מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש במעכבי האנזים Cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors - DPP-4

מתוך ויקירפואה

בטיחות קרדיו-וסקולרית בשימוש במעכבי האנזים DPP-4
Cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors
יוצר הערך פרופ' חוליו וינשטיין
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםאינקרטינים

שני עשורים לאחר פרסום תוצאות מחקר ה-UKPDS ‏(The United Kingdom Prospective Diabetes Study), ממשיכים יחסי הגומלין שבין מחלת הסוכרת למחלות קרדיווסקולריות להעסיק את הקהילה הרפואית. למרות ההסכמה הרחבה כי מחלת הסוכרת מהווה גורם סיכון משמעותי למחלות לב, טרם נמצאה ההוכחה המתבקשת כי טיפולים תרופתיים לאיזון מדוקדק של רמות הסוכר בדם מביאים לירידה משמעותית בסיכון ללקות במחלה קרדיווסקולרית נלווית.

אחת ההשערות המקובלות סביב הנושא גורסת, בין היתר, כי השימוש בתרופות שהיו זמינות בתקופה שבמהלכה התנהלו המחקרים הגדולים בתחום, בשילוב עם השאיפה לאיזון גליקמי אינטנסיבי מדי, גבו מחיר בצורת אירועי היפוגליקמיה תכופים וחריפים יותר, לעומת קבוצת הביקורת. על פי תיאוריה זו, היפוגליקמיה, שהינה גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית בעצמה, היא הגורם המגביל והממסך את יתרונותיו של האיזון הגליקמי המדוקדק.

מתחילת שנות ה-2000 נכנסו לשוק תרופות ממשפחת האינקרטינים (Incretins), אשר אינן גורמות להיפוגליקמיה. עובדה זו, יחד עם הנתונים מהמחקרים הראשוניים בבעלי חיים, אשר הדגימו יתרונות לבביים ישירים מעבר לאפקט האיזון הגליקמי[1], הביאו את המומחים בתחום לקוות שסוף-סוף נמצא "הגביע הקדוש" - איזון מחלת הסוכרת והקטנת הסיכון הקרדיוסקולרי הנלווה, בטיפול אחד.

כחלק מהנחיות הרישום של רשויות הבריאות, נתבקשו חברות התרופות לתכנן את מחקרי פאזה שנייה ושלישית של התרופות בצורה שתאפשר לסכם את תוצאי הבטיחות הקרדיווסקולרית ולפרסמם[2],[3]. בסיכומו של דבר, הדגימה כל אחת מהתרופות במשפחה פרופיל בטיחותי קרדיווסקולרי נייטרלי, ללא חשש לנזק, אך גם ללא הוכחת תועלת מובהקת (תרשים מס' 1).


תרשים 1. ריכוז תוצאים קרדיווסקולרים של Vildagliptin כפי שסוכמו מ-25 מחקרים של פאזה שלישית שיועדו לכך. ניתן לראות כי לא נצפה סיכון קרדיווסקולרי או צרברווסקולרי מוגבר ביחס לקבוצות ההשוואה במגוון קבוצות מטופלים, כולל כאלה הנמצאים בסיכון גבוה למחלה קרדיווסקולרית (שבעברם אירוע קרדיווסקולרי מתועד)[4]


יצרני התרופות אשר ביקשו לשווק את תרופתם בארצות הברית נדרשו לבצע, בנוסף, מחקרי תוצא קרדיווסקולרי ייעודים (Cardiovascular outcome trial) לאחר רישום התרופה, בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה. על פי תוצאות מארבעה מחקרים כאלה עמדו הטיפולים ביעדי אי נחיתות (Non-inferiority) במגוון תוצאים קרדיווסקולרים: מוות על רקע לבבי, אוטם ללא מוות, כל אירוע לבבי מג'ורי, שבץ ועוד. אך שוב, ללא הדגמת עליונות אל מול קבוצת הביקורת[5],[6],[7],[8].

אי ספיקת לב

באנליזה פוסט-הוק של שניים מהמחקרים (SAVOR-TIMI 53 & EXAMINE)‏[4],[5] נתגלתה לראשונה עלייה באשפוזים בשל אי ספיקת לב בקבוצות אשר קיבלו את תרופת המחקר (Saxagliptin ו-Alogpitin בהתאמה).

עלייה זאת נצפתה בעיקר במחקר ה-SAVOR-TIMI במטופלים עם רמה גבוהה של BNP‏ (Brain Natriuretic Peptide) בפלזמה. לא הודגם בסיס פתופיזיולוגי משותף לכל המקרים והתופעה לא חזרה על עצמה במחקר ה-TECOS עם Sitagliptin[6].


תרשים 2. שיעור אשפוזים על רקע אי ספיקת לב במחקרי תוצא קרדיווסקולרי של מעכבי האנזים DPP-4


לאור זאת, ומאחר ששאר התוצאים חיזקו את מה שכבר היה ידוע על פרופיל הבטיחות הקרדיווסקולרי הנייטרלי של התרופות בקבוצה, הופנתה עיקר תשומת הלב של הקהילה הרפואית בעולם לממצאים הקשורים באי ספיקת לב. האם מדובר בממצא אקראי? אם לא, האם מדובר בתופעת לוואי ייחודית ל-Alogpitin ו-Saxagliptin או משותפת לקבוצה כולה? אם כן, מהו הבסיס הפתופיזיולוגי?

מספר תיאוריות הועלו בניסיון להבין את המשמעות מאחורי הממצאים ואת הסיבה להבדלים בין התוצאות במחקרים השונים. נכון לשנת 2015, לא הוכחה אף אחת מהן כנכונה. בנוסף, קיים קושי להשוות בין שלושת המחקרים מאחר שלכל אחד מהם מאפיינים שונים:

  • ההבדלים באוכלוסיות המחקר מההיבט הקרדיווסקולרי: מחקרי ה-TECOS וה-EXAMINE כיוונו לחולים קשים יותר עם היסטוריה של מחלה לבבית פעילה. ב-SAVOR גויסו מטופלים בסיכון למחלה קרדיווסקולרית אך לא בהכרח עם מחלה קיימת
  • ההבדלים באוכלוסיית המחקר מההיבט של מחלת הסוכרת: במחקר ה-TECOS הוגדר מראש כי לא יגויסו מטופלים עם ערכי בסיס של המוגלובין מסוכרר (Hemoglobin A1C) מעל 8%, ב-EXAMINE וב-SAVOR נכללו גם מטופלים עם ערכים 11% ו-12% בהתאמה
  • ההבדלים בזמן המעקב אחרי המטופלים במחקר: זמן המעקב הארוך ביותר היה במחקר ה-TECOS (זמן מעקב ממוצע של כארבע שנים) לעומת זמן מעקב ממוצע של כשנתיים בלבד ב-EXAMINE וב-SAVOR

מידע תומך נוסף ניתן למצוא במחקר ה-VIVIDD‏[9] שבו נבדקה השפעתו ובטיחותו של מעכב האנזים DPP-IV,‏ Vildagliptin, ספציפית בחולי סוכרת סוג 2 הסובלים מאי ספיקת לב סיסטולית כרונית (NYHA Class I-III). גם כאן, כמו ב-TECOS, לא נצפתה עלייה באשפוזים על רקע אי ספיקת לב. בתוצא העיקרי של המחקר, שינוי במקטע הפליטתי (Ejection fraction) בין שתי הקבוצות כעבור שנה, לא היה הבדל בין הקבוצות (Vildagliptin‏ +5% אל מול פלצבו +4.3%, p=0.667) ולא נצפה הבדל בשיעור ההחמרה באי ספיקת לב או בשיעור המטופלים עם עלייה בשימוש בתרופות לאי ספיקת לב (תרשים מס' 3).

תרשים 3. ניתוח נתוני בטיחות ממחקר ה-VIVIDD

טיפול מוקדם

כאשר מתכננים מחקר תוצא קרדיווסקולרי, משך המחקר והיקפו נקבעים על ידי היכולת לצבור במהלכו מספר מספק של אירועים[10]. המחקר יכול להסתיים בתוצאה משמעותית רק כאשר מגיעים לאותה כמות מוגדרת מראש של אירועים. עובדה זו מכתיבה למתכנני הניסוי את הצורך לבחור משתתפים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה לחוות אירוע קרדיווסקולרי, ולא, הניסוי יצטרך להימשך זמן רב או לחלופין, יהיה צורך להגדיל משמעותית את מספר המשתתפים. חולי סוכרת בעלי סיכון קרדיווסקולרי גבוה הם, מטבע הדברים, מטופלים ותיקים יותר במחלה.

מחקרי התוצא הקולוסאליים בסוכרת כמו ה-UKPDS, VADT, ACCORD ו-ADVANCE, הראו שיש חשיבות גדולה לתזמון הטיפול במחלה. בכל הנוגע למחלה קרדיווסקולרית נלווית לסוכרת, טיפול אינטנסיבי בחולים ותיקים אינו מוביל בהכרח לשיפור ולהורדת הסיכון, אלא לעתים אף להחמרתו. מכאן כי הנזק שנגרם לכלי הדם הגדולים לאורך השנים שבמהלכן מחלת הסוכרת מתקדמת איננו הפיך בקלות.

ייתכן שמה שנדרש כדי להראות הורדת סיכון למחלה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת הוא להפסיק ולחפש מתחת לפנס, אלא לחזור ולבדוק את השאלה בחולים אשר נמצאים בתחילת המחלה וטרם התפתח אצלם נזק וסקולרי בלתי הפיך.

דוגמה למחקר כזה המתנהל בימים אלה (נכון לשנת 2015) הוא מחקר ה-VERIFY‏[11]. זהו מחקר ארוך טווח (חמש שנים) אשר מטרתו לבדוק האם הקדמת טיפול במעכב DPP-4‏, Vildagliptin, יכולה לעכב את הדינמיקה של מחלת הסוכרת. במחקר זה תיבדק השפעת הטיפול המוקדם בסוכרת גם על הכרוניקה של התפתחות מחלה קרדיווסקולרית.

ביבליוגרפיה

  1. Balakumar P, Dhanaraj SA. Cardiovascular pleiotropic actions of DPP-4 inhibitors: a step at the cutting edge in understanding their additional therapeutic potentials. Cell Signal. 2013 Sep;25(9):1799-803.
  2. FDA Guidance for Industry: Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008
  3. CHMP Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. 2012
  4. 4.0 4.1 Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Couturier A, Ligueros-Saylan M, Kothny W. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab. 2010 Jun;12(6):485-94.
  5. 5.0 5.1 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26.
  6. 6.0 6.1 White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.
  7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8.
  8. Pfeffer MA, et al. The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome—The Results of ELIXA. Presented at the American Diabetes Association 75th Scientific Sessions. June 5‐9, 2015; Boston, Massachusetts.
  9. Henry Krum, Valentina Lukashevich, Geremia B. Bolli, Plamen Kozlovski, Wolfgang Kothny, Piotr Ponikowski. No significant difference in risk of heart failure hospitalization with vildagliptin in diabetic patients with systolic chronic heart failure: VIVIDD study - Poster presented at the 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), June 13–17, 2014, San Francisco, CA, USA
  10. Hirshberg, B. and Katz, A. Cardiovascular outcome studies with novel antidiabetes agents: scientific and operational considerations. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2: :S253-S258
  11. Del Prato S, Foley JE, Kothny W, Kozlovski P, Stumvoll M, Paldánius PM, Matthews DR. Study to determine the durability of glycaemic control with early treatment with a vildagliptin-metformin combination regimen vs. standard-of-care metformin monotherapy-the VERIFY trial: a randomized double-blind trial. Diabet Med. 2014 Oct;31(10):1178-84.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חוליו וינשטיין - מנהל יחידת הסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון (יוצר\י הערך)



פורסם ב-Diabetes מבית Medic, גיליון 4, אוגוסט 2015