ויקירפואה - תרומות המשתמש [he]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:54:17Z

חן עמימי: /* טיפול כימי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*'''[[מעכבי ארומטאז]]:''' קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*'''טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]:''' בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}{{כ}}doxorubicin{{כ}}=A;{{כ}}{{כ}}cyclophosphamide{{כ}}=C;{{כ}}epirubicin{{כ}}=E;{{כ}}{{כ}}fluorouracil{{כ}}-5{{כ}}=F;{{כ}}methotrexate{{כ}}=M]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:53:44Z

חן עמימי: /* טיפול כימי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*'''[[מעכבי ארומטאז]]:''' קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*'''טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]:''' בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}{{כ}}doxorubicin{{כ}}=A ;{{כ}}{{כ}}cyclophosphamide{{כ}}=C ;{{כ}}epirubicin{{כ}}=E ;{{כ}}{{כ}}fluorouracil{{כ}}-5{{כ}}=F;{{כ}}methotrexate{{כ}}=M]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:52:59Z

חן עמימי: /* טיפול כימי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*'''[[מעכבי ארומטאז]]:''' קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*'''טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]:''' בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}{{כ}}doxorubicin{{כ}}=A ;{{כ}}{{כ}}cyclophosphamide{{כ}}=C ;{{כ}}epirubicin{{כ}}=E ;{{כ}}{{כ}}fluorouracil{{{כ}}-5{{כ}}=F;{{כ}}methotrexate{{כ}}=M]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:52:17Z

חן עמימי: /* טיפול כימי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*'''[[מעכבי ארומטאז]]:''' קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*'''טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]:''' בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}{{כ}}doxorubicin{{כ}}=A ;{{כ}}{{כ}}cyclophosphamide{{כ}}=C ;{{כ}}epirubicin{{כ}=E ;{{כ}}{{כ}}fluorouracil{{{כ}}-5{{כ}}=F ;{{כ}}methotrexate{{כ}}=M]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:47:12Z

חן עמימי: /* טיפולים להורדת רמת האסטרוגן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*'''[[מעכבי ארומטאז]]:''' קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*'''טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]:''' בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}A, doxorubicin ;{{כ}}C, cyclophosphamide ;{{כ}}E, epirubicin ;{{כ}}F, 5-fluorouracil ;{{כ}}M, methotrexate.]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:46:48Z

חן עמימי: /* טיפולים להורדת רמת האסטרוגן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*[[מעכבי ארומטאז]]: קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]: בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}A, doxorubicin ;{{כ}}C, cyclophosphamide ;{{כ}}E, epirubicin ;{{כ}}F, 5-fluorouracil ;{{כ}}M, methotrexate.]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:45:53Z

חן עמימי: /* טיפולים להורדת רמת האסטרוגן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*[[מעכבי ארומטאז]]: קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]-
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]
:בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}A, doxorubicin ;{{כ}}C, cyclophosphamide ;{{כ}}E, epirubicin ;{{כ}}F, 5-fluorouracil ;{{כ}}M, methotrexate.]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן שד גרורתי - טיפול - metastatic breast cancer - treatment

2015-05-30T14:43:01Z

חן עמימי: /* תרופות חוסמות אסטרוגן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן שד גרורתי - טיפול
|שם לועזי= metastatic breast cancer - treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ביאטריס עוזיאל וד"ר שני ברויאר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''סרטן שד גרורתי''' מוגדר כהתפשטות הגידול לאיברים מרוחקים בגוף, דרך כלי הדם, דרך כלי הלימפה או בחדירה ישירה דרך דופן בית החזה. בקרב כ-4% מהנשים החולות בסרטן שד, הביטוי הראשון הוא מחלה גרורתית, כאשר אצל מרבית המטופלות מדובר בחזרה של סרטן שד אשר אובחן לראשונה בשלב מוקדם{{הערה|שם=הערה1| Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v15-v19. }}. [[קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון בסרטן השד - Estrogen and progesterone receptors in breast cancer|גידולים חיוביים להורמונים]] נוטים לשלוח גרורות לעצמות כמקום הראשוני, בעוד שגידולים עם פרופיל הורמונלי שלילי ו/או [[HER2|HER2/neu]] חיובי, נוטים יותר לשלוח גרורות לאיברים פנימיים{{הערה|שם=הערה2|Cristofanilli M, etal. Paclitaxel improves the prognosis in estrogen receptor negative inflammatory breast cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Clin Breast Cancer. 2004 Feb;4(6):415-9. }}. גרורות של סרטן שד יופיעו במרבית המקרים בעצמות, בריאות, בכבד, בבלוטות לימפה, בדופן בית החזה ובמוח.

למרות שסרטן שד גרורתי מוגדר כמחלה שאינה ברת-ריפוי, בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהישרדות המטופלות הודות לטיפולים מערכתיים חדשים, וכן טיפולים מונחי מטרה על סמך מאפיינים ספציפיים של הגידול. חציון ההישרדות מתקרב לשנתיים, עם טווח שנע בין מספר חודשים לשנים רבות{{הערה|שם=הערה3|Greenberg PA, et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Aug;14(8):2197-205. }}{{הערה|שם=הערה4|Harris JR, Morrow M, Lippman ME. Hormonal therapy and chemotherapy. In: Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. p. 669-734.}}. הטיפול בסרטן שד גרורתי מחולק לטיפולים מערכתיים בסרטן ולטיפולים המכוונים לגרורות הגרמיות, שמובילות לסיבוכים וגורמות לפגיעה קשה באיכות החיים.

==רקע==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
מטרות הטיפול במחלה גרורתית הן הארכת חיים, שליטה על העומס הגידולי, שליטה על הסימפטומים הכרוכים במחלה והפחתת הסיכון לסיבוכים נלווים{{הערה|שם=הערה5|Chia SK, et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007 Sep 1;1 10(5):973-9.}}{{הערה|שם=הערה6|Gennari A, et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer. 2005 Oct 15; 104(8): 1742-50.}}{{הערה|שם=הערה7|Dafni U, et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb; 119(3):621-31.}}. ההנחיות הקליניות לטיפול בסרטן שד גרורתי ניתנות לשינוי ברובן, מתוך הבנה שניתן לטפל במטופלות באמצעות מסלולי טיפול שונים. בחירת האסטרטגיה הטיפולית תלויה הן בביולוגיה של הגידול והן במשתנים קליניים, תוך התאמה אישית של הטיפול למטופלת, כאשר לסטטוס הרצפטורים של הגידול (HER2/neu ;{{כ}}PR ,{{כ}}Progesterone Receptor ;{{כ}}ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) מקום חשוב בהחלטות הטיפוליות (תרשים 1).

[[קובץ:Metastatic1.png|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תרשים 1. תיאור האופציות הטיפוליות בסרטן שד גרורתי על פי פרופיל הרצפטורים של הגידול{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.]]

מרבית המטופלות מקבלות טיפול מערכתי המורכב מטיפול כימותרפי, הורמונלי ו/או ביולוגי, על פי מאפייני הגידול. שילוב בין טיפול ראשוני המשלב בין טיפול הורמונלי וכימותרפי יחד, לא הצביע על שיפור בהישרדות המטופלות לעומת טיפול עוקב{{הערה|שם=הערה8|Pagani O, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: can metastatic breast cancer be cured? J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):456-63.}}{{הערה|שם=הערה9|Beslija S, et al. Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1771-85.}}. בנוסף לטיפולים אלה, חלק בלתי נפרד מהטיפול במחלה כולל טיפול בהיבט הנפשי תוך מציאת דרכי התמודדות עם המציאות היומיומית בצל מחלת הסרטן.

==טיפול הורמונלי==
שני שליש ממקרי סרטן השד הם גידולים המבטאים קולטנים הורמונליים בתאי הגידול: קולטנים להורמון אסטרוגן (ER) ולהורמון פרוגסטרון (PR). גדילתם של תאי גידול המבטאים קולטנים הורמונליים מושפעת ישירות מאסטרוגן. רוב סוגי הטיפולים ההורמונליים בסרטן השד מכוונים לעצירת פעילות האסטרוגן על תאי הגידול או להפחתת רמות האסטרוגן. טיפול מסוג זה יעיל בגידולים חיוביים לקולטנים, אך אינו עוזר למטופלות שאצלן הגידול אינו מבטא את הקולטנים ההורמונליים.

===תרופות חוסמות אסטרוגן===

*[[Tamoxifen]]: תרופה זו חוסמת את הקולטן לאסטרוגן המצוי בגרעיני תאי סרטן השד, וכתוצאה מכך מעוכב האות המורה לתאים לגדול ולהתחלק. בעוד ש-Tamoxifen פועל כאנטי-אסטרוגני (אנטגוניסט) בתאי הגידול, פעילותו ברקמות אחרות כדוגמת הרחם והעצמות זהה לפעילות האסטרוגן (אגוניסט). בשל תכונה ייחודית זו Tamoxifen משתייך לקבוצת תרופות המכונה SERM {{כ}}(Selective Estrogen Receptor Modulator).
:התרופה ניתנת דרך הפה בטיפול יומי, ותופעות הלוואי העיקריות הכרוכות בנטילתה כוללות [[עייפות]], [[גלי חום]], [[יובש נרתיקי]] ו[[שינויים במצב הרוח]]. תופעות לוואי נדירות, אך חמורות יותר, כוללות סיכון של כ-1% לפתח [[סרטן רירית הרחם]] וסיכון של כ-1.2% לפתח אירועים קרישתיים-תסחיפיים כמו [[פקקת ורידים עמוקים - Deep vein thrombosis|פקקת ורידים עמוקים]] (DVT ,{{כ}}Deep Vein Thrombosis), [[תסחיפים ריאתיים]] וכדומה{{הערה|שם=הערה10|Hernandez RK, et al.. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009 Oct 1 ;115(19)14442-9.}}.

*[[Faslodex]] {{כ}}(Fulvestrant): תרופה שבראש ובראשונה חוסמת את הקולטן לאסטרוגן אך גם גורמת להיעלמות זמנית של הקולטן. שלא כמו Tamoxifen, {{כ}}Faslodex הוא בעל השפעה אנטי-אסטרוגנית בכל רקמות הגוף. לרוב הוא משמש כטיפול בסרטן שד מתקדם לאחר כישלון טיפול הורמונלי קודם. הטיפול ניתן בזריקה, כאשר בחודש הראשון ניתנת מנת העמסה פעמיים בחודש ובהמשך הטיפול ניתן אחת לחודש. תופעות הלוואי העיקריות כוללות גלי חום, [[הזעות לילה]], [[בחילות והקאות|בחילה קלה]] ועייפות. שימוש ממושך בתרופה עלול לגרום ל[[אוסטאופורוזיס - Osteoporosis|אוסטאופורוזיס]].

===טיפולים להורדת רמת האסטרוגן===

*[[מעכבי ארומטאז]]
:קיימות שלוש תרופות המעכבות את ייצור האסטרוגן ומאושרות לטיפול בסרטן שד מוקדם ומתקדם בקרב נשים לאחר [[חדילת אורח]]:
# [[Letrozole]]
# [[Anastrozole]]
# [[Exemestane]]
:שלוש התרופות פועלות על ידי חסימת פעילות האנזים ארומטאז, אשר אחראי לייצור כמות קטנה של אסטרוגן ברקמות שומן. הטיפול אינו מעכב את ייצור האסטרוגן בשחלות, ולכן הוא יעיל רק עבור מטופלות ללא פעילות שחלתית, כלומר נשים לאחר חדילת אורח, או נשים שעברו [[כריתת שחלות]].
:התרופות נלקחות דרך הפה מדי יום, ותופעות הלוואי בדרך כלל קלות מאלו של Tamoxifen - הן אינן מעלות את הסיכון לאירועים של קרישיות-יתר ולסרטן רירית הרחם, אך הן גורמות לעיתים ל[[כאבי שרירים]] ולקשיחות מפרקים שלעיתים מלווה בכאב. תופעות לוואי אלו עשויות לחלוף על ידי החלפת הטיפול למעכב ארומטאז שונה. תופעת לוואי נוספת היא ירידה במסת העצם עד למצב של אוסטאופורוזיס ואף להיווצרות שברים, כשלרוב יש צורך בטיפול לחיזוק העצמות באמצעות [[ביספוספונטים]] או [[Denosumab]].

*טיפול באמצעות [[אבלציה שחלתית]]
:בקרב נשים צעירות, בגיל הפוריות, שלהן פעילות הורמונלית תקינה - אבלציה של השחלות (הסרה ניתוחית או עצירת הפעילות על ידי טיפול תרופתי), המהוות את המקור העיקרי לאסטרוגן, יוצרת אצל הנשים מצב של חדילת אורח. אסטרטגיה זו היא טיפולית כשלעצמה, וגם מאפשרת לטיפולים אנטי-הורמונליים לעבוד טוב יותר, אם כי אין לכך הוכחה חד משמעית במחקרים בעלי הקצאה אקראית{{הערה|שם=הערה11|Prowell TM, Davidson NE. What is the role of ovarian ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? Oncologist. 2004;9(5):507-17.}}.
:אבלציה שחלתית יכולה להתבצע על ידי ניתוח לכריתת השחלות (Oophorectomy), על ידי קרינה לשחלות או על ידי מתן תרופות חלופיות ל-LHRH {{כ}} (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), כדוגמת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או [[t:Leuprorelin acetate|Lucrin]] {{כ}}(Leuprorelin). תרופות אלו מפסיקות את ייצור האסטרוגן בשחלות, והן משמשות לטיפול בשילוב עם Tamoxifen או מעכבי ארומטאז.

תרופות כימיות יכולות גם הן לפגוע בתפקוד השחלתי בנשים בגיל הפוריות, כשאצל חלק מהנשים הפגיעה היא קבועה, בעוד שאצל אחרות התפקוד השחלתי יכול לחזור כעבור מספר חודשים או אפילו שנים לאחר הטיפול הכימי. כל השיטות שתוארו לעיל, גורמות לנשים לחוות תופעות של חדילת אורח לרבות גלי חום, הזעות לילה, יובש נרתיקי ושינויים במצב הרוח.

==טיפול כימי==
מטופלות עם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|פרופיל קולטנים שלילי]] (Hormone Receptor Negative) או עם גידולים אשר לא הגיבו או הפסיקו להגיב לטיפולים הורמונליים, מועמדות לטיפול כימי מערכתי. לאור פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול הכימי לרבות הקאות ובחילות, חולשה כללית קיצונית, [[דיכוי מח עצם]], [[נוירופתיה]], תופעות של מערכת העיכול ו[[התקרחות]], יש לשקלל את התועלת של הטיפול מול הרעילות שלו{{הערה|שם=הערה12|Mayer EL, Burstein HJ. Chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Apr;21(2):257-72.}}. לטיפול כימי ראשוני (קו טיפול ראשון) סיכוי גבוה יותר להשיג תגובה חיובית ולאפשר שליטה ארוכה יותר על המחלה, לעומת קו הטיפול השני וכן הלאה. ברוב המקרים מקבלות המטופלות מספר רב של קווי טיפול.

מחקרים רבים בדקו את התועלת של כימותרפיה מסוג אחד, מול משלבי תרופות כימיות. חלק מהמחקרים הראו ששילוב של תרופות יכול להקנות שיעור תגובה גבוה יותר ולהאריך את הזמן עד להתקדמות המחלה לעומת תרופה בודדת, בעוד מחקרים אחרים הראו כי טיפול עוקב בשתי תרופות לעומת טיפול במקביל באותן התרופות, אינו מקנה את היתרון הנזכר לעיל או יתרון הישרדותי. לאור העובדה שטיפול בתרופה בודדת כרוך בפחות תופעות לוואי ומאפשר לבצע הערכה לגבי פרופיל הרעילות והיעילות הקלינית של כל תרופה לגופה, הוא נחשב לרוב לאופציה הטיפולית המועדפת{{הערה|שם=הערה13|Sledge GW, et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol. 2003 Feb 1 5;21(4):588-92.}}{{הערה|שם=הערה14|Blum JL, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-93.}}{{הערה|שם=הערה15|O'Shaughnessy J, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.}}. יתכן שמטופלות עם מחלה מפושטת באיברים הפנימיים עם משבר מאיים הקשור בכך יפיקו תועלת רבה יותר מטיפול תרופתי משולב הודות להשפעתו המהירה יותר, חרף העדר ההשפעה על משך ההישרדות.

[[קובץ:Metastatic2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. משלבי טיפול כימי או טיפול בתרופה בודדת לסרטן שד גרורתי{{הערה|שם=הערה16|DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. Cancer: Principles & Practice. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2011.}}.
{{ש}}A, doxorubicin ;{{כ}}C, cyclophosphamide ;{{כ}}E, epirubicin ;{{כ}}F, 5-fluorouracil ;{{כ}}M, methotrexate.]]

תרופות כימיות רבות הוכחו כיעילות בטיפול בסרטן שד גרורתי, כשתרופות אחדות ושילובים מסוימים נמצאים יותר בשימוש על סמך ניסיון קליני, מחקרים רנדומליים ופרופיל רעילות. מחקרים רבים נעשו בניסיון להוכיח יעילות של תרופה אחת לעומת האחרות, אך ללא תוצאות מרשימות, מה שהוביל לכך שההנחיות הטיפוליות לרוב פתוחות. למרות שטיפולים המבוססים על [[אנתרציקלינים]] ו[[טקסנים]] נחשבים בין הטיפולים היותר יעילים, יעילות זו הובילה לכך שהם הוכנסו לפרוטוקולים של [[סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy|הטיפול המשלים]], מיד לאחר האבחנה, ורוב הנשים עם סרטן שד גרורתי נחשפו לתרופות הללו עוד בשלב זה.

==טיפול ביולוגי מכוון מטרה==
{{ראו גם|ערך=[[סרטן שד גרורתי - טיפולים חדשניים - Metastatic breast cancer - new treatments#טיפול מכוון מטרה (Targeted therapy) בסרטן שד מסוג HER2 חיובי|טיפול מכוון מטרה בסרטן שד מסוג HER2 חיובי]]}}
בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת המנגנונים המולקולריים והשינויים הגנטיים המאפיינים את תאי הגידול. הדבר תרם משמעותית לפיתוח תרופות חדשות, מוכוונות מטרה. תרופות אלו עובדות בצורה שונה מכימותרפיה בעלת רעילות תאית (ציטוטוקסית), ועל פי רוב פרופיל תופעות הלוואי שלהן שונה וקל יותר.

אצל אחת מתוך חמש מטופלות עם סרטן שד, תאי הגידול מבטאים ביתר חלבון החוצה את קרום התא בשם HER2/neu. חלבון זה משתייך למשפחה של קולטנים טרנס-ממברנליים. כאשר ליגנד נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן, מופעלת שרשרת אירועים תוך-תאיים המובילה בסופו של דבר לגדילה ולחלוקה מוגברת של התא הסרטני. גידולי סרטן השד המבטאים ביתר HER2/neu מתנהגים באופן אלים יותר ומאופיינים בחלוקת תאים מהירה יותר. מספר תרופות פותחו כנגד חלבון המטרה, ה-HER2/neu, על מנת לנסות לעכב את המסלול המופעל (תרשים 2). פיתוח התרופות והתגובה החיובית לטיפולים החדשניים שיפרה משמעותית את תוחלת החיים של המטופלות והאריכה את הזמן עד להתקדמות המחלה.

*[[Herceptin]] {{כ}}(Trastuzumab)
:'''Herceptin''' הוא נוגדן חד שבטי שנקשר לחלק החוץ תאי של החלבון וכך חוסם את מסלול העברת האותות ומאט את קצב גדילת התא וחלוקתו. בנוסף, מעודדת התרופה את המערכת החיסונית ליעילות יתרה כנגד תאי הגידול, אפקט הקרוי ADCC {{כ}}(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).
:מתן Herceptin, כתוספת לכימותרפיה הניתנת כקו ראשון, משפר את התגובה לטיפול, את הזמן עד להתקדמות המחלה ואת הישרדות המטופלות. מתן Herceptin ללא טיפול כימי אינו מועיל{{הערה|שם=הערה17|Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody againstHER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15:344(11 ):783-92.}}{{הערה|שם=הערה18|Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1 ;23(19)4265-74.}}{{הערה|שם=הערה19|Seidman A, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1 ;20(5): 1215-21.}}{{הערה|שם=הערה20|Vogel CL, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2 -overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.}}{{הערה|שם=הערה21|Robert N, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.}}. כאשר המחלה מתקדמת ניתן להמשיך את הטיפול ב-Herceptin בשילוב עם כימותרפיה אחרת. לאחר התקדמות נוספת יש לשקול מעבר לטיפול נוגד HER2/neu העובד במנגנון אחר, כפי שיפורט בהמשך.
:הטיפול ב-Herceptin ניתן באופן תוך-ורידי אחת לשלושה שבועות. תופעות הלוואי של התרופה מתונות וכוללות [[חום]] וצמרמורת, חולשה, בחילות והקאות, [[שיעול]], [[שלשול]] ו[[כאבי ראש]]. רוב תופעות הלוואי חולפות לאחר המנה הראשונה של הטיפול. תופעת הלוואי המשמעותית אשר מחייבת התייחסות מיוחדת היא ירידה בתפקוד הלבבי שעלולה להגיע ל[[אי ספיקת לב]], שחולפת לרוב עם הפסקת הטיפול. מסיבה זו יש לבצע מעקב אחר התפקוד הלבבי לפני הטיפול ובמהלכו.

*[[Perjeta]] {{כ}}(Pertuzumab)
:'''Perjeta''' הוא נוגדן חד שבטי נוסף הנקשר, בין היתר, לאתר החוץ תאי של החלבון הטרנס-ממברנלי (בשונה מ-Herceptin, שנקשר לאתר אחר). ממחקר "קלאופטרה" עולה, כי שילוב של Perjeta עם Herceptin ו-[[Taxotere]] {{כ}}(Docetaxel), שיפר משמעותית את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, לעומת טיפול ב-Herceptin ו-Taxotere בלבד. על סמך מחקר זה, הטיפול אושר לאחרונה במנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA ,{{כ}}Food and Drug Administration) כקו טיפול ראשון כמטופלות עם סרטן שד גרורתי ו-HER2/neu חיובי, ומאז פברואר 2013, טיפול זה מאושר גם בסל הבריאות בישראל. התרופה ניתנת דרך הווריד בשילוב עם Herceptin וכימותרפיה, בתדירות של אחת לשלושה שבועות.
:במשלב המתואר, תופעות הלוואי כוללות נשירת שיער, שלשול, בחילות, עייפות, [[פריחה]] ו[[נויטרופניה|ירידה בספירת הדם הלבנה]] (רוב תופעות הלוואי הללו מופיעות במשלב הטיפולי של כימותרפיה ו-Herceptin, ללא Perjeta). בדומה ל-Herceptin, גם Perjeta לא ניתן לתת למטופלות עם תפקוד לבבי ירוד{{הערה|שם=הערה22|Baselga J et al; Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.}}.

*[[Tykerb]] {{כ}}(Lapatinib)
:'''Tykerb''' היא תרופה נוספת המכוונת כנגד החלבון HER2/neu. זוהי מולקולה קטנה (ולא נוגדן) השונה מתרופות אחרות בכך שהיא מכוונת, בין השאר, לחלק התוך ממברנלי של החלבון והיא ניתנת באופן פומי. התרופה מיועדת לנשים שמחלתן התקדמה לאחר טיפול ב-Herceptin ובמספר קווי טיפול כימותרפיים (קו טיפול שלישי והלאה כחסם HER2/neu). {{כ}}Tykerb לרוב משולבת עם התרופה הכימית [[Xeloda]] {{כ}}(Capecitabine), הניתנת אף היא באופן פומי.
:תופעות הלוואי העיקריות של Tykerb כוללות שלשול, בחילות והקאות, פריחה ותגובה עורית המכונה [[תסמונת יד ורגל]] (Hand-foot syndrome). במקרים נדירים Tykerb יכולה לגרום ל[[הפרעה בתפקודי כבד]] וכן לירידה בתפקוד הלבבי{{הערה|שם=הערה23|Blackwell KL, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1 ;28(7): 1124-30.}}{{הערה|שם=הערה24|Verma S et al; Trastuzumab emtansine for HER2 -positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.}}.

*[[t:Kadcyla|Kadcyla]] {{כ}}(Trastuzumab emtansine, T-DM1)
:'''Kadcyla''' הוא נוגדן חד שבטי המוצמד לתרופה ציטוטוקסית. צימוד זה מכונה T-DM1. על ידי הצמדת הכימותרפיה לנוגדן, הטיפול הציטוטוקסי מגיע ישירות לתאים שמבטאים ביתר את החלבון HER2/neu, וכך מאפשר פרופיל רעילות הנסבל היטב (בניגוד למתן מערכתי של הטיפול הגורם לתופעות לוואי חמורות).
:המחקר "אמיליה" בדק טיפול ב-T-DM1 מול טיפול ב-Xeloda בשילוב עם Tykerb, והדגים שיפור בהישרדות ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה. המחקר הוביל לכך שה-FDA אישר את הטיפול ב-T-DM1 כטיפול בסרטן שד גרורתי, כקו שני לאחר כישלון של טיפול בהרצפטין. מכיוון שהתרופה מכילה תרופה ציטוטוקסית, הטיפול ניתן ללא כימותרפיה נוספת, במתן תוך ורידי, אחת לשלושה שבועות.
:תופעות הלוואי העיקריות של התרופה כוללות עייפות, בחילה, כאבי שרירים ועצמות, [[תרומבוציטופניה|ירידה ברמת הטסיות בדם]], כאבי ראש ו[[עצירות]]. תופעות לוואי משמעותיות יותר כוללות [[אלרגיה|תגובה אלרגית קשה]], פגיעה בכבד ובלב ובעיות ריאתיות{{הערה|שם=הערה25|Miller TW, Balko JM, Arteaga CL. Phosphatidylinositol 3- kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20:29(33)4452-61.}}.

[[קובץ:Metastatic3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תרשים 2. סיכום הגישה הטיפולית בסרטן שד גרורתי עם HER2/neu חיובי. {{ש}} Adapted from NCCN Guidelines: Version 1.2014]]

==טיפולים נוספים==
*[[Afinitor]] {{כ}}(Everolimus)
:טיפול מכוון מטרה החוסם את חלבון ה-mTOR, שנמצא במסלול העברות האותות בתא המעודד לחלוקה, שגשוג ויצירת כלי דם חדשים. חלק ניכר מהמטופלות מפתחות עמידות לטיפולים הורמונליים. עמידות זו נובעת בין היתר משפעול מסלול Pl3K אשר mTOR הוא אחד ממרכיביו. Afinitor חוסם את החלבון, ובכך מעכב את המסלול, וכפועל יוצא מעכב את גדילת התאים הסרטניים ואת שעתוק הקולטן לאסטרוגן. השילוב של Afinitor עם טיפול הורמונלי מגביר את יעילות הטיפול ההורמונלי; המחקר "בולרו 2" הראה שעבור נשים לאחר חדילת אורח עם גידול המבטא קולטנים להורמונים ושלילי ל-HER2/neu, שהפסיק להגיב ל-Letrozole או ל-Anastrozole, מתן של Afinitor עם Exemestane היה טוב יותר מטיפול ב-Exemestane בלבד, הן בצמצום הגידול והן במשך הזמן עד להתקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה26|Beaver JA, Park BH. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2012 Jun;8(6):651-7.}}.
:התרופה ניתנת באופן פומי, ותופעות הלוואי העיקריות שלה הן [[סטומטיטיס|דלקת של הפה]], שלשול, בחילות, עייפות, ירידה בספירות הדם, [[דלקת ריאות]] כימית ועלייה ב[[רמות טריגליצרידים|רמות שומני הדם]] ו[[סוכרת|הסוכר]]. כמו כן, התרופה מעלה את הסיכון לזיהומים חמורים. התרופה מאושרת בישראל בטיפול משולב עם טיפול הורמונלי.

==טיפול המכוון לגרורות גרמיות==
כאשר סרטן השד מתפשט לעצמות, איכות החיים עלולה להיפגע בצורה משמעותית בשל כאבים עזים, [[שבר פתולוגי|שברים פתולוגיים]] וכדומה. [[ביספוספונטים]] ו-[[Denosumab]] הן דוגמאות לתרופות שעשויות להפחית את הסיכון לסיבוכים גרמיים ולשפר את איכות החיים.

*'''ביספוספונטים'''
:טיפול הניתן על מנת לחזק את העצמות ולהפחית את הסיכון לאירועים גרמיים (שברים וכדומה). מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים (תאי עצם הורסים). בקבוצה זו נכללות מספר תרופות לרבות [[Aredia]] {{כ}}(Pamidronate) ו-[[Zomera]] {{כ}}(Zoledronic Acid), הניתנות דרך הווריד, ו-[[Bonefos]] {{כ}}(Clodronate) הניתנת במתן פומי{{הערה|שם=הערה27|Lipton A,et al.; Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1 ;88(5): 1082-90.}}.
:תרופות אלו יכולות גם לסייע לטיפול באוסטאופורוזיס המתפתח על רקע הטיפול במעכבי ארומטאז או על רקע חדילת אורח מוקדמת הנגרמת מהטיפול הכימותרפי. תופעות הלוואי של הטיפול בביספוספונטים כוללות תסמינים דמויי [[שפעת]] וכאבי עצמות, ותיתכן גם [[פגיעה כלייתית]]. בעקבות זאת מטופלות עם תפקוד כלייתי ירוד לרוב לא יוכלו לקבל את הטיפול. תופעת לוואי נדירה אך כרוכה בתחלואה קשה היא [[נמק של עצם הלסת]], תופעה בה מופיעים כאבים עזים באזור הלסת עם קושי משמעותי בריפוי וסיכון להתפתחות זיהומים מקומיים ולאובדן שיניים.

*'''Denosumab'''
:Denosumab היא תרופה חדשה יותר, אשר מסייעת גם היא בהפחתת הסיכון לאירועים גרמיים. Denosumab מהווה נוגדן שדרך הפעולה שלו שונה מפעולת הביספוספונטים בכך שהוא נקשר ל-RANK ligand, חלבון הקשור לסיגנלים המכוונים להרס עצם.
:הטיפול ב-Denosumab נמצא יעיל גם לאחר כישלון של טיפול בביספוספונטים. הטיפול ניתן בזריקה תת עורית אחת לחודש. יתרונה המשמעותי של התרופה הוא בכך שניתן לתת אותה גם למטופלות עם בעיה כלייתית{{הערה|שם=הערה28|Stopeck AT, et al; Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9. doi: 10.1200/ JCO.2010.29.7101. Epub2010 Nov 8.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הטיפול בסרטן שד גרורתי]

{{ייחוס|ד"ר ביאטריס עוזיאל - מנהלת היחידה לשירותים אמבולטוריים, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים וד"ר שני ברויאר - מתמחה, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, האוניברסיטה העברית, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]

סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy

2015-05-30T14:24:41Z

חן עמימי: /* טיפול כימותרפי משלים */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן השד - טיפול משלים
|שם לועזי= breast cancer - adjuvant therapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר הדסה גולדברג
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''טיפול משלים לסרטן השד''' הוא טיפול הניתן לאחר ניתוח להסרת הגידול, והוא כולל טיפול כימותרפי, טיפול הורמונלי וטיפול ביולוגי המכוון כנגד הקולטן [[HER2]]. תרומת הטיפול התרופתי המשלים לסיכויי ההישרדות עבור נשים אלו, הוכחה במחקרים מבוקרים רבים, והפכה לחלק בלתי נפרד מהטיפול בממאירות זו{{הערה|שם=הערה2|Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Taylor C, Wang YC, Bergh J, Di Leo A, Albain K, Swain S, Piccart M, Pritchard K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432.}}{{הערה|שם=הערה3|Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Pan HC, Taylor C, Wang YC, Dowsett M, Ingle J, Peto R. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011 ;378(9793)771}}. בשני העשורים האחרונים נצפתה ירידה מתמדת בתמותה מסרטן השד, על אף שהיארעות המחלה לא פחתה במשך תקופה זו{{הערה|שם=הערה1|Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DG, Clarke L, Zelen M, Mandelblatt JS, Yakovlev AY, Habbema JD, Feuer EJ, Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) Collaborators. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med. 2005:353(17): 1784.}}; ניתן ליחס מגמה זו במידה רבה, להוספת טיפול משלים תרופתי לנשים שאובחנו עם סרטן שד מוקדם.

בשנים האחרונות מודגש הצורך ביישום אמצעים שונים, ביניהם [[שיטות גנומיות]], לסיוע בהתאמה של הטיפול המיטבי עבור כל מטופלת. אמצעים אלה נועדו למנוע מתן טיפול שתרומתו להישרדות קטנה ואינה מצדיקה את הרעילות הכרוכה בו. פריצת דרך זו בגישה הטיפולית בסרטן שד מוקדם, מתבססת על ההבנה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במספר תתי-סוגים ביולוגיים הנבדלים זה מזה בפתוגנזה, בביטוי הפתולוגי והקליני, בסיכויי ההחלמה ובסיכוי לתגובה לטיפולים השונים{{הערה|שם=הערה4|Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, L0nning PE, B0rresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747.}}{{הערה|שם=הערה5|Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012:490(7418):61.}}. ההחלטה על טיב הטיפול המשלים לכל מטופלת מתבססת על שלב המחלה בעת האבחון ועל מאפייניה הביולוגיים, ובראשם נוכחות הקולטנים לאסטרוגן (ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) ולפרוגסטרון (PR ,{{כ}}Progesterone Receptor). בנוסף יש לבחון האם הקולטן HER2 מבוטא בעודף בתאי הגידול{{הערה|שם=הערה6|Adjuvant! Breast Cancer Help Files, www.adjuvantonline.com/index.jsp (Accessed on October 14, 2011).}}.

==רקע==
כבר בשלהי שנות השישים של המאה הקודמת נודע כי סיכויי ההחלמה של אישה שאובחנה עם סרטן שד מוקדם, תלויים בעיקר בסיכון לפיזור גרורתי מרוחק. השגת שליטה מקומית בשד עצמו תורמת אך מעט לסיכויי ההחלמה. המסקנות שנגזרו מהבנה זו הן כי אין די בניתוח להסרת הגידול מהשד ומבית השחי, וכי יש להוסיף טיפול כל-גופי, אשר עשוי להפחית את הסיכון להתפתחות גרורות מרוחקות בהמשך. ההגדרה של סרטן שד מוקדם כוללת את כל השלבים בהם המחלה מוגבלת לשד ו/או לבלוטות הלימפה האזוריות, והיא תקפה כל עוד אין עדות לפיזור גרורתי מרוחק. נשים שאובחנו עם סרטן שד מוקדם נבדלות זו מזו הן בשלב המחלה בעת האבחון, והן בביולוגיה הראשונית של הגידול. שני מדדים אלו מכתיבים במידה רבה את מהלך המחלה ואת סיכויי ההישרדות. חלק מהחולות מחלימות באמצעות הטיפול המקומי בלבד הכולל ניתוח והקרנות; אצל חולות אחרות נמצאות גרורות מיקרוסקופיות באיברים מרוחקים בעת אבחון מחלתן, והן זקוקות לטיפול תרופתי משלים, אשר עשוי לשפר את סיכוייהן לשרוד. ההחלטה על טיפול משלים כל-גופי חייבת להתבסס על שני גורמים: הגורם הראשון הנו הערכת מידת הסיכון להישנות מחלתה של המטופלת, והגורם השני מתבסס על חיזוי הרגישות של הגידול לטיפול שניתן כנגדו ומידת התרומה של טיפול זה לסיכויי ההישרדות. בנוסף, יש להביא בחשבון את תופעות הלוואי של הטיפול, את הגיל הביולוגי של המטופלת, את מצבה הבריאותי הכללי (כולל מחלות רקע) וכן את העדפותיה האישיות.

חלק נכבד מהידע שנצבר לגבי הטיפולים המשלימים, מתבסס על מטא-אנליזה של ה-EBCTCG {{כ}}(Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). פרויקט זה, המנוהל על ידי חוקרים ברחבי העולם, החל ב-1985, ומתעדכן כל חמש שנים. הוא מקיף כיום כ-100,000 מטופלות שהשתתפו ב-123 מחקרים אקראיים מבוקרים, בהם נבחנו היבטים שונים בטיפול המשלים בסרטן השד{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}.

==תת-הסוגים הביולוגיים בסרטן השד==

כאמור, סרטן השד איננו מחלה אחת, אלא אוסף של תתי-סוגים ביולוגיים הנבדלים זה מזה בפתוגנזה, בביטוי הפתולוגי והקליני, בסיכויי ההחלמה ובסיכוי לתגובה לטיפולים השונים. באמצעות שיטות שונות מתחום מערך ה-DNA {{כ}}(Gene microarray), המתבססות על השוואת רמות הביטוי של גנים שונים בתאי הגידול, הוכח כי ניתן לחלק את כלל הגידולים הממאירים של השד לארבע תת-קבוצות עיקריות, הנבדלות זו מזו במידת הביטוי של גנים רבים:
#Luminal A
#Luminal B
#HER2 positive
#Basal-like

כמחצית מהגידולים בקבוצת ה-HER2 positive מבטאים גם תכונות של קבוצת ה-Luminal B, ובכללן ביטוי הקולטנים להורמוני המין{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}.

בפרקטיקה היומיומית נקבעת תת הקבוצה של הגידול על פי מדדים פתולוגיים, הכוללים את הביטוי של הקולטנים להורמוני המין ER ו-PR, רמת הביטוי של הקולטן HER2, מדד השגשוג Ki67 ודרגת ההתמיינות של הגידול. השימוש במדדים פתולוגיים אלו כחלופה לבדיקת מערך DNA נעשית מתוך ידיעה כי החפיפה אינה מלאה. הקביעה לאיזו תת-קבוצה משתייך הגידול הפרטני, מסייעת בבחירת הטיפול (טבלה 1). פריצת הדרך המשמעותית ביותר בשנים האחרונות, בתחום זה, כרוכה בפיתוח אמצעים המאפשרים הבחנה טובה יותר בין תת הקבוצות השונות של סרטן השד. באמצעות שימוש מושכל בשיטות של ביולוגיה מולקולרית, ניתן להיטיב לאפיין את הגידול הפרטני ובהתאם לכך לבחור את הטיפול המיטבי לכל מטופלת{{הערה|שם=הערה7|Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, Baehner FL, Walker MG, Watson D, Park T, Hiller W, Fisher ER, Wickerham DL, Bryant J, Wolmark N. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817.}}{{הערה|שם=הערה8|van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002:41 5(6871):530.}}.

[[קובץ:Adjuvant-therapy1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. קביעת טיב הטיפול המשלים על פי חלוקה לתת קבוצות ביולוגיות בסרטן השד{{הערה|שם=הערה4}}]]

===קביעת אופי הטיפול בהתאם לסוג הגידול===
מהפרסום האחרון של EBCTCG משנת 2012, עולה כי היתרון היחסי בהישרדות כתוצאה ממתן כימותרפיה דומה בכל תת הקבוצות של סרטן השד, ללא תלות בגיל המטופלת, שלב המחלה, דרגת ההתמיינות או מידת הביטוי של הורמוני המין בתאי הגידול. עם זאת, התרומה האבסולוטית של הטיפול הכימותרפי המשלים עבור המטופלת הפרטנית, תלויה בסיכויי ההישרדות הבסיסיים טרם הטיפול, ואלו נקבעים על פי הביולוגיה של הגידול ומסת הגידול בשד ובבלוטות הלימפה האזוריות. לכן, על פי ההמלצות הבינלאומיות, יש לבסס את ההחלטה לגבי מתן טיפול כימותרפי על פי תת-הסוג הביולוגי של הגידול ושלב המחלה. בנוסף, ניתן לעשות שימוש מושכל במבחנים גנומיים כגון Oncotype Dx או Mammaprint{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}} כאשר ההתוויה למתן טיפול כימותרפי אינה חד-משמעית (לדוגמה, בגידול מסוג Luminal B ללא מעורבות משמעותית של בלוטות הלימפה האזוריות). שיטות אלו מסייעות בקביעת הסיכון הראשוני לחזרת המחלה במטופלת הפרטנית ומנבאות את התרומה להישרדות כתוצאה ממתן טיפול כימותרפי משלים.

במצבים בהם הגידול הוא מסוג Luminal A, ניתן להסתפק בטיפול הורמונלי ללא צורך במתן כימותרפיה, אלא אם קיימת מעורבות משמעותית של בלוטות הלימפה. בגידול מסוג Luminal B המבטא גם HER2 בעודף, מומלץ טיפול משולב בכימותרפיה, טיפול הורמונלי ומתן [[t:Trastuzumab|Trastuzumab]]. בתת-הקבוצה בה נכללות נשים עם גידולים ממאירים מסוג HER2 positive שאינם מבטאים ER/PR, ניתן טיפול משולב בכימותרפיה וב-Trastuzumab{{הערה|שם=הערה9|Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, PisanskyTM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1673.}}{{הערה|שם=הערה10|Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Lang I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, SuterTM, Ruschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD, Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659.}}{{הערה|שם=הערה11|Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, Bee V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J, Breast Cancer International Research Group Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 ;365(14): 1273.}}. גידולים מסוג Basal-like, הקרויים גם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|{{כ}}Triple Negative]], נחשבים לאלימים ביותר (למעט תת-סוגים היסטולוגיים המאופיינים במהלך לא אלים) והם יטופלו לרוב בכימותרפיה, אלא אם קיימת התווית נגד לכך.

==סוגי הטיפול המשלים בסרטן השד==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
===טיפול הורמונלי משלים===
במקרים בהם הגידול מבטא קולטנים להורמוני המין, בין אם הגידול הינו מסוג Luminal A או Luminal B, מומלץ מתן טיפול הורמונלי משלים, בלא תלות בשאלה האם ניתן למטופלת גם טיפול כימותרפי, או טיפול ביולוגי אחר{{הערה|שם=הערה3}}. ממחקר ATLAS שנמשך שנים רבות ותוצאותיו פורסמו בשנת 2013, עולה כי במטופלות עם סיכון מוגבר להישנות המחלה, יש יתרון משמעותי במתן [[טמוקסיפן|Tamoxifen]] לעשר שנים, לעומת חמש שנים, כפי שהיה מקובל בעבר{{הערה|שם=הערה12|Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, Abraham M, Medeiros Alencar VH, Badran A, Bonfill X, Bradbury J, Clarke M, Collins R, Davis SR, Delmestri A, Forbes JF, Haddad P, Hou MF, Inbar M, Khaled H, Kielanowska J, Kwan WH, Mathew BS, Mittra I, Muller B, Nicolucci A, Peralta O, Pernas F, Petruzelka L, Pienkowski T, Radhika R, Rajan B, Rubach MT, Tort S, Urrutia G, Valentini M, Wang Y, Peto R, Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet, 2013;381(9869):805.}}.

טיב התכשירים ההורמונליים הניתנים, מותנה בעיקר ברמת התפקוד השחלתי של המטופלת. כאשר מדובר באשה אצלה עדיין קיימת פעילות שחלתית, טיפול הבחירה הוא מתן Tamoxifen למשך 10-5 שנים. אם המטופלת נכנסת לגיל המעבר במהלך טיפול זה, מתן תרופה מסוג [[Letrozole]] {{כ}}(תכשיר מקבוצת [[מעכבי ארומטאז]]) לחמש שנים נוספות עשוי לתרום משמעותית לסיכויי ההישרדות. דיכוי הפעילות השחלתית, באמצעים תרופתיים או ניתוחיים, לא הוכחה כתורמת להישרדות, בהתווספה לטיפול ב-Tamoxifen. עם זאת, מספר עבודות הדגימו כי בנשים צעירות עם גידול המבטא קולטנים להורמוני המין, מתן משלב של Tamoxifen ודיכוי שחלתי, יעיל באותה מידה כמו התשלובת הכימותרפית {{כ}}[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#כימותרפיה מסייעת לטיפול בסרטן שד בשלבים מוקדמים (Adjuvant chemotherapy)|{{כ}}CMF]]. לאור זאת, ניתן להשתמש במשלב הורמונלי זה כחלופה לטיפול הכימותרפי במצבים המתאימים לכך.

במטופלות לאחר [[חדילת אורח]], מומלץ לשלב תכשירים מקבוצת מעכבי ארומטאז ({{כ}}Letrozole, {{כ}}[[t:Exemestane|Exemestane]], {{כ}}[[Anastrozole]]), במהלך הטיפול ההורמונלי. ממחקרים שונים עולה כי הוספת תכשירים אלה מאריכה את ההישרדות ללא מחלה, אך אינה תורמת משמעותית להישרדות הכללית של המטופלות. את התכשירים הללו ניתן לשלב לאחר תקופה של שנתיים וחצי או לאחר חמש שנים של מתן Tamoxifen. לחלופין, ניתן לתת מעכב ארומטאז כטיפול ראשוני למשך חמש שנים{{הערה|שם=הערה13|BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Thurlimann B, Paridaens R, Smith I, Mauriac L, Forbes JF, Price KN, Regan MM, Gelber RD, Coates AS. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med. 2009:361 (8):766.}}. לפני ההחלטה על בחירת המשלב ההורמונלי יש להביא בחשבון את הרעילות הנלווית לכל אחד מהתכשירים ואת העדפותיה של המטופלת.

===טיפול כימותרפי משלים===

לטיפול הכימותרפי המשלים קיימת השפעה מיטיבה כלשהי עבור כל מטופלת שעברה הסרת גידול ממאיר של השד{{הערה|שם=הערה2}}. עם זאת, יש לזכור כי טיפול זה כרוך בתופעות לוואי בלתי מבוטלות, ובהן רעילות לבבית ממתן [[אנתרציקלינים]], העלולה לסכן את חיי המטופלת בשיעור של כ-0.3%. כמו כן תיתכן [[נוירופתיה פריפרית|פגיעה עצבית תחושתית היקפית]] ממתן [[טקסנים]], ועלייה של פי 2.5 בסיכון לחלות ב[[לוקמיה|לוקמיה חריפה]]. זאת מלבד רעילות חריפה כגון [[התקרחות]], [[בחילות והקאות]], [[דיכוי מח עצם|רעילות ללשד העצם]] ועוד, המשפיעה על איכות חיי המטופלת במהלך חודשי הטיפול. בשנים האחרונות חל אמנם שיפור משמעותי בטיפול התומך, המאפשר מתן תרופות כימותרפיות במינונים ראויים, אך אין בכך כדי להסיר לחלוטין את הקושי הכרוך בטיפול זה. מסיבה זו מן הראוי לבחור במתן טיפול כימותרפי משלים רק למטופלות שעבורן מתן טיפול כזה יפחית באופן משמעותי את הסיכון למות מהמחלה ולהימנע ממתן טיפול שתרומתו להישרדות קטנה ואינה מצדיקה את הרעילות הכרוכה בו.

מתן טיפול כימותרפי מומלץ במרבית הגידולים מסוג Triple Negative, בכל הגידולים המבטאים HER2 בעודף, וכן בגידולים מסוג Luminal עם סיכון גבוה להישנות. תרומת הטיפול הכימותרפי משמעותית יותר בגידולים שהם ER/PR שליליים. התכשירים הכימותרפיים שבשימוש כוללים אנתרציקלינים ו/או טקסנים. על פי תוצאות מחקר EBCTCG, מתן משלבים שהכילו תכשירים משתי קבוצות אלו, הביא להפחתה של 36% בתמותה מסרטן לעומת מטופלות שלא קיבלו כימותרפיה כלל. ההפחתה בתמותה נצפית גם לאחר חמש שנים. לתוספת של טקסנים לטיפול הכימותרפי תרומה מועטה, אך אמיתית, להישרדות חולות עם בלוטות נגועות. לגידולים בעלי קוטר גדול, ההחלטה על מתן טיפול כימותרפי נקבעת כתלות בביולוגיה של הגידול, ובהם ראוי לעשות שימוש מושכל בשיטות גנומיות.

תשלובת שאינה מכילה אנתרציקלינים, כגון [[Taxotere]] בשילוב עם [[t:Cyclophosphamide|Cytoxan]], אפשרית כחלופה במצבים נבחרים. הטיפול הכימותרפי נמשך בין שמונה לעשרים וארבעה שבועות, בתלות בתשלובת שנבחרה. מתן טיפול במינון צפוף (Dose Dense) מקובל כיום וניתן בשילוב תמיכה של גורם צמיחה מסוג GCSF {{כ}}(Granulocyte Colony-Stimulating Factor), במטרה למנוע התפתחות [[נויטרופניה - Neutropenia|נויטרופניה]]. מתכונת זו משפרת את תרומת הטיפול בעיקר בגידולים שאינם מבטאים ER ו-PR{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Bonilla L, Ben-Aharon I, Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Stemmer SM. Dose-dense chemotherapy in nonmetastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst. 2010 Dec; 102(24): 1845-54. Epub 2010 Nov 23.}}.

===טיפול המכוון כנגד הקולטן הממברנלי HER2===

טיפול מכוון מטרה ב-Trastuzumab ניתן במשולב עם טיפול כימותרפי ומיועד עבור גידולים המבטאים HER2 בעודף, כתוצאה מהגברת ביטוי של הגן המקודד לקולטן זה. מאז 2005 פורסמו מספר מחקרים שכללו מטופלות רבות, אשר הוכיחו את ההשפעה המיטיבה של Trastuzumab על קבוצת חולות זו{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}. בעדכון של מחקרים אלו שפורסם לאחרונה, נראה כי השפעה זו אינה דועכת ונותרת בעינה גם לאחר חציון של שמונה שנות מעקב. תרומתו היחסית של Trastuzumab להישרדות דומה בכל תת-הקבוצות של המטופלות, ללא תלות בגיל המטופלת, במידת הביטוי של הקולטנים להורמוני המין, בגודל הגידול, בדרגת ההתמיינות שלו או במעורבות בלוטות הלימפה האזוריות. במתן טיפול זה הסיכון היחסי להישנות פוחת ב-40% והסיכון לתמותה מהמחלה פוחת ב-37%, בהשוואה למתן טיפול כימותרפי בלבד. מומלץ לתת Trastuzumab במשך שנה, מכיוון שלא נמצא יתרון במתן התרופה למשך שנתיים, וגם מתן התכשיר לחצי שנה בלבד לא צלח{{הערה|שם=הערה15|Pivot X, Romieu G, Debled M, Pierga JY, Kerbrat P, BachelotT, Lortholary A, EspieM, Fumoleau P, Serin D, Jacquin JP, Jouannaud C, Rios M, Abadie-Lacourtoisie S, Tubiana-Mathieu N, Cany L, Catala S, Khayat D, Pauportel, Kramar A, PHARE trial investigators. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(8):741}}. מתן תרופה זו בשילוב עם כימותרפיה, הפך לטיפול הבחירה עבור כל הנשים שאובחנו עם סרטן שד פולשני המבטא HER2 בעודף. בשלב מחלה מוקדם, ללא מעורבות בלוטות בית השחי, ניתן ככל הנראה, להסתפק בטקסנים כבסיס הכימותרפי בטיפול, ואין הכרח במתן אנתרציקלינים.

בדומה לפריצת הדרך הקשורה בזיהוי HER2 כאתר מטרה לטיפול משלים, נבחנים כיום אתרים נוספים בחולות עם סרטן שד גרורתי. התכשירים שיעילותם תוכח במסגרת זו עשויים להיבדק בהמשך גם עבור נשים עם סרטן שד מוקדם כטיפול משלים, או כטיפול קדם ניתוחי.

===טיפול המותאם אישית לחולה===

כפי שתואר עד כה, ER, {{כ}}PR, ו-HER2 משמשים כגורמי חיזוי לבחירת טיפול הורמונלי מכוון מטרה, או כנגד הקולטן HER2 בהתאמה. ההחלטה לגבי מתן טיפול כימותרפי משלים נעשית באופן מסורתי על בסיס הערכת הסיכון להישנות סרטן השד על פי גורמים פרוגנוסטיים שונים ובהם גיל החולה, גודל הגידול, מספר בלוטות הלימפה האזוריות הנגועות, דרגת ההתמיינות, מדד השגשוג Ki67, לצד רמות PR ו-ER וביטוי יתר של הקולטן HER2 בתאי הגידול. בהתאם לכך, נקבע הצורך במתן טיפול משלים לסוגיו, תוך התייחסות למצבה הכללי של המטופלת ולהעדפותיה. לצורך שקלול מידת הסיכון להישנות המחלה ולתמותה ממנה עבור המטופלת הפרטנית, ניתן להיעזר בתוכנות מחשב שיועדו לכך דוגמת ה-!Adjuvant{{כ}}{{הערה|שם=הערה6}}.

תוכנה זו, המצויה באינטרנט, מחשבת גם את התרומה המוחלטת של הטיפול הכימותרפי וההורמונלי להישרדות עבור המטופלת, על פי נתוני מחלתה. כאשר קיים ספק באשר לצורך במתן טיפול כימותרפי משלים, ניתן ליישם שיטות גנומיות המשפרות את היכולת לברור באילו מקרים ניתן לוותר על טיפול זה, כיוון שתרומתו תהיה זניחה. שיטות אלו, המתבססות על טכנולוגיות חדשניות שונות, בוחנות את טביעת האצבעות המולקולרית של הגידול, דהיינו, באיזו מידה הגידול הנבדק מבטא סדרת גנים נבחרים בצורה חריגה, לעומת רקמת שד נורמלית. בהתאם לתוצאה המתקבלת ניתן להעריך את סיכויי ההישרדות של המטופלת ולנבא את מידת התרומה של טיפול כימותרפי לסיכויים אלה. מספר טכנולוגיות כאלו מצויות כיום בשימוש ובהן PAM50, {{כ}}MammaPrint ו-Oncotype DX{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}. ראוי לציין כי פיתוח שיטות אלו התבסס על שימוש במידע רטרוספקטיבי ועל כן יש להתייחס לתוצאותיהן בזהירות הראויה. מספר מחקרים בוחנים כיום שיטות אלו באופן פרוספקטיבי (MINDACT, {{כ}}TAILORx, {{כ}}RxPONDER). פרסום ממצאי מחקרים אלו בעתיד יאפשר שימוש מדויק יותר בכלים חשובים אלו.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 חידושים בטיפול המשלים בסרטן השד]

{{ייחוס|ד"ר הדסה גולדברג - מנהלת המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי לגליל, נהריה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]

סרטן השד - טיפול משלים - Breast cancer - adjuvant therapy

2015-05-30T14:20:43Z

חן עמימי: /* תת-הסוגים הביולוגיים בסרטן השד */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן השד - טיפול משלים
|שם לועזי= breast cancer - adjuvant therapy
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר הדסה גולדברג
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
'''טיפול משלים לסרטן השד''' הוא טיפול הניתן לאחר ניתוח להסרת הגידול, והוא כולל טיפול כימותרפי, טיפול הורמונלי וטיפול ביולוגי המכוון כנגד הקולטן [[HER2]]. תרומת הטיפול התרופתי המשלים לסיכויי ההישרדות עבור נשים אלו, הוכחה במחקרים מבוקרים רבים, והפכה לחלק בלתי נפרד מהטיפול בממאירות זו{{הערה|שם=הערה2|Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, Godwin J, Gray R, Pan HC, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Taylor C, Wang YC, Bergh J, Di Leo A, Albain K, Swain S, Piccart M, Pritchard K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432.}}{{הערה|שם=הערה3|Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Pan HC, Taylor C, Wang YC, Dowsett M, Ingle J, Peto R. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011 ;378(9793)771}}. בשני העשורים האחרונים נצפתה ירידה מתמדת בתמותה מסרטן השד, על אף שהיארעות המחלה לא פחתה במשך תקופה זו{{הערה|שם=הערה1|Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DG, Clarke L, Zelen M, Mandelblatt JS, Yakovlev AY, Habbema JD, Feuer EJ, Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) Collaborators. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med. 2005:353(17): 1784.}}; ניתן ליחס מגמה זו במידה רבה, להוספת טיפול משלים תרופתי לנשים שאובחנו עם סרטן שד מוקדם.

בשנים האחרונות מודגש הצורך ביישום אמצעים שונים, ביניהם [[שיטות גנומיות]], לסיוע בהתאמה של הטיפול המיטבי עבור כל מטופלת. אמצעים אלה נועדו למנוע מתן טיפול שתרומתו להישרדות קטנה ואינה מצדיקה את הרעילות הכרוכה בו. פריצת דרך זו בגישה הטיפולית בסרטן שד מוקדם, מתבססת על ההבנה כי לא מדובר במחלה אחת, אלא במספר תתי-סוגים ביולוגיים הנבדלים זה מזה בפתוגנזה, בביטוי הפתולוגי והקליני, בסיכויי ההחלמה ובסיכוי לתגובה לטיפולים השונים{{הערה|שם=הערה4|Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, L0nning PE, B0rresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747.}}{{הערה|שם=הערה5|Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012:490(7418):61.}}. ההחלטה על טיב הטיפול המשלים לכל מטופלת מתבססת על שלב המחלה בעת האבחון ועל מאפייניה הביולוגיים, ובראשם נוכחות הקולטנים לאסטרוגן (ER ,{{כ}}Estrogen Receptor) ולפרוגסטרון (PR ,{{כ}}Progesterone Receptor). בנוסף יש לבחון האם הקולטן HER2 מבוטא בעודף בתאי הגידול{{הערה|שם=הערה6|Adjuvant! Breast Cancer Help Files, www.adjuvantonline.com/index.jsp (Accessed on October 14, 2011).}}.

==רקע==
כבר בשלהי שנות השישים של המאה הקודמת נודע כי סיכויי ההחלמה של אישה שאובחנה עם סרטן שד מוקדם, תלויים בעיקר בסיכון לפיזור גרורתי מרוחק. השגת שליטה מקומית בשד עצמו תורמת אך מעט לסיכויי ההחלמה. המסקנות שנגזרו מהבנה זו הן כי אין די בניתוח להסרת הגידול מהשד ומבית השחי, וכי יש להוסיף טיפול כל-גופי, אשר עשוי להפחית את הסיכון להתפתחות גרורות מרוחקות בהמשך. ההגדרה של סרטן שד מוקדם כוללת את כל השלבים בהם המחלה מוגבלת לשד ו/או לבלוטות הלימפה האזוריות, והיא תקפה כל עוד אין עדות לפיזור גרורתי מרוחק. נשים שאובחנו עם סרטן שד מוקדם נבדלות זו מזו הן בשלב המחלה בעת האבחון, והן בביולוגיה הראשונית של הגידול. שני מדדים אלו מכתיבים במידה רבה את מהלך המחלה ואת סיכויי ההישרדות. חלק מהחולות מחלימות באמצעות הטיפול המקומי בלבד הכולל ניתוח והקרנות; אצל חולות אחרות נמצאות גרורות מיקרוסקופיות באיברים מרוחקים בעת אבחון מחלתן, והן זקוקות לטיפול תרופתי משלים, אשר עשוי לשפר את סיכוייהן לשרוד. ההחלטה על טיפול משלים כל-גופי חייבת להתבסס על שני גורמים: הגורם הראשון הנו הערכת מידת הסיכון להישנות מחלתה של המטופלת, והגורם השני מתבסס על חיזוי הרגישות של הגידול לטיפול שניתן כנגדו ומידת התרומה של טיפול זה לסיכויי ההישרדות. בנוסף, יש להביא בחשבון את תופעות הלוואי של הטיפול, את הגיל הביולוגי של המטופלת, את מצבה הבריאותי הכללי (כולל מחלות רקע) וכן את העדפותיה האישיות.

חלק נכבד מהידע שנצבר לגבי הטיפולים המשלימים, מתבסס על מטא-אנליזה של ה-EBCTCG {{כ}}(Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). פרויקט זה, המנוהל על ידי חוקרים ברחבי העולם, החל ב-1985, ומתעדכן כל חמש שנים. הוא מקיף כיום כ-100,000 מטופלות שהשתתפו ב-123 מחקרים אקראיים מבוקרים, בהם נבחנו היבטים שונים בטיפול המשלים בסרטן השד{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}.

==תת-הסוגים הביולוגיים בסרטן השד==

כאמור, סרטן השד איננו מחלה אחת, אלא אוסף של תתי-סוגים ביולוגיים הנבדלים זה מזה בפתוגנזה, בביטוי הפתולוגי והקליני, בסיכויי ההחלמה ובסיכוי לתגובה לטיפולים השונים. באמצעות שיטות שונות מתחום מערך ה-DNA {{כ}}(Gene microarray), המתבססות על השוואת רמות הביטוי של גנים שונים בתאי הגידול, הוכח כי ניתן לחלק את כלל הגידולים הממאירים של השד לארבע תת-קבוצות עיקריות, הנבדלות זו מזו במידת הביטוי של גנים רבים:
#Luminal A
#Luminal B
#HER2 positive
#Basal-like

כמחצית מהגידולים בקבוצת ה-HER2 positive מבטאים גם תכונות של קבוצת ה-Luminal B, ובכללן ביטוי הקולטנים להורמוני המין{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}.

בפרקטיקה היומיומית נקבעת תת הקבוצה של הגידול על פי מדדים פתולוגיים, הכוללים את הביטוי של הקולטנים להורמוני המין ER ו-PR, רמת הביטוי של הקולטן HER2, מדד השגשוג Ki67 ודרגת ההתמיינות של הגידול. השימוש במדדים פתולוגיים אלו כחלופה לבדיקת מערך DNA נעשית מתוך ידיעה כי החפיפה אינה מלאה. הקביעה לאיזו תת-קבוצה משתייך הגידול הפרטני, מסייעת בבחירת הטיפול (טבלה 1). פריצת הדרך המשמעותית ביותר בשנים האחרונות, בתחום זה, כרוכה בפיתוח אמצעים המאפשרים הבחנה טובה יותר בין תת הקבוצות השונות של סרטן השד. באמצעות שימוש מושכל בשיטות של ביולוגיה מולקולרית, ניתן להיטיב לאפיין את הגידול הפרטני ובהתאם לכך לבחור את הטיפול המיטבי לכל מטופלת{{הערה|שם=הערה7|Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, Baehner FL, Walker MG, Watson D, Park T, Hiller W, Fisher ER, Wickerham DL, Bryant J, Wolmark N. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(27):2817.}}{{הערה|שם=הערה8|van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002:41 5(6871):530.}}.

[[קובץ:Adjuvant-therapy1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|טבלה 1. קביעת טיב הטיפול המשלים על פי חלוקה לתת קבוצות ביולוגיות בסרטן השד{{הערה|שם=הערה4}}]]

===קביעת אופי הטיפול בהתאם לסוג הגידול===
מהפרסום האחרון של EBCTCG משנת 2012, עולה כי היתרון היחסי בהישרדות כתוצאה ממתן כימותרפיה דומה בכל תת הקבוצות של סרטן השד, ללא תלות בגיל המטופלת, שלב המחלה, דרגת ההתמיינות או מידת הביטוי של הורמוני המין בתאי הגידול. עם זאת, התרומה האבסולוטית של הטיפול הכימותרפי המשלים עבור המטופלת הפרטנית, תלויה בסיכויי ההישרדות הבסיסיים טרם הטיפול, ואלו נקבעים על פי הביולוגיה של הגידול ומסת הגידול בשד ובבלוטות הלימפה האזוריות. לכן, על פי ההמלצות הבינלאומיות, יש לבסס את ההחלטה לגבי מתן טיפול כימותרפי על פי תת-הסוג הביולוגי של הגידול ושלב המחלה. בנוסף, ניתן לעשות שימוש מושכל במבחנים גנומיים כגון Oncotype Dx או Mammaprint{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}} כאשר ההתוויה למתן טיפול כימותרפי אינה חד-משמעית (לדוגמה, בגידול מסוג Luminal B ללא מעורבות משמעותית של בלוטות הלימפה האזוריות). שיטות אלו מסייעות בקביעת הסיכון הראשוני לחזרת המחלה במטופלת הפרטנית ומנבאות את התרומה להישרדות כתוצאה ממתן טיפול כימותרפי משלים.

במצבים בהם הגידול הוא מסוג Luminal A, ניתן להסתפק בטיפול הורמונלי ללא צורך במתן כימותרפיה, אלא אם קיימת מעורבות משמעותית של בלוטות הלימפה. בגידול מסוג Luminal B המבטא גם HER2 בעודף, מומלץ טיפול משולב בכימותרפיה, טיפול הורמונלי ומתן [[t:Trastuzumab|Trastuzumab]]. בתת-הקבוצה בה נכללות נשים עם גידולים ממאירים מסוג HER2 positive שאינם מבטאים ER/PR, ניתן טיפול משולב בכימותרפיה וב-Trastuzumab{{הערה|שם=הערה9|Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, Tan-Chiu E, Martino S, Paik S, Kaufman PA, Swain SM, PisanskyTM, Fehrenbacher L, Kutteh LA, Vogel VG, Visscher DW, Yothers G, Jenkins RB, Brown AM, Dakhil SR, Mamounas EP, Lingle WL, Klein PM, Ingle JN, Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1673.}}{{הערה|שם=הערה10|Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Lang I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, SuterTM, Ruschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD, Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(16):1659.}}{{הערה|שם=הערה11|Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, Bee V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J, Breast Cancer International Research Group Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 ;365(14): 1273.}}. גידולים מסוג Basal-like, הקרויים גם [[סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment|{{כ}}Triple Negative]], נחשבים לאלימים ביותר (למעט תת-סוגים היסטולוגיים המאופיינים במהלך לא אלים) והם יטופלו לרוב בכימותרפיה, אלא אם קיימת התווית נגד לכך.

==סוגי הטיפול המשלים בסרטן השד==
{{ראו גם|ערך=[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer|הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד]]}}
===טיפול הורמונלי משלים===
במקרים בהם הגידול מבטא קולטנים להורמוני המין, בין אם הגידול הינו מסוג Luminal A או Luminal B, מומלץ מתן טיפול הורמונלי משלים, בלא תלות בשאלה האם ניתן למטופלת גם טיפול כימותרפי, או טיפול ביולוגי אחר{{הערה|שם=הערה3}}. ממחקר ATLAS שנמשך שנים רבות ותוצאותיו פורסמו בשנת 2013, עולה כי במטופלות עם סיכון מוגבר להישנות המחלה, יש יתרון משמעותי במתן [[טמוקסיפן|Tamoxifen]] לעשר שנים, לעומת חמש שנים, כפי שהיה מקובל בעבר{{הערה|שם=הערה12|Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, Abraham M, Medeiros Alencar VH, Badran A, Bonfill X, Bradbury J, Clarke M, Collins R, Davis SR, Delmestri A, Forbes JF, Haddad P, Hou MF, Inbar M, Khaled H, Kielanowska J, Kwan WH, Mathew BS, Mittra I, Muller B, Nicolucci A, Peralta O, Pernas F, Petruzelka L, Pienkowski T, Radhika R, Rajan B, Rubach MT, Tort S, Urrutia G, Valentini M, Wang Y, Peto R, Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet, 2013;381(9869):805.}}.

טיב התכשירים ההורמונליים הניתנים, מותנה בעיקר ברמת התפקוד השחלתי של המטופלת. כאשר מדובר באשה אצלה עדיין קיימת פעילות שחלתית, טיפול הבחירה הוא מתן Tamoxifen למשך 10-5 שנים. אם המטופלת נכנסת לגיל המעבר במהלך טיפול זה, מתן תרופה מסוג [[Letrozole]] {{כ}}(תכשיר מקבוצת [[מעכבי ארומטאז]]) לחמש שנים נוספות עשוי לתרום משמעותית לסיכויי ההישרדות. דיכוי הפעילות השחלתית, באמצעים תרופתיים או ניתוחיים, לא הוכחה כתורמת להישרדות, בהתווספה לטיפול ב-Tamoxifen. עם זאת, מספר עבודות הדגימו כי בנשים צעירות עם גידול המבטא קולטנים להורמוני המין, מתן משלב של Tamoxifen ודיכוי שחלתי, יעיל באותה מידה כמו התשלובת הכימותרפית {{כ}}[[הטיפול הכימי וההורמונלי בסרטן השד - Chemotherapy and hormonal therapy for breast cancer#כימותרפיה מסייעת לטיפול בסרטן שד בשלבים מוקדמים (Adjuvant chemotherapy)|{{כ}}CMF]]. לאור זאת, ניתן להשתמש במשלב הורמונלי זה כחלופה לטיפול הכימותרפי במצבים המתאימים לכך.

במטופלות לאחר [[חדילת אורח]], מומלץ לשלב תכשירים מקבוצת מעכבי ארומטאז ({{כ}}Letrozole, {{כ}}[[t:Exemestane|Exemestane]], {{כ}}[[Anastrozole]]), במהלך הטיפול ההורמונלי. ממחקרים שונים עולה כי הוספת תכשירים אלה מאריכה את ההישרדות ללא מחלה, אך אינה תורמת משמעותית להישרדות הכללית של המטופלות. את התכשירים הללו ניתן לשלב לאחר תקופה של שנתיים וחצי או לאחר חמש שנים של מתן Tamoxifen. לחלופין, ניתן לתת מעכב ארומטאז כטיפול ראשוני למשך חמש שנים{{הערה|שם=הערה13|BIG 1-98 Collaborative Group, Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Thurlimann B, Paridaens R, Smith I, Mauriac L, Forbes JF, Price KN, Regan MM, Gelber RD, Coates AS. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med. 2009:361 (8):766.}}. לפני ההחלטה על בחירת המשלב ההורמונלי יש להביא בחשבון את הרעילות הנלווית לכל אחד מהתכשירים ואת העדפותיה של המטופלת.

===טיפול כימותרפי משלים===

לטיפול הכימותרפי המשלים קיימת השפעה מיטיבה כלשהי עבור כל מטופלת שעברה הסרת גידול ממאיר של השד{{הערה|שם=הערה2}}. עם זאת, יש לזכור כי טיפול זה כרוך בתופעות לוואי בלתי מבוטלות, ובהן רעילות לבבית ממתן [[אנתרציקלינים]], העלולה לסכן את חיי המטופלת בשיעור של כ-0.3%. כמו כן תיתכן [[נוירופתיה פריפרית|פגיעה עצבית תחושתית היקפית]] ממתן [[טקסנים]], ועלייה של פי 2.5 בסיכון לחלות ב[[לוקמיה|לוקמיה חריפה]]. זאת, מלבד רעילות חריפה כגון [[התקרחות]], [[בחילות והקאות]], [[דיכוי מח עצם|רעילות ללשד העצם]] ועוד, המשפיעה על איכות חיי המטופלת במהלך חודשי הטיפול. בשנים האחרונות חל אמנם שיפור משמעותי בטיפול התומך, המאפשר מתן תרופות כימותרפיות במינונים ראויים, אך אין בכך כדי להסיר לחלוטין את הקושי הכרוך בטיפול זה. מסיבה זו מן הראוי לבחור במתן טיפול כימותרפי משלים רק למטופלות שעבורן מתן טיפול כזה יפחית באופן משמעותי את הסיכון למות מהמחלה ולהימנע ממתן טיפול שתרומתו להישרדות קטנה ואינה מצדיקה את הרעילות הכרוכה בו.

מתן טיפול כימותרפי מומלץ במרבית הגידולים מסוג Triple Negative, בכל הגידולים המבטאים HER2 בעודף, וכן בגידולים מסוג Luminal עם סיכון גבוה להישנות. תרומת הטיפול הכימותרפי משמעותית יותר בגידולים שהם ER/PR שליליים. התכשירים הכימותרפיים שבשימוש כוללים אנתרציקלינים ו/או טקסנים. על פי תוצאות מחקר EBCTCG, מתן משלבים שהכילו תכשירים משתי קבוצות אלו, הביא להפחתה של 36% בתמותה מסרטן לעומת מטופלות שלא קיבלו כימותרפיה כלל. ההפחתה בתמותה נצפית גם לאחר חמש שנים. לתוספת של טקסנים לטיפול הכימותרפי תרומה מועטה, אך אמיתית, להישרדות חולות עם בלוטות נגועות. לגידולים בעלי קוטר גדול, ההחלטה על מתן טיפול כימותרפי נקבעת כתלות בביולוגיה של הגידול, ובהם ראוי לעשות שימוש מושכל בשיטות גנומיות.

תשלובת שאינה מכילה אנתרציקלינים, כגון [[Taxotere]] בשילוב עם [[t:Cyclophosphamide|Cytoxan]], אפשרית כחלופה במצבים נבחרים. הטיפול הכימותרפי נמשך בין שמונה לעשרים וארבעה שבועות, בתלות בתשלובת שנבחרה. מתן טיפול במינון צפוף (Dose Dense) מקובל כיום וניתן בשילוב תמיכה של גורם צמיחה מסוג GCSF {{כ}}(Granulocyte Colony-Stimulating Factor), במטרה למנוע התפתחות [[נויטרופניה - Neutropenia|נויטרופניה]]. מתכונת זו משפרת את תרומת הטיפול בעיקר בגידולים שאינם מבטאים ER ו-PR{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Bonilla L, Ben-Aharon I, Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Stemmer SM. Dose-dense chemotherapy in nonmetastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst. 2010 Dec; 102(24): 1845-54. Epub 2010 Nov 23.}}.

===טיפול המכוון כנגד הקולטן הממברנלי HER2===

טיפול מכוון מטרה ב-Trastuzumab ניתן במשולב עם טיפול כימותרפי ומיועד עבור גידולים המבטאים HER2 בעודף, כתוצאה מהגברת ביטוי של הגן המקודד לקולטן זה. מאז 2005 פורסמו מספר מחקרים שכללו מטופלות רבות, אשר הוכיחו את ההשפעה המיטיבה של Trastuzumab על קבוצת חולות זו{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}. בעדכון של מחקרים אלו שפורסם לאחרונה, נראה כי השפעה זו אינה דועכת ונותרת בעינה גם לאחר חציון של שמונה שנות מעקב. תרומתו היחסית של Trastuzumab להישרדות דומה בכל תת-הקבוצות של המטופלות, ללא תלות בגיל המטופלת, במידת הביטוי של הקולטנים להורמוני המין, בגודל הגידול, בדרגת ההתמיינות שלו או במעורבות בלוטות הלימפה האזוריות. במתן טיפול זה הסיכון היחסי להישנות פוחת ב-40% והסיכון לתמותה מהמחלה פוחת ב-37%, בהשוואה למתן טיפול כימותרפי בלבד. מומלץ לתת Trastuzumab במשך שנה, מכיוון שלא נמצא יתרון במתן התרופה למשך שנתיים, וגם מתן התכשיר לחצי שנה בלבד לא צלח{{הערה|שם=הערה15|Pivot X, Romieu G, Debled M, Pierga JY, Kerbrat P, BachelotT, Lortholary A, EspieM, Fumoleau P, Serin D, Jacquin JP, Jouannaud C, Rios M, Abadie-Lacourtoisie S, Tubiana-Mathieu N, Cany L, Catala S, Khayat D, Pauportel, Kramar A, PHARE trial investigators. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(8):741}}. מתן תרופה זו בשילוב עם כימותרפיה, הפך לטיפול הבחירה עבור כל הנשים שאובחנו עם סרטן שד פולשני המבטא HER2 בעודף. בשלב מחלה מוקדם, ללא מעורבות בלוטות בית השחי, ניתן ככל הנראה, להסתפק בטקסנים כבסיס הכימותרפי בטיפול, ואין הכרח במתן אנתרציקלינים.

בדומה לפריצת הדרך הקשורה בזיהוי HER2 כאתר מטרה לטיפול משלים, נבחנים כיום אתרים נוספים בחולות עם סרטן שד גרורתי. התכשירים שיעילותם תוכח במסגרת זו עשויים להיבדק בהמשך גם עבור נשים עם סרטן שד מוקדם כטיפול משלים, או כטיפול קדם ניתוחי.

===טיפול המותאם אישית לחולה===

כפי שתואר עד כה, ER, {{כ}}PR, ו-HER2 משמשים כגורמי חיזוי לבחירת טיפול הורמונלי מכוון מטרה, או כנגד הקולטן HER2 בהתאמה. ההחלטה לגבי מתן טיפול כימותרפי משלים נעשית באופן מסורתי על בסיס הערכת הסיכון להישנות סרטן השד על פי גורמים פרוגנוסטיים שונים ובהם גיל החולה, גודל הגידול, מספר בלוטות הלימפה האזוריות הנגועות, דרגת ההתמיינות, מדד השגשוג Ki67, לצד רמות PR ו-ER וביטוי יתר של הקולטן HER2 בתאי הגידול. בהתאם לכך, נקבע הצורך במתן טיפול משלים לסוגיו, תוך התייחסות למצבה הכללי של המטופלת ולהעדפותיה. לצורך שקלול מידת הסיכון להישנות המחלה ולתמותה ממנה עבור המטופלת הפרטנית, ניתן להיעזר בתוכנות מחשב שיועדו לכך דוגמת ה-!Adjuvant{{כ}}{{הערה|שם=הערה6}}.

תוכנה זו, המצויה באינטרנט, מחשבת גם את התרומה המוחלטת של הטיפול הכימותרפי וההורמונלי להישרדות עבור המטופלת, על פי נתוני מחלתה. כאשר קיים ספק באשר לצורך במתן טיפול כימותרפי משלים, ניתן ליישם שיטות גנומיות המשפרות את היכולת לברור באילו מקרים ניתן לוותר על טיפול זה, כיוון שתרומתו תהיה זניחה. שיטות אלו, המתבססות על טכנולוגיות חדשניות שונות, בוחנות את טביעת האצבעות המולקולרית של הגידול, דהיינו, באיזו מידה הגידול הנבדק מבטא סדרת גנים נבחרים בצורה חריגה, לעומת רקמת שד נורמלית. בהתאם לתוצאה המתקבלת ניתן להעריך את סיכויי ההישרדות של המטופלת ולנבא את מידת התרומה של טיפול כימותרפי לסיכויים אלה. מספר טכנולוגיות כאלו מצויות כיום בשימוש ובהן PAM50, {{כ}}MammaPrint ו-Oncotype DX{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}. ראוי לציין כי פיתוח שיטות אלו התבסס על שימוש במידע רטרוספקטיבי ועל כן יש להתייחס לתוצאותיהן בזהירות הראויה. מספר מחקרים בוחנים כיום שיטות אלו באופן פרוספקטיבי (MINDACT, {{כ}}TAILORx, {{כ}}RxPONDER). פרסום ממצאי מחקרים אלו בעתיד יאפשר שימוש מדויק יותר בכלים חשובים אלו.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 חידושים בטיפול המשלים בסרטן השד]

{{ייחוס|ד"ר הדסה גולדברג - מנהלת המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי לגליל, נהריה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: כירורגיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T13:12:45Z

חן עמימי: /* שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום נעשה שימוש באולטרה-סאונד לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה.

במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]

[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה שככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר עקב שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T13:08:59Z

חן עמימי: /* בישראל */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה.

במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]

[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה שככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר עקב שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T13:02:13Z

חן עמימי: /* היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]

[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה שככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר עקב שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T13:01:42Z

חן עמימי: /* היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]

[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי|מרכז]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה שככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר עקב שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T13:01:14Z

חן עמימי: /* היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]

[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה שככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר עקב שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T12:59:34Z

חן עמימי: /* היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]
[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה ששככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד, יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר, כאמור, בגלל שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T12:59:17Z

חן עמימי: /* היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]
[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה ששככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד, יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר, כאמור, בגלל שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T12:54:11Z

חן עמימי: /* שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] לעומת כריתה שלמה של השד {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]
[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה ששככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד, יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר, כאמור, בגלל שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

סונר תוך ניתוחי בניתוחי שד - Ultrasound in breast surgery

2015-04-24T12:50:18Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|שם עברי= דימות על-שמעי תוך ניתוחי בניתוחי שד
|שם לועזי= Ultrasound in breast surgery
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר עודד אולשה וד"ר איתמר אשכנזי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן השד}}
ב-1954 תואר לראשונה השימוש הקליני ב'''[[דימות על-שמעי]]''' (אולטרה-סאונד) ככלי עזר לאבחון מחלות שד {{הערה|שם=הערה1|Wild JJ, Reid JM. Echographic visualization of lesions of the living intact human breast. Cancer Res. 1954;14:[4] 277-82.}}. בד בבד עם התפתחויות טכניות (מתמרים עם זרוע גמישה, רזולוציה משופרת, הדמיית גווני אפור בזמן אמת ועוד) ומזעור המכשור {{הערה|שם=הערה2|Woo J. A short History of the development of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. http://www.ob-ultrasound.net/history1.html}}, הפך השימוש באולטרה-סאונד לכלי חשוב ברבים מתחומי הרפואה, כגון רדיולוגיה, גינקולוגיה ומיילדות, קרדיולוגיה, כירורגיה, גסטרו-אנטרולוגיה, עיניים, אורתופדיה והרדמה.

כיום משתמשים מנתחי השד בטכנולוגיה זו להשלמת הבדיקה הקלינית, וככלי עזר בהנחיית ניתוחים לכריתת [[סרטן השד|גידולים בשד]]. שימוש זה באולטרה-סאונד במהלך ניתוח שד, פורסם לראשונה ב-1988{{כ}} {{הערה|שם=הערה3|Schwartz GF, Goldberg BB, Rifkin MD, D'Orazio SE. Ultrasonography: an alternative to x-ray-guided needle localization of nonpalpable breast masses. Surgery 1988;104:870-873.}}. לפי העדויות המצטברות בתחום, שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי נותן למנתח מימד נוסף בטיפול הכירורגי בסרטן השד, משפר את היכולת להשיג שולי כריתה תקינים, שאינם מעורבים בגידול - הן בגידולים נימושים והן בגידולים לא נימושים - ויכול להחליף את הסימון המקובל בתיל.

==שימוש באולטרה-סאונד בסרטן שד==

כאשר מדובר כמטופלות עם גוש בשד, בדיקת אולטרה-סאונד מוסיפה מידע נוסף, בין אם מדובר בסרטן השד ובין אם מדובר ב[[מחלות שפירות של השד - Benign breast diseases|גידול שפיר]] {{הערה|שם=הערה27|Whitehouse PA, Baber Y, Brown G, Moskovic E, King DM, Gui GP. The use of ultrasound by breast surgeons in outpatients: an accurate extension of clinical diagnosis. Eur J Surg Oncol. 2001 ;27:611616.}}. הבדיקה הקלינית מוגבלת פעמים רבות, ותוצאותיה עלולות להיות שגויות, כתוצאה מסמיכות של רקמת השד. הוספת בדיקת אולטרה-סאונד בהמשך לבדיקה הקלינית, נותנת לבודק מידע מדויק על גודל הגוש, צורתו, מיקומו, עומקו ועוד (תמונה מספר 1). בבדיקה זו ניתן ללמוד על אופיו התלת-מימדי של הגידול, שהוא מידע חיוני למנתח השד.

[[קובץ:Ultrasound1.png|מרכז|520 פיקסלים]]

כאשר סרטן שד מאובחן בשלב מוקדם, אין הבדל בהישרדות לאחר כריתה שלמה של השד, לעומת [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|ניתוח משמר שד]] {{הערה|שם=הערה4|Yang SH, Yang KH, Li YP, et al. Breast conservation therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2008;19:1039-1044.}}. יחד עם זאת, אחד החסרונות הבולטים בניתוח משמר שד, הנו הסיכון לניתוח חוזר, בשל [[סרטן השד - שוליים בניתוח משמר שד - Breast cancers - borders in breast conserving surgery|שולי כריתה שאינם חופשיים מגידול]]. שיעור הניתוחים החוזרים לאחר ניתוח משמר שד יכול להגיע עד ל־41%{{כ}} {{הערה|שם=הערה5|Smitt MC, Nowels K, Carlson RW, Jeffrey SS. Predictors of reexcision findings and recurrence after breast conservation. Int J Radiation Biol Phys 2003; 57(4):979-985.}}{{הערה|שם=הערה6|Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J, Sigurdson E, Boraas M, Goldstein L. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1999; 44:1005-1015.}}{{הערה|שם=הערה7|Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, Bilous M, Ung 0, Chua B, Salisbury E, Wong AY. Effect of margins on ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negative breast carcinoma. Cancer. 2004; 100:1823-1832.}}{{הערה|שם=הערה8|Anscher MS, Jones P, Prosnitz LR, Blackstock W, Hebert M, Reddick R, Tucker A, Dodge R, Leight G Jr, Iglehart JD, Rosenman J. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy. Ann Surg. 1993; 218:22-28.}}{{הערה|שם=הערה9|Ghossein NA, Alpert S, Barba J, Pressman P, Stacey P, Lorenz E, Shulman M, Sadarangani GJ. Breast cancer. Importance of adequate surgical excision prior to radiotherapy in the local control of breast cancer in patients treated conservatively. Arch Surg. 1992;127:411-415.}}{{הערה|שם=הערה10|Ooi CW, Serpell JW, Rodger A. Tumour involvement of the re-excision specimen following clear local excision of breast cancer with positive margins. ANZ J Surg. 2003;73:973-974.}}{{הערה|שם=הערה11|Jenkinson AD, Al-Mufti RA, Mohsen Y, Berry MJ, Wells C, Carpenter R. Does intraductal breast cancer spread in a segmental distribution? An analysis of residual tumour burden following segmental mastectomy using tumour bed biopsies. Eur J Surg Oncol. 2001; 27:21-25.}}{{הערה|שם=הערה12|Heimann R, Powers C, Halpem HJ, Michel AG, Ewing CA, Wyman B, Recant W, Weichselbaum RR. Breast preservation in stage I and II carcinoma of the breast. The University of Chicago experience. Cancer. 1996; 78:1722-1730.}}{{הערה|שם=הערה13|Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, Goodman RL. The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21:521-522.}}{{הערה|שם=הערה14|Park CC, Mitsumori M, Nixon A, Recht A, Connoly J, Gelman R, Silver B, Hetelekidis S, Abner A, Harris JR, Schnitt SJ. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence. J Clin Oncol 2000; 18:1668-1675.}}{{הערה|שם=הערה15|Dooley WC, Parker J. Understanding the mechanisms creating false positive lumpectomy margins. Am J Surg 2005; 190:606-608.}}{{הערה|שם=הערה16|Ohsumi S, Sakamoto G, Takashima S, Koyama H, Shin E, Suemasu K, Nishi T, Nakamura S, lino Y, Iwase T, Ikeda T, Teramoto S, Fukutomi T, Komaki K, Sano M, Sugiyama K, Miyoshi K, Kamio T, Ogita M. Long-term results of breast-conserving treatment of early-stage breast cancer in Japanese Women from multicenter invastigation. Jpn J Clin Oncol 2003; 33:61-67.}}{{הערה|שם=הערה17| Renton SC, Gazet JC, Ford HT, Corbishley C, Sutcliffe R. The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996; 22:17-22.}}. במטרה לצמצם את מספר הניתוחים החוזרים, וכדי להפחית את שיעור השוליים הנגועים, הוצעו מספר שיטות ליישום במהלך הניתוח, כגון בדיקה ידנית של התכשיר, חתך קפוא של השוליים, הערכה פתולוגית של השוליים הניתוחיים, שיקוף התכשיר וביצוע אולטרה-סאונד, וכן כלים חדשים וניסויים {{הערה|שם=הערה18|Pleijhuis RG, Graafland M, de Vries J, Bart J, de Jong JS, van Dam GM. Obtaining adequate surgical margins in breast-conserving therapy for patients with early-stage breast cancer: current modalities and future directions. Ann Surg Oncol. 2009;16:2717-2730.}}, כולל פיתוח ישראלי, שהוכח כיעיל בצמצום היקף הניתוחים החוזרים {{הערה|שם=הערה19|Kami T, Pappo I, Sandbank J, Lavon O, Kent V, Spector R, Morgenstern S, Lelcuk S. A device for real-time, intraoperative margin assessment in breast-conservation surgery. Am J Surg. 2007;194:467-473.}}{{הערה|שם=הערה20|Allweis TM, Kaufman Z, Lelcuk S, Pappo I, Kami T, Schneebaum S, Spector R, Schindel A, Hershko D, Zilberman M, Sayfan J, Berlin Y, Hadary A, Olsha 0, Paran H, Gutman M, Carmon M. A prospective, randomized, controlled, multicenter study of a real-time, intraoperative probe for positive margin detection in breast-conserving surgery. Am J Surg. 2008;196:483-489.}}.

השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי להבטחת שוליים תקינים, תואר במספר תחומים בנוסף לכירורגיה של השד: כירורגיה של הכבד ודרכי המרה, ניתוחי לבלב, אורולוגיה, נוירוכירורגיה ועוד {{הערה|שם=הערה21|Zacherl J, Scheuba C, Inhof M, Zacherl M, Langle F, Pokieser P, et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms. World J Surg 2002;26:550-554.}}{{הערה|שם=הערה22|Falconi M, Bettini R, Boninsegna L, Crippa S, Butturini G, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. JOP 2006;7:150-156.}}{{הערה|שם=הערה23|Doerfler A, Cerantola Y, Meuwly JY, Lhermitte B, Bensadoun H, Jichlinski P . Ex vivo ultrasound control of resection margins during partial nephrectomy. J Urol. 2011;186:2188-2193.}}{{הערה|שם=הערה24|Shinoura N, Takahashi M, Yamada R. Delineation of brain tumor margins using intraoperative sononavigation: implications for tumor resection. J Clin Ultrasound. 2006;34:177-183.}}{{הערה|שם=הערה25|Kodama M, Khanal A, Habu M, Iwanaga K, Yoshioka 1, Tanaka T Morimoto Y, Tominaga K. Ultrasonography for intraoperative determination of tumor thickness and resection margin in tongue carcinomas. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68:1746-1752.}}.

בנוסף, כיום ניתן לחשב באולטרה-סאונד את היחס האנטומי בין הגידול לפטמה לצורך אלחוש מקומי, המבוצע לא רק על ידי רדיולוגים, אלא גם על ידי רופאים מרדימים {{הערה|שם=הערה26|Marhofer P, Harrop-Griffiths W, Kettner SC, Kirchmair L. Fifteen years of ultrasound guidance in regional anaesthesia: part 1. Br J Anaesth. 2010;104:538-546.}}.

==אולטרה-סאונד תוך ניתוחי בניתוחים משמרי שד==

[[קובץ:Ultrasound2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 2. מדידות המרחקים מקצה הגידול לשולי הכריתה בארבעה כיוונים]]

במצב בו מאובחן גידול בשד שאינו ניתן למישוש, יש צורך בהכוונת המנתח לאזור הגידול. עד לאחרונה בוצעה הכוונה זו באמצעות סימון הממצא בתיל שמוחדר לגוש בהנחיית אולטרה-סאונד. במקרה כזה, המנתח מתכנן את החתך ואת הניתוח על פי המקום המשוער של הגידול בצילומי רנטגן, אך הוא אינו יכול לזהות את הגידול עצמו, או לראות אותו. כאשר ניתן לזהות את הגידול בקלות בעזרת אולטרה-סאונד, שימוש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח יכול לסייע בתכנון החתך והניתוח, הן כאשר מדובר בגידולים נמושים, והן בגידולים שאינם ניתנים למישוש.

שימוש באולטרה-סאונד מאפשר הערכה של רוחב השוליים מיד לאחר הכריתה על שולחן הניתוחים (תמונה מספר 2). מנתח יכול לרכוש בקלות את הכישורים הדרושים להפעלת אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, בכריתת גידולים הניתנים למישוש, ולהגיע לתוצאה אופטימלית לאחר עקומת למידה של שני ניתוחים בלבד {{הערה|שם=הערה28|Krekel NM, Lopes Cardozo AM, Muller S, Bergers E, Meijer S, van den Tol MP. Optimising surgical accuracy in palpable breast cancer with intra-operative breast ultrasound-feasibility and surgeons' learning curve. Eur J Surg Oncol. 2011;37:1044-50.}}.

===בספרות הרפואית===
קיימים כיום שני מחקרי פרוספקטיביים עם הקצאה אקראית שהשוו בין שימוש באולטרה-סאונד לבין שימוש במישוש בלבד, שהצביעו על יתרון מובהק לשימוש באולטרה-סאונד: טכנולוגיה זו מצמצמת את שיעור השוליים המעורבים בגידול, ולכן הצורך בניתוחים חוזרים פוחת, ובנוסף נפח הכריתה קטן יותר {{הערה|שם=הערה29|Moore MM, Whitney LA, Cerilli L, Imbrie JZ, Bunch M, Simpson VB, Hanks JB. Intraoperative ultrasound is associated with clear lumpectomy margins for palpable infiltrating ductal carcinoma. Ann Surg 2001; 233:761-768.}}{{הערה|שם=הערה30|Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, de Wit RH, Bosch AM, de Widt-Levert LM, Muller S, van der Veen H, Bergers E, de Lange de Klerk ES, Meijer S, van den Tol MP. Intraoperative ultrasound guidance for palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14:48-54.}}. המחקרים הללו מתווספים למחקרים רטרוספקטיביים אחרים, שהראו תוצאות דומות {{הערה|שם=הערה31|Eichler C, Hubbel A, Zarghooni V, Thomas A, Gluz O, Stoff-Khalili M, Warm M. Intraoperative ultrasound: improved resection rates in breast-conserving surgery. Anticancer Res 2012; 32: 1051-56.}}{{הערה|שם=הערה32|Olsha O, Shemesh D, Carmon M, Sibirsky O, Abu Dalo R, Rivkin L, Ashkenazi I. Resection margins in ultrasound guided breast conserving surgery. Ann Surg Oncol, 2011; 18:447-452.}}{{הערה|שם=הערה33|Fisher CS, Mushawah FA, Cyr AE, Gao F, Margenthaler JA. Ultrasound-guided lumpectomy for palpable breast cancers. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3198-203.}}{{הערה|שם=הערה34|Davis KM, Hsu CH, Bouton ME, Wilhelmson KL, Komenaka IK. Intraoperative ultrasound can decrease the re-excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 2011 ;77:720-725.}}.

לגבי גידולים שאינם ניתנים למישוש, קיים מחקר פרוספקטיבי אחד בלבד עם הקצאה אקראית {{הערה|שם=הערה35|Rahusen FD, Bremers AJ, Fabry HF, van Amerongen AH, Boom RP, Meijer S. Ultrasound-guided lumpectomy of nonpalpable breast cancer versus wire-guided resection: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2002;9:994-998.}}, שהראה יתרון מובהק לטובת השימוש באולטרה-סאונד. במאמר אחר, פורסמה מטא-אנליזה שבדקה את כל המחקרים ההשוואתיים הרטרוספקטיביים. נמצא יתרון מובהק בשיעור השוליים המעורבים בניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי לעומת ניתוחים שבוצעו בהנחיית תיל בלבד, עם סיכון יחסי של 0.52% {{הערה|שם=הערה36|Ahmed M, Douek M. Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:435-446.}}. בנוסף, קיימת עדות לכך ששימוש באולטרה-סאונד במהלך הניתוח יעיל יותר בסימון גושים שלא ניתנים למישוש מאשר שימוש בזרעונים רדיואקטיביים - שיטה בעייתית בשל הצורך במציאת הזרעון ברקמה שהוצאה, ולאחר מכן טיהור וסילוק הזרעון הרדיואקטיבי {{הערה|שם=הערה37|Krekel NM, Zonderhuis BM, Stockmann HB, et al. A comparison of three methods for nonpalpable breast cancer excision. Eur J Surg Oncol 2011 ;37:109-115.}}. בנוסף ליעילות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי, קיימים מספר יתרונות נוספים על פני סימון עם תיל: היעדר תלות ברדיולוג וצורך לתאם ולתזמן הליכים, הפחתת עלויות הסימון הכוללות את הציוד הנדרש להליך, מניעת אי הנוחות הנגרמת מקיומו של התיל בשד עד למועד הניתוח והעדר הצורך בצילום לאחר הסימון הכרוך בחשיפה נוספת לקרינה {{הערה|שם=הערה38|Thompson M, Klimberg VS. Use of Ultrasound in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007;87: 469-484.}}.

===בישראל===
מאז 2005 נערכו בעולם מספר קורסים בנושא אולטרה-סאונד שד, המיועדים לא רק לרדיולוגים אלא גם למנתחי שד. בנובמבר 2012 נערך קורס בנושא זה גם בישראל, והועבר על ידי בית הספר הבינלאומי לאולטרה-סאונד של השד ([http://www.ibus.org IBUS] ,{{כ}}International Breast Ultrasound School).

מאז 2008 נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי במרכז הרפואי שערי צדק. במחקר רטרוספקטיבי בנושא, שיעור הניתוחים החוזרים בהם מתבצעות כריתות שד בגין קרצינומות של השד (למעט בגידולים מסוג [[שאתות ממאירות לא פולשניות - (Non-invasive breast cancer - (LCIS ,DCIS#שאת לא פולשנית תוך-צינורית - (DCIS)‏ Ductal carcinoma in situ|קרצינומה לא פולשנית תוך-צינורית]] טהורה) ירד מ-11% לפני השימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ל-7% בלבד לאחר הנחלת השימוש בשיטה זו {{הערה|שם=הערה32}}. במחקר שבוצע על ניתוחים בהם נעשה שימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי, הוגדרו שוליים סונוגרפיים בגודל של 0.5 סנטימטר כרווח הדרוש להשגת שוליים היסטולוגיים של 0.2 סנטימטר, כאשר מדידת השוליים נעשתה על ידי המנתח על שולחן הניתוחים, לאחר כריתת הגוש {{הערה|שם=הערה32}}. הממצאים לא אומתו במחקרים נוספים עם אוכלוסייה דומה, אך במחקר אחר נעשה שימוש באולטרה-סאונד על מנת למדוד את השוליים רק לאחר הוצאת הגוש, ולא במהלך הניתוח; נוסף על כך, בדיקת השוליים נעשתה על ידי רדיולוג ולא על ידי המנתח על שולחן הניתוחים {{הערה|שם=הערה39|Londero V, Zuiani C, Panozzo M, Linda A, Girometti R, Bazzocchi M. Surgical specimen ultrasound: is it able to predict the status of resection margins after breast-conserving surgery? Breast. 2010;19:532-537.}}.

==היבטים טכניים בשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי==

תנאי בסיסי לשימוש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי הוא היכרות עם הציוד והדרכה נכונה על אופן השימוש בו. תנאי טכני נוסף הוא זמינות המכשיר לשימוש בחדר הניתוחים. במידה ואין בנמצא מכשיר אולטרה-סאונד ייעודי לניתוחי שד, נחוץ שיתוף פעולה עם רדיולוגים, מרדימים ומנתחי כלי דם שבבעלותם מכשירי אולטרה-סאונד חליפיים.

כמו כן, קיים תנאי הכרחי נוסף הדרוש על מנת להסתמך על אולטרה-סאונד תוך ניתוחי, ללא שימוש במחטי סימון: הדמיה של הגוש מראש על ידי המנתח (כאשר מומלץ לבדוק את החולה במרפאה) ותיעוד הממצאים בתמונות שהתקבלו מבדיקת האולטרה-סאונד. חשוב לזכור שבדיקת אולטרה-סאונד על ידי המנתח אינה בדיקה אבחנתית, אלא בדיקה ממוקדת לזיהוי התהליך הפתולוגי בו צריך לטפל.

אחת הבעיות המוכרות במהלך הניתוח היא בעיית הסימון, בין אם מדובר בציור על גבי העור, ובין אם מדובר במחט סימון. ברגע שהעור נחתך, נחתכות גם הרצועות על שם קופר (סיבי התמיכה המעניקים לשד את צורתו הזקופה), והקשר בין החלקים השונים של הרקמה נעלם. חשיבות האולטרה-סאונד התוך ניתוחי היא בהדמיית הגידול בחדר הניתוח המאפשרת למנתח לתכנן את החתך הניתוחי. זהו כלי עזר המסייע למנתח בתכנון המשך מהלך הניתוח (תמונה מספר 3, תמונה מספר 4) {{כ}}{{הערה|שם=הערה35}}.

[[קובץ:Ultrasound5.png|ממוזער|ימין|520 פיקסלים|תמונה 3. שימוש במתמר ייעודי (Intra-operative Probe) בתוך פצע הניתוח והתמונה המתקבלת]]
[[קובץ:Ultrasound4.png|ממוזער|מרכז|280 פיקסלים|תמונה 4. המתמר התוך ניתוחי]]

בתום הכריתה, עם הוצאת הגוש ורקמת השד שנכרתה סביבו, יכול המנתח להעריך את מרחק החתך הכירורגי מהגוש הגידולי, ולהחליט האם יש צורך בכריתה נוספת של שוליים. כריתת השוליים נעשית באותו הניתוח, מה ששככל הנראה מוביל לתוצאה מדויקת יותר מאשר ניתוח חוזר הנעשה עקב שוליים נגועים המתגלים בהערכה פתולוגית. בהסתמך על המחקר בתחום, על מנת לקבל תוצאה אופטימלית יש לוודא כי המרחק הנמדד באולטרה-סאונד, יהיה מעל 0.5 סנטימטר {{הערה|שם=הערה32}}. בבדיקה לאחר הוצאת התכשיר, ניתן להרחיב את הכריתה בכיוונים הרצויים לפי בדיקת האולטרה-סאונד החוץ-גופית, באופן מדויק יותר מאשר בניתוח חוזר, כאמור, בגלל שוליים נגועים. ניתן לתעד את המדידות בהפניה לבדיקה הפתולוגית, המחייבת התייחסות מצד הפתולוגים לשולי הכריתה, בדוח הפתולוגי הסופי (תמונה מספר 5).

[[קובץ:Ultrasound3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 5. דוח פתולוגי סופי המכיל את נתוני המדידה באולטרה-סאונד]]

בשלבי הלימוד הראשונים, מומלץ להשתמש באולטרה-סאונד תוך ניתוחי בשילוב עם תיל סימון, עד לצבירת ניסיון המאפשר לזנוח את תיל הסימון בגידולים לא נימושים שנראים בבירור באולטרה-סאונד. ניתן ואף רצוי להשתמש בטכנולוגיה זו במהלך הניתוח, גם כאשר מדובר בגידולים שניתנים למישוש, שכן מיקום השוליים על ידי אולטרה-סאונד אינו מדויק בכל המקרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 אולטרה-סאונד תוך ניתוחי ככלי עזר בניתוחי שד]

{{ייחוס|ד"ר עודד אולשה - המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, וד"ר איתמר אשכנזי - המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה: הדמיה]]

חשיפה לאזבסט - חוקים ונהלים בישראל - Asbestos exposure - laws and regulations in Israel

2015-04-24T12:37:22Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Asbestos2USGOV.jpg|200px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אזבסט
|שם לועזי= Asbestos
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איזבלה קרקיס ו[[#חברי המערכת|חברי המערכת]]
|אחראי הערך=
}}

'''אזבסט''' (מיוונית: אַ - "לא" ו-זבֵסט - "בעיר". כלומר, "לא בעיר") הוא שם כולל לקבוצת מינרלים בעלי צורה של סיבים מיקרוסקופיים דקים. סיבי האזבסט מאופיינים בחוזק ובעמידות לגורמים שונים, דבר שהביא לשימוש תעשייתי מסיבי באזבסט ברחבי העולם לצורך בידוד ובנייה החל מן המאה ה-19.

אזבסט ידוע כחומר בעל סיכון תעסוקתי. בשנים האחרונות עלתה המודעות לגבי השלכות החשיפה הסביבתית אליו.

==השלכות בריאותיות של חשיפה לאזבסט==
מקובל לחלק את האזבסט המופיע בתעשייה לשתי צורות עיקריות:
# אזבסט-צמנט: תערובת של אזבסט ומלט, בה נעשה שימוש לכיסוי גגות וקירות, לייצור צינורות ועוד. אזבסט בצורה זו אינו ידוע כגורם לסכנה בריאותית כל עוד אינו מתפורר.
# אזבסט פריך: חומר המשמש בעיקר כמבודד תרמי או אקוסטי. חומר זה מתפורר מטבעו יחסית בקלות ולכן צופן בחובו סכנה בריאותית משמעותית יותר.

דוגמה לשימוש באזבסט בתעשיית הבנייה בישראל ניתן למצוא במקלטים הציבוריים, בהם מותקנות מחיצות העשויות מאזבסט. כל עוד שלמות המחיצה נשמרת, והיא אינה מכילה חומר מתפורר, אין סיכון בריאותי בשהייה במקלט, אך במידה והמחיצה פגומה, יש לערב גורם מוסמך בנושא.

ב-1918 נקשר האזבסט לסיכון לתמותה מוקדמת על פי הנתונים הרשמיים של משרד התעסוקה האמריקאי, ובשנות ה-30 של המאה ה-20 הוגדרה מחלת ה[[אזבסטוזיס]], הנגרמת לאחר שנים רבות של חשיפה תעסוקתית לאזבסט. אזבסטוזיס היא מחלה המאופיינת בהצטמקות רקמת הריאה, דבר המוביל לקוצר נשימה ולירידה ב[[תפקודי ריאות|תפקודי הריאות]]. כיום ידוע שחשיפה לאזבסט קשורה גם לסיכון יתר ל[[סרטן ריאה]] ול[[מזותליומה]] - ממאירות נדירה וקטלנית הקשורה גם לחשיפה נשימתית מתונה לאזבסט.

==חוקים ונהלים בישראל==

ב-2011 נחקק בישראל '''החוק למניעת מפגעי אזבסט ואבק מזיק התשע"א - (2011)''', העוסק, בין השאר, בפיקוח על שימושים שונים באזבסט ובכללים ובלוחות הזמנים לפינוי אזבסט קיים. על פי החוק, שימוש חדש באזבסט מכל סוג אסור בישראל. כמו כן, אזבסט פריך חייב בפינוי על ידי גורם מוסמך עד לשנת 2021, ואילו אזבסט-צמנט במבני ציבור מחויב ברישום ובתחזוקה מתאימה. בהנהגת המשרד להגנת הסביבה פועלת ועדה מקצועית לאזבסט ולאבק מזיק, הכוללת גם נציגים של משרד הבריאות, משרד הכלכלה, צבא ההגנה לישראל, המוסד לבטיחות ולגיהות והרשויות המקומיות, יחד עם נציגים מטעם הציבור. המחלקה לאפידמיולוגיה סביבתית במשרד הבריאות מהווה גורם ידע מקצועי בנושא חשיפה לאזבסט, ולוקחת חלק בוועדה המקצועית. תפקידיה של המחלקה הם מתן ייעוץ ודעה מקצועית על ניסוח החוקים והתקנות בנושא.

מידע שימושי נוסף בנושא אזבסט בישראל ורשימת גורמים המוסמכים לעסוק בבדיקה, בטיפול ובפינוי של אזבסט ניתן למצוא ב[http://www.sviva.gov.il/subjectsEnv/Asbestos אתר המשרד להגנת הסביבה].

===הפרויקט המיוחד להסרת האזבסט בישראל===

אזבסט-צמנט היה בשימוש נרחב בישראל עם הקמתו של מפעל "איתנית" (לשעבר Isasbest) בנהריה ב-1952, אשר פעל עד 1997. ההערכה היא כי בישראל נעשה שימוש בכ-100 מיליון מטרים רבועים של לוחות אזבסט-צמנט. מפגע ייחודי הקיים באיזור הגליל המערבי, סביב מפעל "איתנית", הוא פסולת תעשייתית של אזבסט פריך אשר הצטברה במפעל, הושלכה או פוזרה בגליל המערבי למטרת חיפוי קרקע וסלילת דרכים. במרץ 2011 החל המשרד להגנת הסביבה בביצוע פרויקט בן חמש שנים לזיהוי, הסרה וסילוק פסולת אזבסט בגליל המערבי בתקציב של כ-300 מיליון ש"ח. מחצית המימון ניתן מתקציב המשרד להגנת הסביבה ומחציתו - מתקציב חברת "איתנית". לפי התכנון, בשלב הראשון של הפרויקט תפונה פסולת אזבסט משטחים ציבוריים שמופו, ובמהלך 2014 יבוצע מיפוי וסילוק משטחים פרטיים. עד לסוף 2013 נוקו 159 אתרים ציבוריים ופרטיים, ופונו למעלה מ-55 אלף מטרים מעוקבים של פסולת אזבסט.

===מקורות מידע ארציים על תחלואה הקשורה לאזבסט===

בישראל מנוהלים שלושה רישומים של מחלות הקשורות לחשיפה לאזבסט (ARD ,{{כ}}Asbestos-Related Diseases):

# רישום מחלות תעסוקתיות - נמצא באחריות משרד הבריאות במשותף עם משרד הכלכלה. מאגר זה כולל מידע על כל מקרה של מחלה הקשורה לחשיפה לאזבסט עם פירוט על עיסוק הנפגע ומקומות עבודתו הקודמים, פרטים דמוגרפיים ופרטים על המחלה. החוק מחיל על כלל הרופאים חובת דיווח על מקרים רלוונטיים.
# מאגר סיבות אשפוז - ניתן לאתר סיבות אשפוז הקשורות לחשיפה לאזבסט.
# רישום הסרטן הלאומי - כולל מידע על מחלות ממאירות הקשורות לחשיפה לאזבסט. במאגר זה אין חובת דיווח על מקומות העבודה.

==חברי המערכת==

*דר' אמיליה אניס
*דר' דניאל גולדמן
*דר' לריסה מוירמן
*דר' רועי סינגר
*דר' פאול סלייטר
*דר' ערן קופל
*דר' איזבלה קרקיס
*דר' דניאל שם טוב
*גב' בלה אלרן
*דר' רענן רז
*דר' סילביה פסח- אלחיי
*גב' יעל גלזר
*מר רוסלן גוסינוב

<center>'''פורסם ב"אפידע" דו"ח אפידמיולוגי תקופתי, גיליון מספר 8 - אוקטובר 2014'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:רפואה תעסוקתית]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:27:42Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 69-65 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[t:Remynil|Remynil]]{{כ}} (Galantamine), {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 10-6 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:26:08Z

חן עמימי: /* טיפול תרופתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[t:Remynil|Remynil]]{{כ}} (Galantamine), {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:23:46Z

חן עמימי: /* טיפול תרופתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[t:Remynil]]{{כ}} (Galantamine), {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:23:16Z

חן עמימי: /* טיפול תרופתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[Remynil]]{{כ}} (Galantamine), {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:22:48Z

חן עמימי: /* טיפול תרופתי */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[Remynil]]{{כ)) (Galantamine), {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:20:57Z

חן עמימי: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]] ורמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמיה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: (Galantamine) {{כ}}[[t:Galantamine|Remynil]], {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:19:55Z

חן עמימי: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]], רמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמייה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: (Galantamine) {{כ}}[[t:Galantamine|Remynil]], {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-04-24T12:18:44Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. שיטיון הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
{{ראו גם|ערך=[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]}}

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (Presenilin) גורמות להיווצרות רבדים חלבוניים במוח - רבדי "צמר גפן" (Cotton wool" plaques"), הקשורים להופעה מוקדמת של המחלה, בגילאי 60-40. לעומת זאת, שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות ניסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון - Behavioral and psychological symptoms of dementia|תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]}}

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור כדוגמת חוסר יכולת להשלים משפטים ואנומיה (Anomia) - שכחה של שמות, אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית (בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות יכולים להיות סימנים המחשידים להופעת המחלה).

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון דיכאון, [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד ותפיסה מוטעית של המציאות שיכולה להוביל להאשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
{{הפניה לערך מורחב|ערך=[[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]}}

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו רעלים, [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], [[סמים]], הפרעות מטבוליות ומחלות מערכתיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח כגון [[אירוע מוחי]] ו[[תסמונת ריבוי אוטמים - Multi-infarct syndrome|תסמונת ריבוי אוטמים]] (Multi-infarct syndrome).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]], רמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמייה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT ,{{כ}}Computed Tomography) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בפרט חשוב לשלול תסמונת ריבוי אוטמים, שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (EEG ,{{כ}}Electroencephalogram) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (MMSE ,{{כ}}Mini-mental test), שנכתב ע"י Folstein ב-1975. במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF ,{{כ}}Cerebrospinal Fluid) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (P-tau ,{{כ}}Phosphorylated Tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילויות המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: (Galantamine) {{כ}}[[t:Galantamine|Remynil]], {{כ}}[[t:Donepezil hydrochloride|Donepezil]], {{כ}}[[Rivastigmine]]
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג (NMDA) {{כ}}N-Methyl-D-Aspartate: {{כ}}[[t:Memantine hydrochloride|Memantine]]

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן - Nutritional support for cancer patients

2015-03-30T18:41:43Z

חן עמימי: /* טיפול בתת תזונה כחלק מהיעדים הטיפוליים בחולה הסרטן */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן
|שם לועזי=Nutritional support for cancer patients
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אבנר שחר{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|תזונה}}
[[סרטן]] הוא סיבת המוות המובילה בישראל. בעוד שהיארעות וחומרה של מחלות אחרות פוחתות, נותר הסרטן המגפה האמתית של העידן הנוכחי. [[תת-תזונה]] ותת-הזנה הם רכיבים בלתי נפרדים המלווים את מחלת הסרטן והם גורמים ל[[ירידה בלתי רצונית במשקל – Unintentional weight loss|ירידה בלתי רצונית במשקל]] הנקראת "כחשת הסרטן" (Cancer cachexia). למרות שמחקרים רבים מעידים כי תזונה היא גורם מרכזי בכל שלב במחלת הסרטן, בלהט הטיפול האלים במחלה עלול בכל זאת להישכח הצד התזונתי בטיפול.

תזונה היא בעלת משקל מכריע בשמירה על איכות חיי החולה הן במהלכו של טיפול אלים במחלה והן במחלה קשה ומתקדמת. בחולי סרטן הערכה והתערבות תזונתית עשויים לשפר את הסבילות לטיפול מרפא, לשפר תפקוד ולהפחית את תופעות הלוואי של הטיפול.

==ירידה במשקל ומחלת ה[[סרטן]]==

חולה סרטן מצטייר באופן מידי בעיניהם של הציבור הרחב והקהילה הרפואית כאדם כחוש וחלש הסובל מתת-תזונה מתמדת, [[הפרעת אכילה|חוסר תיאבון]] ודחייה ממזון. עבור רוב הרופאים, תמונה זו של חולי סרטן היא תמונה חוזרת ונשנית במהלך חייהם המקצועיים. במישור המדעי, הקשר בין תת-תזונה לסרטן מתבטא בשלושה תחומים עיקריים:
# האופן בו מחלת הסרטן גורמת לתת-תזונה
# האופן בו תת-תזונה גורמת לחלק מתסמיני הסרטן
# התערבות תזונתית בחולה סרטן והשפעתה על מצבו התזונתי ותסמיניו הכלליים
תחומים אלו העסיקו חוקרים רבים ברחבי העולם אשר העלו ממצאים חשובים בנושאים אלו.

===מחלת הסרטן כגורם לתת תזונה===

במשך שנים רבות שלטה האמונה כי אובדן משקל בחולי סרטן נובע באופן בלעדי מהמחלה. דעה זו נתמכה בהימצאותם של מסרי דלקת תאיים רבים בגידול ובדם. עם זאת, בשנים האחרונות אותגרה אמונה זאת עקב ממצאים שעלו בחקר המחלה:
* נמצא כי בחולי סרטן המאבדים משקל הצריכה הקלורית אינה מספקת
* נמצא כי [[גידול|גידולים]] שונים ישנה תרומה שונה לקצב חילוף החומרים. בחלק מהגידולים נמצא מצב של [[יתר מטבוליזם]] (Hypermetabolism) המאופיין בשימוש יתר בקלוריות על ידי הגוף
* נמצא כי תמיכה תזונתית, גם אם לא תשקם את אובדן המשקל הקיים עשויה למנוע או להאט אובדן משקל נוסף
* תזונה עשויה לשפר איכות חיים במידה ניכרת גם אם אינה משנה שרידות בחולה סרטן

כמו כן נמצאו מספר גורמים המשפיעים על תת תזונה בחולי סרטן:
# מסרי דלקת אשר מיוצרים על ידי הגידול ומשפיעים ישירות על הרקמה
# תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרים דלקת המופרשים מתאים
# צריכה קלורית דלה

====מסרי דלקת המיוצרים על ידי תאי הגידול====

מחלת הסרטן מאופיינת בקיומו של צבר תאים המתחלקים ומשגשגים ללא בקרה. תאים אלה גורמים לתת תזונה בגוף באמצעות שלושה מנגנונים:
* התאים צורכים רכיבי מזון
* התאים מייצרים מסרי דלקת העלולים לגרום לפירוק רקמות ולכחשת. מסרי דלקת אלה משרים בגוף מצב קטבולי ומונעים בכך את שיקום הרקמות שאבדו. אף באספקה מלאה של הרכיבים התזונתיים החסרים לא ניתן להשיג שיקום מלא של אותן רקמות
* תאי הגידול מפרישים פפטידים הגורמים לפירוק רקמת חלבון (Proteolysis) ובעיקר גורמים לפירוק רקמת שומן (Lipolysis). בנוכחות גידול מתקדם, מנגנון זה מתבטא בגוף בכמה מישורים:
** [[דלדול רקמות שומן]] (Atrophy)
** [[עמידות לאינסולין]] המונעת היווצרות של רקמת שומן חדשה
** [[הפרעה בשומני הדם|רמה גבוהה של טריגליצרידים]] בדם עקב הפירוק הרב של השומנים

==== תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרי דלקת תאיים====

תגובת הגוף למחלה גורמת לרמות גבוהות של מסרי דלקת תאיים, קרי ציטוקינים הפוגעים בתיאבון ויוצרים [[קטבוליזם|מצב קטבולי]] עם [[מאזן חנקן]] שלילי (Nitrogen balance). מקורם של מרבית מסרי הדלקת התאיים, ובמיוחד אלו המופרשים מ[[ספירת דם|תאים מונוציטריים]](Monocytes), הוא בתגובת הגוף לגידול.

====צריכה קלורית דלה====

צריכה קלורית דלה בחולה סרטן עלולה לקרות עקב מסרי הדלקת המופרשים הן מתאי הגידול והן מתאי הגוף התקינים בתגובה לטיפול.

==טיפול ב[[תת תזונה]] כחלק מהיעדים הטיפוליים בחולה ה[[סרטן]]==

Arends וחבריו כינסו את רוב הידע המדעי בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים במאמר סקירה נרחב. סקירה זו נערכה בחסות ארגון ה-ESPEN{{כ}} (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism){{כ}} והיא מסכמת את הן את המחקרים שנערכו והן את ההמלצות הטיפוליות בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים. המלצות אלה נחלקות על פי שלבי הטיפול במחלת הסרטן הכוללים את הסעיפים הבאים:
# הפחתת חשיפה לגורמים מסרטנים, קרי [[קידום בריאות ורפואה מונעת|מניעה ראשונית]]
# [[איתור ומניעת מחלות ממאירות|מניעה ראשונית של סרטן]]
# אבחון מוקדם של הגידול, קרי מניעה שניונית
# טיפול ניתוחי מוקדם ונרחב הכולל: הכנה לניתוח, הצלחת הניתוח, מניעת סיבוכים והחלמה מהירה
# [[טיפול בקרינה|טיפול מסייע קרינתי]]
# טיפול כימי
# שיקום חולה הסרטן. שדרוג התפקוד, חזרה לפעילות מלאה ולחיים מלאים
# תמיכה בחולה הבלתי ניתן לריפוי: חיזוק ושיפור תפקוד והקלת תסמינים
# תמיכה בחולה הסופני בשלבי המחלה האחרונים

===התערבות תזונתית בחולי סרטן העומדים בפני ניתוח===

הצלחתו של טיפול ניתוחי בסרטן תלויה בשלושה גורמים:
# הגידול
# החולה ומצבו הכללי
# השיטה והמיומנות הניתוחית

====מחקרים בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

מספר מחקרים חקרו את מידת השפעתה של התערבות תזונתית בשיפור התוצאה הניתוחית. המדדים שנבדקו כללו [[סיבוכי ניתוח]], תחלואה ומשך אשפוז.
נמצא כי בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח בטן נרחב, תמיכה תזונתית שיפרה בצורה ניכרת את תוצאות הניתוח, כולל [[ריפוי פצע|ריפוי הפצע]] הניתוחי והרקמות סביבו. כמו כן התמיכה התזונתית הביאה להפחתה בכמות הסיבוכים ובמספר ימי האשפוז.

====המלצות בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

עקב המחקרים שתוארו לעיל ותוצאותיהם נרשמו מספר המלצות בריאותיות בנושא התערבות תזונתית ושיפור התוצאה הניתוחית:
* קיימת המלצה חד-משמעית לתמיכה תזונתית קדם ניתוחית של 14-{{כ}}10 יום בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני. חשיבותה של התערבות זו גדלה ביחס ישר לחומרת הסיכון התזונתי שבו נמצא המנותח. תזונה זו צריכה להשלים הן את ההוצאה האנרגטית השוטפת והן את החסרים שנוצרו. יש צורך בייעוץ ובליווי דיאטני לכל משך התקופה
* כל חולה סרטן העתיד לעבור ניתוח נרחב יישלח לייעוץ דיאטני על ידי הרופא המטפל לצורך העשרה קדם ניתוחית או קדם טיפולית. עד לייעוץ, יש להוסיף לתפריטו העשרה של מזון רפואי המספק קלוריות, חלבון ורכיבי תזונה חיוניים. התערבות זו תקל על החולה במהלך הטיפול המרפא הצפוי, תקל על המנתח בבואו לטפל בחולה ותשפר את תוצאות הניתוח

====חישוב ערכים קלורים נדרשים====

בחישוב גס ביותר (מומלץ שיבוצע על ידי יועץ דיאטני מוסמך) ניתן לחשב את הערך הקלורי שיש לתת בטיפול לחולה סרטן באופן הבא:
* חישוב הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם:
** 35 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה מתהלך
** 25 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה שוכב
* חישוב משקלו הרצוי של החולה:
** בחירת המשקל של החולה טרם המחלה
** כאשר לא ידוע מהו משקלו של החולה טרם המחלה, ייבחר הטווח הגבוה של [[מדד מסת הגוף]] (BMI ,{{כ}}Body Mass Index) המיטבי, כאשר הערך המקובל הוא 27. אם החולה סבל מירידת משקל ניכרת יש להעשיר את התזונה מעבר לחישוב זה
כך למשל, אדם שגובהו 170 סנטימטרים והוא מתהלך יזדקק ל-2,731 קילו קלוריות ליום. אם משקלו טרם המחלה תועד והיה 82 קילוגרמים הוא יזדקק ל-2,870 קילו קלוריות ליום <br />
כלומר: התזונה הנדרשת=(משקל האדם טרם המחלה)X(הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם)
82X35=2870

====סוג [[תוסף תזונה|התוסף התזונתי]] המומלץ====

לא ניתן לומר באופן גורף כי תוסף תזונה אחד טוב ממשנהו, יש צורך בייעוץ דיאטני כדי להגיע להמלצה מעשית.
עם זאת, קיים מחקר בודד המצביע על תגובה טובה יותר של המטופל לתוספים תזונתיים מרוכזים לעומת תוספים תקניים. נמצא כי בתוספים תזונתיים מרוכזים ניתן להגיע לכ-500 קילו קלוריות לפחות במקום ל-270 בתוספים התקניים. חשוב לציין כי במתן תוספים מרוכזים עלולים להיות סיבוכים כגון: [[שלשול|שלשול אוסמוטי]] (Osmotic diarrhea) ו[[שיתון אוסמוטי]] (Osmotic diuresis).

====סיכום טיפול תזונתי טרום ניתוחי בחולה סרטן====

למרות הסברה כי תזונה אינה מרפאת סרטן, חולה המגיע לניתוח מוזן היטב מאפשר התערבות נועזת ונרחבת יותר מצד המנתח, דבר העשוי לסייע לשלמות הריפוי.
חולה סרטן העומד בפני ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני נדרש לבצע שינוי תזונתי טרום ניתוחי הכולל:
* ייעוץ ומעקב על ידי דיאטנית
* העשרת התפריט השגרתי
* מתן תוספי מזון רפואי על פי החישוב הקלורי לעיל
בכוחו של חיזוק כזה להחיש ריפוי פצעים, לשפר תוצאי ניתוח ולהפחית סיבוכים וזמן אשפוז.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן ה[[מטופלים בקרינה]]===

מספר רב של חולי סרטן מטופלים בקרינה, כגון:
* חולים הסובלים מ[[טיפול קרינתי בסרטן השד - Radiation therapy for breast cancer|גידולי שד]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ראש-צוואר]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ריאה]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי מוח]]
כמו כן נמצא כי גידולים מסוג [[קרצינומת תאי קשקש]] (Squamous cell carcinoma) רגישים באופן מיוחד לקרינה.<br />
למרות שהקרינה היא בעלת משמעותית טיפולית רבה, היא עלולה לפגוע גם בתאים התקינים של הגוף וכך לגרום נזק למטופל. נמצא כי טיפולי קרינה פוגעים באופן ניכר בריריות הנמצאות בשדה הקרינה ובמיוחד ברירית הפה, הלוע ו[[תופעות לוואי של הקרנות במעי הגס - Radiation side effects on the large intestine|דרכי העיכול]]. הפגיעה הישירה בריריות של דרכי העיכול עלולה לגרום לפגיעה ב[[חוסר תאבון|תיאבון]], חוש הטעם ופגיעה ביכולת הבליעה. מנגנון פתופיזיולוגי זה מסביר מדוע 80% מחולי סרטן ראש-צוואר חווים איבוד משקל ניכר במהלך הטיפול הקרינתי.

====היעדים הטיפולים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

היעדים הטיפוליים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה הם:
* תגבור צריכה קלורית
* מניעת או צמצום של ירידה במשקל
* שיפור או מניעת של ירידה בתפקוד ובאיכות החיים
* חיזוק ה[[היענות לטיפול]] ומניעת נשירה ממנו

====מחקרים בנושא התערבות וייעוץ תזונתי בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

=====מחקרו של Isenring=====

היעדים הטיפוליים המתוארים לעיל, הועלו במחקר שנערך בשנת 2004 על ידי חוקר בשם Isenring. במחקר השתתפו שישים חולי סרטן אשר טופלו בהקרנות. מרבית החולים סבלו מגידולי ראש-צוואר ומיעוטם סבלו מגידולי דרכי העיכול.
החולים חולקו לשתי קבוצות: "קבוצות הבקרה" וקבוצת ההתערבות". קבוצת הבקרה זכתה לטיפול השגור (Usual care) בעוד שבקבוצת ההתערבות ניתן ייעוץ דיאטני ותוספי תזונה על פי הנדרש. במחקר נמצא כי בקבוצת ההתערבות נשמר המשקל הבסיסי, בעוד שבקבוצת הבקרה חלה ירידה משמעותית במשקל. בשתי הקבוצות הנבדקים היו בעלי מסת גוף כחוש, אך בקבוצת הבקרה הנתונים היו מתונים יותר. חשוב לציין כי התפקוד בקבוצת ההתערבות היה גבוה יותר וכך גם איכות החיים.

=====מחקרה של Ravasco=====

בשנת 2006 נערך מחקר על ידי Ravasco וחבריה שעסק בנושא חשיבותו של ייעוץ דיאטני פרטני בחולי סרטן. במחקרה בדקה החוקרת חולי [[סרטן ראש וצוואר|סרטני ראש-צוואר]] וחולי [[סרטן מעי גס וחלחולת|סרטן מערכת העיכול]] המטופלים בהקרנות. חולים אלו חולקו לשלוש קבוצות על פי סוג ההתערבות התזונתית:
* קבוצת הבקרה- אכילה על פי החשק (Ad-libitum diet)
* אכילה על פי החשק בשילוב תוספי תזונה פומיים (Oral nutritional supplements)
* ייעוץ דיאטני פרטני
תוצאות המחקר היו חד-משמעיות, בשתי קבוצות ההתערבות היו התוצאות התזונתיות טובות יותר מבקבוצת הבקרה. עם זאת, נמצאו תוצאות תזונתיות טובות יותר בקבוצה שקיבלה ייעוץ דיאטני לעומת הקבוצה שקיבלה תוספי תזונה בלבד.
זאת ועוד, שלושה חודשים לאחר ההתערבות, יתרונה היחסי של קבוצת ההתערבות נותר בעינו, בעוד שיתרונה של קבוצת תוספי המזון הלך ודעך בהדרגה.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי===

נערכו מספר מחקרים בנושא התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. במחקרים אלו לא נמצא יתרון ברור למתן תוספי תזונה בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. עקב ממצאים אלו, אין המלצה גורפת לתמיכה תזונתית בכל חולה סרטן המקבל כימותרפיה. עם זאת, מובן ייעוץ ותמיכה תזונתית הם הכרחיים בחולים הסובלים מירידה תזונתית, מתת-תזונה, או בחולים הנמצאים בסיכון תזונתי גבוה.

===חשיבות הייעוץ התזונתי והמעקב בחולי סרטן בשלביו השונים===

ישנן מספר נקודות חשובות שיש לקחת בחשבון בטיפול תזונתי החולי סרטן:
* בשלביו מוקדמים וברי-הריפוי של מחלת הסרטן:
** קיימת חשיבות עצומה לייעוץ ולטיפול תזונתי בכל חולה סרטן הנמצא בסיכון תזונתי
** תמיכה תזונתית חשובה במיוחד בחולים העוברים הקרנות
** חשוב להעשיר תזונתית חולים העומדים בפני ניתוח נרחב, ובמיוחד ניתוח בטני
** ייעוץ דיאטני פרטני בשילוב עם תוספי תזונה משפר כשלעצמו מדדי תזונה ותפקוד לטווח הקצר והבינוני
* בחולים בשלבים מתקדמים של מחלת הסרטן, מטרת התמיכה התזונתית היא טיפול במנגנוני הכחשת. זאת לאור הקשר ההדוק בין תזונה לתפקוד ולאיכות חיים

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Non surgical oncology. Clinical Nutrition 2006;25:245-259
# Ravasco P, Grillo I, Camilo M. Cancer wasting and quality of life react to early individualized nutritional counseling. Clinical Nutrition 2007;26:7-15

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1523&sheetid=100 הערכה תזונתית ותמיכה תזונתית בסרטן: המפתח לתפקוד ולאיכות חיים, מאמר מספר 1: תזונה בשלב הקוראטיבי של המחלה], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אבנר שחר, גריאטר מחוזי, מחוז דרום, רופא ראשוני, מרפאת קופ"ח לאומית, קריית מלאכי}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן - Nutritional support for cancer patients

2015-03-30T18:41:22Z

חן עמימי: /* מחלת הסרטן כגורם לתת תזונה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן
|שם לועזי=Nutritional support for cancer patients
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אבנר שחר{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|תזונה}}
[[סרטן]] הוא סיבת המוות המובילה בישראל. בעוד שהיארעות וחומרה של מחלות אחרות פוחתות, נותר הסרטן המגפה האמתית של העידן הנוכחי. [[תת-תזונה]] ותת-הזנה הם רכיבים בלתי נפרדים המלווים את מחלת הסרטן והם גורמים ל[[ירידה בלתי רצונית במשקל – Unintentional weight loss|ירידה בלתי רצונית במשקל]] הנקראת "כחשת הסרטן" (Cancer cachexia). למרות שמחקרים רבים מעידים כי תזונה היא גורם מרכזי בכל שלב במחלת הסרטן, בלהט הטיפול האלים במחלה עלול בכל זאת להישכח הצד התזונתי בטיפול.

תזונה היא בעלת משקל מכריע בשמירה על איכות חיי החולה הן במהלכו של טיפול אלים במחלה והן במחלה קשה ומתקדמת. בחולי סרטן הערכה והתערבות תזונתית עשויים לשפר את הסבילות לטיפול מרפא, לשפר תפקוד ולהפחית את תופעות הלוואי של הטיפול.

==ירידה במשקל ומחלת ה[[סרטן]]==

חולה סרטן מצטייר באופן מידי בעיניהם של הציבור הרחב והקהילה הרפואית כאדם כחוש וחלש הסובל מתת-תזונה מתמדת, [[הפרעת אכילה|חוסר תיאבון]] ודחייה ממזון. עבור רוב הרופאים, תמונה זו של חולי סרטן היא תמונה חוזרת ונשנית במהלך חייהם המקצועיים. במישור המדעי, הקשר בין תת-תזונה לסרטן מתבטא בשלושה תחומים עיקריים:
# האופן בו מחלת הסרטן גורמת לתת-תזונה
# האופן בו תת-תזונה גורמת לחלק מתסמיני הסרטן
# התערבות תזונתית בחולה סרטן והשפעתה על מצבו התזונתי ותסמיניו הכלליים
תחומים אלו העסיקו חוקרים רבים ברחבי העולם אשר העלו ממצאים חשובים בנושאים אלו.

===מחלת הסרטן כגורם לתת תזונה===

במשך שנים רבות שלטה האמונה כי אובדן משקל בחולי סרטן נובע באופן בלעדי מהמחלה. דעה זו נתמכה בהימצאותם של מסרי דלקת תאיים רבים בגידול ובדם. עם זאת, בשנים האחרונות אותגרה אמונה זאת עקב ממצאים שעלו בחקר המחלה:
* נמצא כי בחולי סרטן המאבדים משקל הצריכה הקלורית אינה מספקת
* נמצא כי [[גידול|גידולים]] שונים ישנה תרומה שונה לקצב חילוף החומרים. בחלק מהגידולים נמצא מצב של [[יתר מטבוליזם]] (Hypermetabolism) המאופיין בשימוש יתר בקלוריות על ידי הגוף
* נמצא כי תמיכה תזונתית, גם אם לא תשקם את אובדן המשקל הקיים עשויה למנוע או להאט אובדן משקל נוסף
* תזונה עשויה לשפר איכות חיים במידה ניכרת גם אם אינה משנה שרידות בחולה סרטן

כמו כן נמצאו מספר גורמים המשפיעים על תת תזונה בחולי סרטן:
# מסרי דלקת אשר מיוצרים על ידי הגידול ומשפיעים ישירות על הרקמה
# תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרים דלקת המופרשים מתאים
# צריכה קלורית דלה

====מסרי דלקת המיוצרים על ידי תאי הגידול====

מחלת הסרטן מאופיינת בקיומו של צבר תאים המתחלקים ומשגשגים ללא בקרה. תאים אלה גורמים לתת תזונה בגוף באמצעות שלושה מנגנונים:
* התאים צורכים רכיבי מזון
* התאים מייצרים מסרי דלקת העלולים לגרום לפירוק רקמות ולכחשת. מסרי דלקת אלה משרים בגוף מצב קטבולי ומונעים בכך את שיקום הרקמות שאבדו. אף באספקה מלאה של הרכיבים התזונתיים החסרים לא ניתן להשיג שיקום מלא של אותן רקמות
* תאי הגידול מפרישים פפטידים הגורמים לפירוק רקמת חלבון (Proteolysis) ובעיקר גורמים לפירוק רקמת שומן (Lipolysis). בנוכחות גידול מתקדם, מנגנון זה מתבטא בגוף בכמה מישורים:
** [[דלדול רקמות שומן]] (Atrophy)
** [[עמידות לאינסולין]] המונעת היווצרות של רקמת שומן חדשה
** [[הפרעה בשומני הדם|רמה גבוהה של טריגליצרידים]] בדם עקב הפירוק הרב של השומנים

==== תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרי דלקת תאיים====

תגובת הגוף למחלה גורמת לרמות גבוהות של מסרי דלקת תאיים, קרי ציטוקינים הפוגעים בתיאבון ויוצרים [[קטבוליזם|מצב קטבולי]] עם [[מאזן חנקן]] שלילי (Nitrogen balance). מקורם של מרבית מסרי הדלקת התאיים, ובמיוחד אלו המופרשים מ[[ספירת דם|תאים מונוציטריים]](Monocytes), הוא בתגובת הגוף לגידול.

====צריכה קלורית דלה====

צריכה קלורית דלה בחולה סרטן עלולה לקרות עקב מסרי הדלקת המופרשים הן מתאי הגידול והן מתאי הגוף התקינים בתגובה לטיפול.

==טיפול בתת תזונה כחלק מהיעדים הטיפוליים בחולה הסרטן==

Arends וחבריו כינסו את רוב הידע המדעי בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים במאמר סקירה נרחב. סקירה זו נערכה בחסות ארגון ה-ESPEN{{כ}} (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism){{כ}} והיא מסכמת את הן את המחקרים שנערכו והן את ההמלצות הטיפוליות בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים. המלצות אלה נחלקות על פי שלבי הטיפול במחלת הסרטן הכוללים את הסעיפים הבאים:
# הפחתת חשיפה לגורמים מסרטנים, קרי [[קידום בריאות ורפואה מונעת|מניעה ראשונית]]
# [[איתור ומניעת מחלות ממאירות|מניעה ראשונית של סרטן]]
# אבחון מוקדם של הגידול, קרי מניעה שניונית
# טיפול ניתוחי מוקדם ונרחב הכולל: הכנה לניתוח, הצלחת הניתוח, מניעת סיבוכים והחלמה מהירה
# [[טיפול בקרינה|טיפול מסייע קרינתי]]
# טיפול כימי
# שיקום חולה הסרטן. שדרוג התפקוד, חזרה לפעילות מלאה ולחיים מלאים
# תמיכה בחולה הבלתי ניתן לריפוי: חיזוק ושיפור תפקוד והקלת תסמינים
# תמיכה בחולה הסופני בשלבי המחלה האחרונים

===התערבות תזונתית בחולי סרטן העומדים בפני ניתוח===

הצלחתו של טיפול ניתוחי בסרטן תלויה בשלושה גורמים:
# הגידול
# החולה ומצבו הכללי
# השיטה והמיומנות הניתוחית

====מחקרים בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

מספר מחקרים חקרו את מידת השפעתה של התערבות תזונתית בשיפור התוצאה הניתוחית. המדדים שנבדקו כללו [[סיבוכי ניתוח]], תחלואה ומשך אשפוז.
נמצא כי בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח בטן נרחב, תמיכה תזונתית שיפרה בצורה ניכרת את תוצאות הניתוח, כולל [[ריפוי פצע|ריפוי הפצע]] הניתוחי והרקמות סביבו. כמו כן התמיכה התזונתית הביאה להפחתה בכמות הסיבוכים ובמספר ימי האשפוז.

====המלצות בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

עקב המחקרים שתוארו לעיל ותוצאותיהם נרשמו מספר המלצות בריאותיות בנושא התערבות תזונתית ושיפור התוצאה הניתוחית:
* קיימת המלצה חד-משמעית לתמיכה תזונתית קדם ניתוחית של 14-{{כ}}10 יום בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני. חשיבותה של התערבות זו גדלה ביחס ישר לחומרת הסיכון התזונתי שבו נמצא המנותח. תזונה זו צריכה להשלים הן את ההוצאה האנרגטית השוטפת והן את החסרים שנוצרו. יש צורך בייעוץ ובליווי דיאטני לכל משך התקופה
* כל חולה סרטן העתיד לעבור ניתוח נרחב יישלח לייעוץ דיאטני על ידי הרופא המטפל לצורך העשרה קדם ניתוחית או קדם טיפולית. עד לייעוץ, יש להוסיף לתפריטו העשרה של מזון רפואי המספק קלוריות, חלבון ורכיבי תזונה חיוניים. התערבות זו תקל על החולה במהלך הטיפול המרפא הצפוי, תקל על המנתח בבואו לטפל בחולה ותשפר את תוצאות הניתוח

====חישוב ערכים קלורים נדרשים====

בחישוב גס ביותר (מומלץ שיבוצע על ידי יועץ דיאטני מוסמך) ניתן לחשב את הערך הקלורי שיש לתת בטיפול לחולה סרטן באופן הבא:
* חישוב הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם:
** 35 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה מתהלך
** 25 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה שוכב
* חישוב משקלו הרצוי של החולה:
** בחירת המשקל של החולה טרם המחלה
** כאשר לא ידוע מהו משקלו של החולה טרם המחלה, ייבחר הטווח הגבוה של [[מדד מסת הגוף]] (BMI ,{{כ}}Body Mass Index) המיטבי, כאשר הערך המקובל הוא 27. אם החולה סבל מירידת משקל ניכרת יש להעשיר את התזונה מעבר לחישוב זה
כך למשל, אדם שגובהו 170 סנטימטרים והוא מתהלך יזדקק ל-2,731 קילו קלוריות ליום. אם משקלו טרם המחלה תועד והיה 82 קילוגרמים הוא יזדקק ל-2,870 קילו קלוריות ליום <br />
כלומר: התזונה הנדרשת=(משקל האדם טרם המחלה)X(הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם)
82X35=2870

====סוג [[תוסף תזונה|התוסף התזונתי]] המומלץ====

לא ניתן לומר באופן גורף כי תוסף תזונה אחד טוב ממשנהו, יש צורך בייעוץ דיאטני כדי להגיע להמלצה מעשית.
עם זאת, קיים מחקר בודד המצביע על תגובה טובה יותר של המטופל לתוספים תזונתיים מרוכזים לעומת תוספים תקניים. נמצא כי בתוספים תזונתיים מרוכזים ניתן להגיע לכ-500 קילו קלוריות לפחות במקום ל-270 בתוספים התקניים. חשוב לציין כי במתן תוספים מרוכזים עלולים להיות סיבוכים כגון: [[שלשול|שלשול אוסמוטי]] (Osmotic diarrhea) ו[[שיתון אוסמוטי]] (Osmotic diuresis).

====סיכום טיפול תזונתי טרום ניתוחי בחולה סרטן====

למרות הסברה כי תזונה אינה מרפאת סרטן, חולה המגיע לניתוח מוזן היטב מאפשר התערבות נועזת ונרחבת יותר מצד המנתח, דבר העשוי לסייע לשלמות הריפוי.
חולה סרטן העומד בפני ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני נדרש לבצע שינוי תזונתי טרום ניתוחי הכולל:
* ייעוץ ומעקב על ידי דיאטנית
* העשרת התפריט השגרתי
* מתן תוספי מזון רפואי על פי החישוב הקלורי לעיל
בכוחו של חיזוק כזה להחיש ריפוי פצעים, לשפר תוצאי ניתוח ולהפחית סיבוכים וזמן אשפוז.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן ה[[מטופלים בקרינה]]===

מספר רב של חולי סרטן מטופלים בקרינה, כגון:
* חולים הסובלים מ[[טיפול קרינתי בסרטן השד - Radiation therapy for breast cancer|גידולי שד]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ראש-צוואר]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ריאה]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי מוח]]
כמו כן נמצא כי גידולים מסוג [[קרצינומת תאי קשקש]] (Squamous cell carcinoma) רגישים באופן מיוחד לקרינה.<br />
למרות שהקרינה היא בעלת משמעותית טיפולית רבה, היא עלולה לפגוע גם בתאים התקינים של הגוף וכך לגרום נזק למטופל. נמצא כי טיפולי קרינה פוגעים באופן ניכר בריריות הנמצאות בשדה הקרינה ובמיוחד ברירית הפה, הלוע ו[[תופעות לוואי של הקרנות במעי הגס - Radiation side effects on the large intestine|דרכי העיכול]]. הפגיעה הישירה בריריות של דרכי העיכול עלולה לגרום לפגיעה ב[[חוסר תאבון|תיאבון]], חוש הטעם ופגיעה ביכולת הבליעה. מנגנון פתופיזיולוגי זה מסביר מדוע 80% מחולי סרטן ראש-צוואר חווים איבוד משקל ניכר במהלך הטיפול הקרינתי.

====היעדים הטיפולים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

היעדים הטיפוליים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה הם:
* תגבור צריכה קלורית
* מניעת או צמצום של ירידה במשקל
* שיפור או מניעת של ירידה בתפקוד ובאיכות החיים
* חיזוק ה[[היענות לטיפול]] ומניעת נשירה ממנו

====מחקרים בנושא התערבות וייעוץ תזונתי בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

=====מחקרו של Isenring=====

היעדים הטיפוליים המתוארים לעיל, הועלו במחקר שנערך בשנת 2004 על ידי חוקר בשם Isenring. במחקר השתתפו שישים חולי סרטן אשר טופלו בהקרנות. מרבית החולים סבלו מגידולי ראש-צוואר ומיעוטם סבלו מגידולי דרכי העיכול.
החולים חולקו לשתי קבוצות: "קבוצות הבקרה" וקבוצת ההתערבות". קבוצת הבקרה זכתה לטיפול השגור (Usual care) בעוד שבקבוצת ההתערבות ניתן ייעוץ דיאטני ותוספי תזונה על פי הנדרש. במחקר נמצא כי בקבוצת ההתערבות נשמר המשקל הבסיסי, בעוד שבקבוצת הבקרה חלה ירידה משמעותית במשקל. בשתי הקבוצות הנבדקים היו בעלי מסת גוף כחוש, אך בקבוצת הבקרה הנתונים היו מתונים יותר. חשוב לציין כי התפקוד בקבוצת ההתערבות היה גבוה יותר וכך גם איכות החיים.

=====מחקרה של Ravasco=====

בשנת 2006 נערך מחקר על ידי Ravasco וחבריה שעסק בנושא חשיבותו של ייעוץ דיאטני פרטני בחולי סרטן. במחקרה בדקה החוקרת חולי [[סרטן ראש וצוואר|סרטני ראש-צוואר]] וחולי [[סרטן מעי גס וחלחולת|סרטן מערכת העיכול]] המטופלים בהקרנות. חולים אלו חולקו לשלוש קבוצות על פי סוג ההתערבות התזונתית:
* קבוצת הבקרה- אכילה על פי החשק (Ad-libitum diet)
* אכילה על פי החשק בשילוב תוספי תזונה פומיים (Oral nutritional supplements)
* ייעוץ דיאטני פרטני
תוצאות המחקר היו חד-משמעיות, בשתי קבוצות ההתערבות היו התוצאות התזונתיות טובות יותר מבקבוצת הבקרה. עם זאת, נמצאו תוצאות תזונתיות טובות יותר בקבוצה שקיבלה ייעוץ דיאטני לעומת הקבוצה שקיבלה תוספי תזונה בלבד.
זאת ועוד, שלושה חודשים לאחר ההתערבות, יתרונה היחסי של קבוצת ההתערבות נותר בעינו, בעוד שיתרונה של קבוצת תוספי המזון הלך ודעך בהדרגה.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי===

נערכו מספר מחקרים בנושא התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. במחקרים אלו לא נמצא יתרון ברור למתן תוספי תזונה בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. עקב ממצאים אלו, אין המלצה גורפת לתמיכה תזונתית בכל חולה סרטן המקבל כימותרפיה. עם זאת, מובן ייעוץ ותמיכה תזונתית הם הכרחיים בחולים הסובלים מירידה תזונתית, מתת-תזונה, או בחולים הנמצאים בסיכון תזונתי גבוה.

===חשיבות הייעוץ התזונתי והמעקב בחולי סרטן בשלביו השונים===

ישנן מספר נקודות חשובות שיש לקחת בחשבון בטיפול תזונתי החולי סרטן:
* בשלביו מוקדמים וברי-הריפוי של מחלת הסרטן:
** קיימת חשיבות עצומה לייעוץ ולטיפול תזונתי בכל חולה סרטן הנמצא בסיכון תזונתי
** תמיכה תזונתית חשובה במיוחד בחולים העוברים הקרנות
** חשוב להעשיר תזונתית חולים העומדים בפני ניתוח נרחב, ובמיוחד ניתוח בטני
** ייעוץ דיאטני פרטני בשילוב עם תוספי תזונה משפר כשלעצמו מדדי תזונה ותפקוד לטווח הקצר והבינוני
* בחולים בשלבים מתקדמים של מחלת הסרטן, מטרת התמיכה התזונתית היא טיפול במנגנוני הכחשת. זאת לאור הקשר ההדוק בין תזונה לתפקוד ולאיכות חיים

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Non surgical oncology. Clinical Nutrition 2006;25:245-259
# Ravasco P, Grillo I, Camilo M. Cancer wasting and quality of life react to early individualized nutritional counseling. Clinical Nutrition 2007;26:7-15

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1523&sheetid=100 הערכה תזונתית ותמיכה תזונתית בסרטן: המפתח לתפקוד ולאיכות חיים, מאמר מספר 1: תזונה בשלב הקוראטיבי של המחלה], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אבנר שחר, גריאטר מחוזי, מחוז דרום, רופא ראשוני, מרפאת קופ"ח לאומית, קריית מלאכי}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן - Nutritional support for cancer patients

2015-03-30T18:40:48Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תמיכה תזונתית במטופלים החולים בסרטן
|שם לועזי=Nutritional support for cancer patients
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אבנר שחר{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|תזונה}}
[[סרטן]] הוא סיבת המוות המובילה בישראל. בעוד שהיארעות וחומרה של מחלות אחרות פוחתות, נותר הסרטן המגפה האמתית של העידן הנוכחי. [[תת-תזונה]] ותת-הזנה הם רכיבים בלתי נפרדים המלווים את מחלת הסרטן והם גורמים ל[[ירידה בלתי רצונית במשקל – Unintentional weight loss|ירידה בלתי רצונית במשקל]] הנקראת "כחשת הסרטן" (Cancer cachexia). למרות שמחקרים רבים מעידים כי תזונה היא גורם מרכזי בכל שלב במחלת הסרטן, בלהט הטיפול האלים במחלה עלול בכל זאת להישכח הצד התזונתי בטיפול.

תזונה היא בעלת משקל מכריע בשמירה על איכות חיי החולה הן במהלכו של טיפול אלים במחלה והן במחלה קשה ומתקדמת. בחולי סרטן הערכה והתערבות תזונתית עשויים לשפר את הסבילות לטיפול מרפא, לשפר תפקוד ולהפחית את תופעות הלוואי של הטיפול.

==ירידה במשקל ומחלת ה[[סרטן]]==

חולה סרטן מצטייר באופן מידי בעיניהם של הציבור הרחב והקהילה הרפואית כאדם כחוש וחלש הסובל מתת-תזונה מתמדת, [[הפרעת אכילה|חוסר תיאבון]] ודחייה ממזון. עבור רוב הרופאים, תמונה זו של חולי סרטן היא תמונה חוזרת ונשנית במהלך חייהם המקצועיים. במישור המדעי, הקשר בין תת-תזונה לסרטן מתבטא בשלושה תחומים עיקריים:
# האופן בו מחלת הסרטן גורמת לתת-תזונה
# האופן בו תת-תזונה גורמת לחלק מתסמיני הסרטן
# התערבות תזונתית בחולה סרטן והשפעתה על מצבו התזונתי ותסמיניו הכלליים
תחומים אלו העסיקו חוקרים רבים ברחבי העולם אשר העלו ממצאים חשובים בנושאים אלו.

===מחלת ה[[סרטן]] כגורם ל[[תת תזונה]]===

במשך שנים רבות שלטה האמונה כי אובדן משקל בחולי סרטן נובע באופן בלעדי מהמחלה. דעה זו נתמכה בהימצאותם של מסרי דלקת תאיים רבים בגידול ובדם. עם זאת, בשנים האחרונות אותגרה אמונה זאת עקב ממצאים שעלו בחקר המחלה:
* נמצא כי בחולי סרטן המאבדים משקל הצריכה הקלורית אינה מספקת
* נמצא כי [[גידול|גידולים]] שונים ישנה תרומה שונה לקצב חילוף החומרים. בחלק מהגידולים נמצא מצב של [[יתר מטבוליזם]] (Hypermetabolism) המאופיין בשימוש יתר בקלוריות על ידי הגוף
* נמצא כי תמיכה תזונתית, גם אם לא תשקם את אובדן המשקל הקיים עשויה למנוע או להאט אובדן משקל נוסף
* תזונה עשויה לשפר איכות חיים במידה ניכרת גם אם אינה משנה שרידות בחולה סרטן

כמו כן נמצאו מספר גורמים המשפיעים על תת תזונה בחולי סרטן:
# מסרי דלקת אשר מיוצרים על ידי הגידול ומשפיעים ישירות על הרקמה
# תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרים דלקת המופרשים מתאים
# צריכה קלורית דלה

====מסרי דלקת המיוצרים על ידי תאי הגידול====

מחלת הסרטן מאופיינת בקיומו של צבר תאים המתחלקים ומשגשגים ללא בקרה. תאים אלה גורמים לתת תזונה בגוף באמצעות שלושה מנגנונים:
* התאים צורכים רכיבי מזון
* התאים מייצרים מסרי דלקת העלולים לגרום לפירוק רקמות ולכחשת. מסרי דלקת אלה משרים בגוף מצב קטבולי ומונעים בכך את שיקום הרקמות שאבדו. אף באספקה מלאה של הרכיבים התזונתיים החסרים לא ניתן להשיג שיקום מלא של אותן רקמות
* תאי הגידול מפרישים פפטידים הגורמים לפירוק רקמת חלבון (Proteolysis) ובעיקר גורמים לפירוק רקמת שומן (Lipolysis). בנוכחות גידול מתקדם, מנגנון זה מתבטא בגוף בכמה מישורים:
** [[דלדול רקמות שומן]] (Atrophy)
** [[עמידות לאינסולין]] המונעת היווצרות של רקמת שומן חדשה
** [[הפרעה בשומני הדם|רמה גבוהה של טריגליצרידים]] בדם עקב הפירוק הרב של השומנים

==== תגובת הגוף לגידול באמצעות מסרי דלקת תאיים====

תגובת הגוף למחלה גורמת לרמות גבוהות של מסרי דלקת תאיים, קרי ציטוקינים הפוגעים בתיאבון ויוצרים [[קטבוליזם|מצב קטבולי]] עם [[מאזן חנקן]] שלילי (Nitrogen balance). מקורם של מרבית מסרי הדלקת התאיים, ובמיוחד אלו המופרשים מ[[ספירת דם|תאים מונוציטריים]](Monocytes), הוא בתגובת הגוף לגידול.

====צריכה קלורית דלה====

צריכה קלורית דלה בחולה סרטן עלולה לקרות עקב מסרי הדלקת המופרשים הן מתאי הגידול והן מתאי הגוף התקינים בתגובה לטיפול.

==טיפול בתת תזונה כחלק מהיעדים הטיפוליים בחולה הסרטן==

Arends וחבריו כינסו את רוב הידע המדעי בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים במאמר סקירה נרחב. סקירה זו נערכה בחסות ארגון ה-ESPEN{{כ}} (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism){{כ}} והיא מסכמת את הן את המחקרים שנערכו והן את ההמלצות הטיפוליות בנושא התערבות תזונתית בסרטן בשלביו השונים. המלצות אלה נחלקות על פי שלבי הטיפול במחלת הסרטן הכוללים את הסעיפים הבאים:
# הפחתת חשיפה לגורמים מסרטנים, קרי [[קידום בריאות ורפואה מונעת|מניעה ראשונית]]
# [[איתור ומניעת מחלות ממאירות|מניעה ראשונית של סרטן]]
# אבחון מוקדם של הגידול, קרי מניעה שניונית
# טיפול ניתוחי מוקדם ונרחב הכולל: הכנה לניתוח, הצלחת הניתוח, מניעת סיבוכים והחלמה מהירה
# [[טיפול בקרינה|טיפול מסייע קרינתי]]
# טיפול כימי
# שיקום חולה הסרטן. שדרוג התפקוד, חזרה לפעילות מלאה ולחיים מלאים
# תמיכה בחולה הבלתי ניתן לריפוי: חיזוק ושיפור תפקוד והקלת תסמינים
# תמיכה בחולה הסופני בשלבי המחלה האחרונים

===התערבות תזונתית בחולי סרטן העומדים בפני ניתוח===

הצלחתו של טיפול ניתוחי בסרטן תלויה בשלושה גורמים:
# הגידול
# החולה ומצבו הכללי
# השיטה והמיומנות הניתוחית

====מחקרים בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

מספר מחקרים חקרו את מידת השפעתה של התערבות תזונתית בשיפור התוצאה הניתוחית. המדדים שנבדקו כללו [[סיבוכי ניתוח]], תחלואה ומשך אשפוז.
נמצא כי בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח בטן נרחב, תמיכה תזונתית שיפרה בצורה ניכרת את תוצאות הניתוח, כולל [[ריפוי פצע|ריפוי הפצע]] הניתוחי והרקמות סביבו. כמו כן התמיכה התזונתית הביאה להפחתה בכמות הסיבוכים ובמספר ימי האשפוז.

====המלצות בנושא התערבות תזונתית טרום ניתוחית בחולה סרטן====

עקב המחקרים שתוארו לעיל ותוצאותיהם נרשמו מספר המלצות בריאותיות בנושא התערבות תזונתית ושיפור התוצאה הניתוחית:
* קיימת המלצה חד-משמעית לתמיכה תזונתית קדם ניתוחית של 14-{{כ}}10 יום בחולי סרטן העתידים לעבור ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני. חשיבותה של התערבות זו גדלה ביחס ישר לחומרת הסיכון התזונתי שבו נמצא המנותח. תזונה זו צריכה להשלים הן את ההוצאה האנרגטית השוטפת והן את החסרים שנוצרו. יש צורך בייעוץ ובליווי דיאטני לכל משך התקופה
* כל חולה סרטן העתיד לעבור ניתוח נרחב יישלח לייעוץ דיאטני על ידי הרופא המטפל לצורך העשרה קדם ניתוחית או קדם טיפולית. עד לייעוץ, יש להוסיף לתפריטו העשרה של מזון רפואי המספק קלוריות, חלבון ורכיבי תזונה חיוניים. התערבות זו תקל על החולה במהלך הטיפול המרפא הצפוי, תקל על המנתח בבואו לטפל בחולה ותשפר את תוצאות הניתוח

====חישוב ערכים קלורים נדרשים====

בחישוב גס ביותר (מומלץ שיבוצע על ידי יועץ דיאטני מוסמך) ניתן לחשב את הערך הקלורי שיש לתת בטיפול לחולה סרטן באופן הבא:
* חישוב הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם:
** 35 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה מתהלך
** 25 קילו קלוריות לקילוגרם ליום לחולה שוכב
* חישוב משקלו הרצוי של החולה:
** בחירת המשקל של החולה טרם המחלה
** כאשר לא ידוע מהו משקלו של החולה טרם המחלה, ייבחר הטווח הגבוה של [[מדד מסת הגוף]] (BMI ,{{כ}}Body Mass Index) המיטבי, כאשר הערך המקובל הוא 27. אם החולה סבל מירידת משקל ניכרת יש להעשיר את התזונה מעבר לחישוב זה
כך למשל, אדם שגובהו 170 סנטימטרים והוא מתהלך יזדקק ל-2,731 קילו קלוריות ליום. אם משקלו טרם המחלה תועד והיה 82 קילוגרמים הוא יזדקק ל-2,870 קילו קלוריות ליום <br />
כלומר: התזונה הנדרשת=(משקל האדם טרם המחלה)X(הוצאה אנרגטית יומית לקילוגרם)
82X35=2870

====סוג [[תוסף תזונה|התוסף התזונתי]] המומלץ====

לא ניתן לומר באופן גורף כי תוסף תזונה אחד טוב ממשנהו, יש צורך בייעוץ דיאטני כדי להגיע להמלצה מעשית.
עם זאת, קיים מחקר בודד המצביע על תגובה טובה יותר של המטופל לתוספים תזונתיים מרוכזים לעומת תוספים תקניים. נמצא כי בתוספים תזונתיים מרוכזים ניתן להגיע לכ-500 קילו קלוריות לפחות במקום ל-270 בתוספים התקניים. חשוב לציין כי במתן תוספים מרוכזים עלולים להיות סיבוכים כגון: [[שלשול|שלשול אוסמוטי]] (Osmotic diarrhea) ו[[שיתון אוסמוטי]] (Osmotic diuresis).

====סיכום טיפול תזונתי טרום ניתוחי בחולה סרטן====

למרות הסברה כי תזונה אינה מרפאת סרטן, חולה המגיע לניתוח מוזן היטב מאפשר התערבות נועזת ונרחבת יותר מצד המנתח, דבר העשוי לסייע לשלמות הריפוי.
חולה סרטן העומד בפני ניתוח נרחב ובמיוחד ניתוח בטני נדרש לבצע שינוי תזונתי טרום ניתוחי הכולל:
* ייעוץ ומעקב על ידי דיאטנית
* העשרת התפריט השגרתי
* מתן תוספי מזון רפואי על פי החישוב הקלורי לעיל
בכוחו של חיזוק כזה להחיש ריפוי פצעים, לשפר תוצאי ניתוח ולהפחית סיבוכים וזמן אשפוז.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן ה[[מטופלים בקרינה]]===

מספר רב של חולי סרטן מטופלים בקרינה, כגון:
* חולים הסובלים מ[[טיפול קרינתי בסרטן השד - Radiation therapy for breast cancer|גידולי שד]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ראש-צוואר]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי ריאה]]
* חולים הסובלים מ[[גידולי מוח]]
כמו כן נמצא כי גידולים מסוג [[קרצינומת תאי קשקש]] (Squamous cell carcinoma) רגישים באופן מיוחד לקרינה.<br />
למרות שהקרינה היא בעלת משמעותית טיפולית רבה, היא עלולה לפגוע גם בתאים התקינים של הגוף וכך לגרום נזק למטופל. נמצא כי טיפולי קרינה פוגעים באופן ניכר בריריות הנמצאות בשדה הקרינה ובמיוחד ברירית הפה, הלוע ו[[תופעות לוואי של הקרנות במעי הגס - Radiation side effects on the large intestine|דרכי העיכול]]. הפגיעה הישירה בריריות של דרכי העיכול עלולה לגרום לפגיעה ב[[חוסר תאבון|תיאבון]], חוש הטעם ופגיעה ביכולת הבליעה. מנגנון פתופיזיולוגי זה מסביר מדוע 80% מחולי סרטן ראש-צוואר חווים איבוד משקל ניכר במהלך הטיפול הקרינתי.

====היעדים הטיפולים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

היעדים הטיפוליים בהתערבות תזונתית בחולי סרטן המטופלים בקרינה הם:
* תגבור צריכה קלורית
* מניעת או צמצום של ירידה במשקל
* שיפור או מניעת של ירידה בתפקוד ובאיכות החיים
* חיזוק ה[[היענות לטיפול]] ומניעת נשירה ממנו

====מחקרים בנושא התערבות וייעוץ תזונתי בחולי סרטן המטופלים בקרינה====

=====מחקרו של Isenring=====

היעדים הטיפוליים המתוארים לעיל, הועלו במחקר שנערך בשנת 2004 על ידי חוקר בשם Isenring. במחקר השתתפו שישים חולי סרטן אשר טופלו בהקרנות. מרבית החולים סבלו מגידולי ראש-צוואר ומיעוטם סבלו מגידולי דרכי העיכול.
החולים חולקו לשתי קבוצות: "קבוצות הבקרה" וקבוצת ההתערבות". קבוצת הבקרה זכתה לטיפול השגור (Usual care) בעוד שבקבוצת ההתערבות ניתן ייעוץ דיאטני ותוספי תזונה על פי הנדרש. במחקר נמצא כי בקבוצת ההתערבות נשמר המשקל הבסיסי, בעוד שבקבוצת הבקרה חלה ירידה משמעותית במשקל. בשתי הקבוצות הנבדקים היו בעלי מסת גוף כחוש, אך בקבוצת הבקרה הנתונים היו מתונים יותר. חשוב לציין כי התפקוד בקבוצת ההתערבות היה גבוה יותר וכך גם איכות החיים.

=====מחקרה של Ravasco=====

בשנת 2006 נערך מחקר על ידי Ravasco וחבריה שעסק בנושא חשיבותו של ייעוץ דיאטני פרטני בחולי סרטן. במחקרה בדקה החוקרת חולי [[סרטן ראש וצוואר|סרטני ראש-צוואר]] וחולי [[סרטן מעי גס וחלחולת|סרטן מערכת העיכול]] המטופלים בהקרנות. חולים אלו חולקו לשלוש קבוצות על פי סוג ההתערבות התזונתית:
* קבוצת הבקרה- אכילה על פי החשק (Ad-libitum diet)
* אכילה על פי החשק בשילוב תוספי תזונה פומיים (Oral nutritional supplements)
* ייעוץ דיאטני פרטני
תוצאות המחקר היו חד-משמעיות, בשתי קבוצות ההתערבות היו התוצאות התזונתיות טובות יותר מבקבוצת הבקרה. עם זאת, נמצאו תוצאות תזונתיות טובות יותר בקבוצה שקיבלה ייעוץ דיאטני לעומת הקבוצה שקיבלה תוספי תזונה בלבד.
זאת ועוד, שלושה חודשים לאחר ההתערבות, יתרונה היחסי של קבוצת ההתערבות נותר בעינו, בעוד שיתרונה של קבוצת תוספי המזון הלך ודעך בהדרגה.

===התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי===

נערכו מספר מחקרים בנושא התערבות תזונתית בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. במחקרים אלו לא נמצא יתרון ברור למתן תוספי תזונה בחולי סרטן המקבלים טיפול כימי. עקב ממצאים אלו, אין המלצה גורפת לתמיכה תזונתית בכל חולה סרטן המקבל כימותרפיה. עם זאת, מובן ייעוץ ותמיכה תזונתית הם הכרחיים בחולים הסובלים מירידה תזונתית, מתת-תזונה, או בחולים הנמצאים בסיכון תזונתי גבוה.

===חשיבות הייעוץ התזונתי והמעקב בחולי סרטן בשלביו השונים===

ישנן מספר נקודות חשובות שיש לקחת בחשבון בטיפול תזונתי החולי סרטן:
* בשלביו מוקדמים וברי-הריפוי של מחלת הסרטן:
** קיימת חשיבות עצומה לייעוץ ולטיפול תזונתי בכל חולה סרטן הנמצא בסיכון תזונתי
** תמיכה תזונתית חשובה במיוחד בחולים העוברים הקרנות
** חשוב להעשיר תזונתית חולים העומדים בפני ניתוח נרחב, ובמיוחד ניתוח בטני
** ייעוץ דיאטני פרטני בשילוב עם תוספי תזונה משפר כשלעצמו מדדי תזונה ותפקוד לטווח הקצר והבינוני
* בחולים בשלבים מתקדמים של מחלת הסרטן, מטרת התמיכה התזונתית היא טיפול במנגנוני הכחשת. זאת לאור הקשר ההדוק בין תזונה לתפקוד ולאיכות חיים

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Non surgical oncology. Clinical Nutrition 2006;25:245-259
# Ravasco P, Grillo I, Camilo M. Cancer wasting and quality of life react to early individualized nutritional counseling. Clinical Nutrition 2007;26:7-15

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1523&sheetid=100 הערכה תזונתית ותמיכה תזונתית בסרטן: המפתח לתפקוד ולאיכות חיים, מאמר מספר 1: תזונה בשלב הקוראטיבי של המחלה], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר אבנר שחר, גריאטר מחוזי, מחוז דרום, רופא ראשוני, מרפאת קופ"ח לאומית, קריית מלאכי}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:37:52Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות [[מדד מסת הגוף]]{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, ש[[ירידה בלתי רצונית במשקל]] הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר ה[[מנופאוזה]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:28:12Z

חן עמימי: /* השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, ש[[ירידה בלתי רצונית במשקל]] הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר ה[[מנופאוזה]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:27:40Z

חן עמימי: /* השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, ש[[ירידה בלתי רצונית במשקל]] הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר [[המנפאוזה]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:27:20Z

חן עמימי: /* השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, ש[[ירידה בלתי רצונית במשקל]] הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר [[אל הוסת]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:26:47Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, ש[[ירידה בלתי רצונית במשקל]] הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר [[תום הוסת]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:25:22Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי ה-BMI הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי BMI, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור ל-BMI גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי BMI. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, שירידה בלתי רצונית במשקל הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף וב-BMI בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר [[תום הוסת]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי BMI והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי BMI מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

השמנה בקשישים - Obesity in the elderly

2015-03-30T18:23:40Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=השמנה בקשישים
|שם לועזי=Obesity in the elderly
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|השמנה}}

בשנת 2005 פורסמה סקירה מקפת, לפיה אין עדיין הסכמה ביחס לקשר בין [[השמנה]] בגיל המתקדם לבין תמותה כללית או תמותה ממחלות מסוימות, וכן, כי אין עדיין הסכמה ביחס לעצם הגדרת השמנה בגיל המתקדם, משמעותה הרפואית והצורך בטיפול בה {{הערה|שם=הערה1|Zamboni M, Mazzali G, Zoico E, et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. Int J Obes (Lond) 2005;29:1011-1029}}.

אחת השיטות להעריך השמנה היא באמצעות מדד מסת הגוף{{כ}} (BMI ,{{כ}}Body Mass Index), שמתייחס למשקל ולגובה. בקשישים חישוב זה מטעה, היות ובשיעור לא קטן ערכי מדד מסת הגוף הם מעל התקין, אלא שהשמנה זאת מורכבת מהשמנה בטנית עם דלדול ניכר של שרירים, ממצא המכונה השמנה סרקופנית (Sarcopenic obesity) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}.

ממצאים ממחקרים אפידמיולוגיים שמתבססים רק על ערכי מדד מסת הגוף, מצביעים על כך שההיוותרות בחיים בקרב קשישים עם השמנת יתר שסובלים ממחלות קשות, כגוף [[אי ספיקת כליות|מחלת כליות]] סופנית, [[אי ספיקת לב]] ו[[מחלת ריאות חסימתית]] היא טובה יותר לעומת צעירים שמנים, כלומר, אפידמיולוגיה הפוכה (Reverse epidemiology). השאלה החשובה היא אם השמנה היא טובה בגיל המתקדם ואם יש להמליץ על הורדה במשקל לאנשים בגיל המתקדם עם השמנת יתר.

==השינויים במשקל בגיל השלישי==

משקל הגוף עולה בהדרגה ומגיע לערכים הגבוהים ביותר בגילאים 59-{{כ}}50 בשני המינים. במחקרי חתך נמצא, שלאחר גיל 60 קיימת כביכול ירידה במשקל, אלא שירידה זאת מושפעת כנראה מתמותה מוגברת של חלק מהסובלים מעודף משקל בגיל צעיר יותר, ולכן הנותרים הם רזים יותר {{הערה|שם=הערה3|Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortality among women. NEJM 1995;333:677-685}}. נתונים ממחקרים ארוכי טווח מראים שאין שינוי משמעותי במשקל באנשים שבתחילת המעקב היו בגילאים 60 עד 70 {{הערה|שם=הערה4|Fogelholm M, Kujala U, Kaprio J, et al. Predictors of weight change in middle-aged and old men. Obes Res 2000;8:367-373}}.

לאחר הגילאים 30{{כ}}-20 קיימת ירידה בעיקר במסת שרירי השלד לצד עלייה במסת השומן, כך שמסת השרירים יורדת בערך ב-40% מגיל 20 עד 70 ומסת השומן מגיעה אז לשיאה. לאחר גיל 70 קיימת ירידה גם במסת השריר וגם במסת השומן {{הערה|שם=הערה5|Gallagher D, Visser M, de Meersman RE, et al. Appendicular skeletal muscle mass: effects of age, gender, and ethnicity. J Appl Physiol 1997;83:229-239}}.

[[הזדקנות]] קשורה גם בחלוקה מחדש של השומן והשרירים: קיימת הצטברות שומן תוך-בטני יותר מאשר באזורים התת-עוריים או בשומן הכללי בגוף, וירידה יחסית ברקמה של שרירי השלד. נוסף על כך, קיימת עלייה בשומן התוך-שרירי ובתוך הכבד, דבר שמגביר את ה[[תנגודת לאינסולין]] {{הערה|שם=הערה6|Cree MG, Newcomer BR, Katsanos CS, et al. Intramuscular and liver triglycerides are increased in the elderly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3864-3871}}.

צריכת קלוריות אינה עולה בדרך כלל עם הגיל, ויכולה אף לרדת בעשורים האחרונים של החיים {{הערה|שם=הערה7|Wakimoto P, Block G. Dietary intake, dietary patterns, and changes with age: An epidemiological perspective. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56(Spec No 2):65-80}}. הירידה בחילוף החומרים וההשפעה הקשורה בחום של האוכל (TEM ,{{כ}}Thermic Effect of Food), מורידים את צריכת האנרגיה הבסיסית, וזאת במקביל להוצאת אנרגיה מופחתת בגלל ירידה ב[[פעילות הגופנית]]. בשל כך קיימת הצטברות שומן באזורים המועדים לכך.

ההשפעה ההורמונלית שמלווה את השינוי לרעה ביחס בין שריר לשומן בגיל המתקדם קשורה בירידה ברמת [[הורמון גדילה|הורמון הגדילה]] וה[[טסטוסטרון]] ובתגובה מופחתת להשפעת ה[[תירוקסין]] וה[[לפטין]] {{הערה|שם=הערה8|Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, et al. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res 2005;13:1849-1863}}.

ההשמנה התוך-בטנית מגבירה את יצירת הציטוקינים הפרו-דלקתיים שגורמים לקטבוליזם של השרירים {{הערה|שם=הערה2|Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, et al. Sarcopenic obesity a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008;18:388-395}}. מספר מסלולים מעורבים בתהליך זה. כך למשל, אינטרלוקין-6{{כ}} (Interleukin 6) מעכב את תהליך הבנייה (Anabolism) המושרה על-ידי פקטור גדילה דמוי אינסולין 1 {{כ}}(IGF-1 ,{{כ}}Insulin-like Growth Factor 1) על השרירים ועם ציטוקינים נוספים גורם לתנגודת לאינסולין. יתרה מכך, ציטוקינים אלו יכולים לגרום נוסף על כך לאפופטוזה (Apoptosis) של תאי השריר {{הערה|שם=הערה9|Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:1012-1017}}.

==הגדרת [[השמנה]] בגיל השלישי ושכיחותה==

אחת ההגדרות של השמנה בכלל היא "הצטברות חולנית של שומן בגוף שמעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה מוקדמים" {{הערה|שם=הערה8}}. BMI, המתאים לאנשים צעירים, לא רק שאינו מבטא את החלוקה מחדש של השומן ומסת השריר בגיל המתקדם, אלא שהוא מטעה גם בגלל איבוד הגובה בגיל זה עקב דחיסת החוליות ו[[עקשת]] (Kyphosis). מרבית המחקרים שנערכו בגיל המתקדם השתמשו ב- BMI כאמת מידה לקביעת משקל יתר (BMI בין 25 ל-39), ולהשמנה (BMI מעל 30).

ההערכה היא, ששיעור ההשמנה שקשורה לגיל יעלה עד שנת 2010 בין 15% ל-20% בארצות המתועשות, ונטייה דומה תימצא גם בארצות מתפתחות עם שיפור כלכלתן {{הערה|שם=הערה10|Bales CW, Wang Y. Global Graying and nutritional trends in the new millennium. In: Bales CW, Ritchie CS editor. Handbook of Clinical Nutrition and Aging. Totowa, NJ: Humana Press 2004;3-22}}.

==BMI ותמותה מעל גיל 65==

השמנה בצעירים ובמבוגרים שאינם קשישים קשורה בהורדת תוחלת החיים. לעומת זאת, במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצאה ירידה בסיכון היחסי לתמותה בגיל המתקדם למרות ערכים גבוהים של BMI {{הערה|שם=הערה11|Corrada MM, Kawas CH, Mozaffar F, et al. Association of body mass index and weight change with all-cause mortality in the elderly. Am J Epidemiol 2006;163:938-949}}. יתר על כן, בחלקם נמצא גם שעלייה ב-BMI לאחר גיל 65 אינה קשורה לעלייה בתמותה {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}.

בניתוח בדיעבד (Retrospective analysis) של קוהורטה (Cohort) נמצא, כי ערכי BMI מעל 28.5 מורידים את הסיכון לתמותה, וזאת לאחר תיקון לגורמים דמוגרפיים, שימוש בשירותי הבריאות ו[[הערכת התפקוד היומי|המצב התפקודי]] {{הערה|שם=הערה13|Grabowski DC, Ellis JE. High body mass index does not predict mortality in older people: Analysis of the Longitudinal Study of Aging. J Am Geriatr Soc 2001;49:968-979}}.

במעקב אחרי קוהורטה בקהילה, שכללה 697 קשישים בגיל 80, מעל 50% מכלל הקשישים בגיל זה, נמצאה תמותה כללית, שלא מסיבות של [[מחלות לב וכלי דם]] או מ[[סרטן]], נמוכה משמעותית בקשישים עם BMI מעל 25 לעומת אלו עם BMI בגבולות התקין {{הערה|שם=הערה14|Takata Y, Ansai T, Soh I, et al. Association between body mass index and mortality in an 80-year-old population. J Am Geriatr Soc 2007;55:913-917}}. לעומת זאת, אלו עם משקל ירוד, BMI מתחת ל-18.5, היו בסיכון גבוה פי 4 לתמותה כללית ופי 17.7 לתמותה מסרטן בהשוואה לשמנים ופי 4.6 בהשוואה לאלו עם משקל תקין.

קיימים מספר הסברים לתופעה זאת. לפי ההסבר הראשון, התמותה גבוהה בשמנים בגיל צעיר יותר, ולכן התמותה בגיל מתקדם אינה קשורה בהשמנה אלא במחלות אחרות {{הערה|שם=הערה15|Horiuchi S, Finch CE, Mesle F, et al. Differential patterns of age-related mortality increase in middle age and old age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003;58:495-507}}. באחד המחקרים נמצא, שאנשים שהשמינו בגיל המתקדם לא היו בסיכון גבוה ל[[מחלת לב כלילית]] לעומת אלו שהיו שמנים בגיל הביניים {{הערה|שם=הערה12|Harris TB, Launer LJ, Madans J, et al. Cohort study of effect of being overweight and change in weight on risk of coronary heart disease in old age. BMJ 1997;314:1791-1794}}. במחקר EPESE{{כ}} (Established Populations for Epidemiological Studies of the Elderly) נמצא שהסיכון לתמותה היה קשור למדד מסת גוף גבוה ביותר בגיל 50, בעוד שהסיכון התהפך בגיל המתקדם, בו BMI נמוך היה קשור בתמותה גבוהה יותר {{הערה|שם=הערה16|Losonczy KG, Harris TB, Cornoni-Huntley J, et al. Does weight loss from middle age to old age explain the inverse weight mortality relation in old age? Am J Epidemiol 1995;141:312-321}}.

הסבר חשוב נוסף הוא כי BMI אינו הסמן המושלם לאבחון ההשמנה הסרקופנית בגיל המתקדם. כך, נמצא שהתמותה הייתה גבוהה יותר בקשישים עם BMI תקין, אבל עם ערכים גבוהים של יחס היקף מותן-ירך {{הערה|שם=הערה17|Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373-380}}.

לאחרונה הופיעו מספר פרסומים, שמתייחסים להיקף המותניים, ליחס היקף מותן-ירך או למסת השריר ולא לערכי מדד מסת הגוף. ראשית, במעקב בן 9 שנים אחרי יותר מ-150 אלף גברים ויותר מ-90 אלף נשים בגילאים 72-51 במסגרת NIH-AARP diet and health study, נמצאה עלייה משמעותית של כ-20% בתמותה הכללית בשני המינים באלו עם BMI תקין, אבל עם היקף מותניים גבוה, יותר מ-102 סנטימטרים בגברים ויותר מ-88 סנטימטרים בנשים {{הערה|שם=הערה18|Koster A, Leitzmann MF, Schatzkin A, et al. Waist Circumference and Mortality. Am J Epidemiol 2008;167:1465-1475}}.

במטא-אנליזה (Meta-analysis) של עשרה מחקרים נמצא כי BMI היה החזאי הגרוע ביותר לגורמי הסיכון הקשורים לכלי דם וללב, וזאת בהשוואה ליחס היקף המותן-גובה {{הערה|שם=הערה19|Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646-653}}. במחקר נוסף נבדק הקשר בין מדדים אנתרופומטריים (Anthropometric measurements) של הרכב הגוף, המודדים את מסת השרירים והשומן, והתמותה הכללית בקרב 4,107 גברים בגילאים 79{{כ}}-60 {{הערה|שם=הערה20|Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, et al. Decreased muscle mass and increased central adiposity are independently related to mortality in older men. Am J Clin Nutr 2007;86:1339-1346}}. לא נמצא כל קשר בין BMI, היקף המותניים ויחס מותן-ירך לתמותה לאחר תיקון למאפייני סגנון החיים. לעומת זאת, ככל שמסת השריר הייתה קטנה יותר, כפי שנמדד על ידי היקף שריר הזרוע, כך היה הסיכון גבוה יותר משמעותית לתמותה כללית. השילוב של מסת שריר נמוכה והיקף מותניים מעל ל-102 סנטימטרים, היה החזאי הטוב ביותר לתמותה.

בסקירת 17 מחקרים נמצא, שההשפעה הטובה ביותר על ההיוותרות בחיים הייתה קשורה במשקל יציב {{הערה|שם=הערה21|Lee IM, Paffenbarger RS. Is weight loss hazardous? Nutr Rev 1996;54(4 Pt 2);116-124}}. לעומת זאת, במחקר מעקב (Prospective study) שבוצע בקרב 5,722 גברים עם משקל עודף או השמנה בגיל מתקדם בשוודיה נמצא, שירידה בלתי רצונית במשקל הייתה קשורה בתמותה גבוהה יותר מאשר בגברים עם משקל יציב {{הערה|שם=הערה22|Nilsson PM, Nilsson JA, Hedblad B, et al. The enigma of increased non-cancer mortality after weight loss in healthy men who are overweight or obese. J Intern Med 2002;252:70-78}}.

שני מחקרים שפורסמו ב-Arch Intern Med {{כ}}(Archives of Internal Medicine) מציעים מדדים טובים יותר להערכה של עודף משקל. שני המחקרים אינם מוגבלים לקבוצת הגיל השלישי, ובשניהם מתייחסים החוקרים לעובדה שעודף משקל או השמנה לפי כל ההגדרות אינם קשורים בהכרח בעלייה בסיכון לתחלואה לבבית או כזו הקשורה בכלי דם. במחקר הראשון נכללו 314 מבוגרים עם סיפור משפחתי של [[סוכרת מסוג 2]], BMI מעל 27, סיפור קודם של הפרעה בתנגודת לאינסולין או [[סוכרת הריונית]] {{הערה|שם=הערה40|Stefan N, Kantartzis K, Machann J, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609-1616}}. הנבדקים עברו סריקה על ידי [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI ,{{כ}}Magnetic Resonance Imaging) למדידת השומן הכללי בגוף, השומן הבטני וכמות השומן בכבד ובתוך שרירי השלד. כמו כן, נבדקו היקף המותניים, התנגודת לאינסולין ועובי האינטימה-מדיה (IMT ,{{כ}}Intima-Media Thickness) של עורק התרדמה כסמן ל[[טרשת עורקים]]. המשתתפים חולקו לארבע קבוצות- בעלי משקל תקין, בעלי משקל עודף, הסובלים מהשמנה עם רגישות לאינסולין ומהשמנה עם תנגודת לאינסולין. נמצא כי כמות השומן הבטני הייתה גבוהה יותר בשמנים עם תנגודת לאינסולין מאשר באלו עם רגישות לאינסולין, אבל הממצא היה לא משמעותי. הממצא החשוב ביותר היה [[מחלת הכבד השומני|ריכוז גבוה של שומן בכבד]] ובשרירי השלד בשמנים עם תנגודת לאינסולין. לא נמצא הבדל ברמת השומן התת-עורי בבטן, בכלל השומן בגוף ובמדד מסת הגוף בין הרגישים לאינסולין לבין אלו עם תנגודת לאינסולין. יתר על כן, לא נמצא הבדל במדידת עובי האינטימה-מדיה בין שמנים עם רגישות לאינסולין לבין אנשים במשקל תקין. לאור הזמינות הנמוכה של דימות תהודה מגנטית, המחברים מציעים להבחין בין שמנים "שפירים" לבין שמנים "ממאירים" לפי שעה בעזרת היקף מותניים ורמת אינסולין בדם.

במחקר השני נבדק הקשר בין משקל תקין, עודף משקל והשמנה, לבין הפרעות לבביות-מטבוליות, קרי [[יתר לחץ דם]], רמות גבוהות של [[טריגליצרידים]], גלוקוזה בצום ו[[חלבון מגיב עם סי]] (CRP ,{{כ}}C-Reactive Protein), תנגודת לאינסולין ורמה נמוכה של [[ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה]] (HDL ,{{כ}}High Density Lipoprotein), בקרב 5,440 משתתפי סקר NHANES 9991-2004 {{כ}}{{הערה|שם=הערה14}}. התוצאות הראו, של-23.5% מהמשתתפים עם משקל תקין היו הפרעות לבביות-מטבוליות, ואילו ל-51.3% מהמשתתפים עם משקל עודף ול-31.7% מהשמנים לא היו הפרעות לבביות-מטבוליות. הפרעות לבביות-מטבוליות באנשים עם משקל תקין היו שכיחות יותר בגיל המתקדם, במשתתפים שלא מבצעים פעילות גופנית וכן בבעלי היקף מותניים גבוה יותר.

המסקנה מתוצאות שני המחקרים היא שחשוב לכלול בכל עיבוד של השמנה, כולל בקשישים, גם את היקף המותניים, את רמת האינסולין ואת כלל ההפרעות הלבביות-מטבוליות. בכל מקרה, יש להמליץ על פעילות גופנית, וההמלצה להורדה במשקל צריכה להיות מבוססת על הממצאים בעיבוד לעיל.

==ירידה מכוונת במשקל בגיל מתקדם==

השמנה בגיל המתקדם קשורה לכאורה בסיכון מופחת לתמותה, מצד אחד, אך בסיכון מוגבר לתחלואה ממושכת, מצד שני. השאלה העיקרית היא מהן ההשפעות של ירידה מכוונת במשקל בקבוצת גיל זו. מרבית התוצאות ממחקרים בנושא זה מבוססות עדיין על BMI באבחנה של עודף משקל או השמנה. בסקירה מפורטת שפורסמה בשנת 2008, מבססים המחברים את תוצאות השפעת ההורדה במשקל על מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעקב של ששה חודשים לפחות עם משתתפים מגיל 60 ומעלה שנערכו במחלות ממושכות שקשורות בהשמנה {{הערה|שם=הערה26|Bales CW, Buhr G. Is obesity bad for older persons? A systematic review of the pros and cons of weight reduction in later life. J Am Med Dir Assoc 2008;9:302-312}}. לא נכללו בסקירה מחקרים שבהם לא הושגה ירידה במשקל ונכללו רק אלו שבהם הושגה ירידה במשקל של 3% או 2 קילוגרמים.

בשני מחקרים שעסקו בהשפעת הורדת המשקל על ידי [[דיאטה]] ו[[פעילות גופנית]] בחולי [[אוסטאוארתריטיס]] בקרב קשישים שמנים, נמצא שיפור בתפקוד הגופני לפי SF-36{{כ}} (Short Form 36 Health Survey), שיפור ב-CAMOW{{כ}} (Western Ontario and McMaster Universities){{כ}}, מדד האוסטיאוארתריטיס (Osteoarthritis index), שיפור במרחק ההליכה במשך 6 דקות וירידה ברמת הלפטין, CRP ואינטרלוקין-6.

במחקר שנערך בחולי יתר לחץ דם, נמצא שהורדה במשקל וצמצום בצריכת מלח שיפרו את לחץ הדם, הורידו את מספר הנזקקים לטיפול ואת שיעור האירועים הקשורים בתחלואה של כלי דם ולב {{הערה|שם=הערה27|Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE) (TONE Collaborative Research Group). JAMA 1998;279(11):839-846}}.

במחקר אחר שבו נכללו קשישים עם תשישות גופנית, שטופלו על ידי תרגול של 90 דקות שלוש פעמים בשבוע ודיאטה, נמצא שיפור משמעותי בביצועים הגופניים, במצב התפקודי ובמרכיבי [[התסמונת המטבולית]] {{הערה|שם=הערה28|Villareal DT, Banks M, Sinacore DR, et al. Effect of weight loss and exercise on frailty in obese older adults. Arch Intern Med 2006;166:860-866}}. במחקר שבו נכללו חולי סוכרת מסוג 2 קשישים ושמנים, שטופלו בבסיס בדיאטה או בתרופות פומיות, וטופלו בתרגול נגד התנגדות (Resistant training) והורדה במשקל על ידי דיאטה, נמצא שיפור ב[[המוגלובין המסוכרר]] (Hemoglobin A1C) וחיזוק בשרירי הגפיים {{הערה|שם=הערה29|Dunstan DW, Daly RM, Owen N, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-1736}}.

השינויים בצפיפות מינרלי העצם בתגובה להורדה במשקל נבדקו בשני מחקרים {{הערה|שם=הערה30|Chao D, Espeland MA, Farmer D, et al. Effect of voluntary weight loss on bone mineral density in older overweight women. J Am Geriatr Soc 2000;48:753-759}}{{הערה|שם=הערה31|Daly RM, Dunstan DW, Owen N, et al. Does high-intensity resistance training maintain bone mass during moderate weight loss in older overweight adults with type 2 diabetes? Osteoporos Int 2005;16:1703-1712}}. בשניהם נמצאה ירידה בבדיקה ל[[צפיפות עצם]] (Bone mineral density test) כלל גופית, אבל לא במקומות שמועדים לשברים כמו הירך או עמוד השדרה. השינויים היו קטנים וללא משמעות רפואית. במספר מחקרים נמצא קשר בין ירידה במשקל לבין ירידה במסת השרירים {{הערה|שם=הערה31}}{{הערה|שם=הערה32|Wang X, Miller GD, Messier SP, et al. Knee strength maintained despite loss of lean body mass during weight loss in older obese adults with knee osteoarthritis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:866-871}}. השיטה הטובה ביותר להתגבר על כך הוא על ידי תרגול נגד התנגדות {{הערה|שם=הערה29}}{{הערה|שם=הערה31}}.

תוצאות כל מחקרי ההתערבות בסקירה {{הערה|שם=הערה26}} מראות שלהורדה במשקל יש לרוב השפעה מטבולית ורפואית חיובית שמתבטאת גם בנקודות הקצה התפקודיות באוסטאוארתריטיס, מחלת לב כלילית וסוכרת. להורדה במשקל יש השפעה שלילית קלה על צפיפות מינרלי העצם ועל מסת השריר.

==השפעת [[פעילות גופנית]]==

במחקרים המועטים שעסקו בשאלה זאת בקשישים, נמצא שפעילות גופנית מחלישה את הירידה במסת השריר הנובעת מהירידה המכוונת במשקל {{הערה|שם=הערה8}}. לפעילות גופנית יש השפעה מעודדת בנייה על השריר אשר מגבירה את כוחו, משפרת את שיווי המשקל, נלחמת ב[[דיכאון]] ומשפרת את התפקוד היום-יומי {{הערה|שם=הערה33|Elia M. Obesity in the elderly. Obes Res 2001;9:244-248}}. במחקר שפורסם באוגוסט 2008 נבדקה השפעת תרגול נגד התנגדות או תרגול אל אווירני למשך 12 שבועות או דיאטה להורדת משקל של בערך 7%, על סמנים דלקתיים ואנאבוליים שקיימים באנשים קשישים עם הפרעה בתפקוד הגופני {{הערה|שם=הערה34|Lambert CP, Wright NR, Finck BN, et al. Exercise but not diet-induced weight loss decreases skeletal muscle inflammatory gene expression in frail obese elderly persons. J Appl Physiol 2008;105:473-478}}. הבדיקות נערכו על ידי דגימת רקמה (Biopsy) בשריר הואסטוס לטרליס (Vastus lateralis). משקל הגוף ירד בזרוע הדיאטה, אבל לא בזרוע התרגול. לעומת זאת, מסת השריר ירדה רק בזרוע הדיאטה, ולעומת זאת גדלה בזרוע התרגול. התרגול הוריד משמעותית את רמת הסמנים הדלקתיים TLR-4{{כ}} (Toll-Like Receptor){{כ}}, אינטרלוקין-6 ו-{{כ}}TNF-α {{כ}}(TNF-α ,{{כ}}Tumor Necrosis Factor α), והעלה משמעותית את רמת ה-MGF{{כ}} (Mechano Growth Factor), ציטוקין בעל פעילות בונת שריר שנגזר מ-IGF-1, לעומת היעדר כל השפעה על סמנים אלו בהורדת משקל על ידי דיאטה בלבד.

ביצוע פעילות גופנית מוגבל במצבי נכות או במחלה ממושכת, אבל ניתן במקרים רבים להתגבר על כך גם בגיל המתקדם ביותר על ידי הדרכה מתאימה כגון תרגול נגד התנגדות תוך כדי עלייה הדרגתית בכושר, במשך ובתכיפות הפעילות הגופנית {{הערה|שם=הערה35|Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr 1997;127:988-1003}}.

==השפעת סוג הדיאטה על מסת שריר==

בשני מחקרי מעקב נמדד איבוד מסת שרירי הגוף בנשים לאחר [[תום הוסת]] (Menopause) בגילאים 70{{כ}}-50 שטופלו בדרגות שנות של דיאטה ותרגול להורדת משקל. מסת השריר נבדקה על ידי Dual energy X-ray absorptiometry. במחקר הראשון הושגה ירידה ממוצעת במשקל של 10 ק"ילוגרמים בכל דרגות הטיפול המשולב עם איבוד של 32% במסת השריר {{הערה|שם=הערה36|Bopp MJ, Houston DK, Lenchik L, et al. Lean mass loss is associated with low protein intake during dietary-induced weight loss in postmenopausal women. J Am Diet Assoc 2008;108:1216-1220}}. ככל שצריכת החלבון בדיאטה הייתה גבוהה יותר, כך היה איבוד מסת השריר קטן יותר. במחקר השני נמצא, שדיאטה בה 25% מהתפריט היה חלבון מבשר עוף, [[צריכת בשר בקר - היבטים בריאותיים - Health aspects of beef consumption|פרה]] או דיאטה צמחונית שמבוססת בעיקר על חלב ומוצריו וביצים (Ovo-lacto), הביאה לירידה במשקל הגוף, במסת השומן ולירידה יחסית נמוכה של מסת השריר {{הערה|שם=הערה37|Mahon AK, Flynn MG, Stewart LK, et al. Protein intake during energy restriction: effects on body composition and markers of metabolic and cardiovascular health in postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2007;26:182-189}}. עם זאת, דיאטה עתירת חלבונים אינה מתאימה לאוכלוסיה ובעיקר לאוכלוסיית קשישים בעלת הפרעה בתפקודי הכליות.

במחקר נוסף, Health ABC{{כ}} (Health Aging and Body Composition) שבו נכללו כ-3,000 אנשים משני המינים בגילאים 79-{{כ}}70 נמצא, לאחר מעקב של שלוש שנים, שקשישים שהיו בחמישון העליון של צריכת החלבון איבדו משמעותית כ-40% פחות מסת שרירים הכללית ובגפיים, לעומת צרכני החמישון התחתון {{הערה|שם=הערה38|Houston DK, Nicklas BJ, Ding J, et al. Health ABC Study. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study. Am J Clin Nutr 2008;87:150-155}}.

==הקשר שבין [[השמנה]] לתחלואה ולמצב תפקודי==

למרות הממצאים המנוגדים על הקשר בין BMI לבין התמותה בגיל מתקדם, קיים קשר ברור בין השמנה לבין תחלואה, מצב תפקודי ואיכות החיים בגיל זה. השמנה בגיל המבוגר מעלה את הסיכון לעמידות לאינסולין, לסוכרת, למחלות לב וכלי דם, ליתר לחץ דם, ל[[אוסטאוארתריטיס|ארתריטיס]], ל[[הפרעה בשומני הדם]] ולמספר סוגי סרטן {{הערה|שם=הערה23|Davison KK, Ford ES, Cogswell ME, et al. Percentage of body fat and body mass index are associated with mobility limitations in people aged 70 and older from NHANES III. J Am Geriatr Soc 2002;50:1802-1809}}. במקרים מסוימים, כמו ב[[סרטן הריאה]], הסיכון אינו גדול כל כך בקשישים כמו בצעירים {{הערה|שם=הערה24|McTigue KM, Hess R, Ziouras J. Obesity in older adults: A systematic review of the evidence for diagnosis and treatment. Obesity (Silver Spring) 2006;14:1485-1497}}. לא נמצא גם כל סיכון לדיכאון ואף נמצאה ירידה בסיכון לשברים בגלל [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) {{הערה|שם=הערה24}}. יתרון נוסף להשמנה בגיל המתקדם הוא האפשרות לשמש כמקור אנרגיה לתקופות קשות כפי שנדרש במחלות ממושכות.

בסקירה "האם השמנה בגיל המתקדם היא רעה?" שפורסמה ביוני 2008 {{הערה|שם=הערה25|Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Effects of weight and body mass index on bone mineral density in men and women: The Framingham study. J Bone Miner Res 1993;8:567-573}}, נמצא כי הורדה מכוונת של המשקל בגיל השלישי, כפי שמשתקף על ידי ירידה ב- BMI, כרוכה באיבוד של מסת שריר ומעלה את הסיכון לתמותה הכללית. בסקירה, נעשה שימוש בעבודות שרובן התבססו על BMI להערכת השמנה. מדד זה אינו משקף נכונה את השינויים בהרכב הגוף בגיל המתקדם, בו ההשמנה מאופיינת בעלייה במסת השומן הבטני ומלווה לרוב באיבוד משמעותי של מסת השריר בגוף. בסיכום הסקירה מציינים המחברים שהתוצאות ממחקרי תמותה ומשקל, הנמדד לפי BMI, אינן מצדיקות הורדה מכוונת במשקל באנשים שהשמינו רק לאחר גיל 65. התוצאות ממחקרי התערבות שבסקירה מצדיקות הורדה במשקל בחולים הסובלים מאוסטאוארתריטיס ומוגבלות ניכרת בתפקוד הגופני בגלל ההשמנה, וכנראה גם בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית. הכותבים סיכמו כי המלצה להורדה במשקל צריכה להישקל בזהירות על בסיס אישי תוך שימת לב להיסטוריית ההשמנה והמצב הרפואי, ובכל מקרה הפעילות המומלצת היא בעיקרה תרגול נגד התנגדות. היות ובמציאות קשה לקבוע אם השמנה החלה לפני גיל 65 או אחריו, ההמלצה להורדה במשקל צריכה להתבסס על המקרים הקיצוניים של ערכי מדד מסת הגוף והיקף המותניים, תוך התחשבות בהגבלות הגופניות של ההשמנה.

בסקירה נוספת בנושא {{הערה|שם=הערה39|Miller SL, Wolfe RR. The danger of weight loss in the elderly. J Nutr Health Aging 2008;12:487-491}}, המחברים ממליצים לשקול את ההשפעה המזיקה האפשרית של איבוד משקל בגיל המבוגר לעומת ההשפעות המיטיבות, והיחס סיכון-הטבה נקבע לפי הגיל לעומת חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל כגון אלה בהם ההשמנה מגבילה את הניידות ואי התלות. כאשר הנסיבות תומכות בהורדה במשקל, החוקרים ממליצים כי יש לשים דגש על שימור מסת השרירים בשילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.
כלומר, מידת ההשמנה בכל גיל ובעיקר בגיל המתקדם, אינה יכולה להיקבע בלעדית על ידי חישובBMI, אלא יש להתייחס לכל הפחות גם למדידת היקף המותניים.

==המלצות==

משקל הגוף עולה עם הגיל, ומגיע לשיאו בסביבות גיל 60. הירידה במשקל לאחר גיל זה נובעת כנראה בעיקר מהיוותרות בחיים של אנשים שאינם סובלים מהשמנה. עם הגיל קיימת עלייה במסת השומן בכל אברי הגוף וירידה במסת השריר שמגיעה לשיאה בגיל המתקדם. שינוי זה מלווה גם בצריכה ובהוצאה של אנרגיה מופחתים, השפעות הורמונליות ועלייה ביצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים שמגבירה את הקטבוליזם של רקמת השריר.

הגדרת "השמנה" לפי מדד מסת הגוף מטעה בגיל המתקדם הן מבחינת החישוב, בשל הנמכת הגובה עם הגיל, והן מבחינת הרכב שומן-שריר. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שהשמנה, המחושבת רק לפי BMI בגיל זה, מורידה את הסיכון לתמותה כללית לעומת סיכון מוגבר באלו עם BMI נמוך. ממצא זה נשלל כנראה על ידי מחקרים חדשים, שבהם ההשמנה נקבעה לפי היקף המותניים או מידת מסת השריר. ירידה בלתי מכוונת במשקל קשורה בתמותה מוגברת.

השמנה בגיל המתקדם מעלה את הסיכון לתנגודת לאינסולין, לסוכרת, לתחלואה לבבית וכזו הקשורה בכלי דם, ליתר לחץ דם, לדלקת מפרקים, להפרעה בשומני הדם ולמספר סוגי סרטן.

ירידה מתונה ומכוונת במשקל משפרת את התפקוד הגופני בחולי אוסטאוארתריטיס, מורידה את לחץ הדם ואת הסיכון הלבבי והקשור בתחלואת כלי דם, ומשפרת את איזון הסוכרת, אבל מורידה את מסת השריר ואת צפיפות מינרלי העצם שאינה מתבטאת מבחינה רפואית. לפעילות גופנית יש השפעה אנבולית על השריר ועל הורדת הסמנים הדלקתיים שקשורים בהשמנה. דיאטה עשירה בחלבון יכולה לשמר את מסת השרירים.

את ההשפעה האפשרית הטובה של ההורדה המתונה במשקל בגיל המתקדם לעומת ההשפעות המזיקות יש לחשב לפי חומרת ההשמנה. קיימים מצבים שבהם רצוי להוריד משקל, כמו במחלות ממושכות או כאשר ההשמנה מגבילה את הניידות ומגבירה את התלות. בכל מקרה שהנסיבות תומכות בהורדת המשקל, יש להתייחס לשימור מסת השרירים על ידי שילוב של דיאטה עשירה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים ופעילות גופנית.

המלצה מקובלת בנושא לחולים שמלבד השמנת יתר, סובלים גם מיתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם או מסוכרת, היא לירידה במשקל של לא יותר מאשר 3-{{כ}}2 קילוגרמים תוך ביצוע פעילות גופנית אפשרית ודיאטה עשירה בחלבון.

==הערות שוליים==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1508&sheetid=100 האם השמנה בגיל מתקדם דורשת התייחסות או טיפול?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|[[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה"ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים; יועץ יל"ד, המכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, אוקטובר 2008, גיליון מס' 143, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:גריאטריה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:תזונה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-03-28T16:46:55Z

חן עמימי: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. [[שיטיון]] הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
:ראה גם - [[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה, אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (presenilin) גורמות להיווצרות רבדים במוח (רבדי "צמר גפן" - Cotton wool" plaques"), הקשורים בהופעת המחלה בגיל מוקדם 40-60, ואילו שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות נסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
:ראה גם - [[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור (כגון [[אנומיה]] - Anomia), אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית.

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד, ותפיסה מוטעית של המציאות.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
:ראה גם - [[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו [[הרעלה|רעלים]], [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], סמים, הפרעות מטבוליות ומחלות סיסטמיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח ([[אירוע מוחי]], [[תסמונת ריבוי אוטמים - Multi-infarct syndrome]]).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]], רמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמייה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (Computed Tomography, CT) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging, MRI). בפרט חשוב לשלול [[תסמונת ריבוי אוטמים]], שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (Electroencephalogram, EEG) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (Folstein et al. 1975) (Minimental test, MMSE). במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של [[נוזל המוח והשדרה]] (Cerebrospinal Fluid, CSF) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (Phosphorylated Tau, P-tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילוית המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[t:Galantamine|Remynil]] (Galantamine), [[t:Rivastigmine|Exelon]] (Rivastigmine), [[t:Donepezil hydrochloride|Memorit]] (Donepezil
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג [[(t:Memantine hydrochloride|Memantine]] :N-Methyl-D-Aspartate (NMDA

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

שינויים במצב הרוח, דיכאון, שכחה של שמות, חוסר יכולת להשלים משפטים, בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות, פיזור כספים, האשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease

2015-03-28T16:45:47Z

חן עמימי: /* אטיולוגיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אלצהיימר
|שם לועזי=Alzheimer's diseas
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|G|30||g|30}} {{ICD10|F|00||f|00}}
|ICD-9={{ICD9|331.0}}, {{ICD9|290.1}}
|MeSH={{MeSH|D000544}}
|יוצר הערך=[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|שיטיון}}

'''מחלת אלצהיימר''' היא הגורם העיקרי ל[[שיטיון]] (Dementia), להפרעות קוגינטיביות ולהתנהגויות נרכשות אשר גורמות לאובדן כושר תעסוקה, בידוד חברתי ותלות באחרים בפעילויות היום-יום. זו מחלה שיש לייחדה ממחלות שיטיון אחרות כ[[שיטיון וסקולרי]], [[שיטיון עם גופיפי לואי]] (Lewy body dementia), [[שיטיון של האונות הקדמיות והרקתיות]] (Frontotemporal dementia) ו[[שיטיון מסוג מעורב]]. [[שיטיון]] הוא תסמונת הכוללת פגיעה מתמשכת ביכולת האינטלקטואלית, בזיכרון, בשפה, בביצוע פעולות ובקשב החזותי והמרחבי.

המחלה זוהתה לראשונה בשנת 1901 על ידי הפסיכיאטר הגרמני Alois Alzheimer, בחולה בן 51 אשר סבל מאובדן זיכרון. חמש שנים מאוחר יותר נפטר החולה, ואלצהיימר שלח את מוחו לבדיקה פתולוגית, בה נמצאו השינויים האנטומיים המיקרוסקופיים ברקמת המוח אשר נגרמים על ידי המחלה: משקעי עמילואיד, רבדים סניליים (Senile plaques) וסבכים נוירופיברילריים (Neurofibrillary tangles).

==אפידמיולוגיה==

מחלת אלצהיימר היא מחלה נרכשת ותדירותה עולה עם ההזדקנות, בעיקר מעל גיל 60 - רק 10% מהחולים יפתחו את המחלה לפני גיל 60. שיעור המחלה בגילאים 65-69 הוא 2.8/1000 ואילו מעל גיל 90 הוא 56/1000. המחלה מהווה מעמסה ניכרת על מערכת הבריאות, כאשר ההוצאה הממוצעת על המחלה לנפש בארה"ב בשנת 2004 הייתה 33,000 דולר.

המחלה תורשתית במידה מסוימת; סיכויו של תאום זהה של חולה אלצהיימר לפתח את המחלה הוא 40%, אך פחות מ-7% בקרב קרובי משפחה אחרים. תדירות המחלה גבוהה יותר בבני אדם ממוצא אפריקאי, והיא נוטה להופיע שבע שנים מוקדם יותר בלבנים. אין הבדל בתחלואה בין המינים. רמת משכל נמוכה כתוצאה מגורם תורשתי והשכלה נמוכה הם בין גורמי הסיכון לשיטיון.

מחלות אשר פוגעות בחימצון המוח או בזרימת הדם ההיקפית כגון [[מחלות לב]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אירוע מוחי|אירועים מוחיים]], וכן גורמים פיזיולוגיים כמו שינויים ב[[הפרעה בשומני הדם|רמות השומנים בדם]], ב[[אינסולין]], ב[[הומוציסטאין]] וב[[גלוקוז]], מגדילים את הסיכון לתחלואה. [[עישון]] הוא גורם שנוי במחלוקת.

==אטיולוגיה==
ראה גם[[מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים - Alzheimer's disease - biological markers|מחלת אלצהיימר - סמנים ביולוגיים]]

מעט מאוד ידוע על הגורמים למחלה אם כי קיימות מספר תיאוריות, המשלבות בין גורמים תורשתיים לגורמים סביבתיים האחראיים לשינויים מבניים ולנזקים מוחיים אשר גורמים לתסמינים האופייניים.

מוטציות בחלבון פרה-סנילין (presenilin) גורמות להיווצרות רבדים במוח (רבדי "צמר גפן" - Cotton wool" plaques"), הקשורים בהופעת המחלה בגיל מוקדם 40-60, ואילו שינויים באפוליפופרוטאינים (Apolipoprotein E), במיוחד באלה מסוג E4, קשורים בהתבטאות המחלה בגיל מתקדם. נמצאו מספר גנים נוספים ששונים אצל חולי אלצהיימר ביחס לשאר האוכלוסייה, אך לא ברור האם הם גורמים למחלה.

למרות נסיונות רבים לקשר את המחלה לגורמים סביבתיים רבים, לא נמצאו הוכחות לכך.

==קליניקה==
:ראה גם - [[תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של שיטיון]]

הביטוי האופייני למחלה מתחיל בירידה בזיכרון (בתחילה בזיכרון לטווח קצר), שמחריפה עם השנים בהתמדה. אובדן הזיכרון מלווה בירידה קוגניטיבית: הפרעות בחשיבה, הפרעות בדיבור (כגון [[אנומיה]] - Anomia), אובדן כושר ההבנה, יכולת הקריאה, יכולת ההתבוננות והכושר לביצוע מיומנויות בסיסיות שהכרחיות לפעילות היום-יומית.

במקרים רבים הירידה הקוגניטיבית מלווה בשינויי התנהגות כגון [[פסיכוזה|תסמינים פסיכוטיים]], [[מחשבות שווא]], שיפוט לקוי, בלבול, פחד, ותפיסה מוטעית של המציאות.

בשלבי המחלה המתקדמים החולים מאבדים את כישורי היציבה והתנועה (תופעות חוץ-פירמידליות), עד כדי חוסר יכולת מוחלט להניע את שרירי הגפיים וריתוק למיטה.

==אבחנה==
:ראה גם - [[מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה - Alzheimer's disease - diagnostic criteria|מחלת אלצהיימר - קריטריונים לאבחנה]]

מחלת אלצהיימר מוגדרת כתהליך מתמשך, איטי ובלתי סדיר, של אובדן הזיכרון בחולה שהכרתו מלאה. האבחנה איננה יכולה להתבצע אצל מי שהכרתו פגועה או מי שכושר הזיכרון אצלו מושפע מגורמים סביבתיים ברורים כמו [[הרעלה|רעלים]], [[אלכוהול]], [[מחסור בקובלאמין]], סמים, הפרעות מטבוליות ומחלות סיסטמיות (בפרט [[בלוטת התריס|מחלות בלוטת התריס]]) או שינויים אורגניים של המוח כמו [[גידולי מוח|גידולים]], מחלות זיהומיות ([[עגבת]], [[שחפת]]) ומחלות בכלי הדם של המוח ([[אירוע מוחי]], [[תסמונת ריבוי אוטמים - Multi-infarct syndrome]]).

חשוב לשלול גורמים ראשוניים אלה לפני מתן אבחנה של מחלת אלצהיימר, ולכך דרושה לקיחת אנמנזה של הרגלים (שימוש באלכוהול ובסמים), מחלות רקע כרוניות (יתר לחץ דם, מחלות לב, סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות כלי דם) ותרופות שיכולות לפגוע בזיכרון או לגרום לדיכאון.

יש לבצע בדיקות דם מקיפות לשלילת [[אנמיה]], הפרעות אלקטרוליטריות (בפרט [[היפונתרמיה#נתרן|היפונתרמיה]] ו[[סידן|היפוקלצמיה]]), רמת [[נחושת]] בדם, [[תפקודי כליות]] ו[[תפקודי כבד ודרכי מרה|כבד]], [[תפקוד בלוטת התריס]], רמת [[ויטמין B12]].

יש לשלול גורמים אורגניים מוחיים על ידי בדיקות הדמייה כמו [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (Computed Tomography, CT) או [[דימות בתהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Imaging, MRI). בפרט חשוב לשלול [[תסמונת ריבוי אוטמים]], שביטויה הקליני הוא ירידה בזיכרון במקפצות. ניתן לבצע הערכה למקור לתסחיפים למוח על ידי [[אקו לב]] ובדיקת [[דופלר עורקי הצוואר]].

[[רשמת מוח חשמלית]] (Electroencephalogram, EEG) מאפשרת שלילה של הפרעות המתבטאות בשינוי בפעילות החשמלית במוח, כדוגמת [[מחלת קרויצפלד-יעקב]], או [[אפילפסיה]].

לאחר שלילת מחלות אורגניות ניתן להעריך את החולה על ידי בדיקת כושר הזיכרון. מבחן שימושי וסטנדרטי להערכת הזיכרון הוא [[מבחן קצר לאבחון מנטלי - (Minimental test (MMSE|המבחן הקצר לאבחון מנטלי]] (Folstein et al. 1975) (Minimental test, MMSE). במבחן זה נשאל הנבחן על התמצאות בזמן ובמקום, זיכרון לטווח קצר, ריכוז ותשומת לב, זיכרון לטווח ארוך, כישורי שפה (קריאה וכתיבה), ביצוע פקודות ותפיסה מרחבית.

בעת האבחון יש לשלול מצב דיכאוני, הנמצא באבחנה המבדלת של ירידה בזיכרון. [[דיכאון]] יכול להיות אחד הביטויים של מחלת אלצהיימר, אך דיכאון כרוני בפני עצמו יכול להתבטא בירידה בזיכרון (בעד 50% מהמקרים) ולהיות מלווה במאפיינים הדומים לאלה של מחלת אלצהיימר. אם מאובחן דיכאון, טיפול נאות עשוי להחזיר את כושר הזיכרון, דבר שלא ייתכן במחלת אלצהיימר.

בדיקה של [[נוזל המוח והשדרה]] (Cerebrospinal Fluid, CSF) לזיהוי עמילואיד מסוג בטא וחלבוני טאו מזורחנים (Phosphorylated Tau, P-tau) ומדידת רמות אפוליפופרוטאין מסוג E, משמשות למטרות מחקר בלבד. בנוסף, באמצעות [[ניקור מותני]] ובדיקת CSF ניתן לשלול מצבים כמו [[הידרוצפלוס נורמוטנסיבי|הידרוצפלוס תקין לחץ]], זיהום מוחי ב[[בורליה]] (Neuroborreliosis), [[עגבת|עגבת מוחית]] (Neurosyphilis) או [[קריפטוקוקוס|זיהום קריפטוקוקלי]].

==מניעה וטיפול==

ניתן למנוע במידה מסוימת את המחלה או לעכב את הופעתה על ידי שינוי אורחות חיים, ובכללם צריכת מזון בריא, טיפול בגורמי הסיכון (ירידה במשקל, [[הטיפול ביתר לחץ דם|איזון לחץ דם]], טיפול בסוכרת ובדיסליפידמיה) וכן עיסוק בפעילוית המשלבות מרכיבים פיזיים, חברתיים וחשיבתיים.

===טיפול תרופתי===

האטת מתונה של תהליך אובדן הזיכרון על ידי:

# מעכבי האנזים [[אצטילכולין אסטראזה - Acetylcholine esterase|אצטילכולין אסטראזה]]: [[t:Galantamine|Remynil]] (Galantamine), [[t:Rivastigmine|Exelon]] (Rivastigmine), [[t:Donepezil hydrochloride|Memorit]] (Donepezil
# מעכבי הקולטן ל[[חומצה גלוטמית]] מסוג [[(t:Memantine hydrochloride|Memantine]] :N-Methyl-D-Aspartate (NMDA

טיפול בתסמינים נלווים:
* תרופות נוגדות דכאון ([[מעכבים בררניים של ספיגה חוזרת של סרוטונין]]), לשיפור מצב הרוח
* [[תרופות אנטיפסיכוטיות]] לטיפול בשינויי התנהגות קיצוניים
* תוספי מזון למניעת [[תת-תזונה]]

פעילות פיזית ומחשבתית (טיפול שאינו תרופתי) עוזרת להאט את תהליכי אובדן הזיכרון אך לא מונעת אותם לחלוטין.

הטיפול בחולה אלצהיימר הוא מורכב מאוד ומחייב גיוס משאבים הכוללים צוות רפואי, סביבה חברתית, טיפול פסיכולוגי ומקורות מימון. בנוסף חשוב הטיפול בבני המשפחה או באלה שתומכים במטופל. הסבר על המחלה ועל מהלכה, על צרכי המטופל, על התנהגותו ותגובותיו ועל מציאת מסגרות תומכות, כולם בעלי חשיבות במניעת תחלואה משנית בקרב המטפל העיקרי בחולה.

==פרוגנוזה==

המחלה היא סופנית, אך מהלכה משתנה וקשה לניבוי. ממוצע תוחלת החיים מגילוי המחלה הוא 6-10 שנים אבל יש שמאריכים אף עד 20 שנה. התקדמות איטית של המחלה בחמש השנים הראשונות היא מדד המנבא משך מחלה ממושך. תופעות פסיכוטיות כמו מחשבות שווא, פרנויה, אלימות, פחדים וכן סימנים חוץ-פירמידליים הם סימנים המעידים על התקדמות מהירה יותר של המחלה.

==דגלים אדומים==

שינויים במצב הרוח, דיכאון, שכחה של שמות, חוסר יכולת להשלים משפטים, בלבול בנקיטת צעדים כספיים וניהול חשבונות, פיזור כספים, האשמות לא הגיוניות כלפי הסביבה.

מצב בו החולה נוטה לאבד את הדרך לביתו הוא סימן למסוכנות, ומחייב השגחה צמודה של 24 שעות ביממה.

==ביבליוגרפיה==

<div style="direction: ltr;">
* Alzheimer Disease: Treatment & Medication, Author: Heather S Anderson, MD, http://emedicine.medscape.com/article/1134817-treatment
* Alzheimer Disease, Author: Guy E Brannon, MD, http://emedicine.medscape.com/article/295558-overview
* Alzheimer's Disease Fact Sheet, http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/adfact.htm, Goroll Allan H, Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient, Part 11 - Neurologic Problems > Chapter 173 - Management of Alzheimer's Disease and Related Dementias
</div>

{{ייחוס|[[משתמש:רענן פרידמן|ד"ר רענן פרידמן]]}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:גריאטריה]]

תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים - Reversible cerebral vasoconstriction syndrome

2015-03-19T17:16:37Z

חן עמימי:

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים
|שם לועזי= Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10= {{ICD10|I|67|8|i|60}}
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גיא רפאלי, ד"ר יונתן שטרייפלר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אפילפסיה]], [[כאב ראש]]}}

'''תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים''' (RCVS{{כ}}, Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome) מתאפיינת בהופעה חדה של [[כאבי ראש]] עזים בשילוב עם התכווצות בעורקי המוח, בליווי או ללא [[פרכוסים]] וחסרים נוירולוגיים מוקדיים. התסמונת חולפת באופן עצמוני בתוך חודש עד שלושה חודשים {{הערה|שם=הערה1|Ducros A, Bousser MG, Pract Neurol, 2009; 9,256}}.
תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים שכיחה יותר ממה שסברו בעבר ומופיעה בנשים וגברים כאחד, עם שכיחות גבוהה יותר בנשים. התסמונת נגרמת כתוצאה מהפרעה בשליטה במתח דופן כלי הדם המוחיים, הגורמת להתכווצויות והתרחבויות רב-מוקדיות עורקיות. מרבית המקרים (60%) משניים למצבים כגון משכב לידה או חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם (Vasoactive).

לתסמונת מהלך אופייני: היא מתחילה באופן חד ופתאומי וממשיכה באופן חד-שלבי, בדרך כלל ללא תסמינים חדשים לאחר 4 שבועות. הדפוס הקליני העיקרי הוא הופעת כאבי ראש רועמים (Thunderclap headaches) נשנים וחוזרים.

דימום תת-עכבישי קליפתי (Cortical subarachnoid hemorrhage), דימום תוך-מוחי, פרכוסים וכן [[תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה]] (PRES{{כ}}, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) הם סיבוכים מוקדמים המתרחשים בעיקר בשבוע הראשון. [[אירוע מוח]] איסכמי מופיע במהלך השבוע השני, בדרך-כלל, מאוחר יותר מכל אירוע מוח דימומי.

לאישוש האבחנה דרושה הדגמה של "מחרוזת חרוזים" (String of beads) בצנתור מוח (Intracranial catheterization) אשר נסוגה לחלוטין בצנתור ביקורת לאחר 12 שבועות.

הישנות של התסמונת נדירה.

==אפידמיולוגיה==

שיעור ההיארעות המדויק של תסמונת ההתכווצות ההפיכה של כלי הדם המוחיים אינו ידוע.
התסמונת דווחה בחולים בגילאי 70-{{כ}}13 שנים {{הערה|שם=הערה3|Ducros A, Boukobza M, Porcher R, et al., Brain, 2007; 130,3091}}, כאשר גיל החולים הממוצע בזמן הופעת התסמונת הוא כ- 45 שנים.

התסמונת נפוצה מעט יותר בנשים.

עד כה פורסמו רק שלוש סדרות שכללו למעלה מעשרה חולים:
#סדרה רטרוספקטיבית מארצות הברית - הסדרה כללה 16 חולים מאושפזים שנחשדו כסובלים מ[[דלקת כלי דם]] מוחיים (Cerebral vasculitis), כאשר עשרה מהם עברו בדיקת דימות כלי דם (Angiography) חוזרת על מנת להעריך את מידת ההפיכות של התכווצות עורקי המוח {{הערה|שם=הערה4|Hajj-Ali RA, Furlan A, Abou-Chebel A, et al., Arthritis Rheum, 2002; 47, 662}} ;
#סדרה פרוספקטיבית מטייוואן - הסדרה כללה 56 חולים עם כאבי ראש רועמים חוזרים, כאשר ב- 22 מהם תועדה התכווצות בכלי הדם בתחילת המחלה {{הערה|שם=הערה5|Chen SP, Fuh JL, Lirng JF, et al., Neurology, 2006; 67,2164}};
#סדרת חולים פרוספקטיבית מצרפת - הסדרה כללה 67 חולים ממרכז רפואי יחיד בין השנים 2007-{{כ}}2004, כאשר בכולם הודגמה התכווצות בכלי הדם במוח, ודימות כלי דם חוזרת הדגימה נסיגה של הממצאים{{הערה|שם=הערה3}}.

ההגדרה של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים הוצעה על-ידי קאלאברס (Calabrese) וחבריו בשנת 2007 {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, et al., Ann Intern Med, 2007; 146,34}} במטרה לכלול ולקבץ את כל המקרים הדומים שדווחו לאורך השנים וזכו לשמות שונים (טבלה 1). עובדה זאת ממחישה את האתגר האבחנתי של התסמונת.

ביטויים חמורים של התסמונת נחשבו לצורות קלות של דלקת כלי דם מוחיים בשל מאפיינים דומים בדימות כלי דם. מנגד, צורות טהורות של התסמונת, שהתבטאו בכאבי ראש בלבד (Cephalalgia form), נחשבו לכאבי ראש ראשוניים - כאבי ראש הנגרמים על-ידי שפעול מעגלי הכאב במוח או בגולגולת ללא נגע בסיסי כלשהו.

במהלך 10-{{כ}}5 השנים האחרונות, תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים הוכרה כתסמונת נפרדת.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+'''טבלה 1: שמות שונים בספרות לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים'''
|-
|דלקת כלי דם מוחיים או אנגיופתיה מוחית שפירה מבודדת (Isolated benign cerebral vasculitis or angiopathy)
|-
|תסמונת על-שם קול-פלמינג (Call-Fleming syndrome)
|-
|דלקת כלי דם מדומה של מערכת העצבים המרכזית (Central nervous system pseudovasculitis)
|-
|אנגיופתיה שפירה של מערכת העצבים המרכזית (Benign angiopathy of the central nervous system)
|-
|אנגיופתיה בתר-לידתית (Postpartum angiopathy)
|-
|עווית כלי דם בעקבות [[מיגרנה]] (Migrainous vasospasm)
|-
|כאבי ראש רועמים ממקור לא ידוע מלווים בעווית כלי דם הפיכה (Idiopathic thunderclap headache with reversible vasospasm)
|-
|וסקולופתיה מוחית שנגרמה על-ידי תרופות (Drug induced cerebral vasculopathy)
|-
|עווית כלי דם קטלנית באוטם שנגרם על-ידי מיגרנה (Fatal vasospasm in migrainous infarction)
|}

== אטיולוגיה ==

ההשערה הרווחת היא שמדובר בהפרעה זמנית והפיכה בבקרת מתח השריר החלק בדפנות העורקים המוחיים, המובילה לכיווץ והרחבה של כלי הדם במוקד אחד או במוקדים מרובים. אי-הסדירויות בקוטר כלי הדם יכולות לערב מערכות כלי דם מוחיות קדמיות ואחוריות, והן, בדרך כלל, דו-צדדיות ומפושטות. תיתכן מעורבות של עורקים גדולים, דוגמת העורק הבזילארי (Basilar artery) או עורק התרדמה הפנימי (Internal carotid artery).
ההיצרויות אינן קבועות - דימות כלי דם חוזר מספר ימים לאחר הבדיקה הראשונית, עשוי להדגים נסיגה של חלק מהממצאים והופעה של היצרויות חדשות, שלעיתים קרובות מערבות כלי דם קריבניים (Proximal) יותר.

התסמונת יכולה להיות ראשונית, ואז היא מכונה "תסמונת אידיופתית של התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים". ב-60%-{{כ}}25% מהמקרים התסמונת היא משנית, בדרך כלל ללידה (מצב שבעבר כונה אנגיופתיה בתר-לידתית) ו/או לחשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם - חומרים המגבירים את המערכת הסימפטטית (חומרים סימפטומימטיים) או חומרים סרוטונרגיים.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+ '''טבלה 2: גורמים לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים ומצבים נלווים שנקשרו לתסמונת'''
|-
|'''בתר לידה (Postpartum)'''
|-
|בליווי או ללא חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם, [[רעלת היריון]] או טרום-רעלת היריון
|-
|'''חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם'''
|-
|[[קנביס]] (Cannabis), [[קוקאין]] (Cocaine), [[אקסטזי]] (MDMA), [[אמפטמינים]] (Amphetamines) {{כ}}, LSD{{כ}} (Lysergic Acid Diethylamide), שתיית [[אלכוהול]] מופרזת
|-
|תרופות ממשפחת [[חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין]] (SSRI{{כ}}, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)
|-
|תרופות להקלת גודש באף - [[Ephedrine]]{{כ}}, [[Pseudoephedrine]]{{כ}}, [[Phenylpropanolamine]]
|-
|נגזרות של ארגוט (Ergot)
|-
|[[Parilac]]{{כ}} (Bromocriptine)
|-
|טריפטנים (Triptans)
|-
|מדבקות ניקוטין
|-
|'''גידולים מפרישי [[קטכולאמינים]]'''
|-
|[[פיאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד]] (Carcinoid) של הסימפונות, גידול גלומוס (Glomus tumor)
|-
|'''חשיפה לתכשירים מדכאי-חיסון או למוצרי-דם'''
|-
|[[Tacrolimus]],{{כ}} [[Cyclophosphamide]]{{כ}}, [[אריתרופויאטין]] (Erythropoietin), נוגדנים תוך-ורידיים (IVIG {{כ}},Intravenous Immunoglobulin), עירוי כדוריות דם אדומות, [[Interferon alpha]]
|-
|'''הפרעות בכלי דם גדולים חוץ-גולגלתיים או תוך-גולגולתיים'''
|-
|[[דיסקציה]] עורקית (Arterial dissection), [[מפרצת]] (Aneurysm) מוחית לא מדממת, דיספלזיה פיברו-מוסקולרית (Fibromuscular dysplasia)
|}

===חומרים המשנים את קוטר כלי הדם===

בקבוצה זו נכללות תרופות ממשפחת חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין, תרופות הרזיה, תרופות על בסיס צמחי, תכשירים קנבינואידים וכל התרופות הסימפטומימטיות מסוג אלפא, שלעיתים קרובות מהוות תרופות מדף ללא מרשם רופא להקלת גודש באף. יש לציין כי בצרפת התכשירים הקנבינואידים מהווים את הגורם השכיח ביותר לתסמונת.
בחלק מהחולים התסמונת מופיעה לאחר מספר ימי חשיפה לחומרים הללו, בעוד שאצל אחרים היא מופיעה לאחר מספר חודשי חשיפה (סדירה או בלתי-סדירה) למינונים המקובלים או למינונים מופרזים.
אלכוהול לא גורם באופן ישיר לתסמונת אלא מהווה זרז בעת חשיפה במקביל לחומרים אחרים כגון קנביס ו/או אקסטזי ו/או קוקאין.

===משכב הלידה===

בשני שלישים מהמקרים התסמונת מתחילה בשבוע הראשון שלאחר הלידה, כאשר בדרך-כלל מדובר בלידה רגילה.
ב- 70%-{{כ}}50 מהמקרים קיים קשר לצריכת תכשירים המשנים את קוטר כלי הדם - תכשירים המיועדים לטיפול בדימומים לאחר לידה (דוגמת נגזרות של ארגוט) או תכשירים המעכבים יצירת חלב-אם, דוגמת Parilac או [[Methergin]]{{כ}} (Methylergometrine).

===גורמים אחרים===

מבין המצבים הקליניים שנקשרו לתסמונת ניתן לציין גידולים מפרישי קטכולאמינים, חבלת ראש, ניתוחים נוירו-כירורגיים, אנדארתרקטומיה בעורקי התרדמה (Carotid endarterectomy) ותת-לחץ תוך-גולגולתי.
התסמונת נקשרה גם למפרצות מוחיות מרובות שלא דיממו (עד 6% בסדרה הצרפתית), דיספלזיה עורקית ודיסקציה של עורק ורטברלי או של עורק התרדמה {{הערה|שם=הערה3}}. הקשר לדיסקציה שכיחה יותר בנשים, במיוחד לאחר לידה.

== קליניקה ==

===כאב ראש===

לעיתים קרובות [[כאב ראש]] הוא התסמין היחיד של התסמונת, כפי שתואר בקרב 75% מהחולים בסדרה הצרפתית {{הערה|שם=הערה3}}.
במרבית החולים כאב הראש הוא רועם - הופעה פתאומית וחדה של כאב ראש עז ומייסר המגיע לשיאו בפחות מדקה, ומחקה פקיעת מפרצת.
בדרך כלל הכאב הוא דו-צדדי, מתחיל בעיקר בחלקים אחוריים על פני הגולגולת, מופיע מדי יום במשך שבוע עד ארבעה שבועות, ומלווה באי-שקט (צעקות ואף יללות) ובתסמינים של מיגרנה.
יש להדגיש כי כאבי הראש העזים המופיעים בתסמונת הם משניים ותסמיניים להפרעה בכלי הדם, בעוד שמיגרנה היא כאב ראש ראשוני ללא כל נגע סיבתי בבסיס. היסטוריה של מיגרנה מדווחת בקרב 20%-{{כ}}16 מהחולים, ללא שינוי משיעור ההיארעות של מיגרנה בקרב האוכלוסייה הכללית.

כ- 80% מהחולים מדווחים על גורם מאתגר (טריגר) אחד לפחות דוגמת פעילות מינית, מאמץ גופני, סערה רגשית, [[שיעול]], עיטוש ו/או [[אי נקיטת שתן במאמץ]].

בנוכחות כאב צווארי אחורי או צדי יש לשלול דיסקציה של עורק ורטברלי או של עורק תרדמה.

===חסרים נוירולוגיים מוקדיים ופרכוסים===

סימנים ותסמינים אחרים מלבד כאב ראש, מופיעים ב- 63%-{{כ}}9 מהחולים, ושכיחותם תלויה באופן גיוס החולים למחקרים - [[פרכוסים]], למשל, מופיעים בעד 21% מהחולים.
נוכחות חסרים נורולוגיים מוקדיים ופרכוסים מביאה לביצוע בירור רפואי מקיף, שלא מבוצע באופן תדיר בחולים המתייצגים עם כאבי ראש בלבד.
התמדה של חסרים נוירולוגיים מוקדיים נובעת, בדרך כלל, מדימום או מאוטם מוחי.

===סיבוכים===

סיבוכים עיקריים של התסמונת הם דימום תת-עכבישי קליפתי ממוקם (Localized cortical subarachnoid hemorrhage) {{כ}} (22%) ואירוע מוח איסכמי או דימומי (7%) אשר עלולים להותיר נזק קבוע.

דימום מוחי או תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה הינם סיבוכים מוקדמים המתרחשים במהלך השבוע הראשון. סיבוכים איסכמיים מתרחשים מאוחר יותר, בתום השבוע השני, לעיתים כאשר חל שיפור בכאבי הראש ואף לאחר שהכאבים נסוגו {{הערה|שם=הערה3}}.

== אבחנה ==

יש לחשוד באבחנה של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים בכל החולים שמופיעים עם כאב ראש בליווי או ללא תסמינים נוירולוגיים אחרים. לא ניתן לקבוע אבחנה זו בהיעדר כאבי ראש העונים לקריטריונים האבחנתיים המפורטים בטבלה 3 {{הערה|שם=הערה2}}.
ניתן לבסס את האבחנה הסופית רק לאחר הערכת מידת ההפיכות של כיווץ העורקים כ- 12 שבועות לאחר תחילת התסמינים, למרות שנסיגה מלאה עלולה להיות איטית יותר. בסדרת חולים מטייוואן שכללה 32 חולים, נערכה בדיקת דימות כלי דם בתהודה מגנטית (MRA{{כ}}, Magnetic Resonance Angiography) שלושה חודשים לאחר תחילת התסמינים - בקרב שני שלישים מהם הודגם נרמול מלא של כלי הדם, ובשאר הודגם שיפור ניכר {{הערה|שם=הערה7}}.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+ '''טבלה 3: קריטריונים אבחנתיים לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים (על-פי הקריטריונים שהוצעו ב-2007 על-ידי קאלאברס וחבריו ועל-פי הקריטריונים לאבחנת אנגיופתיה מוחית הפיכה חדה (Acute reversible cerebral angiopathy) כפי שהוצעו על-ידי החברה הבינלאומית לכאבי ראש (International headache society)''' {{הערה|שם=הערה2|}}
|-
|
*כאב ראש חד ועז בעוצמתו (לעיתים קרובות מתואר כ-"רעם") בליווי או ללא חסרים עצביים מוקדיים או פרכוסים
|-
|
* מהלך חד-שלבי ללא הופעת תסמינים חדשים במשך למעלה מחודש מאז תחילת התסמינים
|-
|
* כיווץ מקטעי של כלי דם מוחיים המודגם בבדיקת דימות כלי דם: טומוגרפיה ממוחשבת של כלי דם (CTA {{כ}},Computed Tomography Angiography), {{כ}}MRA או צנתור מוח
|-
|
* שלילת דימום תת-עכבישי עקב פקיעת מפרצת מוחית
|-
|
* נוזל שדרה תקין או כמעט תקין (פחות מ- 1,000 מיליגרם% חלבון, פחות מ- 15 תאי דם לבנים במיליליטר מעוקב, סוכר תקין)
|-
|
* מראה תקין לחלוטין של כלי הדם בבדיקת דימות כלי דם חוזרת (CTA{{כ}}, MRA {{כ}} או צנתור מוח) לאחר 12 שבועות (כלי הדם עשויים להיות תקינים גם קודם לכן)
|}

===בדיקות עזר===

אבחנת התסמונת כרוכה בהדגמת היצרויות והתרחבויות מקטעיות בעורקי המוח בצורת "מחרוזת חרוזים" בדימות כלי דם, עם נסיגה מלאה או כמעט מלאה של הממצאים בדימות כלי דם חוזרת, 12 שבועות לאחר הופעת התסמינים הקליניים. ייתכן וכיווץ כלי הדם לא יודגם בדימות כלי דם מוקדמת אלא רק בשלב מאוחר יותר.

מהלך הזמנים הקליני וההדמייתי מעיד על תהליך משתנה המתחיל בעורקים רחיקניים (Distal) שלא ניתן להדגימם בדימות כלי דם בלתי-פולשנית, ומתקדם לעורקים בעלי קוטר בינוני-גדול.

====דימות מוח====

בדרך כלל טומוגרפיה ממוחשבת (CT{{כ}}, Computed Tomography) של המוח ללא חומר ניגוד היא תקינה, בעוד ש[[דימות תהודה מגנטית]] (MRI{{כ}}, Magnetic Resonance Imaging) נמצא פתולוגי בקרב שני שלישים מהחולים בסדרות פרוספקטיביות.

ב- 20% מהחולים שבהם הופיעה הצורה הטהורה של כאבי ראש בלבד, בדיקת MRI הדגימה דימום קליפתי תת-עכבישי בקמרון המוח {{הערה|שם=הערה3}}. בכל החולים שבהם ההתייצגות הקלינית הייתה חסר מוקדי קבוע, בדיקת MRI הדגימה אוטם או דימום.

בסדרת החולים הגדולה ביותר שדווחה עד כה, הממצא ההדמייתי החולני הנפוץ ביותר היה דימום תת-עכבישי קטן ממוקם (22%), שנצפה כאות גבוה ב- FLAIR{{כ}} (Fluid attenuation inversion recovery) במספר חריצים בסמוך לקמרון המוח {{הערה|שם=הערה3}}. דימום תוך-מוחי רקמתי דווח אצל 6% מבין 67 החולים בסדרה הצרפתית. בנוסף, דווח גם על דימום תת-דוראלי (Subdural hematoma). יש לציין כי בחולים מסויימים עלול להופיע יותר מסוג אחד של דימום.

אירוע מוחי הוא נדיר (נצפה רק ב- 4% מהחולים בסדרה הצרפתית), ובדרך-כלל מתרחש באזורי גבול בין שטחי אספקת דם נפרדים.

ב- 10% מהחולים, אותות מוגברים סימטריים ב- FLAIR מזכירים תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה.

סדרות דיכוי שומן בחתכים אקסיאליים 2{{כ}}-1{{כ}}T יעילות באיתור דיסקציה נלווית של עורק צווארי.

[[קובץ:התכווצות הפיכה 1.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 1:{{כ}} CT מוח ללא חומר ניגוד יום לאחר התחלת כאבי ראש עזים פתאומיים מסוג "רעם". מודגם חריץ פרונטלי פרה-צנטרלי בודד משמאל (בצורת פס לבן) בעל צפיפות מוגברת המחשיד לדימום תת-עכבישי קליפתי מקומי]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 2.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 2: {{כ}}CTA בצמוד ל- CT מוח באספקט סגיטלי. מודגמים מקטעים של היצרויות והתרחבויות בעורקי ה- Pericallosal דו-צדדית]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 3:{{כ}} MRI (בסדרת FLAIR) מדגים אותות מוגברים במספר חריצים פרונטאליים משמאל המתאימים לדימום תת-עכבישי קליפתי ותומכים בממצאי ה- CT]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 4.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 4:{{כ}} MRI (בסדרת T2* Gradient Echo) מדגים אותות מופחתים בחריצים פרונטאליים שטחיים סמוך ל- Vertex משמאל, המעידים על מרכיבי דם חוץ-תאי ועל דימום תת-עכבישי מקומי]]

====צנתור מוח====

צנתור מוח מדגים היצרויות והתרחבויות מקטעיות ("מחרוזת חרוזים") בעורק אחד או יותר {{הערה|שם=הערה2}}, ומהווה את תקן הזהב (Gold standard) מאחר וזאת הבדיקה שמגדירה את התסמונת (100% רגישות). בסדרה הצרפתית, בדיקת דימות כלי דם בלתי-פולשנית (דוגמת CTA או MRA) הייתה רגישה בשיעור 80% בהשוואה לצנתור מוח.

צנתור מוח עשוי להיות תקין במידה והוא מבוצע בשלב מוקדם למדי (5-{{כ}}4 ימים לאחר תחילת התסמינים), ולכן גם אם בדיקת MRA או CTA הראשונית תקינה, בדיקת דימות כלי דם חוזרת פולשנית (צנתור מוח) או בלתי-פולשנית עשויה להיות אבחנתית מספר ימים לאחר מכן.

ישנם מרכזים בעולם (דוגמת הקבוצה הצרפתית) שלא מבצעים צנתור מוח במקרים בהם בדיקת הדימות (CTA או MRA) הראשונית תקינה, אין ב- MRI ממצא של דימום תת-עכבישי קליפתי או אוטם מוחי, ואבחנה אחרת אינה סבירה. בהתאם למצבו הקליני של החולה מבצעים בדיקת דופלר דרך הגולגולת (TCD {{כ}},Transcranial Doppler) לניטור ואיתור מוקדם של כיווץ כלי דם. מטבע הדברים, בחולים בהם לא מבוצע צנתור מוח, לא ניתן להגיע לאבחנה סופית.

[[קובץ:התכווצות הפיכה 5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונות 5, 5א (משמאל): צנתור מוח, הזרקה לעורק התרדמה הפנימי הימני (Right internal carotid artery). מודגמות היצרויות והתרחבויות מקטעיות מרובות של עורקים קטנים ובינוניים (תמונה 5). כל הממצאים הללו נסוגו בצנתור חוזר ארבעה חודשים לאחר מכן, במקביל לשיפור קליני מלא (תמונה 5א)]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 6.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונות 6, 6א (משמאל): צנתור מוח, הזרקה לעורק ורטברלי שמאלי והדגמת הטריטוריה הוורטברו-בזילארית. מודגמים ממצאים דומים לאלה שנצפו בהזרקה לעורק התרדמה הפנימי הימני. גם כאן, הממצאים נסוגו לחלוטין בצנתור ביקורת ארבעה חודשים לאחר מכן]]

====דופלר תוך-גולגולתי====

דופלר תוך-גולגלתי יעיל ביותר בניטור התפתחות התכווצות בכלי הדם המוחיים, לאורך זמן.

בדיקות עוקבות רגישות יותר מהערכה בודדת מכיוון שמהירויות הזרימה עשויות להיות תקינות במהלך הימים הראשונים, ולאחר מכן הן עלולות לעלות ולהגיע לשיא לקראת סוף השבוע השלישי מתחילת כאב הראש {{הערה|שם=הערה3}}. בממוצע, מהירויות זרימה תוך-גולגולתיות מרביות מגיעות לשיאן 22 יום לאחר תחילת ההסתמנות הקלינית, כלומר הן מגיעות לשיא כאשר כאבי הראש נסוגו כליל {{הערה|שם=הערה7}}.

במחקר פרוספקטיבי שנערך בטייוואן וכלל 32 חולים, מהירות הזרימה הממוצעת המירבית הייתה למעלה מ-80 סנטימטר/שנייה בקרב 81% מהחולים ומעל 120 סנטימטר/שנייה בקרב 47% מהחולים, אך לא נרשמה חריגה מעבר ל-200 סנטימטר/שנייה.

דופלר תוך-גולגלתי עלול להיות לא מספק באומדן מידת ההפיכות של עווית כלי הדם, ולכן עדיין יש לבצע דימות כלי דם כגון CTA או MRA. יתרה מזאת, ייתכן ובתום החודש השלישי מתחילת התסמינים עדיין תימדדנה מהירויות גבוהות, וזאת למרות ש- MRA חזר למצב התקין {{הערה|שם=הערה7|Chen SP, Fuh JL, Chang FC, et al., Ann Neurol, 2008; 63,751}}.

====בדיקות נוספות====

בדיקת שתן לרעלנים (טוקסיקולוגיה) עשוי לעזור בזיהוי סופי של החומר הפרמקולוגי המחולל (קנביס, קוקאין, אמפטמינים, אקסטזי).
במידה ולחצי הדם עולים במהלך שלב כאבי הראש, יש לבדוק אמינים בשתן בשאלה של פיאוכרומוציטומה.

===אבחנה מבדלת===

====כאב ראש רועם====

מספר מאפיינים מסייעים באבחנה בין כאב ראש רועם עקב פקיעת מפרצת ודימום תת-עכבישי, לבין תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים מלווה בדימום תת-עכבישי קליפתי ממוקם. הנקודה החשובה ביותר היא מיקום הדימום התת-עכבישי: בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים, הדימום לא תואם את המיקום ואת דרגת חומרת עווית כלי הדם, בעוד שבדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת ישנה התאמה למיקום ולדרגת חומרת העווית. בדרך כלל, הדימום התת-עכבישי בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים ממוקם היטב, משתרע על פני שטח הפנים הקליפתי הצדי או העליון ומלווה בכמות דם מזערית עד בינונית. בנוסף, עווית כלי הדם מפושטת, רב-מוקדית ומערבת עורקים בינוניים או גדולים הרחוקים ממקום הדימום. בניגוד לכך, דימום תת-עכבישי עקב פקיעת מפרצת נוטה להיות מרוכז ובולט יותר בקרבת המפרצת, ושם הוא גורם באופן ישיר לעווית כלי דם.

מלבד דימום תת-עכבישי, כאב ראש רועם עשוי להופיע כהסתמנות ראשונית של הפרעות כלי דם אחרות או של בהפרעות שאינן קשורות לכלי דם {{הערה|שם=הערה8|Schwedt TJ, Matharu MS, Dodick DW, Lancet Neurol, 2006; 5,621}}. בין ההפרעות ניתן למנות דיסקציה עורקית צווארית או תוך-גולגולתית,
[[פקקת ורידית מוחית]] (Cerebral venous sinus thrombosis), [[דלקת העורק הרקתי]] (Giant cell arteritis), [[אפופלקסיה של בלוטת יותרת המוח]] (Pituitary apoplexy).

====הבעיה האבחנתית לגבי דלקת כלי דם מוחיים====

הצורות החמורות והנדירות של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים מעלות אבחנה אפשרית של דלקת כלי דם מוחיים (Primary Central nervous system vasculitis או Granulomatous angiitis of the nervous system), כאשר בדלקת כלי דם מוחיים מוכרחים להתחיל טיפול ב[[סטרואידים]] (Steroids) או תרופות מדכאות חיסון מוקדם ככל האפשר. מנגד, בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים חשוב לא לחשוף את המטופל לסיכונים בביצוע ביופסית מוח ובחשיפה ממושכת לתרופות מדכאות חיסון, שלא לצורך. קיימים מספר הבדלים עיקריים בין שני מצבים קליניים אלה.

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 4: השוואה בין [[תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים]] לבין [[דלקת כלי דם מוחיים]] על-פי מאפיינים קליניים, מעבדתיים, הדמייתיים ודימות כלי דם
|-
|
|תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים
|דלקת כלי דם מוחיים ראשונית
|-
|מהלך קליני
|הופעה חדה ובהמשך מהלך חד-שלבי, בדרך-כלל ללא תסמינים חדשים לאחר ארבעה שבועות
|הופעה פחות חדה. כאב הראש בדרך כלל אינו מסוג "רעם" אלא כאב ראש תת-חריף או מתקדם בהדרגתיות (פרוגרסיבי), המלווה בחסרים חולפים, ולבסוף, באוטמים מוחיים מרובים
|-
|מצבים נלווים
|התחלה במשכב הלידה או לאחר חשיפה לחומרים משנים קוטר כלי דם, תומכת באבחנה זו
|אין
|-
|MRI
|בדרך כלל תקין (70% מהמקרים)
|במרבית המקרים פתולוגי (90% מהמקרים)
|-
|נוזל שדרה
|תקין (80%-{{כ}}40 מהמקרים) או מדגים ערכים החורגים במידה קלה מהתקין
|במרבית המקרים (95%) חורג מהתקין בצורה ניכרת ומדגים תגובה דלקתית
|-
|צנתור מוח
|תמיד פתולוגי (100% מהמקרים)
|לעיתים קרובות תקין (עד 60% מהמקרים)
|}

== טיפול ==

טיפול תסמיני כולל משככי כאבים (לעיתים אף [[Morphine]]), נוגדי פרכוסים (במידת הצורך), ניטור [[לחץ דם]] ואשפוז ביחידה לטפול נמרץ במקרים הקשים.
בהיעדר מחקר אקראי, טיפול אמפירי מבוסס על [[Nimotop]]{{כ}} (Nimodipine) לאחר הדגמת התמונה הטיפוסית בדימות כלי דם {{הערה|שם=הערה2}}. ניתן טיפול תוך-ורידי למשך מספר ימים (במינון זהה למינון הניתן בדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת, 2-{{כ}}1 מיליגרם/קילוגרם/ שעה) או טיפול פומי במינון 60 מיליגרם מדי 8-{{כ}}4 שעות למשך 12-{{כ}}4 שבועות. Nimotop מפחית את כאבי הראש מסוג "רעם" תוך 48 שעות, אך לא ברורה מידת ההשפעה של הטיפול על תסמינים אחרים ועל הסיבוכים האפשריים של התסמונת (ייתכן כי לטיפול אין כל השפעה על הסיבוכים האיסכמיים והדימומיים).
יש להימנע ממתן Nimotop במטופלים עם לחץ דם נמוך או במטופלים הסובלים מדיסקציה נלווית עם כשל המודינמי.
במקרים חמורים בהם עווית כלי הדם עקשנית ואינה חולפת, ניתן להתערב בגישה תוך-כלית (Endovascular) עורקית על-ידי הזרקה בררנית של Nimotop לעורקים המעורבים, ואף לבצע צנתור בעזרת בלון, בדומה לטיפול שמבוצע בדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת.
לא מומלץ לתת סטרואידים.

== פרוגנוזה ==

הפרוגנוזה הסופית נקבעת על-בסיס הופעה ודרגת החומרה של אירוע מוח, המופיע ב- 9%-{{כ}}6 מהחולים בסדרות חולים פרוספקטיביות {{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7}}. דווח על מספר מקרים קטלניים, בעיקר לאחר לידה {{הערה|שם=הערה9|Williams TL, Lukovits TG, Harris BT, et al., Arch Gynecol Obstet, 2007; 275,67}}. כמו כן, דווח על הישנות תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים, אך בהיעדר מחקרי מעקב ארוכי-טווח, שיעור ההישנות אינו ידוע. בסדרת החולים הצרפתית (הסדרה הגדולה ביותר שפורסמה עד כה) נערך מעקב במשך ממוצע של 3.2 שנים (טווח של 62-{{כ}}26 חודשים), ועד כה לא נצפתה כל הישנות המבוססת על-ידי בדיקת דימות כלי דם {{הערה|שם=הערה3}}.

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/dec_12.pdf תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים]

{{ייחוס|ד"ר גיא רפאלי, המחלקה לנוירולוגיה, היחידה לנוירו-רדיולוגיה פולשנית, ביייח בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח-תקוה, וד"ר יונתן שטרייפלר, מנהל היחידה לנוירולוגיה, בייח השרון, ומנהל מערך הטיפול בשבץ מוח, מרכז רפואי רבין, פתח-תקוה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12'''</center>

[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים - Reversible cerebral vasoconstriction syndrome

2015-03-19T17:16:13Z

חן עמימי: /* פרשיית מקרה */

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים
|שם לועזי= Reversible cerebral vasoconstriction syndrome
|שמות נוספים=
|ICD-10= {{ICD10|I|67|8|i|60}}
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר גיא רפאלי, ד"ר יונתן שטרייפלר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אפילפסיה]], [[כאב ראש]]}}
'''תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים''' (RCVS{{כ}}, Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome) מתאפיינת בהופעה חדה של [[כאבי ראש]] עזים בשילוב עם התכווצות בעורקי המוח, בליווי או ללא [[פרכוסים]] וחסרים נוירולוגיים מוקדיים. התסמונת חולפת באופן עצמוני בתוך חודש עד שלושה חודשים {{הערה|שם=הערה1|Ducros A, Bousser MG, Pract Neurol, 2009; 9,256}}.
תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים שכיחה יותר ממה שסברו בעבר ומופיעה בנשים וגברים כאחד, עם שכיחות גבוהה יותר בנשים. התסמונת נגרמת כתוצאה מהפרעה בשליטה במתח דופן כלי הדם המוחיים, הגורמת להתכווצויות והתרחבויות רב-מוקדיות עורקיות. מרבית המקרים (60%) משניים למצבים כגון משכב לידה או חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם (Vasoactive).

לתסמונת מהלך אופייני: היא מתחילה באופן חד ופתאומי וממשיכה באופן חד-שלבי, בדרך כלל ללא תסמינים חדשים לאחר 4 שבועות. הדפוס הקליני העיקרי הוא הופעת כאבי ראש רועמים (Thunderclap headaches) נשנים וחוזרים.

דימום תת-עכבישי קליפתי (Cortical subarachnoid hemorrhage), דימום תוך-מוחי, פרכוסים וכן [[תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה]] (PRES{{כ}}, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) הם סיבוכים מוקדמים המתרחשים בעיקר בשבוע הראשון. [[אירוע מוח]] איסכמי מופיע במהלך השבוע השני, בדרך-כלל, מאוחר יותר מכל אירוע מוח דימומי.

לאישוש האבחנה דרושה הדגמה של "מחרוזת חרוזים" (String of beads) בצנתור מוח (Intracranial catheterization) אשר נסוגה לחלוטין בצנתור ביקורת לאחר 12 שבועות.

הישנות של התסמונת נדירה.

==אפידמיולוגיה==

שיעור ההיארעות המדויק של תסמונת ההתכווצות ההפיכה של כלי הדם המוחיים אינו ידוע.
התסמונת דווחה בחולים בגילאי 70-{{כ}}13 שנים {{הערה|שם=הערה3|Ducros A, Boukobza M, Porcher R, et al., Brain, 2007; 130,3091}}, כאשר גיל החולים הממוצע בזמן הופעת התסמונת הוא כ- 45 שנים.

התסמונת נפוצה מעט יותר בנשים.

עד כה פורסמו רק שלוש סדרות שכללו למעלה מעשרה חולים:
#סדרה רטרוספקטיבית מארצות הברית - הסדרה כללה 16 חולים מאושפזים שנחשדו כסובלים מ[[דלקת כלי דם]] מוחיים (Cerebral vasculitis), כאשר עשרה מהם עברו בדיקת דימות כלי דם (Angiography) חוזרת על מנת להעריך את מידת ההפיכות של התכווצות עורקי המוח {{הערה|שם=הערה4|Hajj-Ali RA, Furlan A, Abou-Chebel A, et al., Arthritis Rheum, 2002; 47, 662}} ;
#סדרה פרוספקטיבית מטייוואן - הסדרה כללה 56 חולים עם כאבי ראש רועמים חוזרים, כאשר ב- 22 מהם תועדה התכווצות בכלי הדם בתחילת המחלה {{הערה|שם=הערה5|Chen SP, Fuh JL, Lirng JF, et al., Neurology, 2006; 67,2164}};
#סדרת חולים פרוספקטיבית מצרפת - הסדרה כללה 67 חולים ממרכז רפואי יחיד בין השנים 2007-{{כ}}2004, כאשר בכולם הודגמה התכווצות בכלי הדם במוח, ודימות כלי דם חוזרת הדגימה נסיגה של הממצאים{{הערה|שם=הערה3}}.

ההגדרה של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים הוצעה על-ידי קאלאברס (Calabrese) וחבריו בשנת 2007 {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, et al., Ann Intern Med, 2007; 146,34}} במטרה לכלול ולקבץ את כל המקרים הדומים שדווחו לאורך השנים וזכו לשמות שונים (טבלה 1). עובדה זאת ממחישה את האתגר האבחנתי של התסמונת.

ביטויים חמורים של התסמונת נחשבו לצורות קלות של דלקת כלי דם מוחיים בשל מאפיינים דומים בדימות כלי דם. מנגד, צורות טהורות של התסמונת, שהתבטאו בכאבי ראש בלבד (Cephalalgia form), נחשבו לכאבי ראש ראשוניים - כאבי ראש הנגרמים על-ידי שפעול מעגלי הכאב במוח או בגולגולת ללא נגע בסיסי כלשהו.

במהלך 10-{{כ}}5 השנים האחרונות, תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים הוכרה כתסמונת נפרדת.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+'''טבלה 1: שמות שונים בספרות לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים'''
|-
|דלקת כלי דם מוחיים או אנגיופתיה מוחית שפירה מבודדת (Isolated benign cerebral vasculitis or angiopathy)
|-
|תסמונת על-שם קול-פלמינג (Call-Fleming syndrome)
|-
|דלקת כלי דם מדומה של מערכת העצבים המרכזית (Central nervous system pseudovasculitis)
|-
|אנגיופתיה שפירה של מערכת העצבים המרכזית (Benign angiopathy of the central nervous system)
|-
|אנגיופתיה בתר-לידתית (Postpartum angiopathy)
|-
|עווית כלי דם בעקבות [[מיגרנה]] (Migrainous vasospasm)
|-
|כאבי ראש רועמים ממקור לא ידוע מלווים בעווית כלי דם הפיכה (Idiopathic thunderclap headache with reversible vasospasm)
|-
|וסקולופתיה מוחית שנגרמה על-ידי תרופות (Drug induced cerebral vasculopathy)
|-
|עווית כלי דם קטלנית באוטם שנגרם על-ידי מיגרנה (Fatal vasospasm in migrainous infarction)
|}

== אטיולוגיה ==

ההשערה הרווחת היא שמדובר בהפרעה זמנית והפיכה בבקרת מתח השריר החלק בדפנות העורקים המוחיים, המובילה לכיווץ והרחבה של כלי הדם במוקד אחד או במוקדים מרובים. אי-הסדירויות בקוטר כלי הדם יכולות לערב מערכות כלי דם מוחיות קדמיות ואחוריות, והן, בדרך כלל, דו-צדדיות ומפושטות. תיתכן מעורבות של עורקים גדולים, דוגמת העורק הבזילארי (Basilar artery) או עורק התרדמה הפנימי (Internal carotid artery).
ההיצרויות אינן קבועות - דימות כלי דם חוזר מספר ימים לאחר הבדיקה הראשונית, עשוי להדגים נסיגה של חלק מהממצאים והופעה של היצרויות חדשות, שלעיתים קרובות מערבות כלי דם קריבניים (Proximal) יותר.

התסמונת יכולה להיות ראשונית, ואז היא מכונה "תסמונת אידיופתית של התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים". ב-60%-{{כ}}25% מהמקרים התסמונת היא משנית, בדרך כלל ללידה (מצב שבעבר כונה אנגיופתיה בתר-לידתית) ו/או לחשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם - חומרים המגבירים את המערכת הסימפטטית (חומרים סימפטומימטיים) או חומרים סרוטונרגיים.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+ '''טבלה 2: גורמים לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים ומצבים נלווים שנקשרו לתסמונת'''
|-
|'''בתר לידה (Postpartum)'''
|-
|בליווי או ללא חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם, [[רעלת היריון]] או טרום-רעלת היריון
|-
|'''חשיפה לחומרים המשנים את קוטר כלי הדם'''
|-
|[[קנביס]] (Cannabis), [[קוקאין]] (Cocaine), [[אקסטזי]] (MDMA), [[אמפטמינים]] (Amphetamines) {{כ}}, LSD{{כ}} (Lysergic Acid Diethylamide), שתיית [[אלכוהול]] מופרזת
|-
|תרופות ממשפחת [[חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין]] (SSRI{{כ}}, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)
|-
|תרופות להקלת גודש באף - [[Ephedrine]]{{כ}}, [[Pseudoephedrine]]{{כ}}, [[Phenylpropanolamine]]
|-
|נגזרות של ארגוט (Ergot)
|-
|[[Parilac]]{{כ}} (Bromocriptine)
|-
|טריפטנים (Triptans)
|-
|מדבקות ניקוטין
|-
|'''גידולים מפרישי [[קטכולאמינים]]'''
|-
|[[פיאוכרומוציטומה]] (Pheochromocytoma), [[קרצינואיד]] (Carcinoid) של הסימפונות, גידול גלומוס (Glomus tumor)
|-
|'''חשיפה לתכשירים מדכאי-חיסון או למוצרי-דם'''
|-
|[[Tacrolimus]],{{כ}} [[Cyclophosphamide]]{{כ}}, [[אריתרופויאטין]] (Erythropoietin), נוגדנים תוך-ורידיים (IVIG {{כ}},Intravenous Immunoglobulin), עירוי כדוריות דם אדומות, [[Interferon alpha]]
|-
|'''הפרעות בכלי דם גדולים חוץ-גולגלתיים או תוך-גולגולתיים'''
|-
|[[דיסקציה]] עורקית (Arterial dissection), [[מפרצת]] (Aneurysm) מוחית לא מדממת, דיספלזיה פיברו-מוסקולרית (Fibromuscular dysplasia)
|}

===חומרים המשנים את קוטר כלי הדם===

בקבוצה זו נכללות תרופות ממשפחת חוסמי ספיגה מחדש של סרוטונין, תרופות הרזיה, תרופות על בסיס צמחי, תכשירים קנבינואידים וכל התרופות הסימפטומימטיות מסוג אלפא, שלעיתים קרובות מהוות תרופות מדף ללא מרשם רופא להקלת גודש באף. יש לציין כי בצרפת התכשירים הקנבינואידים מהווים את הגורם השכיח ביותר לתסמונת.
בחלק מהחולים התסמונת מופיעה לאחר מספר ימי חשיפה לחומרים הללו, בעוד שאצל אחרים היא מופיעה לאחר מספר חודשי חשיפה (סדירה או בלתי-סדירה) למינונים המקובלים או למינונים מופרזים.
אלכוהול לא גורם באופן ישיר לתסמונת אלא מהווה זרז בעת חשיפה במקביל לחומרים אחרים כגון קנביס ו/או אקסטזי ו/או קוקאין.

===משכב הלידה===

בשני שלישים מהמקרים התסמונת מתחילה בשבוע הראשון שלאחר הלידה, כאשר בדרך-כלל מדובר בלידה רגילה.
ב- 70%-{{כ}}50 מהמקרים קיים קשר לצריכת תכשירים המשנים את קוטר כלי הדם - תכשירים המיועדים לטיפול בדימומים לאחר לידה (דוגמת נגזרות של ארגוט) או תכשירים המעכבים יצירת חלב-אם, דוגמת Parilac או [[Methergin]]{{כ}} (Methylergometrine).

===גורמים אחרים===

מבין המצבים הקליניים שנקשרו לתסמונת ניתן לציין גידולים מפרישי קטכולאמינים, חבלת ראש, ניתוחים נוירו-כירורגיים, אנדארתרקטומיה בעורקי התרדמה (Carotid endarterectomy) ותת-לחץ תוך-גולגולתי.
התסמונת נקשרה גם למפרצות מוחיות מרובות שלא דיממו (עד 6% בסדרה הצרפתית), דיספלזיה עורקית ודיסקציה של עורק ורטברלי או של עורק התרדמה {{הערה|שם=הערה3}}. הקשר לדיסקציה שכיחה יותר בנשים, במיוחד לאחר לידה.

== קליניקה ==

===כאב ראש===

לעיתים קרובות [[כאב ראש]] הוא התסמין היחיד של התסמונת, כפי שתואר בקרב 75% מהחולים בסדרה הצרפתית {{הערה|שם=הערה3}}.
במרבית החולים כאב הראש הוא רועם - הופעה פתאומית וחדה של כאב ראש עז ומייסר המגיע לשיאו בפחות מדקה, ומחקה פקיעת מפרצת.
בדרך כלל הכאב הוא דו-צדדי, מתחיל בעיקר בחלקים אחוריים על פני הגולגולת, מופיע מדי יום במשך שבוע עד ארבעה שבועות, ומלווה באי-שקט (צעקות ואף יללות) ובתסמינים של מיגרנה.
יש להדגיש כי כאבי הראש העזים המופיעים בתסמונת הם משניים ותסמיניים להפרעה בכלי הדם, בעוד שמיגרנה היא כאב ראש ראשוני ללא כל נגע סיבתי בבסיס. היסטוריה של מיגרנה מדווחת בקרב 20%-{{כ}}16 מהחולים, ללא שינוי משיעור ההיארעות של מיגרנה בקרב האוכלוסייה הכללית.

כ- 80% מהחולים מדווחים על גורם מאתגר (טריגר) אחד לפחות דוגמת פעילות מינית, מאמץ גופני, סערה רגשית, [[שיעול]], עיטוש ו/או [[אי נקיטת שתן במאמץ]].

בנוכחות כאב צווארי אחורי או צדי יש לשלול דיסקציה של עורק ורטברלי או של עורק תרדמה.

===חסרים נוירולוגיים מוקדיים ופרכוסים===

סימנים ותסמינים אחרים מלבד כאב ראש, מופיעים ב- 63%-{{כ}}9 מהחולים, ושכיחותם תלויה באופן גיוס החולים למחקרים - [[פרכוסים]], למשל, מופיעים בעד 21% מהחולים.
נוכחות חסרים נורולוגיים מוקדיים ופרכוסים מביאה לביצוע בירור רפואי מקיף, שלא מבוצע באופן תדיר בחולים המתייצגים עם כאבי ראש בלבד.
התמדה של חסרים נוירולוגיים מוקדיים נובעת, בדרך כלל, מדימום או מאוטם מוחי.

===סיבוכים===

סיבוכים עיקריים של התסמונת הם דימום תת-עכבישי קליפתי ממוקם (Localized cortical subarachnoid hemorrhage) {{כ}} (22%) ואירוע מוח איסכמי או דימומי (7%) אשר עלולים להותיר נזק קבוע.

דימום מוחי או תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה הינם סיבוכים מוקדמים המתרחשים במהלך השבוע הראשון. סיבוכים איסכמיים מתרחשים מאוחר יותר, בתום השבוע השני, לעיתים כאשר חל שיפור בכאבי הראש ואף לאחר שהכאבים נסוגו {{הערה|שם=הערה3}}.

== אבחנה ==

יש לחשוד באבחנה של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים בכל החולים שמופיעים עם כאב ראש בליווי או ללא תסמינים נוירולוגיים אחרים. לא ניתן לקבוע אבחנה זו בהיעדר כאבי ראש העונים לקריטריונים האבחנתיים המפורטים בטבלה 3 {{הערה|שם=הערה2}}.
ניתן לבסס את האבחנה הסופית רק לאחר הערכת מידת ההפיכות של כיווץ העורקים כ- 12 שבועות לאחר תחילת התסמינים, למרות שנסיגה מלאה עלולה להיות איטית יותר. בסדרת חולים מטייוואן שכללה 32 חולים, נערכה בדיקת דימות כלי דם בתהודה מגנטית (MRA{{כ}}, Magnetic Resonance Angiography) שלושה חודשים לאחר תחילת התסמינים - בקרב שני שלישים מהם הודגם נרמול מלא של כלי הדם, ובשאר הודגם שיפור ניכר {{הערה|שם=הערה7}}.

{| style="float:center; clear:left; width:67%; margin:0.5em 0.5em 0.5em 0em; border:2px solid #80D0FF; padding:5px;"
|+ '''טבלה 3: קריטריונים אבחנתיים לתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים (על-פי הקריטריונים שהוצעו ב-2007 על-ידי קאלאברס וחבריו ועל-פי הקריטריונים לאבחנת אנגיופתיה מוחית הפיכה חדה (Acute reversible cerebral angiopathy) כפי שהוצעו על-ידי החברה הבינלאומית לכאבי ראש (International headache society)''' {{הערה|שם=הערה2|}}
|-
|
*כאב ראש חד ועז בעוצמתו (לעיתים קרובות מתואר כ-"רעם") בליווי או ללא חסרים עצביים מוקדיים או פרכוסים
|-
|
* מהלך חד-שלבי ללא הופעת תסמינים חדשים במשך למעלה מחודש מאז תחילת התסמינים
|-
|
* כיווץ מקטעי של כלי דם מוחיים המודגם בבדיקת דימות כלי דם: טומוגרפיה ממוחשבת של כלי דם (CTA {{כ}},Computed Tomography Angiography), {{כ}}MRA או צנתור מוח
|-
|
* שלילת דימום תת-עכבישי עקב פקיעת מפרצת מוחית
|-
|
* נוזל שדרה תקין או כמעט תקין (פחות מ- 1,000 מיליגרם% חלבון, פחות מ- 15 תאי דם לבנים במיליליטר מעוקב, סוכר תקין)
|-
|
* מראה תקין לחלוטין של כלי הדם בבדיקת דימות כלי דם חוזרת (CTA{{כ}}, MRA {{כ}} או צנתור מוח) לאחר 12 שבועות (כלי הדם עשויים להיות תקינים גם קודם לכן)
|}

===בדיקות עזר===

אבחנת התסמונת כרוכה בהדגמת היצרויות והתרחבויות מקטעיות בעורקי המוח בצורת "מחרוזת חרוזים" בדימות כלי דם, עם נסיגה מלאה או כמעט מלאה של הממצאים בדימות כלי דם חוזרת, 12 שבועות לאחר הופעת התסמינים הקליניים. ייתכן וכיווץ כלי הדם לא יודגם בדימות כלי דם מוקדמת אלא רק בשלב מאוחר יותר.

מהלך הזמנים הקליני וההדמייתי מעיד על תהליך משתנה המתחיל בעורקים רחיקניים (Distal) שלא ניתן להדגימם בדימות כלי דם בלתי-פולשנית, ומתקדם לעורקים בעלי קוטר בינוני-גדול.

====דימות מוח====

בדרך כלל טומוגרפיה ממוחשבת (CT{{כ}}, Computed Tomography) של המוח ללא חומר ניגוד היא תקינה, בעוד ש[[דימות תהודה מגנטית]] (MRI{{כ}}, Magnetic Resonance Imaging) נמצא פתולוגי בקרב שני שלישים מהחולים בסדרות פרוספקטיביות.

ב- 20% מהחולים שבהם הופיעה הצורה הטהורה של כאבי ראש בלבד, בדיקת MRI הדגימה דימום קליפתי תת-עכבישי בקמרון המוח {{הערה|שם=הערה3}}. בכל החולים שבהם ההתייצגות הקלינית הייתה חסר מוקדי קבוע, בדיקת MRI הדגימה אוטם או דימום.

בסדרת החולים הגדולה ביותר שדווחה עד כה, הממצא ההדמייתי החולני הנפוץ ביותר היה דימום תת-עכבישי קטן ממוקם (22%), שנצפה כאות גבוה ב- FLAIR{{כ}} (Fluid attenuation inversion recovery) במספר חריצים בסמוך לקמרון המוח {{הערה|שם=הערה3}}. דימום תוך-מוחי רקמתי דווח אצל 6% מבין 67 החולים בסדרה הצרפתית. בנוסף, דווח גם על דימום תת-דוראלי (Subdural hematoma). יש לציין כי בחולים מסויימים עלול להופיע יותר מסוג אחד של דימום.

אירוע מוחי הוא נדיר (נצפה רק ב- 4% מהחולים בסדרה הצרפתית), ובדרך-כלל מתרחש באזורי גבול בין שטחי אספקת דם נפרדים.

ב- 10% מהחולים, אותות מוגברים סימטריים ב- FLAIR מזכירים תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה.

סדרות דיכוי שומן בחתכים אקסיאליים 2{{כ}}-1{{כ}}T יעילות באיתור דיסקציה נלווית של עורק צווארי.

[[קובץ:התכווצות הפיכה 1.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 1:{{כ}} CT מוח ללא חומר ניגוד יום לאחר התחלת כאבי ראש עזים פתאומיים מסוג "רעם". מודגם חריץ פרונטלי פרה-צנטרלי בודד משמאל (בצורת פס לבן) בעל צפיפות מוגברת המחשיד לדימום תת-עכבישי קליפתי מקומי]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 2.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 2: {{כ}}CTA בצמוד ל- CT מוח באספקט סגיטלי. מודגמים מקטעים של היצרויות והתרחבויות בעורקי ה- Pericallosal דו-צדדית]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 3.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 3:{{כ}} MRI (בסדרת FLAIR) מדגים אותות מוגברים במספר חריצים פרונטאליים משמאל המתאימים לדימום תת-עכבישי קליפתי ותומכים בממצאי ה- CT]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 4.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 4:{{כ}} MRI (בסדרת T2* Gradient Echo) מדגים אותות מופחתים בחריצים פרונטאליים שטחיים סמוך ל- Vertex משמאל, המעידים על מרכיבי דם חוץ-תאי ועל דימום תת-עכבישי מקומי]]

====צנתור מוח====

צנתור מוח מדגים היצרויות והתרחבויות מקטעיות ("מחרוזת חרוזים") בעורק אחד או יותר {{הערה|שם=הערה2}}, ומהווה את תקן הזהב (Gold standard) מאחר וזאת הבדיקה שמגדירה את התסמונת (100% רגישות). בסדרה הצרפתית, בדיקת דימות כלי דם בלתי-פולשנית (דוגמת CTA או MRA) הייתה רגישה בשיעור 80% בהשוואה לצנתור מוח.

צנתור מוח עשוי להיות תקין במידה והוא מבוצע בשלב מוקדם למדי (5-{{כ}}4 ימים לאחר תחילת התסמינים), ולכן גם אם בדיקת MRA או CTA הראשונית תקינה, בדיקת דימות כלי דם חוזרת פולשנית (צנתור מוח) או בלתי-פולשנית עשויה להיות אבחנתית מספר ימים לאחר מכן.

ישנם מרכזים בעולם (דוגמת הקבוצה הצרפתית) שלא מבצעים צנתור מוח במקרים בהם בדיקת הדימות (CTA או MRA) הראשונית תקינה, אין ב- MRI ממצא של דימום תת-עכבישי קליפתי או אוטם מוחי, ואבחנה אחרת אינה סבירה. בהתאם למצבו הקליני של החולה מבצעים בדיקת דופלר דרך הגולגולת (TCD {{כ}},Transcranial Doppler) לניטור ואיתור מוקדם של כיווץ כלי דם. מטבע הדברים, בחולים בהם לא מבוצע צנתור מוח, לא ניתן להגיע לאבחנה סופית.

[[קובץ:התכווצות הפיכה 5.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונות 5, 5א (משמאל): צנתור מוח, הזרקה לעורק התרדמה הפנימי הימני (Right internal carotid artery). מודגמות היצרויות והתרחבויות מקטעיות מרובות של עורקים קטנים ובינוניים (תמונה 5). כל הממצאים הללו נסוגו בצנתור חוזר ארבעה חודשים לאחר מכן, במקביל לשיפור קליני מלא (תמונה 5א)]]

[[קובץ:התכווצות הפיכה 6.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונות 6, 6א (משמאל): צנתור מוח, הזרקה לעורק ורטברלי שמאלי והדגמת הטריטוריה הוורטברו-בזילארית. מודגמים ממצאים דומים לאלה שנצפו בהזרקה לעורק התרדמה הפנימי הימני. גם כאן, הממצאים נסוגו לחלוטין בצנתור ביקורת ארבעה חודשים לאחר מכן]]

====דופלר תוך-גולגולתי====

דופלר תוך-גולגלתי יעיל ביותר בניטור התפתחות התכווצות בכלי הדם המוחיים, לאורך זמן.

בדיקות עוקבות רגישות יותר מהערכה בודדת מכיוון שמהירויות הזרימה עשויות להיות תקינות במהלך הימים הראשונים, ולאחר מכן הן עלולות לעלות ולהגיע לשיא לקראת סוף השבוע השלישי מתחילת כאב הראש {{הערה|שם=הערה3}}. בממוצע, מהירויות זרימה תוך-גולגולתיות מרביות מגיעות לשיאן 22 יום לאחר תחילת ההסתמנות הקלינית, כלומר הן מגיעות לשיא כאשר כאבי הראש נסוגו כליל {{הערה|שם=הערה7}}.

במחקר פרוספקטיבי שנערך בטייוואן וכלל 32 חולים, מהירות הזרימה הממוצעת המירבית הייתה למעלה מ-80 סנטימטר/שנייה בקרב 81% מהחולים ומעל 120 סנטימטר/שנייה בקרב 47% מהחולים, אך לא נרשמה חריגה מעבר ל-200 סנטימטר/שנייה.

דופלר תוך-גולגלתי עלול להיות לא מספק באומדן מידת ההפיכות של עווית כלי הדם, ולכן עדיין יש לבצע דימות כלי דם כגון CTA או MRA. יתרה מזאת, ייתכן ובתום החודש השלישי מתחילת התסמינים עדיין תימדדנה מהירויות גבוהות, וזאת למרות ש- MRA חזר למצב התקין {{הערה|שם=הערה7|Chen SP, Fuh JL, Chang FC, et al., Ann Neurol, 2008; 63,751}}.

====בדיקות נוספות====

בדיקת שתן לרעלנים (טוקסיקולוגיה) עשוי לעזור בזיהוי סופי של החומר הפרמקולוגי המחולל (קנביס, קוקאין, אמפטמינים, אקסטזי).
במידה ולחצי הדם עולים במהלך שלב כאבי הראש, יש לבדוק אמינים בשתן בשאלה של פיאוכרומוציטומה.

===אבחנה מבדלת===

====כאב ראש רועם====

מספר מאפיינים מסייעים באבחנה בין כאב ראש רועם עקב פקיעת מפרצת ודימום תת-עכבישי, לבין תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים מלווה בדימום תת-עכבישי קליפתי ממוקם. הנקודה החשובה ביותר היא מיקום הדימום התת-עכבישי: בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים, הדימום לא תואם את המיקום ואת דרגת חומרת עווית כלי הדם, בעוד שבדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת ישנה התאמה למיקום ולדרגת חומרת העווית. בדרך כלל, הדימום התת-עכבישי בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים ממוקם היטב, משתרע על פני שטח הפנים הקליפתי הצדי או העליון ומלווה בכמות דם מזערית עד בינונית. בנוסף, עווית כלי הדם מפושטת, רב-מוקדית ומערבת עורקים בינוניים או גדולים הרחוקים ממקום הדימום. בניגוד לכך, דימום תת-עכבישי עקב פקיעת מפרצת נוטה להיות מרוכז ובולט יותר בקרבת המפרצת, ושם הוא גורם באופן ישיר לעווית כלי דם.

מלבד דימום תת-עכבישי, כאב ראש רועם עשוי להופיע כהסתמנות ראשונית של הפרעות כלי דם אחרות או של בהפרעות שאינן קשורות לכלי דם {{הערה|שם=הערה8|Schwedt TJ, Matharu MS, Dodick DW, Lancet Neurol, 2006; 5,621}}. בין ההפרעות ניתן למנות דיסקציה עורקית צווארית או תוך-גולגולתית,
[[פקקת ורידית מוחית]] (Cerebral venous sinus thrombosis), [[דלקת העורק הרקתי]] (Giant cell arteritis), [[אפופלקסיה של בלוטת יותרת המוח]] (Pituitary apoplexy).

====הבעיה האבחנתית לגבי דלקת כלי דם מוחיים====

הצורות החמורות והנדירות של תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים מעלות אבחנה אפשרית של דלקת כלי דם מוחיים (Primary Central nervous system vasculitis או Granulomatous angiitis of the nervous system), כאשר בדלקת כלי דם מוחיים מוכרחים להתחיל טיפול ב[[סטרואידים]] (Steroids) או תרופות מדכאות חיסון מוקדם ככל האפשר. מנגד, בתסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים חשוב לא לחשוף את המטופל לסיכונים בביצוע ביופסית מוח ובחשיפה ממושכת לתרופות מדכאות חיסון, שלא לצורך. קיימים מספר הבדלים עיקריים בין שני מצבים קליניים אלה.

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 4: השוואה בין [[תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים]] לבין [[דלקת כלי דם מוחיים]] על-פי מאפיינים קליניים, מעבדתיים, הדמייתיים ודימות כלי דם
|-
|
|תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים
|דלקת כלי דם מוחיים ראשונית
|-
|מהלך קליני
|הופעה חדה ובהמשך מהלך חד-שלבי, בדרך-כלל ללא תסמינים חדשים לאחר ארבעה שבועות
|הופעה פחות חדה. כאב הראש בדרך כלל אינו מסוג "רעם" אלא כאב ראש תת-חריף או מתקדם בהדרגתיות (פרוגרסיבי), המלווה בחסרים חולפים, ולבסוף, באוטמים מוחיים מרובים
|-
|מצבים נלווים
|התחלה במשכב הלידה או לאחר חשיפה לחומרים משנים קוטר כלי דם, תומכת באבחנה זו
|אין
|-
|MRI
|בדרך כלל תקין (70% מהמקרים)
|במרבית המקרים פתולוגי (90% מהמקרים)
|-
|נוזל שדרה
|תקין (80%-{{כ}}40 מהמקרים) או מדגים ערכים החורגים במידה קלה מהתקין
|במרבית המקרים (95%) חורג מהתקין בצורה ניכרת ומדגים תגובה דלקתית
|-
|צנתור מוח
|תמיד פתולוגי (100% מהמקרים)
|לעיתים קרובות תקין (עד 60% מהמקרים)
|}

== טיפול ==

טיפול תסמיני כולל משככי כאבים (לעיתים אף [[Morphine]]), נוגדי פרכוסים (במידת הצורך), ניטור [[לחץ דם]] ואשפוז ביחידה לטפול נמרץ במקרים הקשים.
בהיעדר מחקר אקראי, טיפול אמפירי מבוסס על [[Nimotop]]{{כ}} (Nimodipine) לאחר הדגמת התמונה הטיפוסית בדימות כלי דם {{הערה|שם=הערה2}}. ניתן טיפול תוך-ורידי למשך מספר ימים (במינון זהה למינון הניתן בדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת, 2-{{כ}}1 מיליגרם/קילוגרם/ שעה) או טיפול פומי במינון 60 מיליגרם מדי 8-{{כ}}4 שעות למשך 12-{{כ}}4 שבועות. Nimotop מפחית את כאבי הראש מסוג "רעם" תוך 48 שעות, אך לא ברורה מידת ההשפעה של הטיפול על תסמינים אחרים ועל הסיבוכים האפשריים של התסמונת (ייתכן כי לטיפול אין כל השפעה על הסיבוכים האיסכמיים והדימומיים).
יש להימנע ממתן Nimotop במטופלים עם לחץ דם נמוך או במטופלים הסובלים מדיסקציה נלווית עם כשל המודינמי.
במקרים חמורים בהם עווית כלי הדם עקשנית ואינה חולפת, ניתן להתערב בגישה תוך-כלית (Endovascular) עורקית על-ידי הזרקה בררנית של Nimotop לעורקים המעורבים, ואף לבצע צנתור בעזרת בלון, בדומה לטיפול שמבוצע בדימום תת-עכבישי לאחר פקיעת מפרצת.
לא מומלץ לתת סטרואידים.

== פרוגנוזה ==

הפרוגנוזה הסופית נקבעת על-בסיס הופעה ודרגת החומרה של אירוע מוח, המופיע ב- 9%-{{כ}}6 מהחולים בסדרות חולים פרוספקטיביות {{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7}}. דווח על מספר מקרים קטלניים, בעיקר לאחר לידה {{הערה|שם=הערה9|Williams TL, Lukovits TG, Harris BT, et al., Arch Gynecol Obstet, 2007; 275,67}}. כמו כן, דווח על הישנות תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים, אך בהיעדר מחקרי מעקב ארוכי-טווח, שיעור ההישנות אינו ידוע. בסדרת החולים הצרפתית (הסדרה הגדולה ביותר שפורסמה עד כה) נערך מעקב במשך ממוצע של 3.2 שנים (טווח של 62-{{כ}}26 חודשים), ועד כה לא נצפתה כל הישנות המבוססת על-ידי בדיקת דימות כלי דם {{הערה|שם=הערה3}}.

== דגלים אדומים ==

== ביבליוגרפיה ==
<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

== קישורים חיצוניים ==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/dec_12.pdf תסמונת התכווצות הפיכה של כלי הדם המוחיים]

{{ייחוס|ד"ר גיא רפאלי, המחלקה לנוירולוגיה, היחידה לנוירו-רדיולוגיה פולשנית, ביייח בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח-תקוה, וד"ר יונתן שטרייפלר, מנהל היחידה לנוירולוגיה, בייח השרון, ומנהל מערך הטיפול בשבץ מוח, מרכז רפואי רבין, פתח-תקוה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12'''</center>

[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-13T12:32:12Z

חן עמימי: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
'''הידרוצפלוס תקין-לחץ''' (NPH {{כ}},Normal Pressure Hydrocephalus) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד כה, ונותרה תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], [[דמם תוך מוחי]], [[חבלות ראש|טראומה מוחית]] ועוד).

==אפידמיולוגיה==

טרם התקבל מידע מהימן ומספק אודות שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ-5% מכלל המקרים של [[שיטיון|דמנציה]], אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ובהידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF,{{כ}} Cerebrospinal fluid) המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור CSF. קצב ייצור ה-CSF על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ו[[מחלת אלצהיימר]]. באופן תקין, ה-CSF מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים להסביר באופן חלקי את הירידה בייצור CSF. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור CSF) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת CSF הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של CSF מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת ה-CSF דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ל[[יתר לחץ דם]]. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת CSF. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל [[מחלת פרקינסון]] מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, [[שבץ מוח]] בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH, ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים (מ"ל) של CSF וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9%), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9%), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4%), שלב הדריכה (ירד ב-8.9%) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד התנועתי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות - עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדלף חדרי-צפקי.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, ל[[הגדלה שפירה של הערמונית]] וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות לב וכלי דם ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים — לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעתים גם ב[[אי נקיטת שתן|אי-נקיטה]]. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳ארי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דלף חדרי-צפקי בחולי NPH ומצאו שיפור של 84% בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80% שיפור לאחר שבע שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה בדמנציה גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (MMSE {{כ}},Minimental test) בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דלף חדרי-צפקי נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8%) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של פוג'ארי מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדלף חדרי-צפקי לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה בשלוש נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84% מהמטופלים לאחר שלוש שנים וב-86% מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר שבע שנים {{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50% מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדלף חדרי-צפקי.

לאחרונה נחקר המתאר של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3%) ולאחריה [[חרדה]] (25%). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3% לעומת 73.4%). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית {{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דלף חדרי-צפקי. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף {{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים [[יתר לחץ תוך-גולגולתי|עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי]] מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים. אחד המדדים לגודל החדרים הוא Evans index, היחס בין רוחב הקרניים המצחיות לרוחבו המירבי של המוח. בהידרוצפלוס כרוני מדד זה יהיה גדול מ-0.3 (תמונה מספר 1). מדדים הדמייתיים נוספים הם הרחבת הקרניים הרקתיות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויים באות הזרימה בתעלה (Aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2), בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים קמירות גבוהה והרחבה של התעלה על שם סילוויוס, בנוסף להרחבה קלה-בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת ניקור מותני: הליך אבחנתי פשוט יחסית שבו מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ההליכה, איכותה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ניקור מותני ולאחריו עם ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה בכמות של 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית {{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. CT מוח של נבדק עם חשד ל-NPH. {{ש}}Evans index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המוח. הרחבת חדרים נחשבת Evans index בגודל 0.3 או יותר. במקרה לעיל Evans index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. MRI מוח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH. {{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1: בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|'''עקרון'''
|'''פעולה'''
|'''פרטי השיטה'''
|'''מדדים'''
|'''אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דלף חדרי-צפקי'''
|-
|rowspan="2"|'''ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה'''
|ניקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות לאחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר נצפה שיפור בבדיקה, קיים סיכוי גבוה לשיפור עם דלף חדרי-צפקי
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך (Continuous drainage)
|ניקוז נוזל מוח ושדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|מעט אמין יותר מהניקור. סיכוי גבוה יותר לסיבוכים ([[דלקת קרום המוח]])
|-
|'''ניטור לחץ תוך-גולגולתי'''
|שימוש במתמר תוך-גולגולתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים (Lundberg B waves)
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא ערך ניבוי חיובי לניתוחי דלף חדרי-צפקי
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|'''דינמיקה של נוזל מוח ושדרה'''
|הזלפת נוזלים לתוך השק התקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמלית, רינגר לקטט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי. {{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|תנגודת גבוהה במבחני תנגודת CSF מנבאת שיפור לאחר התקנת דלף חדרי-צפקי
|רגישות גבוהה יותר (100%-57%) מאשר בניקור מותני וערך ניבוי חיובי דומה {{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|'''ציסטרנוגרפיה'''
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה המותנית וצפייה בפיזורו בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לחזרה (Reflux) חדרית מלווה בתצרוכת קליפתית נמוכה
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי שיפור לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|'''דימות מבני'''
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans index
*היעדר עדות לחסימה של זרימת CSF
*הגדלת קרניים רקתיות של החדרים הצדדיים שלא כתוצאה מניוון היפוקמפלי
*זוית כפיס המוח (Callosal angle){{כ}} > 40°
*שינוי בתוכן המים במוח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנה סבירה של NPH אידיופתי
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של התעלה או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות תפקודי
|נפח פעימה (Stroke volume) — מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך התעלה בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר-ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחת הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל מעל 40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של שלושה חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דיווח על דחיפות או על תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה בשני תפקודים קוגניטיביים לפחות, כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלוונטית.
*לחץ פתיחה של CSF בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3<Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים רקתיות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים בגיל מתחת 40.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות משלושה חודשים.
*לחץ פתיחה של CSF אינו תקין או שאינו נמדד.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*עדות הדמייתית לניוון מוחי בדרגה חמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת החדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר קיים ממצא של בצקת דיסקות, הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, היעדר הגדלת חדרים בהדמיה או הסתמנות קלינית לוקה בחסר לפי הטריאדה של חאכים {{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות אלו, הציעו ברגסניידר ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן באופן סביר או אפשרי עם NPH יזדקק להתקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש האם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית שעשויה להשתפר ויכולת לעמוד בניתוח בהרדמה כללית {{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין בנמצא טיפול תרופתי יעיל ב-NPH. הטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי. למרות שטיפול זה מקובל מזה שנים רבות, במאגר המידע של קוכריין ב-2002 לא נמצאו עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז CSF מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדלף חדרי-צפקי מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של CSF או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי-צפקי===

הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בדרך כלל באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת-עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה, וזאת למניעת ניקוז-יתר או תת-ניקוז העלולים לפגוע ביעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו [[אוטם שריר הלב]]) ו[[דימום מוחי חריף]]. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופתי, שכיחותו של דימום מוחי הייתה כ-3%, אך נטען כי קיימת תת-הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19%-0% בסדרות שונות), [[פרכוסים]] (8%-0%), דמם או קולקציה תת-קשתית (53%-0%) ותפקוד לא תקין של הדלף. האחרון, שמתרחש ב-30%-0% מהמקרים, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, תת-ניקוז של המערכת או חסימה שלה {{הערה|שם=הערה11|}}{{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים בעבודה זו היה 19.7%. הפרעה בתפקוד מערכת הדלף החדרי-צפקי נמצאה בשלושה חולים (1.3%), זיהום ב-6.4% ותפליט תת-קשתי ב-15%. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9% בקבוצת ה-NPH האידיופתי וב-69.8% בקבוצת ה-NPH השניוני {{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'ארי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופתי שעברו ניתוח להכנסת דלף חדרי-צפקי, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של רלקין ועמיתיו לאבחנה סבירה של NPH. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור במידה קבועה בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, מתן שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן בעיקר בקשיי ההליכה. ב-55% מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים בכזו עם שסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87% מהמטופלים. 52% מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם בוצעו עם הטייה אדרית או הטייה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74%. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מאובחני NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד שבע שנים. במחקר זה לא נמצאו מדדי ניבוי מובהקים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח. שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף {{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את שיעור הסיבוכים בין דלף חדרי-צפקי עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית ה-CSF בעקבות ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50% מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה16}}.

במקרים בהם הסתמנות המחלה מתחילה עם הפרעת הליכה בולטת, ומשך ההסתמנות קצר (פחות מששה חודשים), הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף עולה. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת CSF (בניקור או בניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף, אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף. לעומת זאת, בחולים עם דמנציה כהסתמנות ראשונית ו/או עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או דמנציה שנמשכת מעל שנתיים, הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף נמוך יותר. גם חולים המתייצגים ללא הפרעת הליכה וכאלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן וניוון משמעותי הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים תנועתיים, קוגניטיביים ושל הסוגרים, אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק על ידי טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-13T12:31:38Z

חן עמימי: /* אבחנה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
'''הידרוצפלוס תקין-לחץ''' (NPH {{כ}},Normal Pressure Hydrocephalus) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד כה, ונותרה תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], [[דמם תוך מוחי]], [[חבלות ראש|טראומה מוחית]] ועוד).

==אפידמיולוגיה==

טרם התקבל מידע מהימן ומספק אודות שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ-5% מכלל המקרים של [[שיטיון|דמנציה]], אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ובהידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF,{{כ}} Cerebrospinal fluid) המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור CSF. קצב ייצור ה-CSF על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ו[[מחלת אלצהיימר]]. באופן תקין, ה-CSF מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים להסביר באופן חלקי את הירידה בייצור CSF. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור CSF) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת CSF הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של CSF מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת ה-CSF דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ל[[יתר לחץ דם]]. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת CSF. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל [[מחלת פרקינסון]] מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, [[שבץ מוח]] בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH, ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים (מ"ל) של CSF וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9%), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9%), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4%), שלב הדריכה (ירד ב-8.9%) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד התנועתי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות - עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדלף חדרי-צפקי.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, ל[[הגדלה שפירה של הערמונית]] וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות לב וכלי דם ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים — לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעתים גם ב[[אי נקיטת שתן|אי-נקיטה]]. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳ארי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דלף חדרי-צפקי בחולי NPH ומצאו שיפור של 84% בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80% שיפור לאחר שבע שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה בדמנציה גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (MMSE {{כ}},Minimental test) בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דלף חדרי-צפקי נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8%) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של פוג'ארי מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדלף חדרי-צפקי לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה בשלוש נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84% מהמטופלים לאחר שלוש שנים וב-86% מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר שבע שנים {{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50% מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדלף חדרי-צפקי.

לאחרונה נחקר המתאר של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3%) ולאחריה [[חרדה]] (25%). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3% לעומת 73.4%). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית {{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דלף חדרי-צפקי. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף {{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים [[יתר לחץ תוך-גולגולתי|עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי]] מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים. אחד המדדים לגודל החדרים הוא Evans index, היחס בין רוחב הקרניים המצחיות לרוחבו המירבי של המוח. בהידרוצפלוס כרוני מדד זה יהיה גדול מ-0.3 (תמונה מספר 1). מדדים הדמייתיים נוספים הם הרחבת הקרניים הרקתיות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויים באות הזרימה בתעלה (Aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2), בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים קמירות גבוהה והרחבה של התעלה על שם סילוויוס, בנוסף להרחבה קלה-בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת ניקור מותני: הליך אבחנתי פשוט יחסית שבו מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ההליכה, איכותה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ניקור מותני ולאחריו עם ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה בכמות של 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית {{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. CT מוח של נבדק עם חשד ל-NPH. {{ש}}Evans index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המוח. הרחבת חדרים נחשבת Evans index בגודל 0.3 או יותר. במקרה לעיל Evans index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. MRI מוח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH. {{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1: בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|'''עקרון'''
|'''פעולה'''
|'''פרטי השיטה'''
|'''מדדים'''
|'''אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דלף חדרי-צפקי'''
|-
|rowspan="2"|'''ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה'''
|ניקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות לאחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר נצפה שיפור בבדיקה, קיים סיכוי גבוה לשיפור עם דלף חדרי-צפקי
|-
|'''ניקוז חיצוני מתמשך (Continuous drainage)'''
|ניקוז נוזל מוח ושדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|מעט אמין יותר מהניקור. סיכוי גבוה יותר לסיבוכים ([[דלקת קרום המוח]])
|-
|'''ניטור לחץ תוך-גולגולתי'''
|שימוש במתמר תוך-גולגולתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים (Lundberg B waves)
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא ערך ניבוי חיובי לניתוחי דלף חדרי-צפקי
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|'''דינמיקה של נוזל מוח ושדרה'''
|הזלפת נוזלים לתוך השק התקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמלית, רינגר לקטט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי. {{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|תנגודת גבוהה במבחני תנגודת CSF מנבאת שיפור לאחר התקנת דלף חדרי-צפקי
|רגישות גבוהה יותר (100%-57%) מאשר בניקור מותני וערך ניבוי חיובי דומה {{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|'''ציסטרנוגרפיה'''
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה המותנית וצפייה בפיזורו בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לחזרה (Reflux) חדרית מלווה בתצרוכת קליפתית נמוכה
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי שיפור לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|'''דימות מבני'''
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans index
*היעדר עדות לחסימה של זרימת CSF
*הגדלת קרניים רקתיות של החדרים הצדדיים שלא כתוצאה מניוון היפוקמפלי
*זוית כפיס המוח (Callosal angle){{כ}} > 40°
*שינוי בתוכן המים במוח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנה סבירה של NPH אידיופתי
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של התעלה או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות תפקודי
|נפח פעימה (Stroke volume) — מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך התעלה בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר-ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחת הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל מעל 40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של שלושה חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דיווח על דחיפות או על תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה בשני תפקודים קוגניטיביים לפחות, כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלוונטית.
*לחץ פתיחה של CSF בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3<Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים רקתיות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים בגיל מתחת 40.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות משלושה חודשים.
*לחץ פתיחה של CSF אינו תקין או שאינו נמדד.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*עדות הדמייתית לניוון מוחי בדרגה חמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת החדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר קיים ממצא של בצקת דיסקות, הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, היעדר הגדלת חדרים בהדמיה או הסתמנות קלינית לוקה בחסר לפי הטריאדה של חאכים {{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות אלו, הציעו ברגסניידר ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן באופן סביר או אפשרי עם NPH יזדקק להתקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש האם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית שעשויה להשתפר ויכולת לעמוד בניתוח בהרדמה כללית {{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין בנמצא טיפול תרופתי יעיל ב-NPH. הטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי. למרות שטיפול זה מקובל מזה שנים רבות, במאגר המידע של קוכריין ב-2002 לא נמצאו עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז CSF מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדלף חדרי-צפקי מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של CSF או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי-צפקי===

הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בדרך כלל באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת-עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה, וזאת למניעת ניקוז-יתר או תת-ניקוז העלולים לפגוע ביעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו [[אוטם שריר הלב]]) ו[[דימום מוחי חריף]]. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופתי, שכיחותו של דימום מוחי הייתה כ-3%, אך נטען כי קיימת תת-הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19%-0% בסדרות שונות), [[פרכוסים]] (8%-0%), דמם או קולקציה תת-קשתית (53%-0%) ותפקוד לא תקין של הדלף. האחרון, שמתרחש ב-30%-0% מהמקרים, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, תת-ניקוז של המערכת או חסימה שלה {{הערה|שם=הערה11|}}{{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים בעבודה זו היה 19.7%. הפרעה בתפקוד מערכת הדלף החדרי-צפקי נמצאה בשלושה חולים (1.3%), זיהום ב-6.4% ותפליט תת-קשתי ב-15%. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9% בקבוצת ה-NPH האידיופתי וב-69.8% בקבוצת ה-NPH השניוני {{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'ארי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופתי שעברו ניתוח להכנסת דלף חדרי-צפקי, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של רלקין ועמיתיו לאבחנה סבירה של NPH. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור במידה קבועה בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, מתן שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן בעיקר בקשיי ההליכה. ב-55% מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים בכזו עם שסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87% מהמטופלים. 52% מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם בוצעו עם הטייה אדרית או הטייה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74%. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מאובחני NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד שבע שנים. במחקר זה לא נמצאו מדדי ניבוי מובהקים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח. שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף {{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את שיעור הסיבוכים בין דלף חדרי-צפקי עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית ה-CSF בעקבות ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50% מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה16}}.

במקרים בהם הסתמנות המחלה מתחילה עם הפרעת הליכה בולטת, ומשך ההסתמנות קצר (פחות מששה חודשים), הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף עולה. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת CSF (בניקור או בניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף, אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף. לעומת זאת, בחולים עם דמנציה כהסתמנות ראשונית ו/או עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או דמנציה שנמשכת מעל שנתיים, הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף נמוך יותר. גם חולים המתייצגים ללא הפרעת הליכה וכאלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן וניוון משמעותי הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים תנועתיים, קוגניטיביים ושל הסוגרים, אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק על ידי טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-13T12:26:11Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
'''הידרוצפלוס תקין-לחץ''' (NPH {{כ}},Normal Pressure Hydrocephalus) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד כה, ונותרה תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], [[דמם תוך מוחי]], [[חבלות ראש|טראומה מוחית]] ועוד).

==אפידמיולוגיה==

טרם התקבל מידע מהימן ומספק אודות שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ-5% מכלל המקרים של [[שיטיון|דמנציה]], אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ובהידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF,{{כ}} Cerebrospinal fluid) המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור CSF. קצב ייצור ה-CSF על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ו[[מחלת אלצהיימר]]. באופן תקין, ה-CSF מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים להסביר באופן חלקי את הירידה בייצור CSF. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור CSF) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת CSF הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של CSF מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת ה-CSF דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ל[[יתר לחץ דם]]. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת CSF. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל [[מחלת פרקינסון]] מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, [[שבץ מוח]] בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH, ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים (מ"ל) של CSF וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9%), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9%), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4%), שלב הדריכה (ירד ב-8.9%) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד התנועתי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות - עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדלף חדרי-צפקי.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, ל[[הגדלה שפירה של הערמונית]] וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות לב וכלי דם ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים — לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעתים גם ב[[אי נקיטת שתן|אי-נקיטה]]. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳ארי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דלף חדרי-צפקי בחולי NPH ומצאו שיפור של 84% בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80% שיפור לאחר שבע שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה בדמנציה גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (MMSE {{כ}},Minimental test) בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דלף חדרי-צפקי נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8%) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של פוג'ארי מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדלף חדרי-צפקי לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה בשלוש נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84% מהמטופלים לאחר שלוש שנים וב-86% מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר שבע שנים {{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50% מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדלף חדרי-צפקי.

לאחרונה נחקר המתאר של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3%) ולאחריה [[חרדה]] (25%). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3% לעומת 73.4%). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית {{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דלף חדרי-צפקי. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף {{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים [[יתר לחץ תוך-גולגולתי|עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי]] מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים. אחד המדדים לגודל החדרים הוא Evans index, היחס בין רוחב הקרניים המצחיות לרוחבו המירבי של המוח. בהידרוצפלוס כרוני מדד זה יהיה גדול מ-0.3 (תמונה מספר 1). מדדים הדמייתיים נוספים הם הרחבת הקרניים הרקתיות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויים באות הזרימה בתעלה (Aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2), בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים קמירות גבוהה והרחבה של התעלה על שם סילוויוס, בנוסף להרחבה קלה-בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת ניקור מותני: הליך אבחנתי פשוט יחסית שבו מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ההליכה, איכותה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ניקור מותני ולאחריו עם ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה בכמות של 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית {{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. CT מוח של נבדק עם חשד ל-NPH. {{ש}}Evans index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המוח. הרחבת חדרים נחשבת Evans index בגודל 0.3 או יותר. במקרה לעיל Evans index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. MRI מוח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH. {{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דלף חדרי-צפקי
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה
|ניקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות לאחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר נצפה שיפור בבדיקה, קיים סיכוי גבוה לשיפור עם דלף חדרי-צפקי
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך (Continuous drainage)
|ניקוז נוזל מוח ושדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|מעט אמין יותר מהניקור. סיכוי גבוה יותר לסיבוכים ([[דלקת קרום המוח]])
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך-גולגולתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים (Lundberg B waves)
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא ערך ניבוי חיובי לניתוחי דלף חדרי-צפקי
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינמיקה של נוזל מוח ושדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק התקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמלית, רינגר לקטט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי. {{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|תנגודת גבוהה במבחני תנגודת CSF מנבאת שיפור לאחר התקנת דלף חדרי-צפקי
|רגישות גבוהה יותר (100%-57%) מאשר בניקור מותני וערך ניבוי חיובי דומה {{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה המותנית וצפייה בפיזורו בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לחזרה (Reflux) חדרית מלווה בתצרוכת קליפתית נמוכה
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי שיפור לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans index
*היעדר עדות לחסימה של זרימת CSF
*הגדלת קרניים רקתיות של החדרים הצדדיים שלא כתוצאה מניוון היפוקמפלי
*זוית כפיס המוח (Callosal angle){{כ}} > 40°
*שינוי בתוכן המים במוח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנה סבירה של NPH אידיופתי
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של התעלה או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות תפקודי
|נפח פעימה (Stroke volume) — מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך התעלה בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר-ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחת הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל מעל 40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של שלושה חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דיווח על דחיפות או על תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה בשני תפקודים קוגניטיביים לפחות, כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלוונטית.
*לחץ פתיחה של CSF בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3<Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים רקתיות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים בגיל מתחת 40.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות משלושה חודשים.
*לחץ פתיחה של CSF אינו תקין או שאינו נמדד.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*עדות הדמייתית לניוון מוחי בדרגה חמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת החדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר קיים ממצא של בצקת דיסקות, הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, היעדר הגדלת חדרים בהדמיה או הסתמנות קלינית לוקה בחסר לפי הטריאדה של חאכים {{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות אלו, הציעו ברגסניידר ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן באופן סביר או אפשרי עם NPH יזדקק להתקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש האם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית שעשויה להשתפר ויכולת לעמוד בניתוח בהרדמה כללית {{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין בנמצא טיפול תרופתי יעיל ב-NPH. הטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי. למרות שטיפול זה מקובל מזה שנים רבות, במאגר המידע של קוכריין ב-2002 לא נמצאו עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז CSF מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדלף חדרי-צפקי מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של CSF או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי-צפקי===

הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בדרך כלל באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת-עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה, וזאת למניעת ניקוז-יתר או תת-ניקוז העלולים לפגוע ביעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו [[אוטם שריר הלב]]) ו[[דימום מוחי חריף]]. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופתי, שכיחותו של דימום מוחי הייתה כ-3%, אך נטען כי קיימת תת-הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19%-0% בסדרות שונות), [[פרכוסים]] (8%-0%), דמם או קולקציה תת-קשתית (53%-0%) ותפקוד לא תקין של הדלף. האחרון, שמתרחש ב-30%-0% מהמקרים, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, תת-ניקוז של המערכת או חסימה שלה {{הערה|שם=הערה11|}}{{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים בעבודה זו היה 19.7%. הפרעה בתפקוד מערכת הדלף החדרי-צפקי נמצאה בשלושה חולים (1.3%), זיהום ב-6.4% ותפליט תת-קשתי ב-15%. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9% בקבוצת ה-NPH האידיופתי וב-69.8% בקבוצת ה-NPH השניוני {{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'ארי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופתי שעברו ניתוח להכנסת דלף חדרי-צפקי, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של רלקין ועמיתיו לאבחנה סבירה של NPH. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור במידה קבועה בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, מתן שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן בעיקר בקשיי ההליכה. ב-55% מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים בכזו עם שסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87% מהמטופלים. 52% מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם בוצעו עם הטייה אדרית או הטייה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74%. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מאובחני NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד שבע שנים. במחקר זה לא נמצאו מדדי ניבוי מובהקים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח. שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף {{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את שיעור הסיבוכים בין דלף חדרי-צפקי עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית ה-CSF בעקבות ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50% מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה16}}.

במקרים בהם הסתמנות המחלה מתחילה עם הפרעת הליכה בולטת, ומשך ההסתמנות קצר (פחות מששה חודשים), הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף עולה. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת CSF (בניקור או בניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף, אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף. לעומת זאת, בחולים עם דמנציה כהסתמנות ראשונית ו/או עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או דמנציה שנמשכת מעל שנתיים, הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף נמוך יותר. גם חולים המתייצגים ללא הפרעת הליכה וכאלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן וניוון משמעותי הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים תנועתיים, קוגניטיביים ושל הסוגרים, אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק על ידי טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-13T12:25:15Z

חן עמימי: /* ביבליוגרפיה */

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
'''הידרוצפלוס תקין-לחץ''' (NPH {{כ}},Normal Pressure Hydrocephalus) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד כה, ונותרה תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], [[דמם תוך מוחי]], [[חבלות ראש|טראומה מוחית]] ועוד).

==אפידמיולוגיה==

טרם התקבל מידע מהימן ומספק אודות שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ-5% מכלל המקרים של [[שיטיון|דמנציה]], אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ובהידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF,{{כ}} Cerebrospinal fluid) המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור CSF. קצב ייצור ה-CSF על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ו[[מחלת אלצהיימר]]. באופן תקין, ה-CSF מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים להסביר באופן חלקי את הירידה בייצור CSF. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור CSF) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת CSF הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של CSF מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת ה-CSF דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ל[[יתר לחץ דם]]. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת CSF. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל [[מחלת פרקינסון]] מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, [[שבץ מוח]] בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH, ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים (מ"ל) של CSF וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9%), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9%), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4%), שלב הדריכה (ירד ב-8.9%) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד התנועתי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות - עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדלף חדרי-צפקי.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, ל[[הגדלה שפירה של הערמונית]] וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות לב וכלי דם ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים — לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעתים גם ב[[אי נקיטת שתן|אי-נקיטה]]. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳ארי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דלף חדרי-צפקי בחולי NPH ומצאו שיפור של 84% בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80% שיפור לאחר שבע שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה בדמנציה גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (MMSE {{כ}},Minimental test) בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דלף חדרי-צפקי נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8%) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של פוג'ארי מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדלף חדרי-צפקי לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה בשלוש נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84% מהמטופלים לאחר שלוש שנים וב-86% מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר שבע שנים {{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50% מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדלף חדרי-צפקי.

לאחרונה נחקר המתאר של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3%) ולאחריה [[חרדה]] (25%). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3% לעומת 73.4%). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית {{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דלף חדרי-צפקי. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף {{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים [[יתר לחץ תוך-גולגולתי|עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי]] מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים. אחד המדדים לגודל החדרים הוא Evans index, היחס בין רוחב הקרניים המצחיות לרוחבו המירבי של המוח. בהידרוצפלוס כרוני מדד זה יהיה גדול מ-0.3 (תמונה מספר 1). מדדים הדמייתיים נוספים הם הרחבת הקרניים הרקתיות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויים באות הזרימה בתעלה (Aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2), בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים קמירות גבוהה והרחבה של התעלה על שם סילוויוס, בנוסף להרחבה קלה-בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת ניקור מותני: הליך אבחנתי פשוט יחסית שבו מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ההליכה, איכותה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ניקור מותני ולאחריו עם ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה בכמות של 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית {{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. CT מוח של נבדק עם חשד ל-NPH. {{ש}}Evans index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המוח. הרחבת חדרים נחשבת Evans index בגודל 0.3 או יותר. במקרה לעיל Evans index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. MRI מוח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH. {{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דלף חדרי-צפקי
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה
|ניקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות לאחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר נצפה שיפור בבדיקה, קיים סיכוי גבוה לשיפור עם דלף חדרי-צפקי
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך (Continuous drainage)
|ניקוז נוזל מוח ושדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|מעט אמין יותר מהניקור. סיכוי גבוה יותר לסיבוכים ([[דלקת קרום המוח]])
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך-גולגולתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים (Lundberg B waves)
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא ערך ניבוי חיובי לניתוחי דלף חדרי-צפקי
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינמיקה של נוזל מוח ושדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק התקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמלית, רינגר לקטט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי. {{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|תנגודת גבוהה במבחני תנגודת CSF מנבאת שיפור לאחר התקנת דלף חדרי-צפקי
|רגישות גבוהה יותר (100%-57%) מאשר בניקור מותני וערך ניבוי חיובי דומה {{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה המותנית וצפייה בפיזורו בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לחזרה (Reflux) חדרית מלווה בתצרוכת קליפתית נמוכה
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי שיפור לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans index
*היעדר עדות לחסימה של זרימת CSF
*הגדלת קרניים רקתיות של החדרים הצדדיים שלא כתוצאה מניוון היפוקמפלי
*זוית כפיס המוח (Callosal angle){{כ}} > 40°
*שינוי בתוכן המים במוח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנה סבירה של NPH אידיופתי
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של התעלה או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות תפקודי
|נפח פעימה (Stroke volume) — מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך התעלה בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר-ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחת הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל מעל 40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של שלושה חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דיווח על דחיפות או על תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה בשני תפקודים קוגניטיביים לפחות, כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלוונטית.
*לחץ פתיחה של CSF בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3<Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים רקתיות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים בגיל מתחת 40.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות משלושה חודשים.
*לחץ פתיחה של CSF אינו תקין או שאינו נמדד.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*עדות הדמייתית לניוון מוחי בדרגה חמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת החדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר קיים ממצא של בצקת דיסקות, הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, היעדר הגדלת חדרים בהדמיה או הסתמנות קלינית לוקה בחסר לפי הטריאדה של חאכים {{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות אלו, הציעו ברגסניידר ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן באופן סביר או אפשרי עם NPH יזדקק להתקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש האם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית שעשויה להשתפר ויכולת לעמוד בניתוח בהרדמה כללית {{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין בנמצא טיפול תרופתי יעיל ב-NPH. הטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי. למרות שטיפול זה מקובל מזה שנים רבות, במאגר המידע של קוכריין ב-2002 לא נמצאו עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז CSF מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדלף חדרי-צפקי מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של CSF או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי-צפקי===

הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בדרך כלל באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת-עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה, וזאת למניעת ניקוז-יתר או תת-ניקוז העלולים לפגוע ביעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו [[אוטם שריר הלב]]) ו[[דימום מוחי חריף]]. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופתי, שכיחותו של דימום מוחי הייתה כ-3%, אך נטען כי קיימת תת-הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19%-0% בסדרות שונות), [[פרכוסים]] (8%-0%), דמם או קולקציה תת-קשתית (53%-0%) ותפקוד לא תקין של הדלף. האחרון, שמתרחש ב-30%-0% מהמקרים, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, תת-ניקוז של המערכת או חסימה שלה {{הערה|שם=הערה11|}}{{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים בעבודה זו היה 19.7%. הפרעה בתפקוד מערכת הדלף החדרי-צפקי נמצאה בשלושה חולים (1.3%), זיהום ב-6.4% ותפליט תת-קשתי ב-15%. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9% בקבוצת ה-NPH האידיופתי וב-69.8% בקבוצת ה-NPH השניוני {{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'ארי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופתי שעברו ניתוח להכנסת דלף חדרי-צפקי, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של רלקין ועמיתיו לאבחנה סבירה של NPH. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור במידה קבועה בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, מתן שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן בעיקר בקשיי ההליכה. ב-55% מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים בכזו עם שסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87% מהמטופלים. 52% מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם בוצעו עם הטייה אדרית או הטייה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74%. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מאובחני NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד שבע שנים. במחקר זה לא נמצאו מדדי ניבוי מובהקים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח. שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף {{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את שיעור הסיבוכים בין דלף חדרי-צפקי עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית ה-CSF בעקבות ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50% מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה16}}.

במקרים בהם הסתמנות המחלה מתחילה עם הפרעת הליכה בולטת, ומשך ההסתמנות קצר (פחות מששה חודשים), הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף עולה. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת CSF (בניקור או בניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף, אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף. לעומת זאת, בחולים עם דמנציה כהסתמנות ראשונית ו/או עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או דמנציה שנמשכת מעל שנתיים, הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף נמוך יותר. גם חולים המתייצגים ללא הפרעת הליכה וכאלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן וניוון משמעותי הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים תנועתיים, קוגניטיביים ושל הסוגרים, אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק על ידי טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-13T12:24:09Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
'''הידרוצפלוס תקין-לחץ''' (NPH {{כ}},Normal Pressure Hydrocephalus) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד כה, ונותרה תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], [[דמם תוך מוחי]], [[חבלות ראש|טראומה מוחית]] ועוד).

==אפידמיולוגיה==

טרם התקבל מידע מהימן ומספק אודות שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ-5% מכלל המקרים של [[שיטיון|דמנציה]], אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ובהידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה (CSF,{{כ}} Cerebrospinal fluid) המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור CSF. קצב ייצור ה-CSF על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ו[[מחלת אלצהיימר]]. באופן תקין, ה-CSF מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים להסביר באופן חלקי את הירידה בייצור CSF. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור CSF) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת CSF הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של CSF מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת ה-CSF דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ל[[יתר לחץ דם]]. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת CSF. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל [[מחלת פרקינסון]] מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, [[שבץ מוח]] בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}{{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH, ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים (מ"ל) של CSF וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9%), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9%), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4%), שלב הדריכה (ירד ב-8.9%) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד התנועתי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות - עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדלף חדרי-צפקי.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, ל[[הגדלה שפירה של הערמונית]] וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות לב וכלי דם ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים — לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעתים גם ב[[אי נקיטת שתן|אי-נקיטה]]. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳ארי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דלף חדרי-צפקי בחולי NPH ומצאו שיפור של 84% בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80% שיפור לאחר שבע שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה בדמנציה גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[מבחן קצר לאבחון מנטלי]] (MMSE {{כ}},Minimental test) בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דלף חדרי-צפקי נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8%) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של פוג'ארי מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדלף חדרי-צפקי לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה בשלוש נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84% מהמטופלים לאחר שלוש שנים וב-86% מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר שבע שנים {{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50% מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדלף חדרי-צפקי.

לאחרונה נחקר המתאר של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3%) ולאחריה [[חרדה]] (25%). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3% לעומת 73.4%). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית {{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דלף חדרי-צפקי. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף {{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים [[יתר לחץ תוך-גולגולתי|עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי]] מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים. אחד המדדים לגודל החדרים הוא Evans index, היחס בין רוחב הקרניים המצחיות לרוחבו המירבי של המוח. בהידרוצפלוס כרוני מדד זה יהיה גדול מ-0.3 (תמונה מספר 1). מדדים הדמייתיים נוספים הם הרחבת הקרניים הרקתיות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויים באות הזרימה בתעלה (Aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2), בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH {{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים קמירות גבוהה והרחבה של התעלה על שם סילוויוס, בנוסף להרחבה קלה-בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת ניקור מותני: הליך אבחנתי פשוט יחסית שבו מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ההליכה, איכותה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ניקור מותני ולאחריו עם ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה בכמות של 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית {{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. CT מוח של נבדק עם חשד ל-NPH. {{ש}}Evans index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המוח. הרחבת חדרים נחשבת Evans index בגודל 0.3 או יותר. במקרה לעיל Evans index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. MRI מוח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH. {{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דלף חדרי-צפקי
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל מוח ושדרה
|ניקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות לאחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר נצפה שיפור בבדיקה, קיים סיכוי גבוה לשיפור עם דלף חדרי-צפקי
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך (Continuous drainage)
|ניקוז נוזל מוח ושדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|מעט אמין יותר מהניקור. סיכוי גבוה יותר לסיבוכים ([[דלקת קרום המוח]])
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך-גולגולתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים (Lundberg B waves)
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא ערך ניבוי חיובי לניתוחי דלף חדרי-צפקי
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינמיקה של נוזל מוח ושדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק התקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמלית, רינגר לקטט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי. {{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|תנגודת גבוהה במבחני תנגודת CSF מנבאת שיפור לאחר התקנת דלף חדרי-צפקי
|רגישות גבוהה יותר (100%-57%) מאשר בניקור מותני וערך ניבוי חיובי דומה {{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה המותנית וצפייה בפיזורו בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לחזרה (Reflux) חדרית מלווה בתצרוכת קליפתית נמוכה
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי שיפור לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי {{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans index
*היעדר עדות לחסימה של זרימת CSF
*הגדלת קרניים רקתיות של החדרים הצדדיים שלא כתוצאה מניוון היפוקמפלי
*זוית כפיס המוח (Callosal angle){{כ}} > 40°
*שינוי בתוכן המים במוח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנה סבירה של NPH אידיופתי
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של התעלה או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות תפקודי
|נפח פעימה (Stroke volume) — מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך התעלה בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר-ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחת הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל מעל 40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של שלושה חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דיווח על דחיפות או על תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה בשני תפקודים קוגניטיביים לפחות, כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלוונטית.
*לחץ פתיחה של CSF בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3<Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים רקתיות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים בגיל מתחת 40.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות משלושה חודשים.
*לחץ פתיחה של CSF אינו תקין או שאינו נמדד.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*עדות הדמייתית לניוון מוחי בדרגה חמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת החדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר קיים ממצא של בצקת דיסקות, הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, היעדר הגדלת חדרים בהדמיה או הסתמנות קלינית לוקה בחסר לפי הטריאדה של חאכים {{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות אלו, הציעו ברגסניידר ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן באופן סביר או אפשרי עם NPH יזדקק להתקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש האם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית שעשויה להשתפר ויכולת לעמוד בניתוח בהרדמה כללית {{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין בנמצא טיפול תרופתי יעיל ב-NPH. הטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי. למרות שטיפול זה מקובל מזה שנים רבות, במאגר המידע של קוכריין ב-2002 לא נמצאו עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז CSF מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדלף חדרי-צפקי מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של CSF או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי-צפקי===

הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בדרך כלל באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת-עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה, וזאת למניעת ניקוז-יתר או תת-ניקוז העלולים לפגוע ביעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דלף חדרי-צפקי כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו [[אוטם שריר הלב]]) ו[[דימום מוחי חריף]]. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופתי, שכיחותו של דימום מוחי הייתה כ-3%, אך נטען כי קיימת תת-הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19%-0% בסדרות שונות), [[פרכוסים]] (8%-0%), דמם או קולקציה תת-קשתית (53%-0%) ותפקוד לא תקין של הדלף. האחרון, שמתרחש ב-30%-0% מהמקרים, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, תת-ניקוז של המערכת או חסימה שלה {{הערה|שם=הערה11|}}{{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים בעבודה זו היה 19.7%. הפרעה בתפקוד מערכת הדלף החדרי-צפקי נמצאה בשלושה חולים (1.3%), זיהום ב-6.4% ותפליט תת-קשתי ב-15%. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9% בקבוצת ה-NPH האידיופתי וב-69.8% בקבוצת ה-NPH השניוני {{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'ארי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופתי שעברו ניתוח להכנסת דלף חדרי-צפקי, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של רלקין ועמיתיו לאבחנה סבירה של NPH. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור במידה קבועה בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, מתן שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן בעיקר בקשיי ההליכה. ב-55% מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים בכזו עם שסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87% מהמטופלים. 52% מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם בוצעו עם הטייה אדרית או הטייה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74%. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מאובחני NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד שבע שנים. במחקר זה לא נמצאו מדדי ניבוי מובהקים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח. שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף {{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את שיעור הסיבוכים בין דלף חדרי-צפקי עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית ה-CSF בעקבות ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50% מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח {{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה16}}.

במקרים בהם הסתמנות המחלה מתחילה עם הפרעת הליכה בולטת, ומשך ההסתמנות קצר (פחות מששה חודשים), הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף עולה. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת CSF (בניקור או בניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף, אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף. לעומת זאת, בחולים עם דמנציה כהסתמנות ראשונית ו/או עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או דמנציה שנמשכת מעל שנתיים, הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף נמוך יותר. גם חולים המתייצגים ללא הפרעת הליכה וכאלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן וניוון משמעותי הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים תנועתיים, קוגניטיביים ושל הסוגרים, אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק על ידי טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

רשימת מקורות שמורה במערכת

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-08T21:17:59Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
הידרוצפלוס תקין-לחץ (Normal Pressure Hydrocephalus, NPH) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד עצם היום הזה ואנו נותרים עם תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis),
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], דמם תוך מוחי, טראומה מוחית ועוד).

==אפידמיולוגיה==

נכון לפברואר 2015, אין מספיק מידע מהימן על שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל להתייחס לשכיחות NPH כ- "5% מכלל המקרים של דמנציה", אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה, שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמה לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה על שם סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ואת ההידרו-דינמיקה של נוזל המוח והשדרה המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה. קצב ייצור נוזל המוח והשדרה על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ומחלת אלצהיימר. באופן תקין נוזל המוח והשדרה מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים לסביר באופן חלקי את הירידה בייצור נוזל המוח והשדרה. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור, ישנן עדויות להפרעה בספיגת נוזל המוח והשדרה הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של נוזל המוח והשדרה מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירו-פרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט {{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת נוזל השדרה דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ליתר לחץ דם. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת נוזל השדרה. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (דח"צ, Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל מחלת פרקינסון מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, שבץ מוח בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}} {{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדח"צ {{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב- NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה על ידי שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" (Freezing) תוך כדי ההליכה. רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה- NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מילי-ליטרים נוזל המוח והשדרה וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב- 23.9 אחוז), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9 אחוז), שלב התמיכה על ידי שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4 אחוז), שלב הדריכה (ירד ב-8.9 אחוז) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל {{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב- NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן על ידי בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד המוטורי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH על ידי הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, בשטח טלטול הגוף ובהסטה הסגיטלית {{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות -עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" (Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדח"צ.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית {{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, להגדלה שפירה של הערמונית וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות קרדיו-וסקולריות ותרופות המשפיעות על מערכת השתן, ובנשים - לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH, אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעיתים גם באי-נקיטה. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית {{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳רי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דח"צ בחולי NPH ומצאו שיפור של 84 אחוז בתסמינים האורינריים לאחר כשלוש שנים מהטיפול, וכ-80 אחוז שיפור לאחר 7 שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו {{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה ב[[שטיון|דמנציה]] גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס, שתוארו לעיל.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[MMSE]] בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר, הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי {{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו על ידי דח"צ נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8 אחוז) ברוב המבחנים בהם היו ליקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה {{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של Pujari מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדח"צ לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH על ידי שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה ב-3 נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן על ידי שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו על ידי המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84 אחוז מהמטופלים לאחר 3 שנים וב-86 אחוז מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר 7 שנים{{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50 אחוז מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדח"צ.

לאחרונה נחקר הפרופיל של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3 אחוז) ולאחריה חרדה (25 אחוז). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3 אחוז לעומת 73.4 אחוז). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית{{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דח"צ. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף{{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים באמצעות Evans Index, שהוא היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המירבי של המח >0.3 (תמונה מספר 1), הרחבת קרניים טמפורליות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויי אות זרימה באקוודוקט (aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2) בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים: קמירות גבוהה והרחבה של האקוודוקט ע"ש סילוויוס בנוסף להרחבה קלה - בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת דיקור מותני: פרוצדורה אבחנתית פשוטה יחסית שבה מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ואיכות הליכה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ואחרי דיקור מותני עם ניקוז חיצוני של נוזל שדרה בכמות של בין 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. טומוגרפיה ממחושבת של נבדק עם חשד ל-NPH{{ש}}Evans Index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המח. הרחבת חדרים נחשבת Evans Index בגודל 0.3 או יותר במקרה לעיל Evans Index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. תהודה מגנטית למח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH{{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דח"צ
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל שדרה
|דיקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות אחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר יש שיפור בבדיקה, יש סיכוי טוב לשיפור עם דח"צ
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך continuous drainage
|ניקוז נוזל שדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|כנ"ל
|מעט יותר אמין מהדיקור. יש יותר סכנה לסיבוכים (מנינגיטיס)
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך גלגלתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים Lundberg B waves
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא גורם ניבוי חיובי לניתוחי דח"צ
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דח"צ{{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינאמיקה של נוזל שדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק הטקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמאלי, רינגר לקטאט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי{{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|התנגדות גבוהה במבחני CSF resistance מנבאת שיפור לאחר התקנת דח"צ
|ישנה רגישות גבוהה יותר (100-57 אחוז), בהשוואה לדיקור מותני וערך ניבוי חיובי (ppv) דומה לו{{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה הלומבלית וצפיה אחר הפיזור שלה בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לרפלוקס חדרי מלווה ב-uptake קליפתי (קורטיקלי) נמוך
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי הצלחה לאחר הכנסת דח"צ{{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans Index
*היעדר עדות לחסימה של נוזל השדרה
*הגדלת קרניים טמפורליות של החדרים הלטרלים לא כתוצאה מאטרופיה היפוקמפלית
*זוית קאלוסלית>40°
*שינוי בתוכן המים ובמח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנת NPH אידיופאתי סביר
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של האקוודוקט או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות פונקציונאלי
|stroke volume - נפח פעימה מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך האקוודוקט בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחה של הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל >40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של 3 חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דווח על דחיפות או תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה ב-2 תפקודים קוגניטיביים לפחות כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלבנטית.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3< Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים טמפורליות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים צעירים מ-40 שנים.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות מ-3 חודשים.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה אינו תקין או שלא בוצעה בדיקה.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*בהדמיה יש עדות לאטרופיה מוחית החמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת חדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר יש ממצא של בצקת דיסקות, או הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, ללא הגדלת חדרים בהדמיה או שההסתמנות הקלינית לפי הטריאדה של חאכים לוקה בחסר{{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות הללו, הציעו Bergsneider ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן עם NPH 'סביר' או 'אפשרי' צריך לעבור התקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש אם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית (ולא זניחה) שעשויה להשתפר ושיהיה מסוגל לעמוד בניתוח בהרדמה כללית{{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין טיפול תרופתי יעיל ב-NPH והטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי (דח"צ). למרות הטיפול המקובל מזה שנים רבות, לא הצליחו במאגר המידע של Cochrane ב-2002 לאסוף עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז נוזל שדרה מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדח"צ מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של נוזל השדרה או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי צפקי===

הניתוח להתקנת דח"צ (דלף חדרי צפקי; Ventriculoperitoneal shunt) הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בד"כ באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה - למניעת ניקוז יתר, או תת ניקוז העלול לגרום להקטנת יעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דח"צ כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו אוטם שריר הלב) ודימום מוחי חריף. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופאתי, שכיחותו של סיבוך זה הייתה כ-3 אחוזים, אך נטען כי קיימת תת הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19-0 אחוז בסדרות שונות), פרכוסים (8-0 אחוזים), דמם/קולקציה תת-קשתית (53-0 אחוז) ותפקוד לא תקין של הדח"צ. האחרון שקורה ב-30-0 אחוז, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, או מצב של תת- ניקוז של המערכת או חסימה שלה{{הערה|שם=הערה11|}}, {{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים אצלם היה 19.7 אחוז. הפרעה בתפקוד מערכת הדח"צ נמצאה ב-3 חולים (1.3 אחוז), זיהום ב-6.4 אחוזים ותפליט תת-קשתי ב-15 אחוז. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9 אחוז בקבוצת NPH אידיופאתי וב-69.8 אחוז בקבוצת NPH שניוני{{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'רי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופאתי שעברו ניתוח להכנסת דח"צ, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של Relkin ועמיתיו ל-NPH 'סביר'. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור קבוע בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן ניכר בצורה הטובה ביותר בהליכה. ב-55 אחוז מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים שבהם הותקנה מערכת דח"צ, השתמשו בשסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87 אחוז מהמטופלים. 52 אחוז מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם היו עם הטיה פלויראלית או הטיה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74 אחוז. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מטופלי NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד 7 שנים.

לא נמצאו מדדי ניבוי משמעותיים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח במחקר הנ"ל.
שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף{{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את אחוז הסיבוכים בין דח"צ עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית נוזל השדרה בגלל ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50 אחוז מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה16}}.

מקרים בהם ההסתמנות מתחילה עם הפרעת הליכה, שהפרעת ההליכה היא הבולטת ושמשך ההסתמנות קצר (פחות מ-6 חודשים) מעלים את הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת נוזל שדרה (בדיקור או ניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף.

לעומת זאת בחולים עם דמנציה בפרזנטציה, דמנציה כהפרעה עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או זו שנמשכת מעל שנתיים הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף יותר נמוך. גם חולים ללא הפרעת הליכה ואלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן ואטרופיה משמעותית הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים מוטוריים, קוגניטיביים ושל הסוגרים אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק ע"י טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

רשימת מקורות שמורה במערכת

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-08T20:18:26Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
הידרוצפלוס תקין-לחץ (Normal Pressure Hydrocephalus, NPH) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד עצם היום הזה ואנו נותרים עם תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated/arrested congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis)
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני (אידיופתי):''' כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני:''' מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], דמם תוך מוחי, טראומה מוחית ועוד) .

==אפידמיולוגיה==

נכון לפברואר 2015, אין מספיק מידע מהימן על שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל לצטט את המספר "5% מכלל המקרים של דמנציה" אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמא לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה ע"ש סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ואת ההידרודינמיקה של נוזל המוח והשדרה המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה. קצב ייצור נוזל המוח והשדרה על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ומחלת אלצהיימר. ידוע שבאופן תקין נוזל המוח והשדרה מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים לסביר באופן חלקי את הירידה בייצור נוזל המוח והשדרה. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור ישנן עדויות להפרעה בספיגת נוזל המוח והשדרה הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של נוזל המוח והשדרה מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירופרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט{{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת נוזל השדרה דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ליתר לחץ דם. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת נוזל השדרה. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (דח"צ, Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל מחלת פרקינסון מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, שבץ מוח בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}} {{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדח"צ{{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה ע"י שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" תוך כדי ההליכה (Freezing). רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מ"ל נוזל המוח והשדרה וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9 אחוז), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9 אחוז), שלב התמיכה ע"י שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4 אחוז), שלב הדריכה (ירד ב-8.9 אחוז) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל{{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן ע"י בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד המוטורי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH ע"י הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area - SA) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, ב-SA ובהסטה הסגיטלית{{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות (עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" - Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדח"צ.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית{{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, להגדלה שפירה של הערמונית וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות קרדיו-וסקולריות ותרופות המשפיעות על מערכת השתן ובנשים - לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעיתים גם באי-נקיטה. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית{{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳רי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דח"צ בחולי NPH ומצאו שיפור של 84 אחוז בתסמינים האורינריים לאחר כ-3 שנים מהטיפול, וכ-80 אחוז שיפור לאחר 7 שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו{{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה ב[[שטיון|דמנציה]] גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס, שתוארו לעיל.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[MMSE]] בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו ע"י דח"צ נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8 אחוז) ברוב המבחנים בהם היו לקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של Pujari מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדח"צ לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH ע"י שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה ב-3 נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן ע"י שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו ע"י המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84 אחוז מהמטופלים לאחר 3 שנים וב-86 אחוז מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר 7 שנים{{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50 אחוז מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדח"צ.

לאחרונה נחקר הפרופיל של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3 אחוז) ולאחריה חרדה (25 אחוז). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3 אחוז לעומת 73.4 אחוז). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית{{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דח"צ. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף{{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים באמצעות Evans Index, שהוא היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המירבי של המח >0.3 (תמונה מספר 1), הרחבת קרניים טמפורליות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויי אות זרימה באקוודוקט (aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2) בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים: קמירות גבוהה והרחבה של האקוודוקט ע"ש סילוויוס בנוסף להרחבה קלה - בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת דיקור מותני: פרוצדורה אבחנתית פשוטה יחסית שבה מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ואיכות הליכה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ואחרי דיקור מותני עם ניקוז חיצוני של נוזל שדרה בכמות של בין 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. טומוגרפיה ממחושבת של נבדק עם חשד ל-NPH{{ש}}Evans Index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המח. הרחבת חדרים נחשבת Evans Index בגודל 0.3 או יותר במקרה לעיל Evans Index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. תהודה מגנטית למח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH{{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דח"צ
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל שדרה
|דיקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות אחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר יש שיפור בבדיקה, יש סיכוי טוב לשיפור עם דח"צ
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך continuous drainage
|ניקוז נוזל שדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|כנ"ל
|מעט יותר אמין מהדיקור. יש יותר סכנה לסיבוכים (מנינגיטיס)
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך גלגלתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים Lundberg B waves
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא גורם ניבוי חיובי לניתוחי דח"צ
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דח"צ{{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינאמיקה של נוזל שדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק הטקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמאלי, רינגר לקטאט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי{{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|התנגדות גבוהה במבחני CSF resistance מנבאת שיפור לאחר התקנת דח"צ
|ישנה רגישות גבוהה יותר (100-57 אחוז), בהשוואה לדיקור מותני וערך ניבוי חיובי (ppv) דומה לו{{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה הלומבלית וצפיה אחר הפיזור שלה בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לרפלוקס חדרי מלווה ב-uptake קליפתי (קורטיקלי) נמוך
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי הצלחה לאחר הכנסת דח"צ{{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans Index
*היעדר עדות לחסימה של נוזל השדרה
*הגדלת קרניים טמפורליות של החדרים הלטרלים לא כתוצאה מאטרופיה היפוקמפלית
*זוית קאלוסלית>40°
*שינוי בתוכן המים ובמח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנת NPH אידיופאתי סביר
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של האקוודוקט או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות פונקציונאלי
|stroke volume - נפח פעימה מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך האקוודוקט בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחה של הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל >40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של 3 חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דווח על דחיפות או תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה ב-2 תפקודים קוגניטיביים לפחות כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלבנטית.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3< Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים טמפורליות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים צעירים מ-40 שנים.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות מ-3 חודשים.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה אינו תקין או שלא בוצעה בדיקה.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*בהדמיה יש עדות לאטרופיה מוחית החמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת חדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר יש ממצא של בצקת דיסקות, או הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, ללא הגדלת חדרים בהדמיה או שההסתמנות הקלינית לפי הטריאדה של חאכים לוקה בחסר{{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות הללו, הציעו Bergsneider ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן עם NPH 'סביר' או 'אפשרי' צריך לעבור התקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש אם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית (ולא זניחה) שעשויה להשתפר ושיהיה מסוגל לעמוד בניתוח בהרדמה כללית{{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין טיפול תרופתי יעיל ב-NPH והטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי (דח"צ). למרות הטיפול המקובל מזה שנים רבות, לא הצליחו במאגר המידע של Cochrane ב-2002 לאסוף עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז נוזל שדרה מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדח"צ מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של נוזל השדרה או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי צפקי===

הניתוח להתקנת דח"צ (דלף חדרי צפקי; Ventriculoperitoneal shunt) הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בד"כ באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה - למניעת ניקוז יתר, או תת ניקוז העלול לגרום להקטנת יעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דח"צ כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו אוטם שריר הלב) ודימום מוחי חריף. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופאתי, שכיחותו של סיבוך זה הייתה כ-3 אחוזים, אך נטען כי קיימת תת הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19-0 אחוז בסדרות שונות), פרכוסים (8-0 אחוזים), דמם/קולקציה תת-קשתית (53-0 אחוז) ותפקוד לא תקין של הדח"צ. האחרון שקורה ב-30-0 אחוז, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, או מצב של תת- ניקוז של המערכת או חסימה שלה{{הערה|שם=הערה11|}}, {{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים אצלם היה 19.7 אחוז. הפרעה בתפקוד מערכת הדח"צ נמצאה ב-3 חולים (1.3 אחוז), זיהום ב-6.4 אחוזים ותפליט תת-קשתי ב-15 אחוז. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9 אחוז בקבוצת NPH אידיופאתי וב-69.8 אחוז בקבוצת NPH שניוני{{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'רי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופאתי שעברו ניתוח להכנסת דח"צ, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של Relkin ועמיתיו ל-NPH 'סביר'. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור קבוע בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן ניכר בצורה הטובה ביותר בהליכה. ב-55 אחוז מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים שבהם הותקנה מערכת דח"צ, השתמשו בשסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87 אחוז מהמטופלים. 52 אחוז מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם היו עם הטיה פלויראלית או הטיה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74 אחוז. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מטופלי NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד 7 שנים.

לא נמצאו מדדי ניבוי משמעותיים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח במחקר הנ"ל.
שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף{{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את אחוז הסיבוכים בין דח"צ עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית נוזל השדרה בגלל ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50 אחוז מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה16}}.

מקרים בהם ההסתמנות מתחילה עם הפרעת הליכה, שהפרעת ההליכה היא הבולטת ושמשך ההסתמנות קצר (פחות מ-6 חודשים) מעלים את הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת נוזל שדרה (בדיקור או ניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף.

לעומת זאת בחולים עם דמנציה בפרזנטציה, דמנציה כהפרעה עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או זו שנמשכת מעל שנתיים הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף יותר נמוך. גם חולים ללא הפרעת הליכה ואלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן ואטרופיה משמעותית הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים מוטוריים, קוגניטיביים ושל הסוגרים אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק ע"י טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

רשימת מקורות שמורה במערכת

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]

הידרוצפלוס נורמוטנסיבי - Normal pressure hydrocephalus

2015-03-08T19:46:24Z

חן עמימי:

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הידרוצפלוס תקין-לחץ
|שם לועזי= Normal pressure hydrocephalus
|שמות נוספים=NPH
|ICD-10={{ICD10|G|91|2|g|90}}
|ICD-9={{ICD9|331.9}}, {{ICD9|331.5}}
|MeSH=D006850
|יוצר הערך= ד"ר אחינועם סוחר, ד"ר גליה צרפתי, ד"ר זאב פלדמן, ד"ר שרון חסין (בר)
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[הידרוצפלוס]], [[שיטיון]]}}
הידרוצפלוס תקין-לחץ (Normal Pressure Hydrocephalus, NPH) הוא מצב רפואי המאופיין בטריאדה של הפרעת הליכה, ירידה קוגניטיבית והפרעה בשליטה על סוגר השתן, המלווה בלחץ תוך-גולגולתי תקין או נמוך. מאז שהוגדרה תסמונת NPH בשמה על ידי חאכים ואדאמס בשנת 1965, הועלו ספקות וחילוקי דעות באשר לפתוגנזה, הגדרת התמונה הקלינית ודרכי האבחון שלה. ספקות אלה טרם יושבו עד עצם היום הזה ואנו נותרים עם תמונה קלינית לא מאד מוגדרת, אך כזו שטומנת בחובה אפשרות טיפולית ממשית לחולה המבוגר שסובל מהתסמינים האופייניים.

הידרוצפלוס כרוני במבוגר, המוגדר לפי קריטריונים הדמייתיים שונים, כולל את המצבים הבאים:
'''הידרוצפלוס מולד שנעצר''' (Compensated (arrested) congenital hydrocephalus), '''היצרות תעלה של הגיל המבוגר''' (Adult-onset aqueductal stenosis)
וכן שני סוגים של NPH:
#'''NPH ראשוני''' (אידיופתי): כאשר לא ניתן לזהות גורם מקדים ידוע.
#'''NPH שניוני''': מקרים בהם יש סיבה ידועה שגרמה להתפתחותו (כגון סיפור קודם של [[דלקת קרומי המוח]], דמם תוך מוחי, טראומה מוחית ועוד) .

==אפידמיולוגיה==

נכון לפברואר 2015, אין מספיק מידע מהימן על שכיחות NPH. נתונים משבדיה מצביעים על היארעות הידרוצפלוס כרוני במבוגרים של 2.6 ל-100,000 לשנה ונתונים מנורבגיה מצביעים על שכיחות של 0.1% באנשים מגיל 60 ומעלה, שמכפילה את עצמה בכל עשור. מקובל לצטט את המספר "5% מכלל המקרים של דמנציה" אך נראה שמדובר בתת-הערכה של התופעה שכן רבים מחולי NPH אינם לוקים בדמנציה ומתייצגים כהפרעת הליכה בלבד.

==אטיולוגיה==

קיימות מספר תיאוריות בנוגע לפתוגנזה של NPH אך אף אחת לא מסבירה באופן מלא את התסמונת. הגדלת חדרי המוח אינה מספיקה, כשלעצמה, לגרום לתסמינים של NPH; דוגמא לכך היא אותם חולים עם הגדלת חדרים משנית למומים מולדים כמו היצרות התעלה ע"ש סילביוס, אשר אינם סובלים מכל ליקוי נוירולוגי.

הסבר להתפתחות של הידרוצפלוס כרוני תסמיני דורש להכיר את השינויים ברקמת המח ואת ההידרודינמיקה של נוזל המוח והשדרה המתרחשים בהקשר של תהליכי הזדקנות רגילה ובמחלות כלי-הדם של המוח. קיימות עדויות לירידה בביטויו של אקוופורין 1 (תעלת מים שמבוטאת על הקוטב האפיקלי של תאי האפיתל במקלעת הדמית ומווסתת את מעבר המים לחדרים) במצבים פתולוגיים בהם יש הפרעה בפרפוזיה המוחית. ירידה זו יכולה להוות מנגנון בקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה. קצב ייצור נוזל המוח והשדרה על ידי המקלעת הדמית יורד עם הגיל, ירידה הבולטת במיוחד במצבים כמו הידרוצפלוס כרוני ומחלת אלצהיימר. ידוע שבאופן תקין נוזל המוח והשדרה מופרש בכמות כמעט כפולה בלילה לעומת הייצור ביום; בקשישים, שינויים במחזור ערנות-שינה וכן הקטנת הפרפוזיה למקלעת הדמית יכולים לסביר באופן חלקי את הירידה בייצור נוזל המוח והשדרה. הסבר אפשרי נוסף לירידה זו הוא העלייה ברמות ואזופרסין (חלבון שמעורב בבקרה על ייצור נוזל המוח והשדרה) שמתרחשת עם הגיל.

בנוסף להפחתת הייצור ישנן עדויות להפרעה בספיגת נוזל המוח והשדרה הקשורה גם היא לשינויים של הגיל המבוגר: עיבוי (פיברוזיס) של הקרום העכבישי, שקיעה של עמילואיד מסוג בטא בקרומי המוח ועלייה בלחץ הוורידים הקורטיקליים.

קיימת סברה שירידה במחזור (Turnover) של נוזל המוח והשדרה מפריעה לפינוי חומרים שהצטברותם עלולה לגרום לנזק מוחי, כגון עמילואיד מסוג בטא. גם ריכוזים של חומרים בעלי תכונות נוגדות חמצון וחומרים נוירופרוטקטיביים אחרים שבקרתם ושינועם תלוי במקלעת הדמית נפגעים במוח המזדקן. בהידרוצפלוס כרוני קיים, ככל הנראה, תהליך מוקדם ומוגבר של הצטברות חומרים פתולוגיים במוח מחד גיסא, וירידה בחומרים המגנים מאידך גיסא, שתורמים במשותף לנזק המוחי שמביא לביטויים קליניים בכלל ולירידה הקוגניטיבית בפרט{{הערה|שם=הערה1|}}.

גם בהזדקנות וגם במצבי הידרוצפלוס יש ירידה בקצב ספיגת נוזל השדרה דרך הסיסים העכבישיים ויש יתר חשיבות למסלולים עקיפים כדוגמת ספיגה טראנס-אפנדימלית מחדרי המוח. הדבר קשור, כנראה, לשינויים ניווניים בכלי הדם במוח שקורים עם הגיל. ישנן עדויות מוצקות לקשר שבין הידרוצפלוס כרוני תסמיני ומחלות כלי הדם של המוח, ובפרט על זיקה חזקה ליתר לחץ דם. סתימה של עורקיקים מוחיים מביאה לסגירת הוורידים המנקזים, דבר התורם להפרעה בספיגת נוזל השדרה. בנוסף יש לציין כי חומרת השינויים האיסכמיים בחומר הלבן העמוק על-פי הדמיה, נמצאת ביחס הפוך לשיפור המתרחש לאחר הכנסת דלף חדרי-צפקי (דח"צ, Ventriculoperitoneal shunt).

==קליניקה==

קיום בו-זמני של ירידה קוגניטיבית, הפרעת הליכה וקושי בשליטה בסוגר השתן הוא שילוב קליני לא נדיר במחלות מוח של הגיל המבוגר, כמו למשל מחלת פרקינסון מתקדמת או מחלת כלי דם קטנים של המוח, אך חשוב להכיר את המאפיינים הספציפיים של התסמונת ולזהותם. יחד עם זאת, ראוי לציין ש-NPH יכול ללוות מחלות נוירולוגיות אחרות, כדוגמת מחלת אלצהיימר, שבץ מוח בעבר ועוד, וקיומן אינו שולל מראש את קיומו של מרכיב של NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}} {{הערה|שם=הערה3|}}.

===הפרעת הליכה===

הפרעת הליכה היא לרוב התסמין המוקדם ביותר אצל חולים עם NPH ותסמין זה יכול להופיע באופן מבודד. הפרעת ההליכה היא התסמין בעל הסיכוי הרב ביותר להשתפר לאחר טיפול בדח"צ{{הערה|שם=הערה3}}. ככל הנראה הבסיס להפרעה הוא פגיעה במסלולים קדם-תנועתיים (Premotor) ולא מעורבות של מסילות פירמידליות במוח, שעשויה לקרות בשלבים מאוחרים. הפרעת ההליכה עשויה להיות קשורה גם לפגיעות בגרעיני הבסיס, כולל החומר השחור (Substantia nigra).

סטולצה ועמיתיו אפיינו את הפרעת ההליכה ב-NPH בעזרת מדדים שנאספו מבדיקות במעבדת הליכה: בהשוואה להליכה של אנשים תואמי גיל בריאים, מהירות ההליכה בחולים עם NPH הייתה נמוכה יותר, אורך הצעדים היה קצר יותר, אורך שלב הדריכה בהליכה (Stance) ושלב התמיכה ע"י שתי רגליים היה ארוך יותר, ואצל מספר נבדקים נצפתה "קפיאה" תוך כדי ההליכה (Freezing). רוחב הצעד היה גדול יותר בקבוצת ה-NPH (הרחבת בסיס ההליכה) עם שינויים במנח וזוויות המפרקים של הרגליים, המתבטאים ברוטציה חיצונית של כף הרגל בזמן ההליכה. המחקר גם אפיין את דפוס השיפור במדדי ההליכה לאחר ניקור מותני והוצאה של 30 מ"ל נוזל המוח והשדרה וציין שיפור ניכר במדדים הבאים בלבד: מהירות ההליכה (עליה ב-23.9 אחוז), אורך הצעדים (עלייה ב-20.9 אחוז), שלב התמיכה ע"י שתי רגליים בהליכה (ירד ב-16.4 אחוז), שלב הדריכה (ירד ב-8.9 אחוז) ועלייה בשלב ההנפה (Swing). לא נמצאו הבדלים משמעותיים במדדי הליכה תלויי שיווי משקל (רוחב בסיס וזוויות כפות הרגליים) אחרי ניקוז הנוזל{{הערה|שם=הערה4|}}.

במחקר אחר שהתמקד בהפרעות שווי משקל ב-NPH, השוו החוקרים קבוצה של חולי NPH לעומת חולים עם פגיעה מוחית על רקע מחלת כלי דם קטנים של המוח (אנצפלופתיה תת-קליפתית טרשתית) ונבדקים בריאים. מדדי יציבה נבדקו ליד מיטת החולה וכן ע"י בדיקת FP {{כ}}(Force platform). החוקרים מצאו דמיון רב בדפוס ההפרעה בתפקוד המוטורי ובשיווי המשקל בין שתי קבוצות החולים, בשונה מהבריאים.

בבדיקת FP שיווי המשקל הלקוי אופיין בקבוצת ה-NPH ע"י הסטה גדולה יותר של מרכז הכובד במישור הפרונטלי, יחס סגיטלי/פרונטלי נמוך, שטח טלטול הגוף (Sway area - SA) גדול יותר, מהירות גבוהה לאחור והטיה קדמית של הגוף יחסית לנבדקים בריאים. לאחר ניקור מותני נראה שיפור בהטיית הגוף, ב-SA ובהסטה הסגיטלית{{הערה|שם=הערה5|}}. במקרים מסוימים חורגת הפרעת התנועה המלווה NPH מהפרעת הליכה וכוללת אף סימנים פרקינסוניים, בין היתר ברדיקינזיה, רעד, נוקשות (עם או ללא מרכיב דמוי "גלגל שיניים" - Cogwheel), ירידה בטלטול ידיים, הליכה מכופפת, פסטינציה, הטיה אחורנית (Retropulsion) ועוד. לעתים תסמינים אלה עשויים להגיב לטיפול דופמינרגי ולעתים לטיפול בדח"צ.

סימנים פירמידליים לעומת זאת אינם נפוצים בחולי NPH, ולרוב אין חולשת רגליים בבדיקה נוירולוגית{{הערה|שם=הערה2}}.

===הפרעה בשליטה על סוגר השתן===

הפרעה בשליטה על מתן שתן אינה נדירה בגיל המבוגר וקשורה לגורמים רבים; בגברים היא קשורה, בין היתר, להגדלה שפירה של הערמונית וחסימת מוצא השלפוחית, הפרעות קרדיו-וסקולריות ותרופות המשפיעות על מערכת השתן ובנשים - לצניחה של הרחם והשלפוחית.

ב-NPH אי ספיקת שלפוחית השתן היא תסמין מאוחר יחסית המתבטא בדחיפות במתן שתן, תכיפות יתר בהטלת השתן ולעיתים גם באי-נקיטה. על סמך בדיקות אורודינמיות נמצא שהדבר נובע מפעילות יתר של שריר הדטרוסור, ככל הנראה עקב פגיעה במסלולים סביב החדרים למקלעת הסקרלית המעצבב את השלפוחית{{הערה|שם=הערה3}}.

כאשר חולה עם NPH מוגבל בהליכתו, הקשיים התנועתיים תורמים אף הם לבריחת השתן כי החולה אינו מצליח להגיע לשירותים בזמן ולהתרוקן. בחולה מתקדם עם דמנציה משמעותית, קיימת תרומה של המצב הקוגניטיבי מכיוון שהחולה אינו מוטרד או שאינו מודע לבריחת השתן. פוג׳רי וחבריו בדקו תוצאות קליניות ארוכות טווח של הכנסת דח"צ בחולי NPH ומצאו שיפור של 84 אחוז בתסמינים האורינריים לאחר כ-3 שנים מהטיפול, וכ-80 אחוז שיפור לאחר 7 שנים. השיפור הוגדר כירידה בתדירות, בדחיפות ובבריחות שתן שדווחו על ידי החולה ומשפחתו{{הערה|שם=הערה6|}}.

===ירידה קוגניטיבית===

ב-NPH ניתן למצוא טווח רחב של הפרעות קוגניטיביות, החל בפגיעה תת קלינית וכלה ב[[שטיון|דמנציה]] גלובלית קשה. ככל שהירידה הקוגניטיבית מתקדמת היא הופכת להיות פחות ממוקדת ויותר עמידה לטיפול הכירורגי. נראה שהירידה הקוגניטיבית קשורה לשינויים וסקולריים או ניווניים, בנוסף לשינויים המטבוליים ההפיכים משנית להידרוצפלוס, שתוארו לעיל.

התחומים הקוגניטיביים הפגועים בחולים עם NPH אידיופתי שתוארו עד כה כוללים תפקודי קשב וריכוז, מהירות פסיכומוטורית, יכולות ראייתיות-תפיסתיות, יכולות קונסטרוקציה, יכולות למידה וזכירה, הבנה מרחבית, חישובים, קריאה, כתיבה, פתרון בעיות, קונספטואליזציה, חשיבה מופשטת ותפקודים ניהוליים. בחולים עם [[MMSE]] בגבולות התקין ניתן עדיין להתרשם מקיומה של פגיעה קוגניטיבית עם תבנית של פגיעה תת-קליפתית עם מרכיב פרונטלי בולט: ירידה בקשב, הפרעה בביצוע מטלות עיבוד מידע מורכבות, תכנון, יוזמה, קבלת החלטות וכיוצא בזה. בשונה ממחלת אלצהיימר הפגיעה בזיכרון בולטת יותר בשליפה מאשר בקידוד ובזיהוי{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה7|}}.

בחולים עם NPH שטופלו ע"י דח"צ נמצא שיפור נוירופסיכולוגי בולט (80.8 אחוז) ברוב המבחנים בהם היו לקויים, אך השיפור לא הביאם לרמה של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה8|}}. במחקרו של Pujari מ-2008, נבדקה יעילות הטיפול בדח"צ לגבי התסמינים הקוגניטיביים של NPH ע"י שימוש במבחן MMSE (שיפור הוגדר כעלייה ב-3 נקודות ומעלה ב-MMSE), וכן ע"י שאלונים בנוגע לשינויים הקוגניטיביים שמולאו ע"י המטופלים ובני משפחותיהם. נמצא כי היה שיפור מתמשך במדדים הקוגניטיביים אצל כ-84 אחוז מהמטופלים לאחר 3 שנים וב-86 אחוז מהמטופלים שהמשיכו מעקב גם לאחר 7 שנים{{הערה|שם=הערה6}}. מתוך התרשמות כללית ניתן לסכם שלפחות 50 אחוז מהחולים עם NPH אידיופתי משתפרים בתפקודים הקוגניטיביים כתוצאה מטיפול בדח"צ.

לאחרונה נחקר הפרופיל של הפרעות ההתנהגות בחולי NPH{{כ}} (64=n) ובין היתר הושווה לזה שבמחלת אלצהיימר (126=n) בעזרת ה-Neuropsychiatry Inventory. החוקרים מצאו שב-NPH ההפרעה השכיחה ביותר הייתה אפאתיה (70.3 אחוז) ולאחריה חרדה (25 אחוז). בסך הכל, הפרעות ההתנהגות היו שכיחות יותר בחולים עם מחלת אלצהיימר (91.3 אחוז לעומת 73.4 אחוז). לאחר טיפול כירורגי נצפה אמנם שיפור במדדי ההתנהגות אך הוא לא היה מובהק סטטיסטית{{הערה|שם=הערה9|}}.

בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2010 ב-Annals of Neurology, בדקו חוקרים מפינלנד ומפנסילבניה חולים החשודים ל-NPH שעברו במסגרת הבירור ביופסית מוח, ובחנו את הקשר בין שינויים נוירופתולוגיים האופייניים למחלת אלצהיימר לבין הסיכוי להשתפר עם דח"צ. נמצא, שנוכחות שינויים אלה מורידה את הסיכוי לשיפור מתמשך בעקבות הטיפול בדלף{{הערה|שם=הערה10|}}.

==אבחנה==

למבוגרים אשר מפתחים הידרוצפלוס בשנות חייהם המתקדמות יש כנראה יותר מנגנוני פיצוי אשר מונעים עלייה מסוכנת בלחץ התוך-גולגולתי מאשר לילדים וההידרוצפלוס מתפתח אצלם יותר באיטיות. הידרוצפלוס כרוני הוא מצב המוגדר הדמייתית בבדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ו/או תהודה מגנטית (MRI) על ידי אומדן הגדלת החדרים באמצעות Evans Index, שהוא היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המירבי של המח >0.3 (תמונה מספר 1), הרחבת קרניים טמפורליות, שינויי אות או בצקת סביב חדרי המוח ושינויי אות זרימה באקוודוקט (aqueductal/fourth ventricular flow void) (תמונה מספר 2) בנוכחות לחץ נוזל שדרה (CSF) תקין או מעט גבוה. התמונה ההדמייתית מלווה בהתפתחות של תסמינים קליניים דומים, ללא קשר לגורם הראשוני.

בשנת 2004, ביפן, נקבעו הנחיות לאבחנה וטיפול בחולי NPH{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}. ההמלצות כללו:

*MRI מוח: התייחסות למדדים הדמייתיים שניתן לראות בחתכים קורונליים הכוללים: קמירות גבוהה והרחבה של האקוודוקט ע"ש סילוויוס בנוסף להרחבה קלה - בינונית של מערכת החדרים.
*בדיקת דיקור מותני: פרוצדורה אבחנתית פשוטה יחסית שבה מעריכים את החולה מבחינה קלינית (מהירות ואיכות הליכה והתפקוד הקוגניטיבי) לפני ואחרי דיקור מותני עם ניקוז חיצוני של נוזל שדרה בכמות של בין 50-30 מ"ל; בדיקה זו היא בעלת ערך ניבוי גבוה ליעילות של מערכת דלף בעתיד.

בשנת 2005 התפרסם מחקר שכלל סקירת 653 מאמרים קליניים על NPH שהיוו בסיס להנחיות לאבחנה של NPH אידיופתי. במחקר זה נקבעו שלוש דרגות אבחנה: סבירה, אפשרית או בלתי סבירה (unlikely) על פי אנמנזה, הדמיה מוחית, והסתמנות קלינית הכוללת בדיקה נוירולוגית וקוגניטיבית{{הערה|שם=הערה2}}. סיכום של בדיקות העזר לאבחון NPH מובא בטבלה מספר 1.

[[קובץ:Hydrocephalus1.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 1. טומוגרפיה ממחושבת של נבדק עם חשד ל-NPH{{ש}}Evans Index הינו היחס בין רוחב הקרניים הפרונטאליות לרוחבו המקסימלי של המח. הרחבת חדרים נחשבת Evans Index בגודל 0.3 או יותר במקרה לעיל Evans Index נמדד כ-0.37, מדד המחשיד להגדלת חדרים]]

[[קובץ:Hydrocephalus2.png|ממוזער|שמאל|230 פיקסלים|תמונה 2. תהודה מגנטית למח בשקלול T2 במישור סגיטלי בנבדק עם NPH{{ש}}התמונה מדגימה flow void (חץ) באזור האקוודוקט ע"ש סילביוס]]

{| class="wikitable"
|-
|+טבלה 1. בדיקות עזר לאבחון NPH
|-
|עקרון
|פעולה
|פרטי השיטה
|מדדים
|אמינות בניבוי שיפור עם התקנת דח"צ
|-
|rowspan="2"|ניקוז חיצוני של נוזל שדרה
|דיקור מותני
|הוצאה חד-פעמית של 50-30 מ"ל. הערכה קלינית לפני ההערכה וכן 60-30 דקות אחריה ולמחרת
|שינוי במהירות ההליכה ובאיכותה וכן בציונים במבחנים קוגניטיביים
|כאשר יש שיפור בבדיקה, יש סיכוי טוב לשיפור עם דח"צ
|-
|ניקוז חיצוני מתמשך continuous drainage
|ניקוז נוזל שדרה לתוך שקית בקצב של 10-5 מ"ל בשעה (עד 200 מ"ל ביממה) הערכה במשך 7-2 ימים
|כנ"ל
|מעט יותר אמין מהדיקור. יש יותר סכנה לסיבוכים (מנינגיטיס)
|-
|ניטור לחץ תוך-גולגולתי
|שימוש במתמר תוך גלגלתי
|רישום של שינויי לחץ מחזוריים Lundberg B waves
|תדירות גבוהה של גלים אלה היא גורם ניבוי חיובי לניתוחי דח"צ
|נמצא קשר סטטיסטי חלש בין תדירות הגלים לשיפור לאחר דח"צ{{הערה|שם=הערה16|}}
|-
|דינאמיקה של נוזל שדרה
|הזלפת נוזלים לתוך השק הטקאלי
|הזלפת תמיסת מלח נורמאלי, רינגר לקטאט או CSF לתוך החלל התת-עכבישי{{ש}}מודדים את הלחץ כאשר מגיעים לאיזון בין ספיגה והזלפה
|התנגדות גבוהה במבחני CSF resistance מנבאת שיפור לאחר התקנת דח"צ
|ישנה רגישות גבוהה יותר (100-57 אחוז), בהשוואה לדיקור מותני וערך ניבוי חיובי (ppv) דומה לו{{הערה|שם=הערה17|}}
|-
|ציסטרנוגרפיה
|הזלפת חמר רדיו-איזוטופי לתוך הציסטרנה הלומבלית וצפיה אחר הפיזור שלה בציסטרנות, בחדרים ומעל הכיפה
|עדות לרפלוקס חדרי מלווה ב-uptake קליפתי (קורטיקלי) נמוך
|העדר צביעה לאחר 72 שעות מחשידה ל-NPH
|מבחן לא אמין לניבוי הצלחה לאחר הכנסת דח"צ{{הערה|שם=הערה3}}
|-
|rowspan="3"|דימות מבני
|CT או MRI של המח
|דימות מבני
|
*0.3<Evans Index
*היעדר עדות לחסימה של נוזל השדרה
*הגדלת קרניים טמפורליות של החדרים הלטרלים לא כתוצאה מאטרופיה היפוקמפלית
*זוית קאלוסלית>40°
*שינוי בתוכן המים ובמח (שאינו נובע מסיבות אחרות כגון מחלת כלי דם מוחית או ממחלה דמיאלינטיבית)
|המדדים הללו חשובים לאבחנת NPH אידיופאתי סביר
|-
|MRI
|דימות מבני
|Flow void של האקוודוקט או של החדר הרביעי
|
|-
|
|דימות פונקציונאלי
|stroke volume - נפח פעימה מוגדר כממוצע נפח ה-CSF העובר דרך האקוודוקט בסיסטולה ובדיאסטולה. נפח פעימה מעל 42μL יכול לנבא שיפור בתר ניתוחי
|יכול לשמש כמדד מנבא תומך להצלחה של הניתוח
|}

===הקריטריונים לאבחנה סבירה (probable) של NPH אידיופתי===

*אנשים בגיל >40 עם התחלה הדרגתית של התסמינים על פני תקופה של 3 חודשים לפחות.
*הסתמנות קלינית: הפרעת הליכה בתבנית המתאימה ל-NPH ובנוסף הפרעה לפחות באחד ממרכיבי הטריאדה הנוספים.
*#על מנת לעמוד בקריטריונים להפרעה בשליטה בסוגר השתן מספיק דווח על דחיפות או תכיפות במתן שתן.
*#הפרעה קוגניטיבית צריכה להתייצג כהפרעה ב-2 תפקודים קוגניטיביים לפחות כגון: ריכוז, האטה פסיכומוטורית, תפקוד ניהולי ושינויי התנהגות.
*היעדר מחלת מוח אחרת או ממצא מוחי אחר שיסביר את התמונה הקלינית הרלבנטית.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה בטווח של 245-70 מ"מ מים.
*מדדים הדמייתיים הכוללים 0.3< Evans index, שינויי אות סביב החדרים, הגדלת קרניים טמפורליות ועוד.

===הקריטריונים לאבחנה אפשרית (possible) של NPH אידיופתי===
אלה כוללים את הקריטריונים האבחנתיים לרמה של אבחנה סבירה, ובנוסף:
*החולים צעירים מ-40 שנים.
*הסתמנות קלינית שנמשכת פחות מ-3 חודשים.
*לחץ פתיחה של נוזל השדרה אינו תקין או שלא בוצעה בדיקה.
*קיימים תסמינים שאינם מתקדמים.
*בהדמיה יש עדות לאטרופיה מוחית החמורה מספיק על מנת לתרום לתמונה של הגדלת חדרים.

אבחנת NPH אינה סבירה כאשר יש ממצא של בצקת דיסקות, או הסתמנות קלינית שיכולה להיות מוסברת על ידי גורמים אחרים, ללא הגדלת חדרים בהדמיה או שההסתמנות הקלינית לפי הטריאדה של חאכים לוקה בחסר{{הערה|שם=הערה12|}}.

כהמשך להנחיות הללו, הציעו Bergsneider ועמיתיו שלא כל מטופל המאובחן עם NPH 'סביר' או 'אפשרי' צריך לעבור התקנת דלף. על אף שחולים רבים יפיקו תועלת מן הניתוח, עלולים להיות לפעולה זו גם סיבוכים לא מבוטלים. הם המליצו להתייחס לשכיחות הגבוהה של הסיבוכים ולנסות לחזות מראש אם הנזק שיצמח מהתערבות זו במקרה מסוים יהיה רב מן התועלת. מן הראוי שלמטופל תהיה נכות משמעותית (ולא זניחה) שעשויה להשתפר ושיהיה מסוגל לעמוד בניתוח בהרדמה כללית{{הערה|שם=הערה13|}}.

==טיפול==

אין טיפול תרופתי יעיל ב-NPH והטיפול הניתוחי המקובל ביותר הוא התקנת דלף חדרי-צפקי (דח"צ). למרות הטיפול המקובל מזה שנים רבות, לא הצליחו במאגר המידע של Cochrane ב-2002 לאסוף עדויות ברמה סבירה של ביסוס מדעי על יעילות מערכות לניקוז נוזל שדרה מחדרי המוח עבור חולי NPH.

הומלץ על שימוש בדח"צ מתכוונן (בעל שסתום שמונע מצבים של ניקוז יתר של נוזל השדרה או תת-ניקוז), שניתן לשנות בו את לחץ הפתיחה על ידי שימוש לא פולשני במגנט חיצוני גם לאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה11|}}.

===התקנת דלף חדרי צפקי===

הניתוח להתקנת דח"צ (דלף חדרי צפקי; Ventriculoperitoneal shunt) הוא פשוט וקצר. נקז חדרי מוחדר דרך חור מחדר, בד"כ באזור מצחי. הנקז מחובר לשסתום מתכוונן, ולחץ הפתיחה הראשוני נקבע בזמן הניתוח. הצינורית הרחיקנית מועברת תת עורית לאזור הבטן, ושם מוחדרת לחלל הצפק. משך האישפוז הממוצע הוא 48 שעות, ובמהלך הביקורות בשבועות העוקבים, נבדק הצורך בהתאמת לחץ הפתיחה - למניעת ניקוז יתר, או תת ניקוז העלול לגרום להקטנת יעילות הטיפול.

הסיבוכים המיידיים של הניתוח להתקנת דח"צ כוללים את סיבוכי ההרדמה (כמו אוטם שריר הלב) ודימום מוחי חריף. במאמר רטרוספקטיבי על 36 חולי NPH אידיופאתי, שכיחותו של סיבוך זה הייתה כ-3 אחוזים, אך נטען כי קיימת תת הערכה.

הסיבוכים המאוחרים כוללים זיהום של מערכת הדלף (19-0 אחוז בסדרות שונות), פרכוסים (8-0 אחוזים), דמם/קולקציה תת-קשתית (53-0 אחוז) ותפקוד לא תקין של הדח"צ. האחרון שקורה ב-30-0 אחוז, מתבטא, בין היתר, בכאבי ראש מתת-לחץ תוך-גולגולתי משני ליתר ניקוז, או מצב של תת- ניקוז של המערכת או חסימה שלה{{הערה|שם=הערה11|}}, {{הערה|שם=הערה14|}}.

בשנת 2002 פורסמה עבודה על הכנסת מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ב-218 חולים עם NPH. שיעור הסיבוכים אצלם היה 19.7 אחוז. הפרעה בתפקוד מערכת הדח"צ נמצאה ב-3 חולים (1.3 אחוז), זיהום ב-6.4 אחוזים ותפליט תת-קשתי ב-15 אחוז. התוצאות הקליניות לאחר הניתוח היו טובות או מצוינות ב-78.9 אחוז בקבוצת NPH אידיופאתי וב-69.8 אחוז בקבוצת NPH שניוני{{הערה|שם=הערה15|}}.

==פרוגנוזה==

פוג'רי ועמיתיו ערכו מחקר רטרוספקטיבי שסקר 55 מטופלים עם אבחנה של NPH אידיופאתי שעברו ניתוח להכנסת דח"צ, בתקווה למצוא מדדים לניבוי ההצלחה של הניתוח. המטופלים שנבחרו עמדו בהנחיות משנת 2005 של Relkin ועמיתיו ל-NPH 'סביר'. זמן המעקב הממוצע היה 5.9+2.5 שנים.

בעקבות הניתוח נמצא שיפור קבוע בכל התסמינים שנבדקו (הליכה, קוגניציה, שתן, כאבי ראש) ושיפור לאורך זמן ניכר בצורה הטובה ביותר בהליכה. ב-55 אחוז מהניתוחים הותקנה מערכת דלף עם שסתום מתכוונן ובשאר הניתוחים שבהם הותקנה מערכת דח"צ, השתמשו בשסתום עם לחץ קבוע. לאחר הניתוח הראשוני היה שיפור ניכר בתסמינים ב-87 אחוז מהמטופלים. 52 אחוז מהמטופלים נזקקו לניתוח חוזר ויותר ממחציתם נזקקו לו יותר מפעם אחת. מתוך 62 ניתוחי תיקון של הדלף (חלקם היו עם הטיה פלויראלית או הטיה לעלייה הלבבית) ניכר שיפור בתסמינים העיקריים ב-74 אחוז. החוקרים הסיקו כי ישנה תת קבוצה של מטופלי NPH שיכולים ליהנות משיפור ארוך טווח בתסמינים אפילו בטווח של עד 7 שנים.

לא נמצאו מדדי ניבוי משמעותיים סטטיסטית לשיפור לאחר הניתוח במחקר הנ"ל.
שיעור ההצלחה הגבוה של הניתוחים יוחס לבחירה קפדנית של המטופלים וכן למעקב מסודר וקבוע המאפשר אבחון של כל תקלה במערכות הדלף{{הערה|שם=הערה6}}.

עד היום לא נעשו מחקרי עוקבה המשווים את אחוז הסיבוכים בין דח"צ עם שסתום מתכוונן לאלו עם שסתום שאינו מתכוונן בחולים עם NPH. על פי תוצאות של מחקרים רטרוספקטיביים וריבוי מקרים של בעיות בהטיית נוזל השדרה בגלל ניקוז יתר וסיבוכיו או תת ניקוז ותגובה לא מספקת, קיימת עדיפות אינטואיטיבית להתקנת שסתום מתכוונן המאפשר התאמת לחץ הפתיחה לצרכי החולה. כ-50 אחוז מהחולים נזקקים להתאמת לחץ הפתיחה בשבועות שלאחר הניתוח{{הערה|שם=הערה12}} , {{הערה|שם=הערה16}}.

מקרים בהם ההסתמנות מתחילה עם הפרעת הליכה, שהפרעת ההליכה היא הבולטת ושמשך ההסתמנות קצר (פחות מ-6 חודשים) מעלים את הסיכוי לשיפור עם התקנת דלף. לחולים עם NPH שניוני סיכוי טוב יותר מאשר עם NPH ראשוני להשתפר עם דלף. בחולים בהם חל שיפור עם הוצאת נוזל שדרה (בדיקור או ניקוז מתמשך) יש סיכוי טוב לשיפור עם דלף אך העדר שיפור בעקבות ניקוז חיצוני אינו שולל שיפור לאחר התקנת דלף.

לעומת זאת בחולים עם דמנציה בפרזנטציה, דמנציה כהפרעה עיקרית, דמנציה בחומרה בינונית-קשה או זו שנמשכת מעל שנתיים הסיכוי לשיפור משמעותי עם דלף יותר נמוך. גם חולים ללא הפרעת הליכה ואלה עם ממצאי MRI המעידים על שינויים בולטים בחומר הלבן ואטרופיה משמעותית הם בעלי סיכוי נמוך יותר לשיפור.

==סיכום ודיון==

חולים עם הסתמנות קלינית של הידרוצפלוס כרוני בגיל המבוגר עשויים להתייצג עם התסמונת המוכרת של NPH. מדובר בקבוצה של אנשים מבוגרים או קשישים אשר סובלים ממהלך מתקדם של ליקויים מוטוריים, קוגניטיביים ושל הסוגרים אשר עשויים להגיע לכדי נכות קשה ובלתי הפיכה אם לא יטופלו במועד.

אבחון נכון וזיהוי של החולים אשר עשויים להשתפר עם הטייה של נוזל שדרה ממערכת החדרים לחלל הצפק ע"י טיפול ניתוחי מוקדם עם השתלת מערכת ניקוז מתכווננת מהווה פתרון עבור חולים נבחרים.

==ביבליוגרפיה==

רשימת מקורות שמורה במערכת

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/march_9.pdf Normal Pressure Hydrocephalus - האם אנחנו מבינים יותר?]

{{ייחוס|ד"ר אחינועם סוחר, המחלקה לנוירולוגיה; המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר{{ש}}ד"ר גליה צרפתי, מכון הדימות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר זאב פלדמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב {{ש}}ד"ר שרון חסין (בר), המחלקה לנוירולוגיה ומרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, תל-אביב }}

<center>'''פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרץ 2012, גיליון מסי 9'''</center>

[[קטגוריה: גריאטריה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]