מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול ב-Atopic dermatitis in adults, treatment with dupilumab

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


דרמטיטיס אטופית במבוגרים, טיפול ב-DUPILUMAB
Atopic dermatitis in adults, treatment with DUPILUMAB
Atopic dermatitis child.JPG
שמות נוספים דרמטטיטיס אטופית במבוגרים ו-Dupilumab, התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול במחלה
ICD-10 Chapter L 20.
ICD-9 691.8
MeSH D003876
יוצר הערך ד"ר יעל רנרט-יובל וד"ר אמה גוטמן-יסקי
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםדלקת עור אטופית

דרמטיטיס אטופית, המוכרת בישראל גם כ"אסטמה של העור", היא מחלת העור הדלקתית השכיחה ביותר, עם עדות למחלה בעד כ־10% מהמבוגרים וכ־15%־25% מהילדים באוכלוסייה הכללית, מתוכם כחמישית מוגדרים כסובלים ממחלה בינונית עד חמורה[1], [2], [3], [4].

ברוב החולים המחלה מתבטאת לראשונה בשנות החיים הראשונות, ובאה לידי ביטוי ביובש עורי ניכר, גרד ורבדים אקזמטוטיים בדרגות חומרה שונות. כשהמחלה הופכת לכרונית, מופיעה ליכניפיקציה עורית. לפריחה פיזור אופייני בקבוצות הגיל השונות[5]. במבוגרים, המחלה מערבת בעיקר קפלי גוף, כפות ידיים, וצוואר, אך יכולה להתפשט עד כדי מעורבות של שטחי גוף נרחבים (תמונה מסי 1). מהלך המחלה במבוגרים הוא כרוני עם החמרות חריפות לסירוגין, כאשר שגשוג עורי של החיידק staphylococcus Aureus ידוע כגורם אפשרי להתלקחות של הפריחה האטופית[2]. בחולים הסובלים מהמחלה בדרגה בינונית עד קשה, מחקרים מצביעים על פגיעה משמעותית באיכות החיים בשל גרד טורדני, קשיים בשינה ודיכאון.

דרמטיטיס אטופית נחשבת לצעד ראשון של הסובלים ממנה ב"מצעד האטופי", שלאחריו כמחצית מהחולים יפתחו מחלות אלרגיות אחרות דוגמת אלרגיות למזון, קצרת של דרכי הנשימה, וריניטיס אלרגית[5]. על אף דיווחים על שכיחות עולה של דרמטיטיס אטופית ברחבי העולם, לא קיימים טיפולים מוכוונים סיסטמיים למחלה בחולים קשים. הטיפול המקומי בדרמטיטיס אטופית מתבסס על הקניית הרגלים נכונים לטיפול בעור, כגון מקלחות קצרות והקפדה על שימון תכוף של העור, וכן על שימוש במשחות סטרואידליות ומעכבי קלציניורין טופיקליים לפי הצורך.


תמונה 1. פריחה אופיינית לדרמטיטיס אטופית במבונר:
א. ליכניפיקציה במתלה כרונית.
ב-נ. אקזמה, סימני נרד, וסדקים בעור.


בידי רופאי העור, הנתקלים בחולי דרמטיטיס אטופית בדרגה קשה הן במרפאות הקהילה והן במסגרת מרפאות החוץ בבתי החולים, ארסנל מוגבל של טיפולים שבאפשרותם להציע לחולים שבהם הטיפול הטופיקלי אינו מספק. טיפולים אלה כוללים בעיקר פוטותרפיה מסוגים שונים וכן טיפולים אימונו־סופרסיביים כגון סטרואידים סיסטמיים, ציקלוספורין, ומתוטרקסט[2]. תרופות אלו אינן מוכוונות באופן ממוקד כנגד המרכיבים האימונולוגיים הנחשדים כעומדים בבסיס המחלה, אלא מדכאות באופן רחב ובלתי ספציפי את מערכת החיסון על רכיביה השונים. תופעות הלוואי המלוות תרופות אלו עלולות להיות משמעותיות וקשות, ובהתאם הן אינן מתאימות לטיפול ארוך טווח, כפי שעשוי להידרש במחלה כרונית דוגמת דרמטיטיס אטופית חמורה. בנוסף, נוגדי TNFα לא הוכחו כיעילים בדרמטיטיס האטופית, ואף קיימות עדויות על החמרה בפריחה תחת טיפולים אלה, הן בדיווחי מקרה והן במחקרים קטנים[6], [7], [8]. על כן בחולי דרמטיטיס אטופית ברמה בינונית עד קשה הנזקקים לטיפול סיסטמי, קיים חסר משמעותי של אפשרויות טיפוליות יעילות ובטוחות המתאימות לטיפול ארוך טווח.

מחקרים על הפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית חושפים את טביעת האצבע האימונית האופיינית של המחלה, המלווה את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מהסביבה. מחקרים אלה מצביעים על דומיננטיות של ציר ה־T12 במחלה, עם שפעול מקביל של ציטוקינים השייכים לציר ה־Th22, בעיקר 22־IL. בנגעים עוריים כרוניים נמצא גם שפעול של ציטוקינים השייכים לקבוצת ה-Th1, בעיקר IFNγ, ומחקרים באוכלוסיות ספציפיות - ילדים ומטופלים ממוצא אסיאתי - מצביעים על עלייה בביטוי ציטוקינים מציר ה-Th17 באוכלוסיות אלו [9], [10], [11]. לאפיון סמנים אימונולוגיים הנמצאים בקורלציה לחומרת המחלה חשיבות רבה במחקרים קליניים, שכן לשימוש בסולמות קליניים לדירוג חומרת הפריחה (דוגמת scoRing Atopic Dermatitis/SCORAD או Eczema Area and Severity Index/EASI) שימוש מוגבל בדרמטיטיס אטופית, בין השאר עקב שיעור תגובות פלצבו גבוה במיוחד במחלה זו, העומד על יותר מ־20% ועשוי להגיע עד ל־50% במחקרים בהם אופשר שימוש בסטרואידים טופיקליים בקבוצת הפלצבו[12], [13]. על כן המדדים האימוניים האובייקטיביים בדגימות העור הם בעלי ערך רב להערכת חומרת המחלה והתגובה טיפולית.

במקביל להתקדמות באפיון המולקולרי של הדרמטיטיס האטופית, ריבוי מחקרים קליניים בתרופות מוכוונות לרכיבים האימונולוגיים המציגים ביטוי מוגבר במחלה מעיד גם כן על השינוי הצפוי בפרדיגמה הטיפולית. בנוסף להרחבת אפשרויות הטיפול העומדות לרשות הרופא והמטופל, מחקרים קליניים בתרופות בעלות מנגנון פעולה צר וממוקד צפויים לאפשר המשך מיפוי אימונולוגי של המחלה, עד כדי אפיון תפקידם של ציטוקינים ספציפיים בפתוגנזה של הדרמטיטיס האטופית.

טיפולים חדשים לדרמטיטיס אטופית

בנגעים עוריים ממטופלי דרמטיטיס אטופית הודגמה עלייה בביטוי של ציטוקינים וכמוקינים שונים, כולל ,IL-4, IL-13, IL-31 ו-IL-5 , השייכים לציר ה־Th2 ציר זה משחק תפקיד מפתח בשפעול האימונולוגי של הדרמטיטיס האטופית, ובשל כך מהווה יעד טיפולי אטרקטיבי לפיתוח טיפולים ממוקדים למחלה. טיפולים נוגדי ציטוקינים מסוג Th2 בדרמטיטיס אטופית כוללים נוגד Dupilumab,‏ IL-4/IL-13, אשר אושר על ידי ה- Food and Drug Administration /FDA האמריקאי לטיפול במחלה[14], וכן נוגד 31־Nemolizumab ,IL, שהדגים יעילות בעיקר כנגד מרכיב הגרד במחלה, כפי שפורסם ב-NEJM לאחר סיכום פאזת II בתרופה[15].

טיפולים רבים נוספים מפותחים נגד מרכיבים אימוניים אחרים בדרמטיטיס אטופית ונבדקים במחקרים קליניים, כולל נוגד הליגנד OX40, מעכבי האנזים Janus Kinase, נוגד 22־IL, מעכב 4 phosphodiesterase, ועוד16 (תמונה מסי 2). האחרון אושר כטיפול טופיקלי בדרמטיטיס האטופית.


תמונה 2. השפעול האימנולוני בדרמטיטיס אטופית וחלק זהתרופות הנבדקות בזתקרים קליניים לחתלה[16].

Dupilumab - התרופה הביולוגית הראשונה לטיפול בדרמטיטיס אטופית

התרופה Dupilumab היא נוגדן חד שבטי ממקור אנושי, המעכבת את הקולטן 4αR־1L, המשותף לשני ציטוקינים מסוג Th2‏ IL-4 ו- IL-13. מחקרים מראים כי לציטוקינים אלה חשיבות רבה בפתוגנזה של דרמטיטיס אטופית.

עלייה בביטויים מביאה להגברת נוספת בשפעול ציר ה־Th2 על ידי העלאת רמות של כמוקינים המושכים תאי דלקת לעור, כמו גם לעיכוב התמיינות העור על רכיביו השונים, תהליך המחמיר את הפגיעה בתפקוד העור כמחסום מן הסביבה.

מחקרים על עור וסרום מחולי דרמטיטיס אטופית שטופלו ב-Dupilumab מצביעים על כך שעיכוב 4־I IL־13־IL מביא לירידה בביטוי כלל הרכיבים האימוניים השייכים לציר ה־Th2, כמו גם לתיקון הפתולוגיה בתפקוד האפידרמיס כמחסום[17]. יתרה מכך, לאחר הטיפול הודגמה גם ירידה בביטוי ציטוקינים מקבוצת Th17/Th22, ממצא המרמז על כך ש-IL-4/IL-13 הם ממניעי הדלקת העיקריים במחלה, וככל הנראה עומדים בבסיס התהליך הדלקתי בדרמטיטיס האטופית.

בוצעו שבעה מחקרים קליניים אקראיים, כפולי־סמיות ומבוקרי־פלצבו במבוגרים מעל לגיל 18 שנים ב-Dupilumab, כולל שני מחקרי פאזה III. במחקרים אלה התרופה הביאה לשיפור מובהק סטטיסטית לעומת קבוצות הפלצבו במדדים הקליניים שהוערכו. במחקרי פאזה III, נצפה שיפור של לפחות 75% במדד EASI בשבוע 16 לטיפול ביותר מטופלי Dupilumab לעומת קבוצת הביקורת, באופן מובהק סטטיסטית (0.001>p)‏[14]. במדד קליני חשוב נוסף בדרמטיטיס אטופית, ,Investigator's Global Assessment) IGA) המכמת את חומרת המחלה מ־0 עד 4, נמצאו באופן מובהק סטטיסטית יותר חולים עם ציון 0 או 1 (היעדר מוחלט או כמעט מוחלט של פריחה) בשבוע 16 לטיפול בקבוצת Dupilumab, לעומת קבוצת הביקורת. בנוסף, הציגו מטופלי Dupilumab לעומת מטופלי הביקורת שיפור בשאר המדדים שנבדקו, כולל מדדי גרד, חרדה, דיכאון ואיכות חיים.

הטיפול ב-Dupilumab ניתן כזריקה תת-עורית, עם מנת העמסה חד פעמית של 600 מ"ג, ולאחר מכן טיפול אחת לשבועיים במינון של 300 מ"ג. התרופה נמצאה בטוחה ביותר לשימוש (במסגרת טווח המעקב של המחקרים), ותופעות הלוואי העיקריות הן תגובה מקומית במקום ההזרקה, נזופרינגיטיס ודלקת של הלחמית. יתרה מכך, נמצאו יותר תופעות לוואי בקבוצת הפלצבו, ממצא שמוסבר ככל הנראה על ידי ירידה בשכיחות זיהומי העור, השכיחים במטופלי דרמטיטיס אטופית, ויורדים בשכיחותם במטופלים ב-Dupilumab.

לסיכום, Dupilumab היא התרופה הביולוגית הראשונה המאושרת FDA לטיפול בדרמטיטיס אטופית, ומעבר לחשיבותה כתוספת לרשימה המצומצמת של התרופות הסיסטמיות הניתנות למחלה (שכמפורט לעיל, אינן נותנות מענה מספק, בטוח וארוך טווח לחולים קשים), היא מייצגת שינוי תפישתי בטיפול בדרמטיטיס האטופית. זהו הטיפול הממוקד הראשון במחלה, והצלחתו בניסויים קליניים מלמדת על הפתוגנזה של המחלה, ומצרפת את הדרמטיטיס האטופית לרשימת המחלות המתארכת, בהן טיפול נוגד ציטוקינים ספציפיים נמצא יעיל.

ביבליוגרפיה

  1. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013; 62:151-161.
  2. 2.0 2.1 2.2 Williams HC. Clinical practice. Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2005; 352:2314-2324.
  3. Leung DY, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:769-779.
  4. Eckert L, Gupta S, Amand C, Gadkari A, Mahajan P, Gelfard JM. Impact of atopic dermatitis on health-related quality of life and productivity in adults in the United States: An analysis using the National Health and Wellness Survey. J Am Acad Dermatol. 2017; 77:274¬279.
  5. 5.0 5.1 Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:S118-127.
  6. Montes-Torres A, Llamas-Velasco M, Perez-Plaza A, Solano-Lopez G, Sanchez-Perez J. Biological treatments in atopic dermatitis. J Clin Med. 2015; 4:593-613.
  7. Jacobi A, Antoni C, Manger B, et al. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 52:522-526.
  8. Buka RL, Resh B, Roberts B, et al. Etanercept is minimally effective in 2 children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:358-359.
  9. Noda S, Krueger JG, Guttman-Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:324-336.
  10. Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol. 2016.
  11. Noda S, Suarez-Farinas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136:1254-1264.
  12. Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134:1293-1300.
  13. Thaci D, Simpson EL, Beck LA et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2015; 387:40-52.
  14. 14.0 14.1 Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016; 375:2335-2348.
  15. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, Pulka G, Mlynarczyk I, Wollenberg A, et al. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017; 376:826-835.
  16. 1. Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. Systemic therapies in atopic dermatitis: The pipeline. Clin Dermatol. 2017; 35:387-397.
  17. Hamilton JD, Ungar B, Guttman-Yassky E. Drug evaluation review: dupilumab in atopic dermatitis. Immunotherapy. 2015; 7:1043-1058.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יעל רנרט־יובל, מחלקת עור ומין, בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית בהדסה עין כרם, ירושלים
Emma Guttman-Yassky, MD PhD, Sol and Clara Kest Professor of Dermatology, Vice Chair for Research, Department of Dermatology, Icahn School of Medicine at the Mount Sinai Medical Center, NY (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017