מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

גרלין - Ghrelin

מתוך ויקירפואה


הופניתם מהדף גרלין לדף הנוכחי.

     מדריך בדיקות מעבדה      
גרלין
Ghrelin
מעבדה אנדוקרינולוגיה בדם
תחום הערכה הורמונאלית של מצבי רעב-שובע
Covers bdikot.jpg
 
טווח ערכים תקין ערכי נורמה של גרלין בפלזמה מראים תלות במחזוריות הקשורה לשעות היום, וכן תלות במשקל הגוף וערכי BMI. לכן יוצגו כאן ערכי גרלין ממוצעים כאשר ערכי BMI נעים בין 25.0-30.0, בגברים-550-650 פיקוגרם למ"ל, ובנשים 710-610 פיקוגרם למ"ל.
יוצר הערך פרופ' בן-עמי סלע

בסיס פיזיולוגי

גרלין (Ghrelin) הוא הורמון המגרה הפרשת הורמון גדילה, וכן משחק תפקיד מרכזי בויסות תיאבון ומשקל הגוף. הוא פפטיד עם 28 חומצות אמינו המיוצר בעיקר בתאי החיפוי P/D1 בקרקעית הקיבה ובתאי ε בלבלב. כמויות קטנות של גרלין מגיעות גם מהמעי, וגם ההיפותאלאמוס הוא מקור של גרלין, וכמויות קטנות יותר מיוצרות בשליה, בכליות ובבלוטת ההיפופיזה.

גרלין נתגלה בנסיבות אקראיות. ב- 1977 סונטזו לראשונה פפטידים בעלי יכולת גבוהה לגירוי הפרשה של הורמון גדילה הן בגוף והן in vitro. המסקנה הייתה שיש בגוף מסלול נוסף דרכו ניתן להשרות שחרור של הורמון גדילה. פעולת GH secretagogues‏ (GHS) אלה לא נעשתה באמצעות קולטן ה-GHRH, אלא באמצעות קולטן אחר המופיע בתאים של ההיפופיזה הקדמית, GHS-receptor ‏(Growth hormone secretagoue receptor). תגלית זאת רמזה על קיומו של חומר אנדוגני, שמגרה הפרשת הורמון גדילה דרך הקולטן האמור.

ב- 1996, שובט GHS-R, קולטן הנקשר לחלבוני G ומפעיל Phospholipase C. בהמשך, ב-1999 שובט גרלין על ידי היפאני Kojima. פפטיד זה הוא שמפעיל את GHS-R ודרכו מגרה הפרשת הורמון גדילה מההיפופיזה. בנוסף נמצא, שגרלין, בדומה ל- GHS סינטטיים מגרה גם הפרשת פרולקטין ו- ACTH. במפתיע, הוא התבטא במיוחד בקיבה.

גרלין אם כן זוהה כליגנד טבעי של קולטנים אלה המגרה הפרשת הורמון גדילה, ותרומתו של Kojima בכך שהסיק שלמרות שקולטני גרלין נמצאים במוח, הוא מיוצר בעיקר בקיבה ומשם נודד דרך הדם למוח. בעת גילויו, נחשב גרלין בעיקר כמגרה של הפרשת הורמון הגדילה מהחלק הקדמי של ההיפופיזה, אך עד מהרה חל שינוי בהתייחסות אליו, כאשר התגלה שהזרקת גרלין לדם גורמת להעלאת משקל בחולדות, הנובעת מעלייה ברקמת השומן הנגרמת מאכילת יתר וירידה במטבוליזם של שומן. כיום כבר ברור שגרלין מופרש מהקיבה בעת רעב, נודד להיפותאלאמוס ומעודד אכילה. שובע יסמן על ידי איתות לקיבה בעזרת שלוחות של ה-vagus וזו תפריש פחות גרלין להפחתת תאוות האכילה.

הרמות הגבוהות של גרלין בקיבה כרוכות כנראה עם תפקידו המרכזי בוויסות התיאבון, במאזן האנרגיה וברמות השומן בגוף. מתן גרלין למכרסמים בעירוי לדם או בהזרקה לתוך חדרי המוח שלהם הגביר אצלם את צריכת מזון ונמצא מתאם בין תגובות אלה והמינון של ההורמון. גרלין מפעיל נוירונים היפוטלמיים המכילים נוירופפטיד Y ‏(NPY) כמו גם peptide Agouti related ‏(AgRP) הגורמים לעליה בתיאבון, ועל ידי כך הוא פועל נגד השפעת לפטין המדכא תיאבון. AgRP הוא נוירופפטיד המיוצר במוי בתאי עצב מסוג AgRP/NYP, הנמצאים בחלק הוונטרו-מדיאלי של ה-Acurate nucleus בהיפותאלאמוס. AgRP מבוטא ביחד עם NYP על ידי הגברת תיאבון והפחתת מטבוליזם ובזבוז אנרגיה.

גרלין, מכונה גם “הורמון הרעב”. מחקרים של Cummings משנת 2001 הראו כי רמות הגרלין עולות לפני האכילה ונופלות אחרי האכילה, לכן הוא נחשב להורמון "המנוגד" ללפטין המיוצר על ידי רקמת השומן ומשרה תחושת שובע.


Ghrelin concentration in the blood fluctuates throughout the day, rising before a meal and then decreasing upon consumption


לא ברור עדיין אם גרלין המופרש בקיבה משפיע על ההפרשה המקומית של גרלין ע"י תאי עצב היפותאלאמיים. כיון שרמות גרלין עולות בזמן צום ויורדות מיד לאחר האכילה, מניחים שהעלייה הקדם-פרנדיאלית ברמות גרלין בפלזמה משמשת אות לתחילת אכילה. רמות גרלין בפלזמה של אנשים שמנים נמוכות יותר מאשר אלו בדמם של אנשים רזים, מה שמרמז לכך שגרלין כשלעצמו אינו תורם להשמנה, פרט למקרים של השמנה המושרה על ידי תסמונת Prader-Willi, בה רמות גבוהות של גרלין קשורות לתיאבון מוגבר ואכילה מוגברת. באלה הסובלים מאנורקסיה נרבוזה מוצאים רמות גבוהות במיוחד של גרלין בהשוואה לאלה שהם רזים באופן מובנה או בביקורת של אלה עם משקל תקין.

מחקר אחד בהיקף נבדקים קטן מצא שעירוי ורידי של גרלין למטופלים עם אנורקסיה נרבוזה הגבירה אצלם את צריכת המזון ב-12-36% בתקופת הניסוי. הורדת משקל יזומה בעקבות דיאטה מעלה את רמות הגרלין בדם. עם זאת נראה, כי גורמים מלבד מבנה גוף משפיעים על רמות גרלין, שכן בחולי אנורקסיה האכילה מורידה בצורה ניכרת רמות גרלין בפלזמה, אף בטרם מתרחשים שינויים ב- BMI; לעומת זאת, בחולי בולימיה רמות גרלין גבוהות בהשוואה לנבדקי ביקורת בעלי משקל זהה. נראה מנתונים אלה שיש לגרלין תפקיד חשוב בוויסות מאזן האנרגיה הן באופן מיידי והן בטווח הארוך, ושרמתו מושפעות מפרמטרים התנהגותיים.

הגן ghrl מקודד לפפטיד שגודלו 117 חומצות אמינו הידוע כ-Preproghrelin, כאשר פפטיד מוגדל זה עובר ביקוע ליצירת Proghrelin. תוצר ביקוע זה עובר ביקוע נוסף ליצירת הפפטיד גרלין המכיל 28 חומצות אמינו בצורתו החופשית (ללא שייר אציל) וכן ליצירת C-ghrelin המשמש כנראה מקור להורמון Obestatin המשמש להפחתת תיאבון. האנזים האחרון תואר רק בשנת 2005 כמפחית תיאבון. שני הפפטידים, גרלין ו-Obstatin מקודדים על ידי אותו גן, כאשר תוצר הקידוד מתפצל להביא ליצירת שני פפטידים נפרדים.

המושג "גרלין" מתייחס בדרך כלל לצורת האציל-גרלין בה מחובר שייר של Octanoic acid לחומצת האמינו Serine שהיא השלישית ברצף של פפטיד זה. הוספת שייר ה-octanoyl לגרלין מתבצעת על ידי האנזים Ghrelin O-acyltransferase (ובקצרה GOAT), הממוקם בקיבה ובבלוטת הלבלב. הפפטיד גרניל-אוקטנואיל מסוגל לשפעל את הקולטן GHSR, ולכן הוא נחשב לצורה הפעילה של גרלין. צורת גרלין ללא שייר octanoyl ידועה גם כ- desacyl ghrelin, או הצורה הלא-פעילה שאינה יכולה לשפעל את הקולטן SHSR1a, אם כי יש לה פעילויות ייחודיות אחרות.

מנגנון הפעולה

גרלין הוא "הורמון הרעב" הראשון שהתגלה, בכך שהוא מגביר את צריכת המזון ואת מסת השומן לאחר השפעתו ברמת ההיפותאלאמוס. הורמון זה משפעל תאים ב-Arucate nucleus, כולל תאי עצב המכילים את נוירופפטיד Y ‏(NPY) הפועל אף הוא בהגברת צריכת מזון. התגובה של תאי-עצב אלה לפעולת גרלין רגישה גם לפעילות שני הורמונים נוספים, לפטין ואינסולין. לגרלין יש יכולת לשפעל מסלולי תגמול מזולימביים בהם דופאמין קשור לתחושות מענגות מצריכת מזון, כמו אלה הקשורות לצריכת סמים ממכרים או אלכוהול. קולטנים לגרלין מצויים גם באזורי מוח המשתתפים במערכות תגמול תחושתי כמו הטגמנטום הממוקם בגחון של המזנצפאלון.

אחת השפעות הפיזיולוגיות העיקריות של גרלין הוא בוויסות מאזן האנרגיה בגוף. באדם כמו במכרסמים גרלין מגביר תחושת רעב על ידי השפעתו על מרכזים בהיפותאלאמוס. אך בנוסף נראה שגרלין מדכא ניצול שומנים ברמת השומן, מה שנראה פראדוקסלי במידה מסוימת, בהתחשב בכך שלהורמון הגדילה יש השפעות הפוכה. השפעות נוספות של גרלין כוללות את עידוד קצב התרוקנות הקיבה, כמו גם השפעות חיוביות על התפקוד הקרדיו-וסקולארי כמו הגדלת תפוקת הלב, אם כי לא ברור אם מדובר בהשפעה ישירה של גרלין, או שמא השפעה זו נובעת באופן עקיף מיכולת גרלין לעודד הפרשת הורמון הגדילה.

תפקידי משנה של גרלין

במערכת העיכול יוחס לגרלין תפקיד הורמונאלי המעודד שגשוג תאים ומעכב אפופטוזיס בעת תהליכים דלקתיים ועקה חמצונית. גרלין מדכא תהליכים קדם-דלקתיים ולכאורה משחק תפקיד בתהליכים של קוליטיס וספסיס. במודלים בחיות נמצא שבמצבי קוליטיס, תהליכי זילוח מחדש באיסכמיה וספסיס, נמצא שיפור במתן גרלין. הורמון אחרון זה נמצא בעל כושר לסייע לרגנרציה במקרי נזק במוקוזת הקיבה, והוא מסייע לתנועתיות של תוכן המעי בדומה להורמון Motilin. יחד עם זאת יש ראיות לכך שגרלין עלול לסייע לממאירות במעי ובבלוטת הלבלב. לגרלין תפקיד משמעותי בנוירוטרופיה, בעיקר בהיפוקמפוס, והוא חיוני להסתגלות קוגניטיבית לשינויים סביבתיים וכן חיוני בתהליכי למידה.

התפתחות הריאות בעוברים: יש ממצאים שגרלין מיוצר מוקדם על ידי הריאות בעובר ומעודד התפתחותן.

למידה וזיכרון: מודלים בחיות מצביעים על כך שגרלין יכול לחדור מזרם הדם להיפוקמפוס, ושם להשפיע על הקישוריות של תאי עצב, ובכך מעודדים למידה וזיכרון. מוצע שלמידה יעילה ביותר בשעות היום כאשר הקיבה ריקה, ובאותן שעות גרלין מגיע לרמותיו הגבוהות ביותר.

שינה: מחקר שפורסם ב-PLoS Medicine מציע ששינה חטופה לשעות קצרות כרוכה ברמות גבוהות של גרלין, באופן שנמצא יחס הפוך בין משך שעות השינה לבין רמות גרלין בפלזמה, וככל ששעות השינה מתארכות רמות גרלין נמוכות יותר.

חיסון נגד השמנת-יתר: לאחרונה פותח "חיסון" על ידי אנשי מכון Scripps בסן דיגו כנגד השמנה, על ידי שימוש במכרסמים ובחזירים בנוגדנים כנגד ההורמון גרלין. חיסון זה מונע מגרלין מלהגיע למערכת העצבים המרכזית. אכן, הראיות שגרלין הוא בעל תפקיד מרכזי בתחושת הרעב, הופכת אותו ליעד מרכזי בטיפולים למניעת השמנה. בניסויים בהם חיסנו חולדות כנגד גרלין, הושגו בהן תוצאות של הפחתת משקל בהשוואה לחולדות "לא מחוסנות" כנגד גרלין, זאת למרות ששתי קבוצות החולדות אכלו כמויות זהות של מזון.

מחקר של Cummings וחב' שהתפרסם בשנת 2002 ב-Medicine New England Journal of Medicine, בחן את רמות הגרלין לאחר משטר דיאטה להפחתת משקל ולאחר ניתוח לקיצור הקיבה. במחקר נבדקו מטופלים הסובלים מעודף משקל, לפני ואחרי שהשתתפו בתוכנית בת 6 חודשים להפחתת משקל, וכן אלה שירדו במשקל לאחר שעברו ניתוח לקיצור הקיבה, וכן קבוצת ביקורת של משתתפים בעלי משקל תקין. נמצא שרמות גרלין הראו מגמה שונה בתרחישים אלה: בקרב המטופלים שעברו תוכנית לירידה במשקל, נמצא שירידה של 17.4% במשקל הייתה קשורה בעלייה של 24% ברמות הגרלין. בניגוד לכך, למרות ירידה של 36% במשקל לאחר ניתוח לקיצור הקיבה, רמות הגרלין במטופלים אלו היו נמוכות ב 77% לעומת משתתפים בעלי משקל תקין. בנוסף נמצא כי רמות ההורמון עלו כצפוי באופן חד לפני הארוחות, וירדו מיד לאחר האכילה בקרב מטופלים בעלי משקל עודף שהשתתפו בתוכנית לירידה במשקל, ובקרב מבוגרים בעלי משקל תקין, אך רמות גרלין נותרו קבועות באלו אשר עברו את ניתוח קיצור הקיבה.

גרלין במצבי מחלה

רמות גרלין בדם מופחתות באנשים שמנים בהשוואה לאנשים רזים, אך לא ברור אם מדובר בסיבה או כתוצאה. מטופלים עם אנורקסיה נרבוזה בעלי רמות גרלין מוגברות, ואלה פוחתות עם העלייה במשקל.

קולטנים לגרלין מצויים על פני נוירונים מסוג NPY/AgRP, שתפקידם להגביר תיאבון, ובעת שפעולם על ידי גרלין הם מעכבים את הנוירונים מסוג POMC על ידי הפרשת הנוירוטרנסמיטור המעכב-GABA. בכך יעוכב שחרור ההורמון αMSH, המדכא תיאבון. גרלין גם משפעל הפרשה של AgRP, המשמש אנטגוניסט של הקולטנים MC3 ו-MC4 של αMSH, ובכך נחסם קישור הורמון זה לקולטניו באופן האמור לדכא תיאבון (ראה תרשים).


גרליןתרשים.jpg


אנגנוניסטים של פעולת גרלין הם: cortistatin-8, YIL-781 שהוא אנטגוניסט של הקולטן GHS-R1a, וכן [D-lys2]‏-GHRP-6

השפעת גורמים פיזיולוגיים ותזונתיים על גרלין בהשוואה ללפטין: צריכת מזון מעלה רמת לפטין ומורידה רמת גרלין; לפטין עולה ביחס ישר ל-BMI, בעוד שגרלין יורד עם עליית BMI; בפעילות גופנית נמרצת רמות לפטין יורדות בעוד אלה של גרלין עולות; שני ההורמונים גבוהים יותר בנשים מאשר בגברים, ושניהם נמוכים יותר ככל שהגיל עולה. רמת לפטין עולה בצריכת סוכר בעוד זו של גרלין יורדת.

השפעת מצבים קליניים על רמות גרלין בדם: מצבים בהם רמת גרלין עולה-צום, אנורקסיה נרבוזה, כיחשון (cachexia), ממחלה ממארת, תסמונת Prader-Willi, סוכרת type 1, גידול נדיר מסוג ghrelinoma. מצבים בהם רמת גרלין יורדת –אכילה, השמנת-יתר, ניתוח לכריתה מלאה של הקיבה, היפרתירואידיזם, ניתוח מעקף של הקיבה, היפוגונדיזם, תסמונת Cushing.

רמות גרלין גדלות בשעות ביום באנשים רזים יותר (מחצות הלילה עד לשקיעה), כאשר חוסר שינה מייצר גרלין המעודד תיאבון במקביל לייצור נמוך יותר של לפטין, שתפקידו לדכא תיאבון. רמות גרלין גם גבוהות בחולי סרטן הסובלים מכיחשון.

השפעת תרופות או תכשירים על רמת גרלין בבני אדם בריאים: נטילת Pyridostigmine מעלה רמת גרלין, בעוד שצריכת אינסולין, סומטוסטטין, העמסת סוכר, Urocortin ,Pirenzepine ,PYY ,Oxyntomodulin ,Cortistatin, ‏פרדניזולון, העמסה שומן פומית, טיפול בהורמון גדילה.

הוראות לביצוע הבדיקה

יש לדגום דם כאשר הנבדק נמצא לאחר 12 שעות של צום. הדם נלקח במבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת-דם (פקק סגלגל), ומסורכז מייד לאחר הלקיחה. אם הבדיקה (בדרך כלל בשיטת radio-immune assay אינה מתבצעת מייד, יש להקפיא את הנסיוב/פלזמה במינוס 80 מעלות.


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע (יוצר\י הערך)


ראו גם