האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6745 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6745 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

קידום בריאות ורפואה מונעת - אוסטיאופורוזיס - מניעה, איתור מוקדם וטיפול - Osteoporosis - prevention, early detection and treatment

מתוך ויקירפואה

Preventative (1).png

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
מאת איגוד רופאי המשפחה בישראל, האגף למדיניות רפואית, ההסתדרות הרפואית בישראל

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #19: קידום בריאות ורפואה מונעת - אוסטיאופורוזיס - מניעה, איתור מוקדם וטיפול - Osteoporosis - prevention, early detection and treatment

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא
קידום בריאות ורפואה מונעת
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
המלצות כוח המשימה.png
שם המחבר עדכון מהדורת 2022: ד"ר מוחמד זעיתר.
מבוסס על עדכון מהדורת 2004 שנעשה על ידי פרופסור צופיה איש שלום עדכון ועידכון מהדורת 2012 שנעשה על-ידי ד"ר מירי שטייר
שם הפרק פרק מספר 17 - אוסטיאופורוזיס מניעה, איתור מוקדם וטיפול
עורך מדעי פרופסור אמנון להד, פרופ' חוה טבנקין, ד"ר תם אקסלרוד
מוציא לאור ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית, איגוד רופאי המשפחה בישראל
מועד הוצאה אוקטובר 2022
מספר עמודים 284
קישור באתר ההסתדרות הרפואית
Logo small.gif

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אוסטיאופורוזיס


ראו גם – אוסטיאופורוזיס בקרב מבוגרים - אבחון, מניעה וטיפול - נייר עמדה 2012


אוסטיאופורוזיס הוא נושא חשוב בבריאות הציבור. מדובר בירידה בחוזק העצם עקב ירידה במסת העצם ושינוי מיקרוסטרוקטורלי. העצם איננה מסוגלת לעמוד בעומס מכני שגרתי, ובעקבות זאת נוצרים שברים לאחר חבלה מינימלית או בלא חבלה כלל. המחלה מתבטאת בשברים בחוליות עמוד השדרה, באמה ובצוואר הירך. אין סימנים קליניים מקדימים העלולים לעורר חשד לאיבוד עצם או לסיכון מוגבר להופעת שבר.

מעריכים כי בעולם יש כ-200 מיליון נשים שחייהן מושפעים ממנה[1]. כל אישה שלישית וכל גבר חמישי בישראל מעל גיל 50 לוקים בה[2]. בארצות הברית יש יותר מ-40 מיליון אנשים הסובלים מבריחת סידן וצפיפות עצם נמוכה, ומהם כ-10 מיליון סובלים מאוסטאופורוזיס[3]. אומנם המחלה שכיחה יותר בנשים, אך 30 אחוזים משברי צוואר הירך קורים בגברים 10 שנים מאוחר יותר מאשר בנשים[4].

בגורמי הסיכון לאוסטיאופורוזיס נכללים: גיל<65, משקל גוף נמוך (משקל<57.6 קילוגרם או 20>BMI), עישון, שתייה מרובה של אלכוהול (3<מנות מדי יום), דיאטה דלת מוצרי חלב ודלת סידן, אנורקסיה, היעדר פעילות גופנית, שבר קודם, סיפור משפחתי של אוסטיאופורוזיס או של שברים, גזע לבן וטיפול ממושך בסטרואידים (יותר מ-3 חודשים)[5]. גורמי סיכון לשברים: אוסטיאופורוזיס, סיכון מוגבר לנפילות (כגון: דמנציה וליקוי ראייה), היעדר פעילות גופנית, סיפור אישי משפחתי של שבר וכן מחלות כמו צליאק, הפרעות בתפקודי בלוטת המגן, מחלות מעי דלקתיות, ראומטואיד ארטריטיס ותרופות כמו מעכבי ארומטאז, PPI, הפרין.

סיפור אישי ומשפחתי של שבר, עישון ומשקל נמוך הם גורמי הסיכון העיקריים לשברי מפרק הירך.

אבחון אוסטיאופורוזיס

כל אישה בת 50 ומעלה צריכה לעבור הערכה לסיכון ללקות באוסטיאופורוזיס באמצעות אנמנזה, בדיקה גופנית וחישוב קליני של הסיכון לשברים באמצעות FRAX (ראו בהמשך)‏ (Level B). אם הסיכון גדול, מומלץ לבצע בדיקת צפיפות עצם (Level B). על אף המלצה זו, אי אפשר להעריך את הסיכון להופעת שבר אוסטיאופורוטי על פי גורמי סיכון אנמנסטיים או ממצאים המופיעים בבדיקה גופנית בלבד, ואין מדד מדויק וזמין להערכת חוזק עצם.

אבחון המחלה מתבצע באמצעות מדידה כמותית של צפיפות העצם בשיטה לא פולשנית. הבדיקה חשובה בעיקר מפני שהיא בוחנת אם יש מתאם בין ירידה בערכי צפיפות העצם ובין עלייה בהיארעות של שברים, ועל בסיסה מעריכים את הסיכון לשבר ומחליטים כיצד יש לטפל. בדיקת צפיפות עצם (BMD) מתבצעת במכשירי DXA - זרם פוטונים כפול מוזרם בחוליות עמוד השדרה המותניות, בצוואר הירך ובמקרים מיוחדים גם באמה (למשל כשהממצא מאחד משני האתרים הראשיים, עמ"ש או צוואר ירך, אינו ניתן לפענוח). מגבלות הבדיקה: אומנם בדיקת צפיפות עצם היא המדד הנפוץ היום להערכת מצב השלד והסיכון לשברים, אך אין היא משקללת גורמי סיכון נוספים התורמים לחומרת המחלה. כמו כן, התוצאה משקפת סטיית תקן הנוצרת מבדיקה של נשים צעירות, ואינה מציעה מדד מוחלט.

ארגון הבריאות העולמי הגדיר כמה מצבים לפי תוצאות המדידה של צפיפות העצם במכשיר DXA בנשים לאחר המנופאוזה. כערך ייחוס תקין נקבע ממוצע של נשים צעירות (גיל 30). תוצאות מתחת לערך זה חולקו לארבעה מצבים[1]:

  • מצב תקין: צפיפות עצם בתחום של עד ירידה בסטיית תקן אחת מהממוצע בגיל הצעיר (נשים צעירות ובריאות) T score עד -1
  • צפיפות עצם נמוכה (אוסטיאופניה): צפיפות עצם בתחום שבין סטיית תקן אחת ל-2.5 סטיות תקן מתחת לממוצע בגיל הצעיר (T score בין 1 - ל-2.5 -)
  • אוסטיאופורוזיס: צפיפות עצם של 2.5 סטיות תקן או יותר מתחת לממוצע בגיל צעיר (T score של - 2.5- או מתחת)
  • אוסטיאופורוזיס קשה: נשים בקבוצה ג' שכבר סבלו משבר אוסטאופורוטי אחד לפחות. הסיכון של אוכלוסייה זו לפתח שבר נוסף בתוך שנה גבוה ב-20 אחוזים מאשר באוכלוסייה הרגילה.

תבחינים אלו מיועדים כאמור לנשים לאחר המנופאוזה. בדרך כלל, כשנשים צעירות ובריאות סובלות מצפיפות עצם נמוכה, הסיבות לכך תורשתיות (כ-75 אחוזים מצפיפות העצם בתום הגדילה וההתבגרות נקבעים בתורשה). נשים אלו אינן נמצאות בסיכון מידי מוגבר להופעת שבר ובדרך כלל לא ייהנו מטיפול בתכשירים מונעי פירוק עצם.

FRAX - Fracture Risk Assessment Tool

כדי להעריך בצורה יותר מדויקת את הסיכון לשבר אוסטיאופורוטי, פותח באוניברסיטת Sheffield כלי, מודל ממוחשב, המשקלל את צפיפות עצם הפמור (BMD) עם גורמי סיכון אחרים, כגון מין, גיל, גובה ומשקל, סיפור אישי או משפחתי של שבר קודם, עישון, אלכוהול, שימוש בסטרואידים ותחלואה נוספת, כגון ארתריטיס ראומטית. המודל מתבסס על חקר אוכלוסיות מאירופה (כולל ישראל), צפון אמריקה, אסיה ואוסטרליה. המשתמש במודל מתבקש לבחור באוכלוסיית ייחוס מתאימה (לפי מדינה), והמודל מחשב את הסיכון לשבר אוסטיאופורוטי בכלל (Major osteoporotic fracture) או בצוואר הירך (Hip fracture) בפרט ב-10 השנים הקרובות. הכלי קל לשימוש וזמין בחינם לכולם באתר האינטרנט /https://www.sheffield.ac.uk/FRAX. יש לבחור בתפריט למעלה ב-Calculation Tool את המדינה הרלוונטית ולמלא את פרטי המטופל.ת.

אבחנה של אוסטיאופורוזיס נקבעת על פי אחד משלושה תבחינים[5]:

  • נוכחות שבר מחבלה קלה (Fragility fracture) בהיעדר מחלות עצם מטבוליות אחרות (בלא קשר לצפיפות עצם)
  • ערך T שווה ל־2.5- או פחות בעמוד שדרה, בצוואר ירך, בירך כוללת או באמה (33 אחוזים רדיוס)
  • ערך T אוסטיאופני בנוכחות סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים המחושב במחשבון FRAX מעל ספים ארציים (סיכון לשבר אוסטיאופורוטי ב-10 השנים הקרובות של לפחות 20 אחוזים לשבר כלשהו או 3 אחוזים לשבר בצוואר הירך)

רוב השברים בחוליות אינם מזוהים בלא לבצע בדיקת הדמיה ספציפית לשם כך. חשיבותו של צילום עמוד שדרה צידי בהערכת שברים סמויים ובקביעת סיכון עתידי לשברים מודגשת: יש התוויה לבצע צילום עמוד שדרה צידי כאשר ערך T קטן מ 1- ובהתקיים אחד או יותר מהתבחינים האלה[5]:

  • נשים בגיל >70 או גברים בגיל >80
  • אובדן גובה <4 ס"מ
  • דיווח על שבר עמוד שדרה ישן
  • טיפול בפרדניזון 5 מיקרוגרם מדי יום במשך 3 חודשים או יותר ברציפות

בדיקת סקר לאיתור אוסטיאופורוזיס

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ לבצע סקר שגרתית לאיתור אוסטיאופורוזיס באמצעות בדיקת DXA בכלל הנשים מגיל 65 ובנשים צעירות יותר עם סיכון שווה או גבוה מזה של אישה בת 65 שאין לה גורמי סיכון נוספים לשברים. על מנת למנוע שבר אחד יש לסקור 1,865 נשים בגילים 65-60, 731 נשים בגילים 69-65 ו-143 נשים בגיל 70–79. אם כן, יחס עלות-תועלת של בדיקות הסקר במחקרים יורד עם הגיל. אין המלצה לבצע בדיקות סקר בגברים (Level I).

בדיקת צפיפות העצם מיועדת לאתר פרטים בסיכון גבוה המועמדים לקבל טיפול תרופתי כדי להקטין את הסיכון שיסבלו משברים אוסטיאופורוטיים, ואינה בדיקת סקר לכלל האוכלוסייה.

משנת 2003 בדיקת צפיפות העצם כלולה בסל הבריאות במצבים האלה[6]:

  • נשים וגברים מגיל 60 - מדי 5 שנים
  • נשים בגיל המעבר, שגילן יותר מ-50, מדי שנתיים בהתקיים אחד התנאים האלה:
    1. שבר אוסטיאופורוטי קיים
    2. שבר אוסטיאופורוטי מוכח בקרוב משפחה מדרגה ראשונה
    3. משקל נמוך מאוד (BMI נמוך מ-19)
    4. לנשים המקבלות טיפול בתרופות המעכבות פירוק עצם לצורך מעקב אחר הטיפול (מדי שנתיים)
  • כמו כן, הבדיקה מאושרת מדי שנתיים לגברים מגיל 60 הסובלים מאוסטאופורוזיס ומקבלים טיפול תרופתי למחלה
  • נשים וגברים הלוקים באחת המחלות הכרוכות בסיכון יתר לאוסטיאופורוזיס, בהן: ,Hyperparathyroidism Thyrotoxicosis, Multiple Myeloma, Cushing's Syndrome, Osteogenesis Imperfecta, Male ;Hypogonadism, Familial Dysautonomia, Thalassemia, Gaucher's disease
  • חולי CF מעל גיל 50 הרתוקים בקביעות למיטה או לכיסא (Immobility)
  • במטופלים בגלוקוקורטיקואידים במשך שלושה חודשים או יותר ברציפות תבוצע הבדיקה בלא מגבלות גיל ותדירות, בהתאם לכל מחלה

מניעת אוסטיאופורוזיס והטיפול בה כדי למנוע שברים

השגת חוזק עצם מרבי בתום הגדילה וההתבגרות

להשגת חוזק עצם מרבי בתום הגדילה וההתבגרות חשיבות רבה לסיכוי להתהוות אוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר. ככל שחוזק העצם גבוה יותר, ייחצה מאוחר יותר הסף הקריטי, שמעבר לו מופיעים שברים.

חוזק העצם כולל את ההיבטים מסת העצם ותכונות מקרוסטרוקטורליות, והוא מושפע מגורמים תורשתיים וסביבתיים: תזונה עשירת סידן וויטמין D, שמירה על משקל תקין וקבוע (יש להימנע מאיבוד דרסטי במשקל מפני שזה מביא בעקבותיו איבוד עצם), הימנעות מעישון והפסקת עישון ופעילות גופנית בגיל הילדות וההתבגרות (לילדים ונערים ספורטאים מסת עצם גבוהה יותר מאשר לאוכלוסייה רגילה, בעיקר בצוואר הירך).

מניעת איבוד עצם באמצעות הפחתת גורמי הסיכון וניהול אורח חיים בריא

  • יש לנקוט צעדים טיפוליים בכל המצבים העלולים לזרז איבוד עצם
  • יש להדריך נשים וגברים להימנע מעישון ולחדול ממנו, להפחית את צריכת הקפאין, להימנע משתיית אלכוהול ולבצע פעילות גופנית סדירה, כולל הליכה ותרגילים כנגד עומס
  • יש לצרוך כמות מספקת של סידן וויטמין D בתזונה או מתוסף
  • הכמות המומלצת של סידן לאישה לאחר המנופאוזה היא 1,200 מיקרוגרם ליממה[5]

ויטמין D

ויטמין D ממלא תפקיד מרכזי בספיגת הסידן ובריאות העצם, והוא חשוב לתפקוד השרירים, לשיווי המשקל ולהפחתת הסיכון לנפילות. שמירה על רמה מיטבית של ויטמין D עשויה להגביר את התגובה הטיפולית לביספוספונטים[7], להעלות את צפיפות העצם ולמנוע שברים[8].

מגיל 50 מומלץ לצרוך לפחות 1,000 מיקרוגרם ליממה[5]. כמו כן, יש לספק 1,000-800 יחידות ויטמין D3 ליממה לאנשים שאינם נחשפים לשמש 10 דקות לפחות מדי יום. המכון לרפואה (IOM - The Institute of Medicine) מציע ש-4,000 יחידות של ויטמין D מדי יום הן הגבול העליון לאוכלוסייה הכללית[9].

מומלץ לבדוק רמת D‏(OH)‏25 בדם בחולים הנמצאים בסיכון להיות בחוסר של ויטמין D, ובייחוד בקרב הסובלים מאוסטיאופורוזיס (Level B). חוקרים חלוקים בדעותיהם בנוגע לרמה המיטבית של ויטמין D‏(OH)‏25 בדם. החברה האמריקאית לאנדוקרינולוגיה קלינית (AACE) והחברה האנדוקרינית (Endocrine Society) ממליצות לקבוע שרמת D‏(OH)‏25 מספקת בדם היא >30 ננוגרם/מיליליטר (75 ננומול/ליטר)[10]. אנו סבורים כי גבול עליון סביר לוויטמין D הוא 50 ננוגרם/מיליליטר (125 ננומול/ליטר).

במטא-אנליזה של מחקרים שנערכו בקרב נשים פוסטמנופאוזליות הוכח כי מתן תוספת של ויטמין D3 במינון 700 עד 800 יחידות ליממה הפחית שברים בירך ושברים חוץ-חולייתיים[11]. במחקר WHI הודגמה עלייה קלה אך משמעותית בצפיפות העצם (BMD‏/1 אחוז) בקרב הקבוצה שקיבלה סידן (כ-1,000 מיקרוגרם ליממה) נוסף על ויטמין D‏ (400 יחידות ליממה)[12]. מחקרים הראו כי ויטמין D עוזר גם לשיפור בחוזק השריר, מוריד סיכון לנפילות[13] ומעלה הישרדות[14].

יש לטפל במבוגרים הסובלים מחוסר בוויטמין D בתוספי ויטמין D - ‏50,000 יחידות פעם אחת מדי שבוע או 4,000 יחידות במנה יומית במשך 8–12 שבועות - כדי להגיע לרמת D‏(OH)‏25 בדם <30 ננוגרם/מיליליטר (75 ננומול/ליטר)[15]. לאחר מכן יש להמשיך בטיפול תחזוקה של ויטמין D בכמות 1,000-2,000 יחידות ליממה.

סידן

כמות הסידן המומלצת (מתזונה ומתוספי סידן אם הצריכה מתזונה אינה מספקת) לאישה לאחר המנופאוזה היא 1,200 מיקרוגרם ליממה[5]. מתן תוספת סידן הביא לעלייה קלה בצפיפות (BMD), ומטא-אנליזה שבוצעה ב-NOF הראתה ירידה של 15 אחוזים בסיכון לשברים ו-30 אחוזים ירידה בסיכון לשברים בירך[16].

בשל החשש מסיכון קרדיווסקולרי ומנפרוליתיאזיס, מחקרים מלמדים שעדיף לצרוך סידן בתזונה ולא בתוספי סידן. כן עלה שהמינון המרבי הכולל של סידן לא יעלה על 1,500 מיקרוגרם ליממה[17]. לכן, לפני שממליצים לצרוך תוספי סידן, חשוב לקבל אנמנזה תזונתית ולהעריך את צריכת הסידן היומית. צריכת הסידן היומית הממוצעת בקרב מבוגרים בארצות הברית היא כמחצית מהכמות המומלצת. החציון הוא כ-600 מיקרוגרם ליום[18].

חולים שצריכת הסידן שלהם נמוכה יכולים להגדיל את צריכת הסידן היומית באמצעות צריכה של מזונות עשירים בסידן - מוצרי חלב. לאנשים שאינם יכולים להגדיל את צריכת הסידן מתזונה בשל אי-סבילות ללקטוז אפשר להמליץ לצרוך תוספי סידן.

יש מספר רב של תוספי סידן. קלציום קרבונט (Calcium carbonate) הוא הזול שבהם, ויש בו כמות נדיבה של סידן (40 אחוזים). אף על פי כן, קלציום קרבונט עלול לגרום תופעות לוואי רבות יותר במערכת העיכול (כגון עצירות ונפיחות בטנית) מאשר קלציום ציטראט (Calcium citrate). נוסף על כך, קלציום קרבונט זקוק לחומצת קיבה לשם הספיגה, ולכן הוא נספג טוב יותר אם הוא נלקח בארוחה. בדרך כלל קלציום ציטראט יקר, וכיוון שתכולת הסידן בו נמוכה יותר (21 אחוזים), הוא מחייב צריכה של טבליות רבות יותר כדי להשיג את המינון הרצוי, אך הספיגה שלו אינה תלויה בחומצת הקיבה, והוא גורם פחות תופעות לוואי במערכת העיכול. לקבלת ספיגה מיטבית, אין לעלות על מינון של 600 מיקרוגרם למנה, בלא קשר לתכשיר.

לפני תחילת הטיפול התרופתי לאוסטאופורוזיס מומלץ לבדוק את רמת הסידן ואת הרמה של ויטמין D בדם.

טיפול בחולים עם גורמי סיכון לשברים, עם אוסטיאופורוזיס מוכחת לפי צפיפות עצם או בקיום שברים אוסטיאופורוטיים

טיפול תרופתי למניעת שברים

התוויות לטיפול תרופתי:

  • הסובלים מאוסטאופניה או צפיפות עצם ירודה שיש להם היסטוריה של שבר מחבלה קלה (Fragility fracture) של הירך או עמוד שדרה (Level A)
  • מי שצפיפות עצם שלהם הדגימה T score של 2.5 - או פחות בעמוד שדרה, צוואר ירך, ירך כוללת או אמה (33 אחוזים רדיוס; (Level A))
  • מי שיש להם ערך T בין 1.0 - ל-2.5 - והסיכון שיעברו שבר אוסטיאופורוטי ב-10 השנים הקרובות, על פי מחשבון FRAX, שווה ל-20 אחוזים לשבר כלשהו או ל-3 אחוזים לשבר צוואר ירך או סיכוי גבוה מכך (Level B)

יש טיפולים תרופתיים יעילים למניעת איבוד העצם לאחר המנופאוזה ולמניעת שברים אוסטאופורוטיים. אין מחקרים מבוקרים שהשוו ישירות בין התרופות להפחתת שברים. נכון לשנת 2016, ארבעה תכשירים הוכיחו יעילות בהפחתת שברי עמוד שדרה, שברים חוץ-חולייתים ושברי צוואר ירך, והם הצריכים להישקל כקו ראשון למועמדים לטיפול פרמקולוגי (Level A). מדובר בתכשירים ביספוספונאטים (אלנדרונאט, ריזדרונט וחומצה זולדרונית) ובדנוסומאב[19][20][21][22]. טריפרטייד, דנוסומאב וחומצה זולדרונית צריכים להישקל בחולים שאינם סובלים תרופות פומיות ובחולים עם סיכון גבוה במיוחד לשברים אוסטיאופורוטים (Level A). רלוקסיפן אפשר לשקול במקרים מיוחדים, כשנדרשת הגנה לעמוד שדרה בלבד (Level A).

התרופות נחלקות לתרופות מעכבות פירוק עצם ולתרופות בונות עצם. להלן פירוט:

תרופות מעכבות פירוק עצם

התרופות השייכות למשפחת התכשירים נוגדי הפירוק מעכבות את הפעילות האוסטאוקלסטית, וכך נבלם תהליך פירוק העצם ובדרך כלל גם מתרחשת עלייה בצפיפות העצם (2 עד 8 אחוזים בממוצע), ופוחתת היארעות שברים אוסטאופורוטיים. יש ליטול את תרופות אלה בתוך שמירה על צריכה יומית של כ-1,200 מיקרוגרם סידן ליממה ו-1,000 יחידות ויטמין D3 ליום (חוסר בוויטמין D עלול לפגוע ביעילות הטיפול התרופתי).

ביספוספונטים

קבוצת תרופות לטיפול באוסטיאופורוזיס ולמניעתו, עם עבר של שברים ובלעדיו, בנשים לאחר הפסקת הווסת, בגברים עם אוסטיאופורוזיס ובמטופלים בסטרואידים למשך זמן רב. כל התרופות מקבוצה זו מתפנות דרך הכליה, ולכן יש הוריית נגד לטיפול בהן באי-ספיקת כליות עם 2 eGFR 30 ml/min/1.73 m ומטה. להלן התרופות:

  • אלנדרונט/Alendronate (פוסלן): גורם ירידה בהיארעות שברים בכל אזורי השלד. ניתן במנה יומית או חד-שבועית[23]. יש גם תכשיר משולב של פוסלן וויטמין D3 הנקרא פוסאוונס. יש הוריית נגד לשימוש בחולים הסובלים מבעיות בוושט המונעות ריקון מהיר שלו (כגון: אכלזיה) או מהיפוקלצמיה והפרעה בספיגה (כגון: צליאק ומחלת קרוהן). פוסלן אינו מומלץ לשימוש במטופלים הסובלים מבקע דיאפרגמטי עם רפלוקס, זאת מחשש לאסופגיטיס. כיוון שמגע עם מרכיבי מזון אחרים פוגע בספיגתו, הוא נלקח בבוקר, בצום, עם כוס מי ברז מלאה (יש להמתין לפחות 30 דקות בין נטילתו לצריכת מזון, משקאות שאינם מים או תרופות אחרות). כן יש להישאר במצב של ישיבה או עמידה במשך 30 דקות לפחות לאחר הנטילה
  • ריזדרונט/Risedronate (אקטונל, ריבון): תרופה אחרת ממשפחת הביפוספנטים. ניטלת במנה חד-שבועית של 35 מיקרוגרם, פעמיים בחודש במנה של 75 מיקרוגרם או פעם בחודש במנה של 150 מיקרוגרם. אופן הנטילה זהה לאופן הנטילה של אלנדרונט (פוסלן), ונכונות לו אותן הוראות נגד
  • חומצה זולנדרואית/Zoledronic acid (אקלסטה): ביספוספנאט הניתן באופן תוך-ורידי במנה שנתית של 5 מיקרוגרם. הוא מפחית שברים בעמוד שדרה ומחוץ לו. התרופה ניתנת 90 יום לאחר שבר בצוואר הירך. בקרב חולים בני 75 ויותר הוא הביא להפחתה של 35 אחוזים בשברים קליניים חדשים ולהפחתה של 28 אחוזים בתמותה[20]. בעקבות ממצאים אלה נמצאת אקלסטה בסל התרופות כתרופת הקו הראשון לטיפול באוסטיאופורוזיס לאחר שבר בצוואר הירך. הטיפול באקלסטה מתאים לנשים לאחר הפסקת הווסת הזקוקות לטיפול באוסטיאופורוזיס ואינן יכולות לקבל ביספוספנטים בשל תופעות הלוואי שהם גורמים במערכת העיכול. יתרון נוסף - הוא מבטיח היענות לטיפול.

תופעות הלוואי המאוחרות של הביספוספנטים

  • סרטן הוושט: אין עדויות חד-משמעותיות לשכיחות גבוהה יותר של סרטן הוושט בקרב מטופלות בביספוספנטים בהשוואה לנשים שלא טופלו בהם[24]. אף על פי כן, לסובלות מהפרעות במערכת העיכול יש להפסיק את הטיפול או לעבור לאקלסטה
  • אוסטיאונקרוזיס של הלסת: רוב המקרים שתוארו נמצאו בנשים שנטלו מינון גבוה של ביספוספנטים ברקע מחלה ממארת. שכיחות נמוכה מאוד נמצאה במטופלים בביספוספנטים פומיים שנטלו את התרופה לטיפול באוסטיאופורוזיס. למניעה מומלצים מעקב דנטלי ושמירה על היגיינת פה. לפני תחילת הטיפול בביספוספנטים יש לברר אם החולה מועמד.ת לטיפול חניכיים/שיניים פולשני, ואם כן, לדחות את תחילת הטיפול. לנוטלים פיספוספנטים וצריכים טיפול שיניים פולשני ממליץ איגוד רופאי השיניים להפסיק ליטול ביספוספנטים במשך 3 חודשים קודם לתחילת הטיפול הדנטלי ולחדש את הטיפול 3 חודשים מסיום הטיפול. אף שאין הוכחה שהפסקת טיפול תשנה את התוצאה או תפחית את הסיכון לאוסטיאונקרוזיס של הלסת, יש לשקול להפסיק את הטיפול במטופלים המועמדים לטיפול פולשני נרחב (לדוגמה: עקירה של כמה שיניים)

דנוסומאב/Denosumab (פרוליה)

Denosumab הוא נוגדן מונוקלונלי הומני הנקשר באופן סלקטיבי ובאפיניות גבוהה לחלבון Ligand Rank וכך מעכב את הבשלת התאים האוסטיאוקלסטיים. פרוליה ניתן באופן תת-עורי במינון של 60 מיקרוגרם מדי 6 חודשים. המחקר Freedom, שנמשך 3 שנים והשתתפו בו 7,808 נשים, הדגים שלדנוסומאב יעילות "רחבת טווח" בהקטנת שיעור השברים )שברי עמוד שדרה, שברים חוץ-חולייתים ושברי צוואר ירך([25]. מחקרים שנמשכו עד 8 שנים מעידים על פרופיל בטיחותי טוב[25]. במחקר מבוקר שנמשך 3 שנים נרשמה עלייה קלה באירועים (צלוליטיס, פנקריאטיטיס ואנדוקרדיטיס) שלא נראתה קשורה סיבתית לטיפול בדנוסומאב[26] ולא דווחה במינון הגבוה של דנוסומאב (XGEVA), המיועד לטיפול בחולי סרטן מתקדם. לקראת תחילת הטיפול בדנוסומאב יש לתקן חוסר בסידן, חוסר בוויטמין D והיפר-פאראתירואידיזם משני ולהימנע מהתפתחות של היפרקלצמיה.

  • רלוקסיפן/Raloxifene (אביסטה): התכשיר הוא Selective Estrogen Receptor Modulator) SERM). תכשיר זה מוריד בכ-50 אחוזים היארעות שברים בחוליות עמוד שדרה, אך אינו מפחית היארעות שברים בשאר אזורי השלד. התכשיר מפחית שברים גם בנשים עם אוסטיאופניה. התכשיר אינו מתאים לנשים הסובלות מגלי חום מפני שהוא עלול להחמיר את התופעה. הטיפול לא יינתן גם לנשים שסבלו ממאורעות טרומבואמבוליים או לנשים עם מגבלות תנועה ונייחות, זאת מפני שהוא מגביר סיכון למאורעות טרומבואמבוליים. הטיפול מפחית היארעות של סרטן שד בנשים בריאות, אך לא נצבר עדיין ניסיון מספיק בנשים שכבר חלו בסרטן השד. אשר לנשים בסיכון בינוני, נמצא כי הרלוקסיפן יעיל כמו הטמוקסיפן במניעת סרטן השד וכרוך בפחות תופעות לוואי (אין עלייה בשכיחות סרטן רירית הרחם). הטיפול רשום בישראל ובעולם בהתוויה של מניעה באוסטאופורוזיס וטיפול בו. הטיפול יכול להתאים לנשים שצפיפות העצם שלהן נמוכה בעמוד שדרה אך לא בירך (Level A), ובעיקר לנשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן השד. בעקבות תוצאות המחקר STAR[27] נרשמה התרופה בארצות הברית למניעת סרטן השד. בישראל היא לא נרשמה להתוויה זו. כאשר מפסיקים את השימוש ברלוקסיפן, מאבדים את היתרונות בחוליות עמוד שדרה בתוך זמן קצר יחסית - בתוך שנה או שנתיים
  • קלציטונין/Calcitonin (מיאקלציק): התכשיר ניתן כתרסיס אף (Nasal spray) במינון של 200 יחי ליום. טיפול זה מפחית בכ-30 אחוזים היארעות שברים בחוליות עמוד שדרה, אך אינו מפחית היארעות שברים בשאר אזורי השלד[28]. מחקר שנמשך 5 שנים הדגים פרופיל בטיחותי טוב[28]. תופעות הלוואי השכיחות הן אי-נוחות באף, כולל נזלת, גירוי של רירית האף ולפעמים אפיסטקסיס. בדרך כלל הטיפול ניתן למטופלים שאינם יכולים לקבל טיפולים יעילים יותר מפני שהם סובלים מתופעות לוואי או הוראות נגד (טיפול זה אינו כלול בסל הבריאות)
  • טיפול הורמונלי לנשים בגיל המעבר: טיפול הורמונלי לנשים מבוסס על שילוב בין אסטרוגן לפרוגסטרון או על אסטרוגן בלבד לנשים בלא רחם ושחלות. הטיפול ניתן לטווח הקצר כדי לטפל בתסמיני גיל המעבר - תסמינים וסומוטריים כמו גלי חום, יובש וגינלי, טכיקרדיה ושינויים במצב הרוח, כולל דיכאון, רגישות יתר ועייפות. נמצא כי הטיפול ההורמונלי משפר את תסמינים אלה ומרפא אותם. במחקר WHI (מחקר הנשים האמריקאי) הוכח באופן מובהק שאסטרוגן (עם או בלי פרוגסטרון) מפחית ב-30 אחוזים היארעות שברים בחוליות עמוד שדרה, בצוואר הירך ובשאר אזורי השלד[29]. יש מחלוקת ניכרת בנוגע להשפעות החוץ-שלדיות של האסטרוגן, ובייחוד בכל הנוגע למחלות לב וכלי דם ולסרטן השד. אם אין התוויות נגד, מומלץ להשתמש באסטרוגן להקלה על תסמיני גיל המעבר לתקופה מוגבלת ולהגביל את השימוש למינון המינימלי האפקטיבי ולמתן הטיפול עד חלוף התסמינים.
  1. התוויות הנגד: גידולי רירית הרחם או שינויים היפרפלסטיים או אטיפיים ברירית הרחם, וכן גידולי שד, שחלה או מלאנומה, מחלה פיברוציטית פעילה של השד, מצבים טרומבואמבוליים ומחלת כבד או כליות פעילה וכן דימום נרתיקי לא מאובחן
  2. במצבים של דלדול הנרתיק ויובש אפשר להשתמש בתכשירים הורמונליים מקומיים בצורת משחת אסטרוגן
כיוון שלטיפול זה חסרונות כטיפול ארוך טווח וכטיפול מונע, אין הוא מיועד טיפול באוסטאופורוזיס. אף על פי כן, חשוב לזכור שאישה הנוטלת את טיפול זה בשל תסמיני גיל המעבר, בדרך כלל אינה זקוקה לטיפול תרופתי אנטי-אוסטיאופורוטי נוסף (פרט לתוספי סידן וויטמין D). ואולם, תכשירים אלה יכולים לשמש גם בשילוב עם תרופות אחרות לאוסטיאופורוזיס (כגון ביספוספונטים, דנוסומאב או טריפראטייד), בהתאם לשיקול דעת קליני[5].
על פי סיכום של כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת משנת 2012, אסטרוגן עם פרוגסטרון ואסטרוגן לבד מפחיתים סיכון לשברים אך מגדילים את הסיכון לאירועי שבץ מוחי, לאירועים טרומבואמבוליים, למחלות כיס מרה ולאי-נקיטת שתן. אסטרוגן עם פרוגסטרון מגדיל את הסיכון לסרטן השד, וייתכן שגם לדמנציה, זאת להבדיל מאסטרוגן לבד, המקטין את הסיכון לסרטן השד[30].
  • סטרונציום רנלאט/Strontium ranelate (פרוטלוס/Protelos): תכשיר מעכב פירוק עצם ומשמר בניית עצם. אין הוא מאושר לשימוש בארצות הברית כיוון שהוכח שהוא מגביר סיכון קרדיווסקולרי וגורם תגובות קשות של סטיבנס-ג'ונסון[31] (Stevens-Johnson reactions). לכן יש לעקוב אחר מטופלים הנוטלים את התרופה ולהפסיק את הטיפול אם הם מפתחים מחלת כלי דם דוגמת יתר לחץ דם בלתי נשלט או תעוקת חזה. מנגנון הפעולה אינו ברור לחלוטין, אך התרופה מעלה צפיפות עצם ויעילה בהפחתת שברים בעמוד שדרה ומחוץ לו. המינון: 2 גרם ליום באבקה המומסת במים. זמינות הספיגה יורדת כאשר נוטלים את התכשיר עם אוכל, ולכן מומלץ ליטול לפני השינה או שעתיים לאחר ארוחה. רוב התרופה מופרשת בכליה ומיעוטה במערכת העיכול. בפינוי כלייתי של פחות מ-30 מומלץ לא ליטול את התכשיר. תופעת לוואי אחרת היא עלייה בשכיחות האירועים הטרומבואמבוליים. כיוון שעולה שאלה בנוגע למתן פרוטלוס לאחר ביספוספונטים, התרופה מומלצת כקו ראשון, ובשנת 2012 היא נכנסה לסל התרופות.

תרופות בונות עצם: טריפראטייד/Teriparatide (פורטאו/Forteo)

Teriparatide הוא PTH רקומביננטי הנחשב תכשיר בונה עצם אנאבולי לטיפול באוסטאופורוזיס. בשונה מהתכשירים המוכרים לנו, תכשירים הפועלים לבלימת הפעילות האוסטאוקלסטית ובד בבד גורמים ירידה בפירוק העצם, מתן PTH במנה יומית גורם עלייה בבניית העצם ואף שחזור של המבנה המיקרוסטרוקטורלי שלה. הטיפול גורם עלייה מהירה בצפיפות העצם והפחתה בשברים בחוליות עמוד שדרה ובשאר אזורי השלד[32]. במחקר שבחן את תכשיר זה הייתה השכיחות של שבר בירך נמוכה, ולכן אין זה ידוע אם טריפראטייד מגן מפני שבר בירך. טריפראטייד מגדיל במידה ניכרת את צפיפות העצם בעמוד שדרה, אך יש לו השפעה מועטה על הצפיפות בירך ובאמה[32];

התכשיר ניתן בהזרקה תת-עורית עצמית יומית במינון של 20 מיקרוגרם ליום. משך טיפול מיטבי בפורטאו הוא שנתיים. יש לבדוק רמת סידן, PTH וויטמין D בדם לקראת תחילת הטיפול בתרופה.

תופעות הלוואי של טריפראטייד קלות וחולפות תוך כדי הטיפול. בתופעות נכללות בחילות, אורטוסטטיזם (בדרך כלל אין הוא גורם הפסקה של נטילת התרופה. הוא מתרחש סמוך למנות הראשוניות ומגיב לשכיבה), התכווצויות שרירים ברגליים, היפרקלצמיה (בדרך כלל קלה, א-תסמינית וזמנית, ולכן במידת הצורך יש לעשות בדיקת סידן בדם 16 שעות לפחות לאחר ההזרקה). נוסף על כך, לעיתים רחוקות עלולה להתרחש היפרקלציאוריה. תופעה זאת יכולה להגיב לשינוי במינון של תוספי סידן.

במחקר שנערך בשנת 2002 בנושא טריפראטייד דווח על אוסטאוסרקומה (Osteosarcoma) בזן אחד של חולדות שטופלו במינונים גבוהים מאוד (גבוה פי 3 עד 50 מאשר שווי ערך המינון האנושי)[33]. מאחר שטריפראטייד גרם שכיחות מוגברת של אוסטאוסרקומות בחולדות, אין להשתמש בו בחולים בסיכון מוגבר לאוסטיאוסרקומה (אלו עם מחלת Paget של העצם, אפיפיזות פתוחות, היסטוריה של הקרנה לשלד או עלייה בלתי מוסברת ברמת האלקליין פוספטאז ממקור השלד), וכן השימוש בו הוגבל לרצף של שנתיים בלבד (זה פרק הזמן שנצפתה עלייה בשיעור אוסטיאוסרקומות בחולדות). אזהרה זו, שהייתה FDA black box warning, הוסרה ב-2021 לאחר 18 שנות מחקר בחיות ובבני אדם אשר לא הדגימו עלייה משמעותית באוסטיאוסרקומות. אף על פי כן, השימוש בה עדיין מוגבל לשנתיים בקרב מי שנמצאים בסיכון גבוה לשברים ואינם בסיכון גבוה לאוסטיאוסרקומה[34].

הטיפול מאושר בסל הבריאות לחולים שחוו שבר אוסטיאופורוטי חדש בעודם מקבלים טיפול במעכב פירוק עצם במשך שנה לפחות ולחולים עם ירידה של לפחות 5 אחוזים בצפיפות עצם המקבלים טיפול אחר. במהלך הטיפול יש לבדוק את רמות הסידן בדם ובשתן.

בשנה הראשונה לאחר הפסקת השימוש בטריפראטייד, צפיפות העצם יורדת מהר. הוכח כי שימוש באלנדרונט לאחר טיפול בטריפראטייד מונע את ירידה זו ולעיתים אף מביא לעלייה בצפיפות העצם[35]. תכשירים אחרים (כגון חומצה זולדרונית ודנוסומאב) משפיעים השפעה דומה, ואולי אף טובה יותר.

הגדרה של הצלחה טיפולית: טיפול מוצלח מתבטא בהתייצבות צפיפות העצם או בשיפור בה ובהיעדר שברים חדשים. כשניתן טיפול נוגד ספיגת עצם, סמני עצם (BTMs) צריכים להישמר במחצית התחתונה של הנורמה הפרימנופאוזלית. יש לשקול לשדרג את הטיפול בחולים שעל אף הטיפול יש להם שברים חוזרים או ירידה ניכרת בצפיפות העצם (Level A).

משך הטיפול התרופתי באוסטיאופורוזיס

מומלץ להפסיק את טיפול בביספוספונאטים פומיים ("חופשה טיפולית"; Bisphosphonate holiday) כשחולים בסיכון בינוני מגיעים ל-5 שנות יציבות וכשחולים בסיכון גבוה מגיעים ל-6–10 שנים יציבות (Level B). להבדיל, יש לשקול הפסקה של הטיפול בחומצה זולדרונית תוך-ורידית כבר כעבור 3 שנים בחולים שהם בסיכון בינוני לשברים וכעבור 6 שנים בחולים הנמצאים בסיכון גבוה (Level B). אין מקום ל"חופשה טיפולית" בחולה המטופל בדנוסומאב (פרוליה) (Level A). הטיפול בטריפרטייד (פורטאו) מוגבל לשנתיים בלבד, למעט במצבים מסוימים (Level A). "החופשה הטיפולית" של המטופל מטיפול בביספוספונאטים תסתיים לפי תבחינים אישיים (סיכון לשבר או שינוי בצפיפות עצם או בסמני עצם;(Level B)).

ביבליוגרפיה לפי שנים

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ 1.0 1.1 Kanis JA. WHO Scientific Group Technical Report: Assessment of osteoporosis at the primary health care level. University of Sheffield. 2007.
  2. ↑ עמותת עילא. עמוד הבית (Internet). (cited 2022 Feb 21). Available from: http://www.bone.org.il/
  3. ↑ Amin S, Achenbach SJ, Atkinson EJ, Khosla S, Melton LJ. Trends in fracture incidence: A population-based study over 20 years. Journal of Bone and Mineral Research. 2014;29(3).
  4. ↑ Schuit SCE, van der Klift M, Weel AEAM, de Laet CEDH, Burger H, Seeman E, et al. Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women: The Rotterdam Study. Bone. 2004;34(1).
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 AACE. Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis - 2020 Update (Internet). (cited 2021 Dec 21). Available from: https://pro.aace.com/disease-state-resources/bone-and-parathyroid/clinical-practice-guidelines/clinical-practice
  6. ↑ משרד הבריאות. סל שירותי הבריאות הקבוע בחוק (חוק ביטוח בריאות ממלכתי, תשנ"ד - 1994)‏(Internet), Available from: https://call.gov.il/infocenter/index?page=content&id=N15
  7. ↑ Carmel AS, Shieh A, Bang H, Bockman RS. The 25)OH(D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is >33 ng/ml. Osteoporosis International. 2012;23(10).
  8. ↑ Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Positive association between 25-hydroxy vitamin d levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. The American Journal of Medicine. 2004 May;116)9(:634-9.
  9. ↑ Ross AC, Manson JAE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: What clinicians need to know. Vol. 96, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011.
  10. ↑ Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, Arnaud S, Galan P, Hercberg S, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis International. 1997;7(5).
  11. ↑ Carmel AS, Shieh A, Bang H, Bockman RS. The 25)OH(D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is >33 ng/ml. Osteoporosis International. 2012;23(10).
  12. ↑ Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et al. Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Fractures. New England Journal of Medicine. 2006;354(7).
  13. ↑ Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, et al. Effect of Vitamin D on Falls: A Meta-analysis. Vol. 291, Journal of the American Medical Association. 2004.
  14. ↑ Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: A meta-analysis of randomized controlled trials. Archives of Internal Medicine. 2007;167(16).
  15. ↑ Wimalawansa SJ. Vitamin D in the new millennium. Current Osteoporosis Reports. 2012;10(1).
  16. ↑ Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis International. 2016;27(1).
  17. ↑ Silverman SL, Cummings SR, Watts NB. Recommendations for the clinical evaluation of agents for treatment of osteoporosis: Consensus of an expert panel representing the American Society for Bone and Mineral Research )ASBMR(, the International Society for Clinical Densitometry )ISCD(, and the National Osteoporosis Foundation )NOF). Journal of Bone and Mineral Research. 2008;23(1).
  18. ↑ Alaimo K, McDowell MA, Briefel RR, Bischof AM, Caughman CR, Loria CM, et al. Dietary intake of vitamins, minerals, and fiber of persons ages 2 months and over in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, Phase 1, 1988-91. Adv Data. 1994;)258).
  19. ↑ Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of Oral Alendronate on Bone Mineral Density and the Incidence of Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 1995;333(22).
  20. ↑ 20.0 20.1 Black D, et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The New England Journal of Medicine (Internet). 2007 May 3 (cited 2021 Dec 21);356(18):1809-22. Available from: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa067312
  21. ↑ Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc. 1999;282(14).
  22. ↑ Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis International. 2000;11(1).
  23. ↑ Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the fracture intervention trial. J Am Med Assoc. 1998;280)24).
  24. ↑ Cardwell CR, Abnet CC, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2010;304(6).
  25. ↑ 25.0 25.1 Cummings SR, Martin JS, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2009;361(8).
  26. ↑ Watts NB, Roux C, Modlin JF, Brown JP, Daniels A, Jackson S, et al. Infections in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab or placebo: coincidence or causal association? Osteoporosis International. 2012 Jan 3;23)1(:327-37.
  27. ↑ NIH. Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) for the Prevention of Breast Cancer in Postmenopausal Women (Internet). ClinicalTrials.gov. 2003 (cited 2021 Dec 21). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00003906
  28. ↑ 28.0 28.1 Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The prevent recurrence of osteoporotic fractures study. American Journal of Medicine. 2000;109(4).
  29. ↑ Cauley JA. Effects of Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density<SUBTITLE>The Women's Health Initiative Randomized Trial</SUBTITLE> JAMA. 2003 Oct 1;290)13(:1729.
  30. ↑ U.S. Preventive Services Task Force. Hormone Therapy in Postmenopausal Women: Primary Prevention of Chronic Conditions: Final Recommendation Statement (Internet). 2017 (cited 2022 Feb 21). Available from: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/menopausal-hormone- therapy-preventive-medication
  31. ↑ Reginster JY. Cardiac concerns associated with strontium ranelate. Vol. 13, Expert Opinion on Drug Safety. 2014.
  32. ↑ 32.0 32.1 Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2001;344(19).
  33. ↑ Vahle JL, Sato M, Long GG, Young JK, Francis PC, Engelhardt JA, et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicologic Pathology. 2002;30(3).
  34. ↑ Stubbs J, Ferres S, Horgan G. Energy density of foods: Effects on energy intake. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2000;40(6).
  35. ↑ Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One Year of Alendronate after One Year of Parathyroid Hormone )1-84( for Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2005;353(6).