מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

השפעות קרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת סוג 2

מתוך ויקירפואה

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר פרופ' הילה קנובלר
שם הפרק ההשפעות הקרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת סוג 2
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2013
מספר עמודים 354
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

מחלות קרדיווסקולריות Cardiovascular disease) CVD) הן עדיין הסיבה העיקרית לתמותה בחולים עם סוכרת סוג 2 (type 2 diabetes-T2DM) ובניגוד למצב באוכלוסיה הכללית, שיעור CVD בקרב חולי T2DM איננו יורד[1]. בעיה זו מצביעה על הצורך בשימת דגש מיוחד על ההשפעות הקרדיווסקולריות של הטיפולים השונים בסוכרת ולא רק על יכולתם לאזן את ערכי הגלוקוז.

אחת מההשפעות שיש לחלק מהתרופות שנמצאות בשימוש ב-T2DM היא הורדה של ערכי הגלוקוז אל מתחת לסף התקין - היפוגליקמיה. היפוגליקמיה מוגדרת לרוב ע"פ ערכי גלוקוז < 70 מ"ג/ד"ל ויכולה להיות מלווה בסימנים אוטונומיים או נוירולוגיים. היפוגליקמיה חמורה מוגדרת כאירוע שמצריך עזרה של הזולת על מנת לצאת ממצב זה. היפוגליקמיה שכיחה בחולי T2DM עם משך ארוך של סוכרת ובחולים מבוגרים במיוחד, אלה הנוטלים תרופות רבות או עם ירידה בתפקוד קוגניטיבי וכלייתי. בקבוצה זו שכיח גם מצב של חוסר מודעות להיפוגליקמיה ומכאן התדרדרות להיפוגליקמיה חמורה[2]. מחקרים אחרונים שבוצעו באנשים מבוגרים, בחלקם עם CVD ידוע, הראו שאירועים של היפוגליקמיה קשורים בתחלואה ובתמותה מוגברת[3], לכן יש כיום מודעות גבוהה יותר לבחירה בטיפול תרופתי הכרוך בסיכון קטן ככל האפשר להיפוגליקמיה[4].

מטרת סקירה זו היא לסכם את ההשפעות הקרדיווסקולריות של תרופות לסוכרת המצויות כיום בשימוש קליני רחב.

מטפורמין - Metformin

מטפורמין היא התרופה השכיחה ביותר בשימוש בחולי T2DM והמנגנון המרכזי של הפעולה הוא הורדת ייצור גלוקוז בכבד. לתרופה שני יתרונות חשובים: היא איננה גורמת להיפוגליקמיה ולא לעלייה במשקל. במחקר ה-UKPDS ‏ (UK Prospective Diabetes study) נמצא שטיפול במטפורמין בתת-קבוצה של חולי T2DM עם עודף משקל היה יעיל ביותר מבחינת השפעה על אירועי: CVD ירידה של 36 אחוז בתמותה הכללית ו-39 אחוז באוטם שריר הלב. השפעה זו הייתה גדולה יותר מזו שנצפתה במחקר בחולים שטופלו באינסולין או בסולפונילאוראה, למרות שמבחינת הורדת ערכי הגלוקוז אין למטפורמין יתרון[5]. תוצאה זו מראה שלא תמיד קיימת הקבלה בין השפעת תרופה על האיזון הגליקמי והשפעתה על CVD. עקב כך, שני ארגוני הבריאות ADA‏ (American Diabetes Association) ו-EASDE‏ (European Association for the Study of Diabetes) ממליצים על מטפורמין כתרופת קו ראשון ב-T2DM‏[4].

סולפונילאוראה - Sulfonylurea

קבוצת תרופות זו הינה הוותיקה ביותר מבין התרופות הפומיות ב-T2DM ומנגנון פעולתה הוא שחרור אינסולין באמצעות סגירת ATP-sensitive potassium channels. למרות היעילות המוכחת של קבוצה זו מבחינת איזון גליקמי, בשנים האחרונות יש חשש הולך וגובר מההשפעות השליליות של תרופות אלו על CVD הקשורות לשני מנגנונים:

  1. שיעור משמעותי של אירועי היפוגליקמיה
  2. השפעה שלילית פוטנציאלית על מנגנון הגנה של הלב מפני איסכמיות חוזרות ischemic preconditioning הקשור לסגירת לא סלקטיבית של ATP-sensitive potassium channels.

כל התרופות שמשתייכות לקבוצה זו עלולות לגרום להיפוגליקמיה אם כי השימוש בתרופה Glyburide ‏ (Gluben, Glibetic) כרוך בשיעור גבוה יותר (בערך פי 2) של אירועים בהשוואה לתרופות Glipizide‏ (Glucorite) ו- Glimepiride ‏(Amaryl).‏[6]

קיימים גם הבדלים בהשפעה על Preconditioning:‏ glucorite פועלת על ATP-sensitive potassium channels רק בלבלב וגם Glimeperide לא נמצא כמשפיע על תהליך מגן זה בעוד ש-Glyburide הוא תכשיר לא סלקטיבי שפוגע ב-ischemic preconditioning. מספר עבודות תצפית שפורסמו לאחרונה שבהן הישוו בין שכיחות אירועי CVD בשימוש במטפורמין לעומת סולפונילאוראה מצביעות על יתרון בולט של מטפורמין. לדוגמא: בעבודה רטרוספקטיבית שבה נאספו נתונים על 23,915 חולים שקיבלו טיפול בתרופה אחת מסוג מטפורמין, גליביוריד, גליפזיד, או גלימפריד, נמצא שבהשוואה למטפורמין כל שלושת סוגי הסולפונילאוראה היו קשורים לתמותה כללית מוגברת. יחד עם זאת, בקבוצה עם מחלה כלילית ידועה רק שימוש בגליבוריד וגליפיזיד ולא בגלימפריד היו קשורים לתמותה מוגברת לעומת מטפורמין[6]. תרופות מקבוצת הסולפונילאוראה גם גורמות לעלייה במשקל. למרות שבמחקר ההמשך של UKPDS שבו עקבו אחרי המשתתפים כעשר שנים נוספות לאחר תום המחקר, שימוש בסולפונילאוראה ואינסולין גרם לירידה של 15 אחוז בהיארעות אוטם[7], מספר מומחים בתחום סבורים שלאור ההשפעות הלא רצויות של תרופות אלו יש להגביל ואולי אף להפסיק את השימוש בהן ובמיוחד יש להימנע משימוש בגליבוריד.

גלינידים - Glinides

גם הגלינידים גורמים לשיחרור אינסולין אך משך השפעתם קצר יותר והם גורמים לפחות היפוגליקמיה מאשר סולפונילאוראה. בנוסף הם אינם משפיעים על ischemic preconditioning. בארץ נמצא בשימוש (Repaglinide novonorm). למרות שאין מחקרי out-come שמראים השפעה חיובית שלהם על CVD, יתכן יתרון יחסי שלהם לעומת סולפונילאוראה בגלל ההבדלים שצוינו[4].

אקרבוז - Acarbose

אקרבוז גורמת לירידה ברמות הגלוקוז לאחר ארוחות באמצעות עיכוב של האנזים Glucosidase שמצוי בדופן המעי ואחראי לפירוק דו-סוכרים. לתרופה זו מס' יתרונות מבחינת CVD: היא איננה גורמת להיפוגליקמיה ולהשמנה והשפעתה על מניעת עלית הגלוקוז לאחר ארוחות עשויה להיות בעלת חשיבות לאור עבודות הקושרות עליות אלו לשכיחות מוגברת של אירועים קרדיווסקולריים. מחקר STOP-NIDDM באנשים עם פרה-סוכרת ומספר מחקרים קטנים בחולי T2DM אכן הראו ירידה באירועי CVD בשימוש בתרופה[8], אך מדובר בשלב זה במחקרים עם שיעור אירועים נמוך ולכן מחכים לתוצאות מחקרים גדולים יותר. גם תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות מגבילות את השימוש.

תיאזולידינדיונים - Thiazoiidinediones

קבוצת תרופות זו פועלת לשיפור הרגישות לאינסולין ברקמת השריר באמצעות הפעלה של קולטנים גרעיניים מסוג Peroxisome proliferator-activating γ. כאשר הוכנסו לשימוש התרופות הללו הן התקבלו בהתלהבות רבה, בין היתר משום שאינן גורמות להיפוגליקמיה ויתכן שיש להן גם אפקט משמר של תאי β. בהמשך התברר שהשימוש בקבוצה זו כרוך במספר תופעות לוואי קשות: השמנה שיכולה להיות ניכרת בחלק מהחולים, צבירת נוזלים, אי-ספיקת לב, אוסטיאופורוזיס ושברים. שתי התרופות העיקריות שהוכנסו לשימוש היו Pioglitazone ו-Rosiglitazone. קיימים הבדלים בין שתי התרופות בהשפעתן על פרופיל השומנים: שתיהן מעלות HDL אבל רק Pioglitazone מוריד את רמות הטריגליצרידים 1-Rosiglitazone גם מעלה את רמת LDL-rn. הבדלים אלה יכולים להסביר חלק מההבדלים בהשפעות על אירועי CVD שנצפו במחקרים[9]. במחקר ה- PROactive מחקר שכלל מעל 5,000 חולי T2DM עם עדות ל-CVD ובו הישוו טיפול ב-Pioglitazone לעומת פלצבו נצפתה ירידה של 16 אחוז ב-Secondary composite endpoint שכלל תמותה כללית, אוטם לבבי ומוחי בזרוע של Pioglitazone. לעומת זאת במטה-אנליזה גדולה שפורסמה ב-2007 נמצא ששימוש ב-Rosiglitazone היה כרוך בעלייה משמעותית בשכיחות אוטמים לבביים ועלייה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית בתמותה CVD.‏[10] למרות שהיו חוקרים שביקרו את השיטות הסטטיסטיות שבהן השתמשו במטה-אנליזה בסיכומו של דבר הגופים הרגולטורים הגבילו מאד את השימוש ב-Rosiglitazone עד להוצאתה מהשוק.

אינקרטינים

אינקרטינים הם הורמונים שמופרשים במעי בתגובה לגירוי מזון וכוללים בעיקר GLP-1‏ (Glucagon-like peptide) ו-GIP‏ (Glucose dependent insulinotropic polypeptide). ל-GLP-1 תפקיד חשוב בוויסות ערכי הגלוקוז באמצעות השפעתו על איי הלבלב: שחרור אינסולין מתאי β ועיכוב הפרשת גלוקגון מתאי α. אפקטים אלה באים לידי ביטוי רק בנוכחות ערכי גלוקוז מעל לטווח התקין ומכאן אחד מהיתרונות העיקריים של טיפול באינקרטינים- שיעור נמוך ביותר של היפוגליקמיה והיעדר אירועים של היפוגליקמיה חמורה[11]. מאחר וידוע כיום שהיפוגליקמיה בעיקר באנשים מבוגרים עם מחלת לב איסכמית קודמת היא גורם סיכון לאירועים קרדיווסקולריים ולתמותה[12], יש לקבוצת תרופות זו יתרון ברור על-פני תרופות שעלולות לגרום להיפוגליקמיה כגון סולפונילאוראה ואינסולין.

טבלה 1. סיכום תוצאות המחקרים*
שם המחקר TECOS SAVOR EXAMINE CAROLINA
התרופה (החברה) Sitagliptin/Placebo (Merck) Saxagliptin/Placebo (BMS/AZ) Alogliptin/Placebo (Takeda) Linagliptin/Glimepride (BI/Lilly)
מספר החולים המתוכנן 14,000 16,500 5,400 6,000
משך מעקב מתוכנן 5-4 שנים עד כ-1,300 אירועים 5-4 שנים עד כ-1,300 אירועים 4.75 שנים 400 שבועות
גיל הכללה 50 40 18 40-85
קריטריון הכללה קרדיוואסקולרי מחלה קרדיוואסקולרית קודמת 20% גורמי סיכון 80% מחלה קרדיוואסקולרית קודמת מאורע כלילי חריף 90-15 יום לפני רנדומיזציה Pre-existing cardiovascular disease OR specified diabetes end-organ damage OR age => 70 years OR two or more specified cardiovascular risk factor
המוגלובין מסוכרר (%) 8%-6.5% 6.5%< 11%-7 8.5%-6.5%
תוצאה ראשונית Primary -Outcome :Measures Time to first confirmed cardiovascular (CV) event (a composite defined as CV-related death, nonfatal MI, nonfatal stroke, or unstable angina requiring hospitalization). composite endpoint of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or non-fatal ischaemic stroke [ Time Frame: Time to first event.] Time from randomization to the occurrence of the Primary Major Adverse Cardiac Events, defined as a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke The time to the first occurence of any of the following adjudicated components of the primary composite endpoint: CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke and hospitalisation for unstable angina pectoris at Week 400

. * הטבלה נלקחה מהמאמר "מעכבי דפפטדיל פפטידאז 4 ותחלואה קרדיווסקולרית", ד"ר עופרי מוסנזון, 11 MEDICINE, אוקטובר 2011 עמי 44


1-GLP עובר פירוק מהיר מאד ע"י האנזים 4-Dipeptidyl peptidase-4) DPP) ולכן פותחו שתי שיטות להשגת עלייה מתמשכת:

  1. אגוניסטים ארוכי פעולה עמידים לפירוק ע"י 4-DPP וניתנים בזריקה. בארץ קיימים בשימוש Liraglutide‏ (Victoza), ‏Exenetide ‏(Byetta)
  2. מעכבי האנזים 4-DPP הניתנים כתכשיר פומי. בארץ קיימים כיום: (Sitagliptin (Januvia), Vildagliptin (Galvus), Saxagliptin (Onglyza.

השילוב של מעכבי 4-DPP עם מטפורמין שבעצמו מגביר הפרשת 1-GLP מהמעי הינו יעיל במיוחד מבחינת איזון גליקמי ולכן קיימים כיום תכשירים משולבים (januet, Eucreas). התרופות שמשתייכות לקבוצה הראשונה גורמות לעלייה ניכרת ברמת - 1-GLP בתחום הפרמקולוגי ואילו התרופות שמשתייכות לקבוצה השנייה גורמות לעלייה מתונה יותר ע"י מניעת פירוק 1-GLP אנדוגני. ההבדל ברמת 1-GLP המושגת מסביר את ההבדלים באפקט התרפויטי, לדוגמא רק תרופות מהקבוצה הראשונה גורמות לירידה במשקל הקשורה ברובה להשפעה מרכזית וירידה בתיאבון. במחקר שנמשך שלוש שנים, טיפול 2-Exenatide גרם לירידה במשקל ב-80 אחוזים מהמשתתפים ומחציתם ירדו כ-5 אחוזים ממשקלם[13]. השפעה זו היא בעלת חשיבות מאחר וידוע שירידה במשקל משפרת את הפרופיל המטבולי של חולי סכרת סוג 2 ומורידה תחלואה קרדיווסקולרית. מעכבי 4-DPP אינם גורמים לירידה או לעלייה במשקל.

בשנים האחרונות התברר שבנוסף להשפעתו על רמות הגלוקוז, יש ל-1-GLP השפעות נוספות בעלות חשיבות פוטנציאלית, במיוחד על המערכת הקרדיווסקולרית לאור המצאות קולטנים ל-1-GLP בתאי המיוקרד והאנדותל. מספר עבודות שבוצעו בבעלי-חיים שונים הראו של-1-GLP יש אפקט מגן במצבים של איסכמיה ורה-פרפוזיה ומתן שלו הקטין את גודל האוטם בערך ב-50%.‏[11] במודלים של איסכמיה ורה-פרפוזיה בחיות הראו הקטנה בגודל האוטם ע"י שימוש גם ב-Agonists ‏ 1-GLP וגם במעכבי 4-DPP‏[14]. מספר קטן של עבודות בבני אדם שבהם ניתן עירוי של 1-GLP או האנלוג Exentide לפני ובזמן רה-פרפוזיה הצביעו על השפעה דומה. למרות תוצאות מעודדות אלו דרושות עבודות מבוקרות גדולות יותר על-מנת לספק הוכחות חד-משמעיות להשפעה המגנה של 1-GLP בזמן איסכמיה בבני אדם[14]. מספר מחקרים, רובם בחיות ומקצתם בבני-אדם, הראו שמתן 1-GLP משפר תפקוד אנדותליאלי במצב של היפרגליקמיה[11]. במודלים של מכרסמים אף מצאה ירידה במדדים דלקתיים וירידה בטרשת העורקים.

ההשפעה של 1-GLP על לחץ הדם וקצב הלב במודלים של חיות ובבני אדם היא מורכבת ושונה. הזרקה של 1-GLP במכרסמים גרמה לעלייה בלחץ-דם ובדופק שקשורה להפעלה של מרכזים אוטונומיים במערכת העצבים המרכזית. לעומת זאת בכל המחקרים שנערכו בבני אדם טיפול ב-Agonists ‏ 1-GLP או במעכבי 4-DPP גרמו לירידה מתונה ממוצעת של 3-2 מ"מ כספית בלחץ-דם סיסטולי. ירידה זו מוסברת בחלקה ע"י ירידה במשקל אך קיימים מנגנונים נוספים התורמים לכך- וזודילטציה והפרשה מוגברת של נתרן בשתן [14]. עלייה בקצב הלב נצפתה גם בבני אדם בעיקר בשימוש {-1-Agonists GLP ויתכן והיא קשורה לירידה בפעילות הפרה-סימפטטית בלב. המשמעות הקלינית של העלייה בקצב הלב עדיין ברורה.

לאינקרטינים השפעה חיובית על פרופיל השומנים בעיקר על הורדה של רמות טריגליצרידים בצום ולאחר ארוחות. מספר מצומצם של מחקרים הראה גם השפעה חיובית של טיפול באינקרטינים על סמנים של מחלה קרדיווסקולרית כמו CRP.‏[11]

השפעת אינקרטינים על אירועים קרדיווסקולריים: כיום נערכים בעולם וגם בישראל מספר מחקרי ענק שתכליתם לקבוע את השפעה של 1-Agonists GLP ומעכבי 4-DPP על אירועים קרדיווסקולריים. מחקרים אלה אמורים לספק תשובות חד-משמעיות לשאלה: האם אכן טיפול באינקרטינים גורם לירידה באירועים קרדיווסקולריים? בשלב זה, קיימים רק נתונים ממחקרים פאזה II-III שלא תוכננו על-מנת לענות על שאלה ספציפית זו. מחקרים אלה שכללו מספר גדול של חולים אך משך מעקב קצר יחסית לא הראו עלייה בסיכון הקרדיווסקולרי בחולים שטופלו בתרופות אלו ובחלקם אפילו הראו ירידה משמעותית אך חשוב לציין שנתונים אלו מבוססים על מספר קטן של אירועים ולכן אינם מהווים הוכחה חותכת.[15]

אינסולין

לאור ההתדרדרות בתיפקוד תאי β המאפיינת את T2DM, חלק גדול מהחולים נזקקים לאחר מספר שנים לטיפול באינסולין. למרות השימוש הנרחב באינסולין, במחקרים המבוקרים שבהם השתמשו בטיפול זה הוא ניתן בשילוב עם תרופות פומיות (מחקרי UKPDS, ACCORD, ADVANCE ו- VADT) כך שלא ניתן להעריך את השפעת האינסולין כטיפול יחיד על אירועי CVD.

במחקר ה- Bypass Angioplasty Revascularization investigation 2 Diabetes) BARi 2D) שבו הישוו טיפול באינסולין או תרופות שגורמות לשחרור אינסולין לעומת תרופות שפועלות על הרגישות לאינסולין בקבוצה של 2,503 חולי T2DM עם מחלת לב ידועה לא נמצאו הבדלים בתוצאים (outcomes) של CVD בין שתי הקבוצות[16].

פיתוח אנלוגים של אינסולין בעיקר ארוכי-טווח פעילות הוכח כמוריד שיעורי היפוגליקמיה בעיקר בשעות הלילה לעומת אינסולינים הומניים ארוכי-טווח ולכן יש להעדיף את השימוש באנלוגים[4].

לסיכום: לאור השכיחות והמשמעות הגבוהה של מחלה קרדיווסקולרית בחולה הסוכרתי בעת בחירת טיפול לסוכרת יש להתחשב בהשפעה הקרדיווסקולרית של הטיפולים השונים הזמנים כיום.

חשוב לזכור - ההשפעות הקרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת סוג 2

  1. לאור השכיחות הגבוהה של מחלה קרדיווסקולרית בחולי סכרת סוג 2 קיים צורך בתרופות לאיזון הגלוקוז שהן בעלות יכולת מוכחת לא רק בהורדת ערכי גלוקוז אלא גם בהורדת שיעורי המחלה והתמותה הקרדיווסקולרית.
  2. ישנה חשיבות מיוחדת לבחור בטיפולים הכרוכים בסיכון נמוך ככל האפשר להיפוגליקמיה.
  3. מטפורמין היא כיום תרופת קו ראשון בטיפול בסוכרת סוג 2 לאור העדר היפוגליקמיה ועלייה במשקל ותוצאות מחקרי התערבות ומחקרי תצפית.
  4. לסולפונילאוראה יש השפעה טובה על רמות הגלוקוז אבל השכיחות הגבוהה של היפוגליקמיה ותוצאות מחקרי תצפית שבדקו את השפעת הטיפול על תוצאים קרדיווסקולריים מעלות חששות ומצביעים על הצורך להגביל את השימוש בתרופות אלו.
  5. קיים ויכוח על מקומם של תיאזולידינדיונים בטיפול אבל בניגוד ל-Rosiglitazone, השימוש ב-Pioglitazone הוכח כבעל השפעה חיובית על הורדת אירועי CVD ולכן יש לו מקום באלגוריתם הטיפולי.
  6. תיאזולידינדיונים מעלים סיכון לצבירת נוזלים ולאי-ספיקת לב.
  7. אינקרטינים משפרים איזון גלוקוז עם סיכון נמוך לאירועים קלים בלבד של היפוגליקמיה.
  8. אינקרטינים משפיעים לא רק על האיזון הגליקמי וישנן עדויות שמצביעות על אפקט מגן בחיות וכנראה גם בני אדם על שריר הלב בזמן איסכמיה.
  9. למרות שאין ספק שאינסולין הוא אמצעי טיפולי יעיל ביותר לאיזון הגלוקוז, אין עדיין תוצאות של מחקרים שבדקו את השפעתו כטיפול יחיד בסוכרת סוג 2 על אירועי CVD.
  10. יש להעדיף שימוש באנלוגים של אינסולין בעיקר ארוכי טווח על-מנת למנוע אירועים של היפוגליקמיה.

ביבליוגרפיה

  1. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction, N Engl J Med, 1998, 339, 229
  2. Alagiakrishnan K, Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with diabetes. Postgrad Med, 2010, 122, 129
  3. Zoungas S, Patal A, Chalmers J, et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med, 2010, 363, 1410
  4. 4.0 4.1 4.2 4.3 Inzucchi S E, Bergenstal RM, Buse JM, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012, 55, 1577
  5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352, 854
  6. 6.0 6.1 Pantalone K M, Kattan MW, Yu C, et al. Increase in overall mortality risk in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide or Glimepiride monotherapy versus metformin: a retrospective analysis. Diabetes Obes Metab, epub 2012
  7. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive Glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359, 1577
  8. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J, 2004, 25, 10
  9. McGuire DK, Inzucchi SE. New drugs for the treatment of diabetes mellitus: part I: Thiazolidinediones and their evolving cardiovascular implications. Circulation, 2008, 117, 440
  10. Nissen SE Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007, 356, 2457
  11. 11.0 11.1 11.2 11.3 Deacon CF, Marx N. Potential cardiovascular effects of incretin-based therapies. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2012, 10, 337
  12. Yakubovich N, Gerstein HC. Serious cardiovascular outcomes in diabetes: the role of hypoglycemia. Circulation. 2011, 123, 342
  13. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL,et al., Exenatide effects on diabetes, obesity,cardiovascular risk factors and hepatic bio-markers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin, 2008, 24, 275
  14. 14.0 14.1 14.2 Ussher JR, Drucker DJ, Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev, 2012, 33, 187
  15. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the Saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgrad Med, 2010, 122, 16
  16. Frye RL, August P, Brooks M M, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med, 2009. 360, 2503

ראו גם


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ הילה קנובלר, מנהלת היחידה לסוכרת ומטבוליזם, מרכז רפואי קפלן, רחובות (יוצר\י הערך)


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני