מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

גישות חדשות לשיפור איזון רמת הגלוקוז לאחר ארוחה בחולי סוכרת המטופלים באינסולין - Reduction of postprandial glycemic excursions in patients treated with insulin

מתוך ויקירפואה

גישות חדשות לשיפור איזון רמת הגלוקוז לאחר ארוחה בחולי סוכרת המטופלים באינסולין
Reduction of postprandial glycemic excursions in patients treated with insulin
יוצר הערך ד"ר זהר לנדאו
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםכאב

חלק ניכר מחולי סוכרת מסוג 1 וסוכרת מסוג 2 המטופלים באינסולין אינו מגיע לרמת ההמוגלובין המסוכרר המומלצת הנמוכה מ–7%. נמצא כי בחולים עם רמת המוגלובין מסוכרר הנמוכה מ–8.5% יש השפעה רבה של ערכי גלוקוז לאחר ארוחה (Post-prandial hyperglycemia) אשר תורמים לעלייה ברמת ההמוגלובין המסוכרר, יותר מאשר רמת הגלוקוז בצום [1].

חוסר האיזון המיטבי לאחר הארוחות נובע בחלקו הגדול מהפרופיל הפרמקולוגי של תכשירי האינסולין קצרי הטווח, שאינו מחקה בצורה טובה מספיק את הפרופיל הפיזיולוגי של הפרשת האינסולין האנדוגנית לאחר ארוחה - הזמן עד קבלת שיא ברמת האינסולין הוא בין 45 ל–90 דקות לאחר מתן תת עורי של תכשירי האינסולין קצרי הטווח והזמן עד קבלת ההשפעה המירבית של הורדת הגלוקוז מתקבלת רק לאחר 85 עד 198 דקות. תכשירי האינסולין קצרי הטווח האנלוגיים קיימים בשימוש כ–15 שנה והם בעלי פרופיל פרמקולוגי טוב יותר משל תכשירי האינסולין מהסוג הרגיל (Regular) אשר היו בשימוש נרחב קודם לכן. התופעה של רמת גלוקוז גבוהה מיד לאחר ארוחה והיפוגליקמיה מאוחרת היא שכיחה למדי, למרות השימוש בתכשירי האינסולין קצרי הטווח האנלוגיים.

בנוסף, מחקרים שונים הראו קשר בין רמת גלוקוז גבוהה לאחר ארוחה לבין תמותה ומחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת מסוג 2 ואף בפרטים ללא סוכרת [2] , [3]. המלצות קווי ההנחיה של האגודה האמריקאית לסכרת (ADA ‏-American Diabetes Association) הן לרמת גלוקוז שלאחר ארוחה בין 140 ל–180 מ"ג לדציליטר[4].

פיתוח תכשירי אינסולין חדשים הוא אתגר מתמשך הדורש תהליכי פיתוח ארוכים ומורכבים. גישה אחרת להתמודדות עם הבעיה היא לנסות לשפר את הפרופיל הפרמקולוגי של תכשירי האינסולין הקיימים על ידי: שינוי במולקולה הקיימת, שימוש באמצעי עזר הגורמים לספיגה מהירה יותר של האינסולין ומתן אינסולין בדרכים שונות מאשר מתן על ידי זריקה לתת העור.

שני גורמים עיקריים משפיעים על קצב ספיגת האינסולין מתת העור לזרם הדם. האחד, מבנה המטריקס החוץ תאי בתת העור, המכיל מולקולות גדולות המגבילות את קצב חדירת תרופות את רקמת החיבור לפני ספיגתן. הגורם השני הוא הנטייה של רוב תכשירי האינסולין הקיימים ליצור הקסמרים בנוכחות אבץ (המצוי בתוך המדיום של רוב תכשירי האינסולין). מידת וחוזק ההקסמרים הנוצרים הם גורמים מגבילים בספיגת תכשירי האינסולין מסוג Regular insulin‏, Humalog‏ (Insulin lispro) ו–Insulin aspart המכילים אבץ כליגנד מייצב. אולם, הפרופיל של Apidra ‏(Insulin glulisine), אשר אינו מכיל אבץ, דומה מאוד לתכשירים המכילים אבץ, דבר המצביע על כך שזהו לא הגורם העיקרי בעיכוב בספיגה מתת העור.

חשוב לציין כי בהפרשה אנדוגנית תקינה, האינסולין עובר בתחילה דרך הכבד ושם כמחציתו מתפרק, בעוד שבמתן תת עורי האינסולין מגיע בתחילה למחזור הדם ורק אחר כך לכבד.

שיטות המייעלות את ספיגת האינסולין מאזור תת העור

שיטות המייעלות את ספיגת האינסולין מאזור תת העור מביאות לפיזור התכשיר בתת העור, לשיפור הפרפוזיה העורית ולהגבלה בהיווצרות ההקסמרים של מולקולות האינסולין:

הזרקה סילונית (Jet injection) - מתן אינסולין על ידי זרם סילוני במהירות גבוהה המאפשרת מעבר של 90% מהאינסולין ויותר לאזור תת העור, ללא חדירה של השריר שמתחת. המכשיר מכיל קפיץ נטען המשחרר אינסולין רק במידה שיש לחץ מתאים של העור. הפיזור הוא כשל תרסיס ושונה מהפיזור בצורת טיפה אשר נצפה לאחר הזרקה תת עורית (ציור מס' 1). כתוצאה מכך, האינסולין מצוי ברקמה על פני שטח פנים גדול, דבר המעלה את חדירות האינסולין מאזור תת העור לזרם הדם.

ציור 1. הזרקה סילונית לעומת הזרקה על ידי מחט עט סטנדרטית של אינסולין לאזור תת העור

שני מחקרים אשר בדקו את השימוש בהזרקה סילונית של מתן אינסולין אנלוגי קצר טווח הראו כי האינסולין במתן הסילוני נספג פי שניים מהר יותר בהשוואה למתן על ידי מזרק וכי המתן הסילוני משפר את הפרופיל הפרמקולוגי של האינסולין בהשוואה למתן עם עט אינסולין [5] , [6]. ההזרקה הסילונית הביאה לקיצור הזמן עד לרמת השיא של האינסולין ולקבלת אפקט ירידה ברמת הגלוקוז בדם (שיא רמת האינסולין היה 31 דקות בהזרקה הסילונית לעומת 64 דקות בהזרקה הרגילה ושיא אפקט הורדת רמת הגלוקוז היה 51 ו–105 דקות, בהתאמה). הכאב במתן סילוני דומה לכאב בהזרקה וחלק מהמטופלים ציינו תחושת לחץ לא נעימה בעת המתן.

חימום מקומי של העור באזור מתן האינסולין - סוכרתיים רבים מדווחים כי פעילות האינסולין מהירה יותר כאשר טמפרטורת הסביבה גבוהה (כמו למשל בחודשי הקיץ או בסאונה). עלייה בטמפרטורת העור מביאה לוזודילטציה ולעלייה בפרפוזיה הרקמתית, דבר שעשוי להביא לשיפור בספיגת האינסולין. רעיון זה הביא לפיתוח אביזר הגורם לחימום מקומי על ידי חברה ישראלית בשם InsuLine. מדובר בפד הגורם לחימום מקומי לטמפרטורה של 38.5 מעלות למשך 30 דקות לאחר מתן האינסולין (על ידי זריקת אינסולין או על ידי משאבת אינסולין).

יעילות החימום המקומי נבדקה במספר מחקרים קליניים בחולי סוכרת מסוג 1[7] , [8] , [9], בהם נצפה כי החימום המקומי הביא לספיגה מהירה יותר של אינסולין ולעלייה מתונה יותר של ערכי הגלוקוז שלאחר ארוחה בהשוואה למתן אינסולין ללא חימום מקומי. לא נצפו תופעות לוואי מיוחדות באזור החימום.

מתן תכשיר אינסולין עם היאלורונידאז - היאלורונאן (Hyaluronan) הוא מרכיב במטריקס החוץ תאי בתת העור אשר מקנה לו מוצקות כשל ג'ל. תכונה זו יוצרת מחסום לזרימת נוזלים בכמות גדולה. היאלורונידאז רקומביננטי הינו אנזים המפרק את ההילורונאן ומולקולות אחרות בתת העור בתנאים פיזיולוגיים ובכך מאפשר חדירות וספיגה של תרופות המוזרקות לתת העור ובתוכן אינסולין [10]. חידוש ההיאלורונאן ברקמה מתרחש במשך 48-24 שעות. מתן היאלורונידאז עם תכשירי אינסולין הביא לקיצור הזמן עד לקבלת ריכוז מירבי של אינסולין ב– 50%‏ [11].

הוספת חומצת Ethylenediaminetetraacetic‏ (ETDA) וחומצה ציטרית - הוספתם גורמת לקישור האבץ המצוי במדיום של תכשירי האינסולין והופך את הקסאמר האינסולין לבלתי יציב (ציור מס' 2). נמצא כי שיטה זו גורמת לקיצור הזמן לקבלת רמת שיא אינסולין וכן השפעת האינסולין המירבית מתרחשת מהר יותר [12].

ציור מס' 2. הקסאמר, דימר ומונומר של אינסולין

מתן אינסולין בדרכים חלופיות

אינסולין באינהלציה - הרעיון בבסיס מתן אינסולין באינהלציה הוא חשיפה של התרופה לפני שטח גדולים של אפיתל הנאדיות, באזור עם פרפוזיה מצוינת, בהעדר אנזימים המפרקים את האינסולין.

Exubera היה תכשיר האינסולין הראשון הניתן באינהלציה אשר אושר על ידי רשויות התרופות האמריקאית והאירופאית. הפרופיל הפרמקולוגי היה דומה מאוד לזה של תכשירי האינסולין קצרי הטווח. ב–2008 הופסק שיווק התרופה והרעיון של מתן אינסולין באינהלציה נזנח לתקופה קצרה. כיום, מצוי אינסולין הניתן באינהלציה בתהליכי פיתוח. מדובר בתכשיר הנקרא Technosphere. האינסולין מצוי בצורת אבקה הארוזה בחלקיקים זעירים. החלקיקים הללו מתמוססים במהירות לאחר כניסתם לחלל הנאדיות והאינסולין משתחרר. הזמינות הביולוגית של התכשיר גבוהה משל exubera וספיגת האינסולין מהירה יותר באופן משמעותי. הזמן לשיא רמת האינסולין חל לאחר 15 דקות מהאינהלציה ופרק הזמן עד להשפעה המקסימלית של האינסולין הוא 35 דקות [13].

אינסולין במתן פומי - היתרון במתן אינסולין פומי הוא ספיגתו על ידי מערכת העיכול והעברתו לכבד באופן הדומה למעבר של אינסולין המופרש אנדוגנית. בכבד האינסולין מגרה יצירת מאגרי גלוקוז, כך שרק כמחצית מהאינסולין משוחרר לזרם הדם. בדרך זו ניתן להפחית את מידת ההיפראינסולינמיה הפריפרית. קיימים מספר מכשולים במערכת העיכול אשר אינם מאפשרים לאינסולין להיספג: הסביבה החומצית בקיבה, נוכחות של אנזימים מפרקי חלבון במערכת העיכול העליונה, חוסר מעבר בין תאי אפיתל המעי וקשירת מרכיבים המחפים את אפיתל המעי לאינסולין. ניתן להתגבר על המכשולים הללו, באופן חלקי, על ידי ציפוי של טבליות והצמדת האינסולין לגורמים המזרזים את הספיגה [14]. כיום, לא קיים עדיין תכשיר אינסולין במתן פומי עם יתרונות על פני התכשירים הניתנים בזריקה תת עורית.

אינסולין במתן בוקאלי - רירית הפה היא עשירה ביותר באספקת דם, עם פעילות אנזימטית נמוכה, רמת חומציות קבועה וקלה להגעה – כל הגורמים הללו מיטיבים עם ספיגת תרופות. הקושי נעוץ בזרימת הרוק המתמשכת והשונות הגדולה בחדירות הרירית הבוקאלית. קיים תכשיר אחד של אינסולין למתן דרך הרירית הבוקאלית (Oral-lyn). ספיגתו מהירה משל הספיגה במתן תת עורי [14].

אינסולין במתן טרנס-דרמלי - אינסולין במתן טרנס-דרמלי על ידי מחטים עדינות הוא גישה נוספת למתן אינסולין בדרך חלופית (ציור מס' 3). הדרמיס הוא שכבה בעלת אספקת דם מצוינת ורשת של דרכי לימפה. מחקרים הראו קיצור הזמן עד לשיא רמת האינסולין [15].

ציור מס' 3. מתן תרופה במתן תת עורי וטרנס-דרמלי

סיכום

מתן תכשירי אינסולין קצרי טווח במתן תת עורי אינו מחקה בצורה טובה את הפרופיל הפרמקולוגי של הפרשת האינסולין האנדוגנית. עקב כך, תופעת רמת הגלוקוז הגבוהה שלאחר ארוחה היא שכיחה ביותר כמו גם היפוגליקמיה מאוחרת. לרמות גלוקוז גבוהות לאחר ארוחה השפעה חשובה על רמת ההמוגלובין המסוכרר, במיוחד בחולים עם רמת המוגלובין מסוכרר נמוכה מ –8.5%. קיימות מספר דרכים שבהן ניתן להתמודד עם בעיה זו, תוך המשך שימוש בתכשירים הקיימים. מטרת האמצעים השונים הללו היא שיפור במאפיינים הפרמקולוגיים של תכשירי האינסולין, כך שספיגת האינסולין תהיה מהירה יותר, כמו גם השפעתו להורדת רמת הגלוקוז בדם. חשוב לציין שהאמצעים המצוינים כאן לא עברו עדיין בחינה של השפעתם ובטיחותם לטווח הארוך, תוך כדי שימוש ממושך.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Monnier L, Lapinski H, Colette C: Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes care 2003, 26(3):881-885.
  2. Cavalot F, Pagliarino A, Valle M, Di Martino L, Bonomo K, Massucco P, Anfossi G, Trovati M: Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Diabetes care 2011, 34(10):2237-2243.
  3. Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses A, Owens D, Tajima N, Tuomilehto J: Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Archives of internal medicine 2004, 164(19):2090-2095.
  4. Standards of medical care in diabetes--2011. Diabetes care 2011, 34 Suppl 1:S11-61.
  5. Engwerda EE, Abbink EJ, Tack CJ, de Galan BE: Improved pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rapid-acting insulin using needle-free jet injection technology. Diabetes care 2011, 34(8):1804-1808.
  6. Sarno MJ, Bell J, Edelman SV: Pharmacokinetics and glucodynamics of rapid-, short-, and intermediate-acting insulins: comparison of jet injection to needle syringe. Diabetes Technol Ther 2002, 4(6):863-866.
  7. Raz I, Weiss R, Yegorchikov Y, Bitton G, Nagar R, Pesach B: Effect of a local heating device on insulin and glucose pharmacokinetic profiles in an open-label, randomized, two-period, one-way crossover study in patients with type 1 diabetes using continuous subcutaneous insulin infusion. Clin Ther 2009, 31(5):980-987.
  8. Freckmann G, Pleus S, Westhoff A, Krinelke LG, Buhr A, Jendrike N, Haug C: Clinical performance of a device that applies local heat to the insulin infusion site: a crossover study. J Diabetes Sci Technol 2012, 6(2):320-327.
  9. Cengiz E, Weinzimer SA, Sherr JL, Tichy E, Martin M, Carria L, Steffen A, Tamborlane WV: Acceleration of insulin pharmacodynamic profile by a novel insulin infusion site warming device. Pediatr Diabetes 2012.
  10. Muchmore DB, Vaughn DE: Review of the mechanism of action and clinical efficacy of recombinant human hyaluronidase coadministration with current prandial insulin formulations. J Diabetes Sci Technol 2010, 4(2):419-428.
  11. Vaughn DE, Yocum RC, Muchmore DB, Sugarman BJ, Vick AM, Bilinsky IP, Frost GI: Accelerated pharmacokinetics and glucodynamics of prandial insulins injected with recombinant human hyaluronidase. Diabetes Technol Ther 2009, 11(6):345-352.
  12. Heinemann L, Hompesch M, Flacke F, Simms P, Pohl R, Albus K, Pfutzner A, Steiner S: Reduction of postprandial glycemic excursions in patients with type 1 diabetes: a novel human insulin formulation versus a rapid-acting insulin analog and regular human insulin. J Diabetes Sci Technol 2011, 5(3):681-686.
  13. Rave K, Heise T, Heinemann L, Boss AH: Inhaled Technosphere insulin in comparison to subcutaneous regular human insulin: time action profile and variability in subjects with type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol 2008, 2(2):205-212.
  14. 14.0 14.1 Heinemann L, Jacques Y: Oral insulin and buccal insulin: a critical reappraisal. J Diabetes Sci Technol 2009, 3(3):568-584.
  15. Gupta J, Felner EI, Prausnitz MR: Rapid pharmacokinetics of intradermal insulin administered using microneedles in type 1 diabetes subjects. Diabetes Technol Ther 2011, 13(4):451-456.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר זהר לנדאו - השירות לאנדוקרינולוגיה, סוכרת והשמנה בילדים ומתבגרים, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, חולון (יוצר\י הערך)


פורסם ב DIABETES Digital מבית Medic, אוקטובר 2013