מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

הפתוגנזה של סרטן המעי הגס

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



הפתוגנזה של סרטן המעי הגס
'
יוצר הערך ד"ר עלז ויינר
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן מעי גס וחלחולת

סרטן המעי הגס הוא הסרטן השני בשכיחותו בישראל. למרות זאת, שכיחותו הולכת ויורדת בקרב אוכלוסייה מעל גיל 50. הסיבה לכך היא שהוא אחד מסוגי הסרטן הניתנים למניעה, ומאמצי הסריקה המוקדמת מביאים בהדרגה לירידה בשכיחותו. נראה שהיעילות הרבה של המניעה שמושגת על ידי קולונוסקופיה, נובעת מכך שברוב המכריע של המקרים סרטן המעי הגס מתפתח מנגעים שפירים (פוליפים), המתפתחים לגידול סרטני במשך שנים רבות. התהליך האיטי של התפתחות פוליפים אלה בכלל האוכלוסייה מאפשר זיהוי הפוליפ וכריתתו עוד בטרם יהפוך לגידול סרטני[1].

רוב גידולי המעי הגס הם אקראיים, כלומר ללא סיפור משפחתי, אך בכ-30% מהמקרים קיים סיפור משפחתי המעיד על אלמנט תורשתי, ועל כך נרחיב מעט בהמשך.

תהליך ההתפתחות של הפוליפ מאדנומה לסרטן תואר לראשונה על ידי Vogelstein ו-Fearon‏[1]. המודל שלהם מתאר תהליך רב-שלבי שבו מתרחשות כמה מוטציות עד להתפתחות של סרטן. המוטציה הראשונה גורמת להתפתחות של אדנומה שפירה. בשלב הבא תתרחש מוטציה נוספת, ובעקבות זאת הפוליפ יהיה בעל היסטולוגיה מתקדמת יותר (למשל High graded Low grades dysplasia) ובהמשך תתווסף מוטציה שתגרום להתפתחות של סרטן חודרני. כאמור, התהליך איטי, ונמשך כ-10 שנים. העובדה שהתהליך שתואר איטי, מאפשרת ביצוע קולונוסקופיות כבדיקת סריקה לאדם בסיכון ממוצע כל 10 שנים, אם הבדיקה תקינה. קיימים גם מסלולי התפתחות מהירים הרבה יותר של סרטן המעי הגס (mutator phenotype), למשל במטופלים עם תסמונת לינץ'. לכן בתסמונת זו יש צורך במעקב חד-שנתי או דו-שנתי, על מנת למנוע התפתחות של Interval cancer, המוגדר כסרטן מעי גס שמאובחן בזמן שבין בדיקות סריקה מומלצות.

מאז תיאור המודל הקלאסי של התפתחות הפוליפ מאדנומה לסרטן, הצטבר ידע מולקולרי רב, למשל מפרויקט אטלס הגנום הסרטני (The Tumor Genome Atlas) האמריקני ומפרויקטים רבים אחרים. אנו יודעים כי ישנם שני מסלולים עיקריים להתפתחות של סרטן המעי הגס, ושמדובר בתהליך הטרוגני[2].

שני המסלולים העיקריים להתמרה סרטנית נקראים:

  1. יציבות גנומית (Micro-satellite stable - MSS)
  2. חוסר יציבות גנומית (Micro-satellite instable - MSI)

אנו יודעים שרוב גידולי המעי הגס (כ-85%) הם מהסוג הראשון - MSS. הגידולים הללו מתאפיינים באי-יציבות כרומוזומלית. משמעות הביטוי 'חוסר יציבות כרומוזומלית' היא שתאי הסרטן יראו עלייה/ירידה במספר הכרומוזומים, אובדן חלקים בני מיליוני בסיסים מכרומוזומים וכו'. לעומת זאת, כאשר מסתכלים על הרצף הגנטי עצמו, רואים שיש יחסית מעט מוטציות נקודתיות. ננסה להבהיר זאת כמטאפורה: אם כרומוזום הוא משפט המורכב ממילים רבות, אזי בגידולים אלה חסרות או מוכפלות מילים רבות, אך אין טעויות כתיב במילים עצמן.

כ- 15% ממקרי סרטן המעי הגס הנותרים מאופיינים ב-MSI, כלומר רצפי דנ"א קצרים חוזרים (Microsatellite) שאינם יציבים. בגידולים הללו ניתן למצוא מוטציות מרובות. אם נחזור למטאפורה הקודמת, לפיה הכרומוזום הוא משפט המורכב ממילים, אזי בסרטן שבסיסו הוא MSI לא חסרות מילים אך יש טעויות כתיב רבות.

אותן 'טעויות כתיב' מתרחשות כתוצאה מפגיעה במנגנון תיקון דנ"א אשר נמצא בכל תא ותא בגופנו. המנגנון נקרא DNA Mismatch Repair או MMR. תופעה זו מתרחשת כתוצאה ממוטציה או השתקה של ביטוי אחד מהגנים האחראים לתהליך תיקון הדנ"א. מוטציה כזו מתרחשת ברוב המקרים באופן אקראי, כלומר בתאי הגידול עצמם, אך במיעוט המקרים המוטציה היא תורשתית ומופיעה במסגרת תסמונת לינץ', הידועה גם בשם Hereditary non-polyposis colon cancer. תסמונת לינץ' הוא הסינדרום התורשתי השכיח ביותר הגורם לסרטן המעי הגס, והיא מופיעה בכ-3% מהמקרים[3].

בצורה פשטנית מאוד אפשר לומר גם שהנגעים השפירים של שני סוגי סרטן המעי הגס שונים במראה ובפיזור שלהם לאורך המעי. הנגע הקשור ל-MSS הוא בדרך כלל מה שמכונה 'אדנומה קונבנציונלית', ונקרא גם אדנומה. לעומת זאת, סרטן במסלול MSI מתפתח במרבית המקרים מנגע הנקרא פוליפ משונן (serrated). נגע זה וחשיבותו הוכרו רק במאה ה-21 ‏[4].

האדנומות הקונבנציונליות הקשורותל- MSS מפוזרות לכל אורך המעי הגס ולעיתים קרובות בולטות לחלל המעי, כך שקל לאתר אותן בבדיקת קולונוסקופיה. לעומתן, הפוליפים המשוננים הקשורים למסלול ה-MSI נמצאים בשכיחות גבוהה יותר במעי הימני. בנוסף, הפוליפים הנ"ל נוטים להיות שטוחים, ולכן קשה יותר לאתר אותם בבדיקת הקולונוסקופיה. בשל כך יש צורך ברמת מודעות וערנות גבוהה יותר של הגסטרואנטרולוג מבצע הבדיקה.

בגלל הקושי האבחנתי וחשיבות איתור הפוליפים השטוחים, התפתחו טכנולוגיות רבות אשר מסייעות בידי הגסטרואנטרולוג לאתר את הנגעים הללו[4]. יש התמקצעות של גסטרואנטרולוגים בשימוש בטכנולוגיות מתקדמות, הכוללות ציוד אנדוסקופי חדיש המאפשר שימוש בגלי אור מיוחדים, צילום ברזולוציה גבוהה ביותר (high definition), ושימוש בצבען מיוחד המדגיש את הפוליפ (כרומואנדוסקופיה). שימוש בכל הטכנולוגיות הללו קיים במספר מרכזים רפואיים בישראל, והוא מפחית את האפשרות של החמצת הנגעים.

קיימת חשיבות רבה לזיהוי גידול המאופיין MSI-Higho לעומת MSS, והבדיקה נעשית באופן שגרתי במספר בתי חולים בארץ. למטופל המאובחן עם גידול מעי גס MSI-High במחלה בשלב 2 (לא מתקדמת) פרוגנוזה טובה יחסית; מתן כימותרפיה מונעת במצב זה הוכח כלא יעיל. לעומת זאת, MSI- High במחלה גרורתית הוא סמן פרוגנוסטי רע. כיום מטופל עם מחלה גרורתית אשר מאובחן עם גידול ממקור מעי גס מסוג MSI יכול כנראה להרוויח מטיפול באימונותרפיה[5]. זאת מאחר שסוג גידול זה הוא אימונוגני, ובחלק מהמטופלים ניתן יהיה לחנך את המערכת החיסונית לזהות ולהרוג את תאי הגידול. בנוסף, אם קיים MSI-High בגידול, יש לבדוק באמצעות בדיקה גנטית אם המטופל סובל מתסמונת לינץ'. אם הוא סובל מהתסמונת, הוא יטופל בדרך כלל באופן אגרסיבי יותר באמצעות כריתה של רוב המעי (subtotal colectomy)‏[6]. כמו כן, בשל נטייה לחלות בגידולים נוספים, החולה יישאר במעקב הדוק במרפאה גסטרואנטרולוגית המתמחה בכך. בנוסף יומלץ לקרובי המשפחה של אותו מטופל לבצע בירור גנטי על מנת לבדוק אם אף הם נושאים את המוטציה, ואם עליהם להיות במעקב. בשל כל זאת, קיימת המלצה לבדוק כל גידול מעי גס לקיום של MSI או היעדר חלבון MMR‏[6].

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 Grady WM, Markowitz SD. The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening. Dig Dis Sci, 2015 Mar;60(3):762-72. Epub 2014 Dec 10.
  2. Walther A, Johnstone E, Swanton C, et al. Genetic prognostic and predictive markers in colorectal cancer. Nat Rev Cancer, 2009 Jul;9(7):489-99. Epub 2009 Jun 18.
  3. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, et al. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology, 2010 Jun;138(6):2044-58.
  4. 4.0 4.1 Ma MX, Bourke MJ. Sessile Serrated Adenomas: How to Detect, Characterize and Resect. Gut Liver, 2017 Nov 15;11(6):747-60.
  5. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science, 2017 Jul 28;357(6349):409-13. Epub 2017 Jun 8.
  6. 6.0 6.1 Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer. Gastroenterology, 2014 Aug;147(2):502-26.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עלז ויינר - גסטרואנטרולוגית בכירה ואחראית על מרפאה גסטרוגנטית, המרכז הרפואי הדסה עין כרם (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן