אינסולין באזלי ארוך טווח מאוד, שזמן מחצית החיים שלו הוא 25 שעות בהשוואה ל-12 שעות של הLantus. בעבודה שפורסמה לפני כשנה ב-LANCET נמצא שדרגת איזון הסוכרת היתה דומה לזו של הLantus עם פחות אירועים של [[היפוגליקמיה]] {{הערה|שם=הערה7| Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA Hollander P . Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507}}.

==התחלת טיפול באינסולין באזלי==

מומלץ להתחיל טיפול באינסולין ב[[סוכרת מסוג 2]] כאשר יעדי האיזון לא הושגו לאחר שינוי הרגלי חיים וטיפול פומי, לשם תיקון של מצבי [[היפרגליקמיה]] וכן במצבים מיוחדים כמו לפני ניתוח או לקראת ובמהלך [[הריון]]. ניתן לטפל באינסולין גם בכל שלב של מחלת הסוכרת, כולל לפני כשלון טיפול תרופתי פומי.

מקובל היום להתחיל באינסולין באזלי בדרך כלל בלילה, במינון יומי התחלתי של 0.1-0.2 יחידות לק"ג או 12-10 יחידות כמנה התחלתית, עם טיטור הדרגתי של העלאת מינון האינסולין ב-4-2 יחידות כל שלושה ימים, עד להשגת ערך היעד של רמת הגלוקוז למחרת בבוקר בצום.

צורת טיפול זו היא המקובלת כיום בשל בטיחותה ופשטותה: זריקה אחת ביום שאינה קשורה למועדי הארוחות. כל רופא משפחה יכול ליישם שיטה זו במרפאתו, בתנאי שהמטופל מצויד ויודע להפעיל גלוקומטר וכן קיבל הדרכה הן לגבי טכניקת ההזרקה והן לגבי מצבי היפוגליקמיה אפשריים. צורת טיפול זו תואמת גם את הפרשת האינסולין הבאזלי הפיזיולוגית. במידה שהחולה כבר מטופל ב[[Metformin]], אין צורך להפסיק טיפול זה. להפך, במרבית המקרים כדאי מאוד להמשיך בו אך רצוי להפסיק טיפול בתכשירי סולפניל-אוראה עם התחלת הטיפול באינסולין.

אם למרות השגת ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] רצויים בצום, ערכי הגלוקוז בדם עולים במשך היום מעל ליעד הרצוי, יש לעבור לצורת מתן הנקראית Basal Plus, כלומר זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בתוספת של מנה בת 6-4 יחידות של אינסולין מהיר [[NovoRapid]]{{כ}} (Insulin aspart){{כ}} [[Apidra]]{{כ}} (Insulin glulisine){{כ}} או [[Humalog]]{{כ}} (Insulin lispro) מיד לפני הארוחה העיקרית ביום, או הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. גם מנה זו ניתנת לטיטור כפי שתואר לעיל. צורת טיפול זו מאפשרת התאמת הטיפול לאורח חייו של מטופל עם ארוחה עיקרית אחת ליום.

במידה שעדיין לא הושג האיזון הרצוי בשיטה זו ונצפית עלייה ניכרת של ערכי הסוכר לאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Bolus עם זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בשעה קבועה בלילה ותוספת של מנת אינסולין מהיר לפני כל ארוחה, כפי שתואר לעיל. אפשר להתחיל בתוספת לפני הארוחה שבה נצפית עליית הגלוקוז הגבוהה ביותר ולהוסיף לפי הצורך גם לפני הארוחות האחרות בהתאם. צורת טיפול זו מותאמת לאורח חייו של המטופל, מאפשרת גמישות מסוימת במועדי הארוחות ותואמת את הפרשת האינסולין הפיזיולוגית בגוף. בשיטה זו יש גם יכולת שליטה טובה באיזון הסוכר בצום וכן ברמות הסוכר לאחר האוכל תוך הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה.

אם המטופל מתקשה או קיים חשד לבלבול בין שני סוגי האינסולין ועדיין נראות רמות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהות לאחר הארוחות, ניתן לעבור לשימוש בתערובות מוכנות מראש של אינסולין קצר ובינוני טווח ביחסים משתנים ביניהם. צורת טיפול זו, הנקראת Premix Insulin, נוחה יותר מאחר שהיא כרוכה במספר מועט יותר של הזרקות (בדרך כלל פעמיים ביום), אך מצריכה ארוחות קבועות ומתוזמנות היטב ביחס למועדי ההזרקה וזאת כדי להימנע מחפיפה ברמות האינסולין המוזרק והופעת היפוגליקמיה בהמשך.

==סיכום==

השימוש באנלוגים של אינסולין בזאלי (Lantus{{כ}} ו-Levemir) מאפשר התחלת טיפול קלה ובטוחה יחסית באינסולין גם במרפאות בקהילה, בתנאי שיש אפשרות ניטור נאותה של רמות הסוכר בדם.

ניתן להתחיל בטיפול על ידי הזרקה חד יומית של אינסולין באזלי וטיטור עם תוספת הדרגתית במינון כל שלושה ימים בהמשך. אפשר לתת את הטיפול לבד או בתוספת לטיפול פומי קיים כמו Metformin, מעכבי האנזים DPP-4{{כ}} ו-Acarbose.

אם מגיעים לערכים הרצויים של רמת סוכר בדם בצום, אך נצפית עלייה ניכרת ברמות הסוכר במשך היום ולאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Plus, כלומר הוספת מנה של אינסולין מהיר לפני הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. אם עדיין לא מגיעים ליעדי האיזון בשיטה זו, אפשר לעבור לצורת טיפול קפדנית יותר של Basal Bolus , כלומר מתן מנה של אינסולין מהיר לפני כל ארוחה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Raskin P, Gylvin T, Weng W, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25 (6):542-548.
* Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treatto- target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976–1987.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/diabetes/#page-3 טיפול באינסולין באזלי בסוכרת סוג 2 בקהילה], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הסוכרת

{{ייחוס|ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA - מכון סוכרת, מרכז רפואת מומחים, מכבי השלום; היחידה לטיפול בסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון}}

<center>'''פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה - Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care

2014-07-26T17:10:22Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה
|שם לועזי= Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סכרת}}
המטרות הראשוניות בטיפול ב[[סוכרת מסוג 2]] הן להוריד בצורה מיטבית את רמות הסוכר הגבוהות בדם, קרוב ככל הניתן לרמות הפיזיולוגיות, על מנת למנוע או לפחות לצמצם התפתחות של סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים עתידיים ובמקביל, להימנע ככל האפשר מתופעות לוואי כמו [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]].

חולים עם סוכרת מסוג 2 מטופלים תחילה בדרך כלל בתכשירים פומיים אבל לאורך השנים, עם התקדמות המחלה, חלקם יזדקק לטיפול ב[[אינסולין]] על מנת לשמור על איזון רמות הסוכר בדם.

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי ב-20%-10% מחולי הסוכרת רמת ה[[המוגלובין המסוכרר]] הייתה 9% ומעלה כאשר 53% מתוכם כבר היו מטופלים באינסולין. נמצא גם כי הורדה של 1% בערך של ההמוגלובין המסוכרר מקטינה את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים כגון [[אוטם שריר הלב]] ב-14% ואת הסיכון לאירועים מיקרוסקולריים ב-37% {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412}}.

רצוי כי הטיפול המיטבי באינסולין יחקה ככל הניתן את ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין בגוף, תוך הקטנת האפשרות להופעת היפוגליקמיה.

[[קובץ:אינסולין בלבלב1.jpg|ממוזער|מרכז|520px|תרשים 1. תבנית הפרשה פיזיולוגית של אינסולין בלבלב בריא {{הערה|שם=הערה2|Current Paediatrics, 2006 ' Vol 16, Thompson R, Christie D, Hindmarsh PC, The role for insulin analogs in diabetes care, pages 117-122}}]]

סוכרת מסוג 2 מופיעה כאשר נוצר חוסר שיווי משקל בין הרגישות לאינסולין בכבד, ברקמת השומן וברקמות הפריפריות, לבין יכולת הפרשת האינסולין על ידי תאי ביטא בלבלב. בנוכחות עמידות לאינסולין, הלבלב חייב לייצר כמויות גדולות יותר של אינסולין, אולם הכשל בהפרשה מתואמת הולך וגובר עם התקדמות המחלה, ואז מתפתחת עלייה ברמת הגלוקוז בפלזמה. נראה גם כי ל[[היפרגליקמיה]] עצמה יש השפעה רעילה על תפקוד תאי ביטא בשל חוסר יכולתם לשגשג בתגובה להיפרגליקמיה, עד כדי אפופטוזיס של תאי ביטא. התוצאה היא מחסור יחסי של אינסולין והופעה של סוכרת גלויה.

בדרך כלל, כאשר מתגלית סוכרת מסוג 2 ולא מדובר בערכים גבוהים מאוד של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] או המוגלובין מסוכרר בדם, הגישה הרווחת היא לנסות לאזן באמצעות שינוי אורחות חיים: [[דיאטה]] מתאימה, [[פעילות גופנית]] סדירה ותכשירים אורליים כאשר [[Metformin]] משמש כקו ראשון ובהמשך ניתן להוסיף לו תכשירים אורליים נוספים כגון [[מעכבי DPP4|חוסמי האנזים DPP4]]{{כ}}, [[Acarbose]], [[גלינידים]] (Glinides), [[גליטזונים]] (Glitazone) או [[סולפניל-אוראה]] (Sulfonilurea).

במידה שהטיפול בתכשירים הפומיים מוצה ועדיין ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר הם מעל הערך הרצוי, יש לשקול התחלת טיפול ב[[אינסולין]] על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי.

יש לציין כי במידה שלסוכרת מתלווה גם [[השמנת יתר]], רווחת הגישה לנסות לאזן את החולה בשלב זה על ידי מתן תכשירים מסוג [[אנלוגים של GLP-1]], כגון [[Byetta]]{{כ}} (Exenatide) או [[Victoza]]{{כ}} (Liraglutide), ורק אם ניסיון זה אינו מצליח לאזן את החולה, מתחילים טיפול באינסולין.

==סוגי אינסולין באזלי==

בעבר היה מקובל בשלב זה להתחיל את הטיפול בשילובים שונים של אינסולינים קצרי טווח כגון [[Regular Insulin]] יחד עם אינסולין בעל טווח בינוני- NPH{{כ}} כגון [[Insulatard]]{{כ}} או [[Humulin N]]{{כ}} ((Human Insulin). כיום מקובל להתחיל את הטיפול באנלוגים של אינסולינים ארוכי טווח באזליים, כאשר על המדף נמצאים כעת [[Lantus]] {{כ}}(Glargine Insulin) ו-[[Levemir]]{{כ}} (Detemir Insulin). בעתיד הלא רחוק ייכנס לשימוש אינסולין אולטרא ארוך טווח בשם [[Degludec]] הנמצא כעת בשלבי רישום וניסויים קליניים מתקדמים בישראל אך אושר כבר לשיווק באירופה, ביפן ובמדינות רבות בעולם.

חשוב להדגיש שהיתרון הגדול של האינסולינים האנלוגים הבאזליים, כגון [[Lantus]]{{כ}} ו-[[Levemir]], הוא ביכולתם לשמור על רמה קבועה פחות או יותר של אינסולין בפלזמה למשך טווח של כ-24 שעות, ללא השיאים (PEAKS) המאפיינים את האינסולינים מהדור הקודם, עם פחות שונות ברמת ה[[גלוקוז]] בצום, פחות אירועי [[היפוגליקמיה]] ופחות [[עלייה במשקל]].

'''[[Lantus]]''' הוא האינסולין האנלוג הבאזלי הראשון שנכנס לשוק. הוא נוצר על יד מודיפיקציה רקוביננטית - DNA של אינסולין אנושי. השינוי במולקולה של האינסולין העלה את הנקודה האיזואלקטרית שלה, ולכן האינסולין עובר פרסיפיטציה במקום הזרקה, נוצר גביש, שממנו משתחררים הקסמרים של אינסולין המתפרקים לדימרים ולמונומרים, הנספגים באיטיות ובקצב קבוע במשך היממה.

בניסויים קליניים מבוקרים הוכיח הLantus עליונות על פני האיסולין בעל טווח בינוני הן באיזון טוב יותר של הסוכרת והן בשכיחות נמוכה יותר של הופעת היפוגליקמיה לילית {{הערה|שם=הערה3| Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Diabetes Care. 2001 Apr; 24(4):631-6.}}.

במחקר ה-ORIGIN, שנמשך שש שנים וכלל יותר מ-12,000 נבדקים {{הערה|שם=הערה4| Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012}}, נמצא כי לLantus היה אפקט נייטרלי מבחינת שכיחות הופעת אירועים קרדיווסקולריים, לא נצפתה עלייה בסיכון לפתח [[סרטן]] וכן שכיחות הופעת היפוגליקמיה קשה היתה נמוכה - 0.01 לשנה, פר מטופל.

'''[[Levemir]]''' הוא האינסולין האנלוג הבזאלי השני על המדף. לדברי היצרן, טווח פעולתו הוא עד 24 שעות, אך יש המטילים ספק בכך וטוענים לטווח פעולה קצר יותר. מספר עבודות הראו שLevemir גורם לפחות עלייה במשקל בהשוואה לLantus.

'''[[Insulin Degludec]]''', הנמצא כאמור בניסויים קליניים ובשלבי רישום לשימוש בישראל, הוא אינסולין באזלי ארוך טווח מאוד, שזמן מחצית החיים שלו הוא 25 שעות בהשוואה ל-12 שעות של הLantus. בעבודה שפורסמה לפני כשנה ב-LANCET נמצא שדרגת איזון הסוכרת היתה דומה לזו של הLantus עם פחות אירועים של [[היפוגליקמיה]] {{הערה|שם=הערה7| Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA Hollander P . Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507}}.

==התחלת טיפול באינסולין באזלי==

כאמור, מומלץ להתחיל טיפול באינסולין ב[[סוכרת מסוג 2]] כאשר יעדי האיזון לא הושגו לאחר שינוי הרגלי חיים וטיפול פומי, לשם תיקון של מצבי [[היפרגליקמיה]] וכן במצבים מיוחדים כמו לפני ניתוח או לקראת ובמהלך [[הריון]]. ניתן לטפל באינסולין גם בכל שלב של מחלת הסוכרת, כולל לפני כשלון טיפול תרופתי פומי.

מקובל היום להתחיל באינסולין באזלי בדרך כלל בלילה, במינון יומי התחלתי של 0.1-0.2 יחידות לק"ג או 12-10 יחידות כמנה התחלתית, עם טיטור הדרגתי של העלאת מינון האינסולין ב-4-2 יחידות כל שלושה ימים, עד להשגת ערך היעד של רמת הגלוקוז למחרת בבוקר בצום.

צורת טיפול זו היא המקובלת כיום בשל בטיחותה ופשטותה: זריקה אחת ביום שאינה קשורה למועדי הארוחות. כל רופא משפחה יכול ליישם שיטה זו במרפאתו, בתנאי שהמטופל מצויד ויודע להפעיל גלוקומטר וכן קיבל הדרכה הן לגבי טכניקת ההזרקה והן לגבי מצבי היפוגליקמיה אפשריים. צורת טיפול זו תואמת גם את הפרשת האינסולין הבאזלי הפיזיולוגית. במידה שהחולה כבר מטופל ב[[Metformin]], אין צורך להפסיק טיפול זה. להפך, במרבית המקרים כדאי מאוד להמשיך בו אך רצוי להפסיק טיפול בתכשירי סולפניל-אוראה עם התחלת הטיפול באינסולין.

אם למרות השגת ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] רצויים בצום, ערכי הגלוקוז בדם עולים במשך היום מעל ליעד הרצוי, יש לעבור לצורת מתן הנקראית Basal Plus, כלומר זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בתוספת של מנה בת 6-4 יחידות של אינסולין מהיר [[NovoRapid]]{{כ}} (Insulin aspart){{כ}} [[Apidra]]{{כ}} (Insulin glulisine){{כ}} או [[Humalog]]{{כ}} (Insulin lispro) מיד לפני הארוחה העיקרית ביום, או הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. גם מנה זו ניתנת לטיטור כפי שתואר לעיל. צורת טיפול זו מאפשרת התאמת הטיפול לאורח חייו של מטופל עם ארוחה עיקרית אחת ליום.

במידה שעדיין לא הושג האיזון הרצוי בשיטה זו ונצפית עלייה ניכרת של ערכי הסוכר לאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Bolus עם זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בשעה קבועה בלילה ותוספת של מנת אינסולין מהיר לפני כל ארוחה, כפי שתואר לעיל. אפשר להתחיל בתוספת לפני הארוחה שבה נצפית עליית הגלוקוז הגבוהה ביותר ולהוסיף לפי הצורך גם לפני הארוחות האחרות בהתאם. צורת טיפול זו מותאמת לאורח חייו של המטופל, מאפשרת גמישות מסוימת במועדי הארוחות ותואמת את הפרשת האינסולין הפיזיולוגית בגוף. בשיטה זו יש גם יכולת שליטה טובה באיזון הסוכר בצום וכן ברמות הסוכר לאחר האוכל תוך הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה.

אם המטופל מתקשה או קיים חשד לבלבול בין שני סוגי האינסולין ועדיין נראות רמות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהות לאחר הארוחות, ניתן לעבור לשימוש בתערובות מוכנות מראש של אינסולין קצר ובינוני טווח ביחסים משתנים ביניהם. צורת טיפול זו, הנקראת Premix Insulin, נוחה יותר מאחר שהיא כרוכה במספר מועט יותר של הזרקות (בדרך כלל פעמיים ביום), אך מצריכה ארוחות קבועות ומתוזמנות היטב ביחס למועדי ההזרקה וזאת כדי להימנע מחפיפה ברמות האינסולין המוזרק והופעת היפוגליקמיה בהמשך.

==סיכום==

השימוש באנלוגים של אינסולין בזאלי (Lantus{{כ}} ו-Levemir) מאפשר התחלת טיפול קלה ובטוחה יחסית באינסולין גם במרפאות בקהילה, בתנאי שיש אפשרות ניטור נאותה של רמות הסוכר בדם.

ניתן להתחיל בטיפול על ידי הזרקה חד יומית של אינסולין באזלי וטיטור עם תוספת הדרגתית במינון כל שלושה ימים בהמשך. אפשר לתת את הטיפול לבד או בתוספת לטיפול פומי קיים כמו Metformin, מעכבי האנזים DPP-4{{כ}} ו-Acarbose.

אם מגיעים לערכים הרצויים של רמת סוכר בדם בצום, אך נצפית עלייה ניכרת ברמות הסוכר במשך היום ולאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Plus, כלומר הוספת מנה של אינסולין מהיר לפני הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. אם עדיין לא מגיעים ליעדי האיזון בשיטה זו, אפשר לעבור לצורת טיפול קפדנית יותר של Basal Bolus , כלומר מתן מנה של אינסולין מהיר לפני כל ארוחה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Raskin P, Gylvin T, Weng W, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25 (6):542-548.
* Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treatto- target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976–1987.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/diabetes/#page-3 טיפול באינסולין באזלי בסוכרת סוג 2 בקהילה], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הסוכרת

{{ייחוס|ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA - מכון סוכרת, מרכז רפואת מומחים, מכבי השלום; היחידה לטיפול בסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון}}

<center>'''פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה - Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care

2014-07-23T17:31:47Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה
|שם לועזי= Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב}}
המטרות הראשוניות בטיפול ב[[סוכרת מסוג 2]] הן להוריד בצורה מיטבית את רמות הסוכר הגבוהות בדם, קרוב ככל הניתן לרמות הפיזיולוגיות, על מנת למנוע או לפחות לצמצם התפתחות של סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים עתידיים ובמקביל, להימנע ככל האפשר מתופעות לוואי כמו [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]].

חולים עם סוכרת מסוג 2 מטופלים תחילה בדרך כלל בתכשירים פומיים אבל לאורך השנים, עם התקדמות המחלה, חלקם יזדקק לטיפול ב[[אינסולין]] על מנת לשמור על איזון רמות הסוכר בדם.

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי ב-20%-10% מחולי הסוכרת רמת ה[[המוגלובין המסוכרר]] הייתה 9% ומעלה כאשר 53% מתוכם כבר היו מטופלים באינסולין. נמצא גם כי הורדה של 1% בערך של ההמוגלובין המסוכרר מקטינה את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים כגון [[אוטם שריר הלב]] ב-14% ואת הסיכון לאירועים מיקרוסקולריים ב-37% {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412}}.

רצוי כי הטיפול המיטבי באינסולין יחקה ככל הניתן את ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין בגוף, תוך הקטנת האפשרות להופעת היפוגליקמיה.

[[קובץ:אינסולין בלבלב1.jpg|ממוזער|מרכז|520px|תרשים 1. תבנית הפרשה פיזיולוגית של אינסולין בלבלב בריא {{הערה|שם=הערה2|Current Paediatrics, 2006 ' Vol 16, Thompson R, Christie D, Hindmarsh PC, The role for insulin analogs in diabetes care, pages 117-122}}]]

סוכרת מסוג 2 מופיעה כאשר נוצר חוסר שיווי משקל בין הרגישות לאינסולין בכבד, ברקמת השומן וברקמות הפריפריות, לבין יכולת הפרשת האינסולין על ידי תאי ביטא בלבלב. בנוכחות עמידות לאינסולין, הלבלב חייב לייצר כמויות גדולות יותר של אינסולין, אולם הכשל בהפרשה מתואמת הולך וגובר עם התקדמות המחלה, ואז מתפתחת עלייה ברמת הגלוקוז בפלזמה. נראה גם כי ל[[היפרגליקמיה]] עצמה יש השפעה רעילה על תפקוד תאי ביטא בשל חוסר יכולתם לשגשג בתגובה להיפרגליקמיה, עד כדי אפופטוזיס של תאי ביטא. התוצאה היא מחסור יחסי של אינסולין והופעה של סוכרת גלויה.

בדרך כלל, כאשר מתגלית סוכרת מסוג 2 ולא מדובר בערכים גבוהים מאוד של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] או המוגלובין מסוכרר בדם, הגישה הרווחת היא לנסות לאזן באמצעות שינוי אורחות חיים: [[דיאטה]] מתאימה, [[פעילות גופנית]] סדירה ותכשירים אורליים כאשר [[Metformin]] משמש כקו ראשון ובהמשך ניתן להוסיף לו תכשירים אורליים נוספים כגון [[מעכבי DPP4|חוסמי האנזים DPP4]]{{כ}}, [[Acarbose]], [[גלינידים]] (Glinides), [[גליטזונים]] (Glitazone) או [[סולפניל-אוראה]] (Sulfonilurea).

במידה שהטיפול בתכשירים הפומיים מוצה ועדיין ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר הם מעל הערך הרצוי, יש לשקול התחלת טיפול ב[[אינסולין]] על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי.

יש לציין כי במידה שלסוכרת מתלווה גם [[השמנת יתר]], רווחת הגישה לנסות לאזן את החולה בשלב זה על ידי מתן תכשירים מסוג [[אנלוגים של GLP-1]], כגון [[Byetta]]{{כ}} (Exenatide) או [[Victoza]]{{כ}} (Liraglutide), ורק אם ניסיון זה אינו מצליח לאזן את החולה, מתחילים טיפול באינסולין.

==סוגי אינסולין באזלי==

בעבר היה מקובל בשלב זה להתחיל את הטיפול בשילובים שונים של אינסולינים קצרי טווח כגון [[Regular Insulin]] יחד עם אינסולין בעל טווח בינוני- NPH{{כ}} כגון [[Insulatard]]{{כ}} או [[Humulin N]]{{כ}} ((Human Insulin). כיום מקובל להתחיל את הטיפול באנלוגים של אינסולינים ארוכי טווח באזליים, כאשר על המדף נמצאים כעת [[Lantus]] {{כ}}(Glargine Insulin) ו-[[Levemir]]{{כ}} (Detemir Insulin). בעתיד הלא רחוק ייכנס לשימוש אינסולין אולטרא ארוך טווח בשם [[Degludec]] הנמצא כעת בשלבי רישום וניסויים קליניים מתקדמים בישראל אך אושר כבר לשיווק באירופה, ביפן ובמדינות רבות בעולם.

חשוב להדגיש שהיתרון הגדול של האינסולינים האנלוגים הבאזליים, כגון [[Lantus]]{{כ}} ו-[[Levemir]], הוא ביכולתם לשמור על רמה קבועה פחות או יותר של אינסולין בפלזמה למשך טווח של כ-24 שעות, ללא השיאים (PEAKS) המאפיינים את האינסולינים מהדור הקודם, עם פחות שונות ברמת ה[[גלוקוז]] בצום, פחות אירועי [[היפוגליקמיה]] ופחות [[עלייה במשקל]].

'''[[Lantus]]''' הוא האינסולין האנלוג הבאזלי הראשון שנכנס לשוק. הוא נוצר על יד מודיפיקציה רקוביננטית - DNA של אינסולין אנושי. השינוי במולקולה של האינסולין העלה את הנקודה האיזואלקטרית שלה, ולכן האינסולין עובר פרסיפיטציה במקום הזרקה, נוצר גביש, שממנו משתחררים הקסמרים של אינסולין המתפרקים לדימרים ולמונומרים, הנספגים באיטיות ובקצב קבוע במשך היממה.

בניסויים קליניים מבוקרים הוכיח הLantus עליונות על פני האיסולין בעל טווח בינוני הן באיזון טוב יותר של הסוכרת והן בשכיחות נמוכה יותר של הופעת היפוגליקמיה לילית {{הערה|שם=הערה3| Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Diabetes Care. 2001 Apr; 24(4):631-6.}}.

במחקר ה-ORIGIN, שנמשך שש שנים וכלל יותר מ-12,000 נבדקים {{הערה|שם=הערה4| Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012}}, נמצא כי לLantus היה אפקט נייטרלי מבחינת שכיחות הופעת אירועים קרדיווסקולריים, לא נצפתה עלייה בסיכון לפתח [[סרטן]] וכן שכיחות הופעת היפוגליקמיה קשה היתה נמוכה - 0.01 לשנה, פר מטופל.

'''[[Levemir]]''' הוא האינסולין האנלוג הבזאלי השני על המדף. לדברי היצרן, טווח פעולתו הוא עד 24 שעות, אך יש המטילים ספק בכך וטוענים לטווח פעולה קצר יותר. מספר עבודות הראו שLevemir גורם לפחות עלייה במשקל בהשוואה לLantus.

'''[[Insulin Degludec]]''', הנמצא כאמור בניסויים קליניים ובשלבי רישום לשימוש בישראל, הוא אינסולין באזלי ארוך טווח מאוד, שזמן מחצית החיים שלו הוא 25 שעות בהשוואה ל-12 שעות של הLantus. בעבודה שפורסמה לפני כשנה ב-LANCET נמצא שדרגת איזון הסוכרת היתה דומה לזו של הLantus עם פחות אירועים של [[היפוגליקמיה]] {{הערה|שם=הערה7| Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA Hollander P . Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507}}.

==התחלת טיפול באינסולין באזלי==

כאמור, מומלץ להתחיל טיפול באינסולין ב[[סוכרת מסוג 2]] כאשר יעדי האיזון לא הושגו לאחר שינוי הרגלי חיים וטיפול פומי, לשם תיקון של מצבי [[היפרגליקמיה]] וכן במצבים מיוחדים כמו לפני ניתוח או לקראת ובמהלך [[הריון]]. ניתן לטפל באינסולין גם בכל שלב של מחלת הסוכרת, כולל לפני כשלון טיפול תרופתי פומי.

מקובל היום להתחיל באינסולין באזלי בדרך כלל בלילה, במינון יומי התחלתי של 0.1-0.2 יחידות לק"ג או 12-10 יחידות כמנה התחלתית, עם טיטור הדרגתי של העלאת מינון האינסולין ב-4-2 יחידות כל שלושה ימים, עד להשגת ערך היעד של רמת הגלוקוז למחרת בבוקר בצום.

צורת טיפול זו היא המקובלת כיום בשל בטיחותה ופשטותה: זריקה אחת ביום שאינה קשורה למועדי הארוחות. כל רופא משפחה יכול ליישם שיטה זו במרפאתו, בתנאי שהמטופל מצויד ויודע להפעיל גלוקומטר וכן קיבל הדרכה הן לגבי טכניקת ההזרקה והן לגבי מצבי היפוגליקמיה אפשריים. צורת טיפול זו תואמת גם את הפרשת האינסולין הבאזלי הפיזיולוגית. במידה שהחולה כבר מטופל ב[[Metformin]], אין צורך להפסיק טיפול זה. להפך, במרבית המקרים כדאי מאוד להמשיך בו אך רצוי להפסיק טיפול בתכשירי סולפניל-אוראה עם התחלת הטיפול באינסולין.

אם למרות השגת ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] רצויים בצום, ערכי הגלוקוז בדם עולים במשך היום מעל ליעד הרצוי, יש לעבור לצורת מתן הנקראית Basal Plus, כלומר זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בתוספת של מנה בת 6-4 יחידות של אינסולין מהיר [[NovoRapid]]{{כ}} (Insulin aspart){{כ}} [[Apidra]]{{כ}} (Insulin glulisine){{כ}} או [[Humalog]]{{כ}} (Insulin lispro) מיד לפני הארוחה העיקרית ביום, או הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. גם מנה זו ניתנת לטיטור כפי שתואר לעיל. צורת טיפול זו מאפשרת התאמת הטיפול לאורח חייו של מטופל עם ארוחה עיקרית אחת ליום.

במידה שעדיין לא הושג האיזון הרצוי בשיטה זו ונצפית עלייה ניכרת של ערכי הסוכר לאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Bolus עם זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בשעה קבועה בלילה ותוספת של מנת אינסולין מהיר לפני כל ארוחה, כפי שתואר לעיל. אפשר להתחיל בתוספת לפני הארוחה שבה נצפית עליית הגלוקוז הגבוהה ביותר ולהוסיף לפי הצורך גם לפני הארוחות האחרות בהתאם. צורת טיפול זו מותאמת לאורח חייו של המטופל, מאפשרת גמישות מסוימת במועדי הארוחות ותואמת את הפרשת האינסולין הפיזיולוגית בגוף. בשיטה זו יש גם יכולת שליטה טובה באיזון הסוכר בצום וכן ברמות הסוכר לאחר האוכל תוך הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה.

אם המטופל מתקשה או קיים חשד לבלבול בין שני סוגי האינסולין ועדיין נראות רמות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהות לאחר הארוחות, ניתן לעבור לשימוש בתערובות מוכנות מראש של אינסולין קצר ובינוני טווח ביחסים משתנים ביניהם. צורת טיפול זו, הנקראת Premix Insulin, נוחה יותר מאחר שהיא כרוכה במספר מועט יותר של הזרקות (בדרך כלל פעמיים ביום), אך מצריכה ארוחות קבועות ומתוזמנות היטב ביחס למועדי ההזרקה וזאת כדי להימנע מחפיפה ברמות האינסולין המוזרק והופעת היפוגליקמיה בהמשך.

==סיכום==

השימוש באנלוגים של אינסולין בזאלי (Lantus{{כ}} ו-Levemir) מאפשר התחלת טיפול קלה ובטוחה יחסית באינסולין גם במרפאות בקהילה, בתנאי שיש אפשרות ניטור נאותה של רמות הסוכר בדם.

ניתן להתחיל בטיפול על ידי הזרקה חד יומית של אינסולין באזלי וטיטור עם תוספת הדרגתית במינון כל שלושה ימים בהמשך. אפשר לתת את הטיפול לבד או בתוספת לטיפול פומי קיים כמו Metformin, מעכבי האנזים DPP-4{{כ}} ו-Acarbose.

אם מגיעים לערכים הרצויים של רמת סוכר בדם בצום, אך נצפית עלייה ניכרת ברמות הסוכר במשך היום ולאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Plus, כלומר הוספת מנה של אינסולין מהיר לפני הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. אם עדיין לא מגיעים ליעדי האיזון בשיטה זו, אפשר לעבור לצורת טיפול קפדנית יותר של Basal Bolus , כלומר מתן מנה של אינסולין מהיר לפני כל ארוחה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Raskin P, Gylvin T, Weng W, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25 (6):542-548.
* Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treatto- target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976–1987.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/diabetes/#page-3 טיפול באינסולין באזלי בסוכרת סוג 2 בקהילה], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הסוכרת

{{ייחוס|ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA - מכון סוכרת, מרכז רפואת מומחים, מכבי השלום; היחידה לטיפול בסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון}}

<center>'''פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה - Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care

2014-07-23T17:22:47Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה
|שם לועזי= Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב}}
המטרות הראשוניות בטיפול ב[[סוכרת מסוג 2]] הן להוריד בצורה מיטבית את רמות הסוכר הגבוהות בדם, קרוב ככל הניתן לרמות הפיזיולוגיות, על מנת למנוע או לפחות לצמצם התפתחות של סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים עתידיים ובמקביל, להימנע ככל האפשר מתופעות לוואי כמו [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]].

חולים עם סוכרת מסוג 2 מטופלים תחילה בדרך כלל בתכשירים פומיים אבל לאורך השנים, עם התקדמות המחלה, חלקם יזדקק לטיפול ב[[אינסולין]] על מנת לשמור על איזון רמות הסוכר בדם.

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי ב-20%-10% מחולי הסוכרת רמת ה[[המוגלובין המסוכרר]] הייתה 9% ומעלה כאשר 53% מתוכם כבר היו מטופלים באינסולין. נמצא גם כי הורדה של 1% בערך של ההמוגלובין המסוכרר מקטינה את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים כגון [[אוטם שריר הלב]] ב-14% ואת הסיכון לאירועים מיקרוסקולריים ב-37% {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412}}.

רצוי כי הטיפול המיטבי באינסולין יחקה ככל הניתן את ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין בגוף, תוך הקטנת האפשרות להופעת היפוגליקמיה.

[[קובץ:אינסולין בלבלב1.jpg|ממוזער|מרכז|520px|תרשים 1. תבנית הפרשה פיזיולוגית של אינסולין בלבלב בריא {{הערה|שם=הערה2|Current Paediatrics, 2006 ' Vol 16, Thompson R, Christie D, Hindmarsh PC, The role for insulin analogs in diabetes care, pages 117-122}}]]

סוכרת מסוג 2 מופיעה כאשר נוצר חוסר שיווי משקל בין הרגישות לאינסולין בכבד, ברקמת השומן וברקמות הפריפריות, לבין יכולת הפרשת האינסולין על ידי תאי ביטא בלבלב. בנוכחות עמידות לאינסולין, הלבלב חייב לייצר כמויות גדולות יותר של אינסולין, אולם הכשל בהפרשה מתואמת הולך וגובר עם התקדמות המחלה, ואז מתפתחת עלייה ברמת הגלוקוז בפלזמה. נראה גם כי ל[[היפרגליקמיה]] עצמה יש השפעה רעילה על תפקוד תאי ביטא בשל חוסר יכולתם לשגשג בתגובה להיפרגליקמיה, עד כדי אפופטוזיס של תאי ביטא. התוצאה היא מחסור יחסי של אינסולין והופעה של סוכרת גלויה.

בדרך כלל, כאשר מתגלית סוכרת מסוג 2 ולא מדובר בערכים גבוהים מאוד של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] או המוגלובין מסוכרר בדם, הגישה הרווחת היא לנסות לאזן באמצעות שינוי אורחות חיים: [[דיאטה]] מתאימה, [[פעילות גופנית]] סדירה ותכשירים אורליים כאשר [[Metformin]] משמש כקו ראשון ובהמשך ניתן להוסיף לו תכשירים אורליים נוספים כגון [[מעכבי DPP4|חוסמי האנזים DPP4]]{{כ}}, [[Acarbose]], [[גלינידים]] (Glinides), [[גליטזונים]] (Glitazone) או [[סולפניל-אוראה]] (Sulfonilurea).

במידה שהטיפול בתכשירים הפומיים מוצה ועדיין ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר הם מעל הערך הרצוי, יש לשקול התחלת טיפול ב[[אינסולין]] על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי.

יש לציין כי במידה שלסוכרת מתלווה גם [[השמנת יתר]], רווחת הגישה לנסות לאזן את החולה בשלב זה על ידי מתן תכשירים מסוג [[אנלוגים של GLP-1]], כגון [[Byetta]]{{כ}} (Exenatide) או [[Victoza]]{{כ}}(Liraglutide), ורק אם ניסיון זה אינו מצליח לאזן את החולה, מתחילים טיפול באינסולין.

==סוגי אינסולין באזלי==

בעבר היה מקובל בשלב זה להתחיל את הטיפול בשילובים שונים של אינסולינים קצרי טווח כגון [[Regular Insulin]] יחד עם אינסולין בעל טווח בינוני- NPH{{כ}} כגון [[Insulatard]]{{כ}} או [[Humulin N]]{{כ}} ((Human Insulin). כיום מקובל להתחיל את הטיפול באנלוגים של אינסולינים ארוכי טווח באזליים, כאשר על המדף נמצאים כעת [[Lantus]] {{כ}}(Glargine Insulin) ו-[[Levemir]]{{כ}} (Detemir Insulin). בעתיד הלא רחוק ייכנס לשימוש אינסולין אולטרא ארוך טווח בשם [[Degludec]] הנמצא כעת בשלבי רישום וניסויים קליניים מתקדמים בישראל אך אושר כבר לשיווק באירופה, ביפן ובמדינות רבות בעולם.

חשוב להדגיש שהיתרון הגדול של האינסולינים האנלוגים הבאזליים, כגון [[Lantus]]{{כ}} ו-[[Levemir]], הוא ביכולתם לשמור על רמה קבועה פחות או יותר של אינסולין בפלזמה למשך טווח של כ-24 שעות, ללא השיאים (PEAKS) המאפיינים את האינסולינים מהדור הקודם, עם פחות שונות ברמת ה[[גלוקוז]] בצום, פחות אירועי [[היפוגליקמיה]] ופחות [[עלייה במשקל]].

'''[[Lantus]]''' הוא האינסולין האנלוג הבאזלי הראשון שנכנס לשוק. הוא נוצר על יד מודיפיקציה רקוביננטית - DNA של אינסולין אנושי. השינוי במולקולה של האינסולין העלה את הנקודה האיזואלקטרית שלה, ולכן האינסולין עובר פרסיפיטציה במקום הזרקה, נוצר גביש, שממנו משתחררים הקסמרים של אינסולין המתפרקים לדימרים ולמונומרים, הנספגים באיטיות ובקצב קבוע במשך היממה.

בניסויים קליניים מבוקרים הוכיח הLantus עליונות על פני האיסולין בעל טווח בינוני הן באיזון טוב יותר של הסוכרת והן בשכיחות נמוכה יותר של הופעת היפוגליקמיה לילית {{הערה|שם=הערה3| Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Diabetes Care. 2001 Apr; 24(4):631-6.}}.

במחקר ה-ORIGIN, שנמשך שש שנים וכלל יותר מ-12,000 נבדקים {{הערה|שם=הערה4| Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012}}, נמצא כי לLantus היה אפקט נייטרלי מבחינת שכיחות הופעת אירועים קרדיווסקולריים, לא נצפתה עלייה בסיכון לפתח [[סרטן]] וכן שכיחות הופעת היפוגליקמיה קשה היתה נמוכה - 0.01 לשנה, פר מטופל.

'''[[Levemir]]''' הוא האינסולין האנלוג הבזאלי השני על המדף. לדברי היצרן, טווח פעולתו הוא עד 24 שעות, אך יש המטילים ספק בכך וטוענים לטווח פעולה קצר יותר. מספר עבודות הראו שLevemir גורם לפחות עלייה במשקל בהשוואה לLantus.

'''[[Insulin Degludec]]''', הנמצא כאמור בניסויים קליניים ובשלבי רישום לשימוש בישראל, הוא אינסולין באזלי ארוך טווח מאוד, שזמן מחצית החיים שלו הוא 25 שעות בהשוואה ל-12 שעות של הLantus. בעבודה שפורסמה לפני כשנה ב-LANCET נמצא שדרגת איזון הסוכרת היתה דומה לזו של הLantus עם פחות אירועים של [[היפוגליקמיה]] {{הערה|שם=הערה7| Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA Hollander P . Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507}}.

==התחלת טיפול באינסולין באזלי==

כאמור, מומלץ להתחיל טיפול באינסולין בסוכרת מסוג 2 כאשר יעדי האיזון לא הושגו לאחר שינוי הרגלי חיים וטיפול פומי, לשם תיקון של מצבי היפרגליקמיה וכן במצבים מיוחדים כמו לפני ניתוח או לקראת ובמהלך הריון. ניתן לטפל באינסולין גם בכל שלב של מחלת הסוכרת, כולל לפני כשלון טיפול תרופתי פומי.

מקובל היום להתחיל באינסולין באזלי בדרך כלל בלילה, במינון יומי התחלתי של 0.1-0.2 יחידות לק"ג או 12-10 יחידות כמנה התחלתית, עם טיטור הדרגתי של העלאת מינון האינסולין ב-4-2 יחידות כל שלושה ימים, עד להשגת ערך היעד של רמת הגלוקוז למחרת בבוקר בצום.

צורת טיפול זו היא המקובלת כיום בשל בטיחותה ופשטותה: זריקה אחת ביום שאינה קשורה למועדי הארוחות. כל רופא משפחה יכול ליישם שיטה זו במרפאתו, בתנאי שהמטופל מצויד ויודע להפעיל גלוקומטר וכן קיבל הדרכה הן לגבי טכניקת ההזרקה והן לגבי מצבי היפוגליקמיה אפשריים. צורת טיפול זו תואמת גם את הפרשת האינסולין הבאזלי הפיזיולוגית. במידה שהחולה כבר מטופל במטפורמין, אין צורך להפסיק טיפול זה. להפך, במרבית המקרים כדאי מאוד להמשיך בו אך רצוי להפסיק טיפול בתכשירי סולפניל-אוראה עם התחלת הטיפול באינסולין.

אם למרות השגת ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] רצויים בצום, ערכי הגלוקוז בדם עולים במשך היום מעל ליעד הרצוי, יש לעבור לצורת מתן הנקראית Basal Plus, כלומר זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בתוספת של מנה בת 6-4 יחידות של אינסולין מהיר (נובוראפיד, [[t:אפידרה - Apidra|אפידרה]] או הומלוג) מיד לפני הארוחה העיקרית ביום, או הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. גם מנה זו ניתנת לטיטור כפי שתואר לעיל. צורת טיפול זו מאפשרת התאמת הטיפול לאורח חייו של מטופל עם ארוחה עיקרית אחת ליום.

במידה שעדיין לא הושג האיזון הרצוי בשיטה זו ונצפית עלייה ניכרת של ערכי הסוכר לאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Bolus עם זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בשעה קבועה בלילה ותוספת של מנת אינסולין מהיר לפני כל ארוחה, כפי שתואר לעיל. אפשר להתחיל בתוספת לפני הארוחה שבה נצפית עליית הגלוקוז הגבוהה ביותר ולהוסיף לפי הצורך גם לפני הארוחות האחרות בהתאם. צורת טיפול זו מותאמת לאורח חייו של המטופל, מאפשרת גמישות מסוימת במועדי הארוחות ותואמת את הפרשת האינסולין הפיזיולוגית בגוף. בשיטה זו יש גם יכולת שליטה טובה באיזון הסוכר בצום וכן ברמות הסוכר לאחר האוכל (PPG) תוך הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה.

אם המטופל מתקשה או קיים חשד לבלבול בין שני סוגי האינסולין ועדיין נראות רמות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהות לאחר הארוחות, ניתן לעבור לשימוש בתערובות מוכנות מראש של אינסולין קצר ובינוני טווח ביחסים משתנים ביניהם. צורת טיפול זו, הנקראת Premix Insulin, נוחה יותר מאחר שהיא כרוכה במספר מועט יותר של הזרקות (בדרך כלל פעמיים ביום), אך מצריכה ארוחות קבועות ומתוזמנות היטב ביחס למועדי ההזרקה וזאת כדי להימנע מחפיפה ברמות האינסולין המוזרק והופעת היפוגליקמיה בהמשך.

==סיכום==

השימוש באנלוגים של אינסולין בזאלי ( לנטוס ולבמיר) מאפשר התחלת טיפול קלה ובטוחה יחסית באינסולין גם במרפאות בקהילה, בתנאי שיש אפשרות ניטור נאותה של רמות הסוכר בדם.

ניתן להתחיל בטיפול על ידי הזרקה חד יומית של אינסולין באזלי וטיטור עם תוספת הדרגתית במינון כל שלושה ימים בהמשך. אפשר לתת את הטיפול לבד או בתוספת לטיפול פומי קיים כמו מטפורמין, מעכבי האנזים DPP-IV ואקרבוז.

אם מגיעים לערכים הרצויים של רמת סוכר בדם בצום, אך נצפית עלייה ניכרת ברמות הסוכר במשך היום ולאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Plus, כלומר הוספת מנה של אינסולין מהיר לפני הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. אם עדיין לא מגיעים ליעדי האיזון בשיטה זו, אפשר לעבור לצורת טיפול אינטנסיבית יותר של Basal Bolus , כלומר מתן מנה של אינסולין מהיר לפני כל ארוחה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Raskin P, Gylvin T, Weng W, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25 (6):542-548.
* Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treatto- target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976–1987.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/diabetes/#page-3 טיפול באינסולין באזלי בסוכרת סוג 2 בקהילה], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הסוכרת

{{ייחוס|ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA - מכון סוכרת, מרכז רפואת מומחים, מכבי השלום; היחידה לטיפול בסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון}}

<center>'''פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]

טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה - Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care

2014-07-23T17:21:59Z

אורלי אגמון:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= טיפול באינסולין באזלי בסוכרת מסוג 2 בקהילה
|שם לועזי= Treatment of type 2 diabetes with basal insulin in primary care
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|כאב}}
המטרות הראשוניות בטיפול ב[[סוכרת מסוג 2]] הן להוריד בצורה מיטבית את רמות הסוכר הגבוהות בדם, קרוב ככל הניתן לרמות הפיזיולוגיות, על מנת למנוע או לפחות לצמצם התפתחות של סיבוכים מאקרו ומיקרווסקולריים עתידיים ובמקביל, להימנע ככל האפשר מתופעות לוואי כמו [[היפוגליקמיה]] ו[[עלייה במשקל]].

חולים עם סוכרת מסוג 2 מטופלים תחילה בדרך כלל בתכשירים פומיים אבל לאורך השנים, עם התקדמות המחלה, חלקם יזדקק לטיפול ב[[אינסולין]] על מנת לשמור על איזון רמות הסוכר בדם.

במחקרים אפידמיולוגיים נמצא כי ב-20%-10% מחולי הסוכרת רמת ה[[המוגלובין המסוכרר]] הייתה 9% ומעלה כאשר 53% מתוכם כבר היו מטופלים באינסולין. נמצא גם כי הורדה של 1% בערך של ההמוגלובין המסוכרר מקטינה את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים כגון [[אוטם שריר הלב]] ב-14% ואת הסיכון לאירועים מיקרוסקולריים ב-37% {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412}}.

רצוי כי הטיפול המיטבי באינסולין יחקה ככל הניתן את ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין בגוף, תוך הקטנת האפשרות להופעת היפוגליקמיה.

[[קובץ:אינסולין בלבלב1.jpg|ממוזער|מרכז|520px|תרשים 1. תבנית הפרשה פיזיולוגית של אינסולין בלבלב בריא {{הערה|שם=הערה2|Current Paediatrics, 2006 ' Vol 16, Thompson R, Christie D, Hindmarsh PC, The role for insulin analogs in diabetes care, pages 117-122}}]]

סוכרת מסוג 2 מופיעה כאשר נוצר חוסר שיווי משקל בין הרגישות לאינסולין בכבד, ברקמת השומן וברקמות הפריפריות, לבין יכולת הפרשת האינסולין על ידי תאי ביטא בלבלב. בנוכחות עמידות לאינסולין, הלבלב חייב לייצר כמויות גדולות יותר של אינסולין, אולם הכשל בהפרשה מתואמת הולך וגובר עם התקדמות המחלה, ואז מתפתחת עלייה ברמת הגלוקוז בפלזמה. נראה גם כי ל[[היפרגליקמיה]] עצמה יש השפעה רעילה על תפקוד תאי ביטא בשל חוסר יכולתם לשגשג בתגובה להיפרגליקמיה, עד כדי אפופטוזיס של תאי ביטא. התוצאה היא מחסור יחסי של אינסולין והופעה של סוכרת גלויה.

בדרך כלל, כאשר מתגלית סוכרת מסוג 2 ולא מדובר בערכים גבוהים מאוד של [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] או המוגלובין מסוכרר בדם, הגישה הרווחת היא לנסות לאזן באמצעות שינוי אורחות חיים: [[דיאטה]] מתאימה, [[פעילות גופנית]] סדירה ותכשירים אורליים כאשר [[Metformin]] משמש כקו ראשון ובהמשך ניתן להוסיף לו תכשירים אורליים נוספים כגון [[מעכבי DPP4|חוסמי האנזים DPP4]]{{כ}}, [[Acarbose]], [[גלינידים]] (Glinides), [[גליטזונים]] (Glitazone) או [[סולפניל-אוראה]] (Sulfonilurea).

במידה שהטיפול בתכשירים הפומיים מוצה ועדיין ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר הם מעל הערך הרצוי, יש לשקול התחלת טיפול ב[[אינסולין]] על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי.

יש לציין כי במידה שלסוכרת מתלווה גם [[השמנת יתר]], רווחת הגישה לנסות לאזן את החולה בשלב זה על ידי מתן תכשירים מסוג [[אנלוגים של GLP-1]], כגון [[Byetta]]{{כ}} (Exenatide) או [[Victoza]]{{כ}}(Liraglutide), ורק אם ניסיון זה אינו מצליח לאזן את החולה, מתחילים טיפול באינסולין.

==סוגי אינסולין באזלי==

בעבר היה מקובל בשלב זה להתחיל את הטיפול בשילובים שונים של אינסולינים קצרי טווח כגון [[Regular Insulin]] יחד עם אינסולין בעל טווח בינוני- NPH{{כ}} כגון [[Insulatard]]{{כ}} או [[Humulin N]]{{כ}} ((Human Insulin). כיום מקובל להתחיל את הטיפול באנלוגים של אינסולינים ארוכי טווח באזליים, כאשר על המדף נמצאים כעת [[Lantus]] {{כ}}(Glargine Insulin) ו-[[Levemir]]{{כ}} (Detemir Insulin). בעתיד הלא רחוק ייכנס לשימוש אינסולין אולטרא ארוך טווח בשם [[Degludec]] הנמצא כעת בשלבי רישום וניסויים קליניים מתקדמים בישראל אך אושר כבר לשיווק באירופה, ביפן ובמדינות רבות בעולם.

חשוב להדגיש שהיתרון הגדול של האינסולינים האנלוגים הבאזליים, כגון [[Lantus]]{{כ}} ו-[[Levemir]], הוא ביכולתם לשמור על רמה קבועה פחות או יותר של אינסולין בפלזמה למשך טווח של כ-24 שעות, ללא השיאים (PEAKS) המאפיינים את האינסולינים מהדור הקודם, עם פחות שונות ברמת ה[[גלוקוז]] בצום, פחות אירועי [[היפוגליקמיה]] ופחות [[עלייה במשקל]].

'''[[Lantus]]''' הוא האינסולין האנלוג הבאזלי הראשון שנכנס לשוק. הוא נוצר על יד מודיפיקציה רקוביננטית - DNA של אינסולין אנושי. השינוי במולקולה של האינסולין העלה את הנקודה האיזואלקטרית שלה, ולכן האינסולין עובר פרסיפיטציה במקום הזרקה, נוצר גביש, שממנו משתחררים הקסמרים של אינסולין המתפרקים לדימרים ולמונומרים, הנספגים באיטיות ובקצב קבוע במשך היממה.

בניסויים קליניים מבוקרים הוכיח הLantus עליונות על פני האיסולין בעל טווח בינוני הן באיזון טוב יותר של הסוכרת והן בשכיחות נמוכה יותר של הופעת היפוגליקמיה לילית {{הערה|שם=הערה3| Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Diabetes Care. 2001 Apr; 24(4):631-6.}}.

במחקר ה-ORIGIN, שנמשך שש שנים וכלל יותר מ-12,000 נבדקים {{הערה|שם=הערה4| Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012}}, נמצא כי לLantus היה אפקט נייטרלי מבחינת שכיחות הופעת אירועים קרדיווסקולריים, לא נצפתה עלייה בסיכון לפתח [[סרטן]] וכן שכיחות הופעת היפוגליקמיה קשה היתה נמוכה - 0.01 לשנה, פר מטופל.

'''[[Levemir]]''' הוא האינסולין האנלוג הבזאלי השני על המדף. לדברי היצרן, טווח פעולתו הוא עד 24 שעות, אך יש המטילים ספק בכך וטוענים לטווח פעולה קצר יותר. מספר עבודות הראו שLevemir גורם לפחות עלייה במשקל בהשוואה לLantus.

'''[[Insulin Degludec]]''', הנמצא כאמור בניסויים קליניים ובשלבי רישום לשימוש בישראל, הוא אינסולין באזלי מאוד ארוך טווח, שזמן מחצית החיים שלו הוא 25 שעות בהשוואה ל-12 שעות של הLantus. בעבודה שפורסמה לפני כשנה ב-LANCET נמצא שדרגת איזון הסוכרת היתה דומה לזו של הLantus עם פחות אירועים של [[היפוגליקמיה]] {{הערה|שם=הערה7| Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA Hollander P . Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507}}.

==התחלת טיפול באינסולין באזלי==

כאמור, מומלץ להתחיל טיפול באינסולין בסוכרת מסוג 2 כאשר יעדי האיזון לא הושגו לאחר שינוי הרגלי חיים וטיפול פומי, לשם תיקון של מצבי היפרגליקמיה וכן במצבים מיוחדים כמו לפני ניתוח או לקראת ובמהלך הריון. ניתן לטפל באינסולין גם בכל שלב של מחלת הסוכרת, כולל לפני כשלון טיפול תרופתי פומי.

מקובל היום להתחיל באינסולין באזלי בדרך כלל בלילה, במינון יומי התחלתי של 0.1-0.2 יחידות לק"ג או 12-10 יחידות כמנה התחלתית, עם טיטור הדרגתי של העלאת מינון האינסולין ב-4-2 יחידות כל שלושה ימים, עד להשגת ערך היעד של רמת הגלוקוז למחרת בבוקר בצום.

צורת טיפול זו היא המקובלת כיום בשל בטיחותה ופשטותה: זריקה אחת ביום שאינה קשורה למועדי הארוחות. כל רופא משפחה יכול ליישם שיטה זו במרפאתו, בתנאי שהמטופל מצויד ויודע להפעיל גלוקומטר וכן קיבל הדרכה הן לגבי טכניקת ההזרקה והן לגבי מצבי היפוגליקמיה אפשריים. צורת טיפול זו תואמת גם את הפרשת האינסולין הבאזלי הפיזיולוגית. במידה שהחולה כבר מטופל במטפורמין, אין צורך להפסיק טיפול זה. להפך, במרבית המקרים כדאי מאוד להמשיך בו אך רצוי להפסיק טיפול בתכשירי סולפניל-אוראה עם התחלת הטיפול באינסולין.

אם למרות השגת ערכי [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] רצויים בצום, ערכי הגלוקוז בדם עולים במשך היום מעל ליעד הרצוי, יש לעבור לצורת מתן הנקראית Basal Plus, כלומר זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בתוספת של מנה בת 6-4 יחידות של אינסולין מהיר (נובוראפיד, [[t:אפידרה - Apidra|אפידרה]] או הומלוג) מיד לפני הארוחה העיקרית ביום, או הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. גם מנה זו ניתנת לטיטור כפי שתואר לעיל. צורת טיפול זו מאפשרת התאמת הטיפול לאורח חייו של מטופל עם ארוחה עיקרית אחת ליום.

במידה שעדיין לא הושג האיזון הרצוי בשיטה זו ונצפית עלייה ניכרת של ערכי הסוכר לאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Bolus עם זריקה חד יומית של אינסולין באזלי בשעה קבועה בלילה ותוספת של מנת אינסולין מהיר לפני כל ארוחה, כפי שתואר לעיל. אפשר להתחיל בתוספת לפני הארוחה שבה נצפית עליית הגלוקוז הגבוהה ביותר ולהוסיף לפי הצורך גם לפני הארוחות האחרות בהתאם. צורת טיפול זו מותאמת לאורח חייו של המטופל, מאפשרת גמישות מסוימת במועדי הארוחות ותואמת את הפרשת האינסולין הפיזיולוגית בגוף. בשיטה זו יש גם יכולת שליטה טובה באיזון הסוכר בצום וכן ברמות הסוכר לאחר האוכל (PPG) תוך הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה.

אם המטופל מתקשה או קיים חשד לבלבול בין שני סוגי האינסולין ועדיין נראות רמות [[t:גלוקוז - Glucose|גלוקוז]] גבוהות לאחר הארוחות, ניתן לעבור לשימוש בתערובות מוכנות מראש של אינסולין קצר ובינוני טווח ביחסים משתנים ביניהם. צורת טיפול זו, הנקראת Premix Insulin, נוחה יותר מאחר שהיא כרוכה במספר מועט יותר של הזרקות (בדרך כלל פעמיים ביום), אך מצריכה ארוחות קבועות ומתוזמנות היטב ביחס למועדי ההזרקה וזאת כדי להימנע מחפיפה ברמות האינסולין המוזרק והופעת היפוגליקמיה בהמשך.

==סיכום==

השימוש באנלוגים של אינסולין בזאלי ( לנטוס ולבמיר) מאפשר התחלת טיפול קלה ובטוחה יחסית באינסולין גם במרפאות בקהילה, בתנאי שיש אפשרות ניטור נאותה של רמות הסוכר בדם.

ניתן להתחיל בטיפול על ידי הזרקה חד יומית של אינסולין באזלי וטיטור עם תוספת הדרגתית במינון כל שלושה ימים בהמשך. אפשר לתת את הטיפול לבד או בתוספת לטיפול פומי קיים כמו מטפורמין, מעכבי האנזים DPP-IV ואקרבוז.

אם מגיעים לערכים הרצויים של רמת סוכר בדם בצום, אך נצפית עלייה ניכרת ברמות הסוכר במשך היום ולאחר הארוחות, אפשר לעבור לצורת טיפול של Basal Plus, כלומר הוספת מנה של אינסולין מהיר לפני הארוחה הגורמת להיפרגליקמיה. אם עדיין לא מגיעים ליעדי האיזון בשיטה זו, אפשר לעבור לצורת טיפול אינטנסיבית יותר של Basal Bolus , כלומר מתן מנה של אינסולין מהיר לפני כל ארוחה.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Raskin P, Gylvin T, Weng W, et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25 (6):542-548.
* Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treatto- target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976–1987.
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://medic-digital.doctorsonly.co.il/diabetes/#page-3 טיפול באינסולין באזלי בסוכרת סוג 2 בקהילה], {{כ}} Medic Digital אוקטובר 2013, מגזין רפואי בתחום הסוכרת

{{ייחוס|ד"ר ישראל הוכמן, MD MHA - מכון סוכרת, מרכז רפואת מומחים, מכבי השלום; היחידה לטיפול בסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון}}

<center>'''פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]