מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

השתלת תאי בטא - Islet cell transplantation

מתוך ויקירפואה

השתלת תאי בטא
Islet cell transplantation
Suckale08 fig2 islet structure.jpg
תאי בטא בעכבר ובאדם
יוצר הערך פרופ' איתמר רז וד"ר חוליו וינשטיין, הערך עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ' באוקטובר 2017
אחראי הערך Sukeret2.JPG
 

מתן אינסולין (Insulin) ממקור חוץ-גופי הוא הטיפול הבלעדי בסוכרת מסוג 1 מאז גילוי האינסולין בשנת 1921. טיפול זה אינו מהווה תרופה של ממש למחלה, למרות שהוא מסייע למיליוני חולים לשרוד ולחיות חיים כמעט רגילים.

אפידמיולוגיה

מיליוני אנשים בעולם סובלים מסוכרת מסוג 1. מחלה זו מלווה בסיבוכים רפואיים רבים, כולל אי-ספיקת כליות, רטינופתיה (Retinopathy) ונוירופתיה (Neuropathy), המביאות לירידה בתוחלת החיים. שמירה על רמות Glucose תקינות בדם בעזרת טיפול מוגבר באינסולין, מקטינה את הסיבוכים המשניים לסוכרת. עם זאת, איזון קפדני גורם לעיתים לאירועים של היפוגליקמיה (Hypoglycemia).

רקע

בניגוד לתוצאות המתקבלות בעקבות טיפול מוגבר באינסולין, השתלת לבלב מוצלחת מחליפה בדרך כלל את התלות באינסולין ממקור חוץ-גופי, שומרת על רמות Glucose תקינות בדם (גם בצום וגם לאחר ארוחות), שומרת על רמות HbA1C (המוגלובין מסוכרר, Hemoglobin A1C) תקינות ומונעת אירועים של Hypoglycemia. השתלת לבלב נחשבת כיום לאפשרות טיפולית מקובלת עבור מספר קטן של חולי סוכרת מסוג 1, ובעיקר לחולים עם מחלה מתקדמת (כגון מחלת כליה), או עם אי-יציבות מטבולית (Metabolic) (למשל חוסר מודעות ל-Hypoglycemia). במהלך השתלת הלבלב, עדיין נרשמים שיעורי תחלואה ותמותה משמעותיים, ולכן רוב חולי הסוכרת מסוג 1 אינם מועמדים מתאימים להשתלת לבלב. יש אם כן צורך בתחליף, הכרוך בפחות תחלואה ותמותה בחולים הזקוקים להשתלת לבלב. השתלת איי Langerhans מהווה פתרון חלקי לסוגיה זו.

התוויות

התוויות ה-The American Diabetes Association) ADA) להשתלת איי Langerhans או השתלת לבלב [1]:

  • חולה המועמד להשתלת כיליה בשל מחלת כליות סופנית יהיה מועמד להשתלת לבלב. רוב השתלות הלבלב מבוצעות בחולים עם סוכרת ומחלת כליות סופנית. רוב חולים אלו יעברו השתלה משולבת (לבלב וכיליה). השתלת לבלב מוצלחת תשפר את ערכי הסוכר בדם ועלולה לשפר גם את הישרדות הכיליה
  • השתלת לבלב בלבד בחולים ללא מחלת כליות משמעותית, במועמדים עם הסטוריה של סיבוכים מטבוליים חריפים (Hyperglycemia, Hypoglycemia משמעותית, Ketoacidosis), דרגה חמורה של סיבוכים קליניים ורגשיים על אף טיפול באינסולין Exogenous, וכישלון מתמשך בטיפול מבוסס אינסולין למניעת סיבוכים חריפים
  • השתלת איי Langerhans היא טכנולוגיה מתפתחת. ההליך יבוצע רק במסגרת מחקרית מבוקרת

ניסוי Edmonton

בשנת 2000 פורסם ניסוי של השתלת איי Langerhans מאוניברסיטת Edmonton שב-Alberta, קנדה [2]. הפרוטוקול (Protocol), על שם Edmonton, הניב הצלחה ללא תקדים, כאשר כל החולים (100 אחוזים) הגיעו למצב של שמירה על רמות Glucose תקינות בדם. ראוי לציין כי בפרוטוקול זה נכללו חולים נבחרים, בריאים באופן יחסי, אשר קיבלו איי Langerhans מקבוצה נבחרת של תורמים. ההשתלה שולבה בטיפול במדכאי חיסון ללא Glucocorticoids.

במעקב של 5 שנים בחולים אלו[3] (חולי סוכרת מסוג 1), מתוך 65 החולים שעברו את ההליך, 47 חולים הגיעו לחוסר תלות באינסולין.

משך הזמן החציוני של חוסר התלות באינסולין היתה 15 חודשים ורק 10 אחוזים מהחולים נשארו לא תלויים באינסולין בנקודת הזמן של 5 השנים. למרות זאת, 80 אחוזים הדגימו הפרשת C-peptide שהצריכה רק מחצית ממינון האינסולין שהיה בו צורך טרם ההשתלה וכן הודגמה יציבות גדולה יותר של ה-Glucose (לעומת לפני ההשתלה). ההשלכה שאפילו תפקוד שארי קטן של איי Langerhans היכולים להוריד את היארעות האירועים ההיפוגלמיים חשובה מאוד, על אף שנשארה ללא הסבר[4]. תוצאות נוספות מעבודה רב-מרכזית הדגימה את אותן התוצאות עם אי תלות זמנית באינסולין[5].

עם זאת, נשאלת השאלה - אילו מחולי הסוכרת מסוג 1 הם המתאימים ביותר לקבלת טיפול מסובך ויקר זה. האם נכון לחשוף חולי סוכרת בריאים באופן יחסי לסיכונים של טיפול מדכא חיסון לטווח ארוך (Nephrotoxicity, זיהומים, ממאירויות, Teratogenicity), במאמץ למנוע פגיעה סוכרתית באיברי המטרה. או לחילופין, האם יש לשמור משאב מוגבל זה עבור חולים אורמיים (Uremic), בהם חשוב מאד לשמור על רמות Glucose תקינות בדם.

חולים המועמדים להשתלת לבלב או איי Langerhans, סובלים בדרך כלל מסיבוכי סוכרת מתקדמים בכלי דם היקפיים, עם Proteinuria, תפקוד כליה ירוד או חוסר מודעות ל-Hypoglycemia. ניסוי Edmonton הצליח בחולים טרום-אורמיים, אך צריך עדיין לבדוק אם ניתן ליישם שינוי באסטרטגיה זו בקרב קבוצת המושתלים המצויה של ה-ITR‏ (Islet Transplant Registry), כלומר באלה הזקוקים להשתלת כליה או באלה שכבר עברו השתלה. ברור כי נדרשת הבנה טובה יותר של שיעורי ההצלחה הפוטנציאליים בקרב קבוצות אלה, של התוצאות לטווח ארוך ושל היחס בין סיכון לתועלת שבטיפול זה. כמו כן יש לברר האם טיפול זה ישתווה ביעילותו ובתוצאותיו להשתלת לבלב או לטיפול מוגבר באינסולין, וזאת לפני שטיפול זה עובר את שלב הניסוי הקליני.

מקורות להשתלה של תאי בטא

למרות המגבלות המוזכרות לעיל, אנו נמצאים על סף עידן חדש של השתלת איי Langerhans, אשר ניתן להשוותו לתחילת השתלות הכבד בשנות ה-80 המוקדמות. אם ניסוי Edmonton יועתק באופן רחב יותר, ואותה מידת הצלחה תתקבל גם בקרב חולים הזקוקים להשתלת כליה, אזי תגדל הדרישה להשתלות איי Langerhans באופן מעריכי. בהתחשב במחסור באיברים המיועדים להשתלה בהשוואה להיארעות הסוכרת, יידרש מקור לא מוגבל של איי Langerhans. ללא ספק, יידרשו איי Langerhans משורות תאי בטא אנושיים המתקבלים מתאי אב או לחילופין ממינים אחרים (השתלות Xeno‏, Xenotransplantation). השתלות ה-Xeno ידרשו פרוטוקולים ייחודיים כדי להשיג סבילות לרקמות זרות, או עטיפת איי ה-Langerhans בתוך כמוסות, כדי לעמוד בפני התקפה חיסונית עצמית או זרה. נכון לשנת 2017, עד היום, השתלות ה-Xeno הדגימו תחלואה משמעותית שנקשרה לטיפול מדכא חיסון. הפוטנציאל הקליני של השתלות ה-Xeno נשאר לא ברור[6].

לחילופין, טכנולוגיות חדישות יאפשרו שיטות לא רעילות, כגון העברת גנים מעודדים הפרשת אינסולין, או פיתוח מחשבים זעירים עם חיישנים בתוך משאבות אינסולין, אשר יבדקו בזמן אמת, כל דקה, ויספקו הפרשת אינסולין כדי לשמור על רמות גלוקוז תקינות בדם.

כדי לאפשר השתלת איי Langerhans לרוב חולי הסוכרת, נדרשים מקורות גדולים של איים אלו וגם אסטרטגיות מדכאות חיסון פחות רעילות (אם אפשר - אף פחות רעילות מאשר אלו המתוארות בפרוטוקול Edmonton). מחסום נוסף העומד בפני השתלת איי Langerhans הוא חשיפת הטיפול בפני הסוכנויות המספקות איברים להשתלה, תכניות השתלה והרשויות הממנות טיפולים רפואיים. יתר על כן, קיים מאגר מוגבל של תורמים מתים מהם ניתן לקצור לבלבים ולהפיק מהם איי Langerhans.

כדי למצוא מקורות חליפיים לתאי בטא ישנו תהליך של מחקר מתמשך. מחקרים רבים, הן In vivo והן In vitro התמקדו במציאת איי Langerhans המפיקים תאי אב (Stem cells) וכן בפרוטוקולים לייצור איי Langerhans ממויינים (Differentiated)‏[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13], [14],[15],[16].

אך לפני שקילה של שימוש בתאי בטא מופקים מתאי אב במחקרי בני אדם, יש צורך בהוכחה כי תאים כאלו יגרמו לתגובה פיזיולוגית תקינה, משנית לשינויים ברמות ה-Glucose, ישמרו על יציבות גנטית לאחר ההשתלה, ולא יהיו טרטוגניים (Teratogenic)‏ [17].

השתלת איי Langerhans היא טכנולוגיה מתפתחת. ההליך יכול להתבצע רק במסגרת מחקרית.

השתלת לבלב מול השתלת תאי בטא

לא נעשו מחקרים אקראים המשווים את התוצאות של השתלת איבר שלם לעומת השתלת איי Langerhans. נראה כי השתלת לבלב מדגימה היארעות גבוהה יותר של אי תלות באינסולין (הישרדות השתל של 81, 55 ו-51 אחוזים בשנה, שלוש שנים וחמש שנים בהתאם)[18],[19],[20]. מאשר בהשתלת איי Langerhans (הישרדות השתל של 70, 55 ו-35 אחוזים בשנה, שלוש שנים וחמש שנים בהתאם)[20]. השתלת איבר שלם קשורה בתחלואה גבוהה יותר בשל הצורך בניתוח נרחב יותר לעומת השתלת איי Langerhans.

פרספקטיבה

ניתן לומר כי השתלת איי Langerhans מאפשרת ריפוי מלא של מחלת הסוכרת (לפחות לתקופה מסויימת), אך כיום היא אינה זמינה עבור רוב החולים. נראה כי בשלב הבא של השתלת איי Langerhans יהיה יישום של הקצבה סטנדרטית ומזורזת של הלבלבים, כולל העברתם ושימורם על-פי שיטת ה-Two-Layer Method) TLM), ובו בזמן יימשכו המאמצים לשפר את טכניקת הפקת התאים. טכניקה זו מצריכה לא רק קרנות מחקר, אלא גם שכנוע תעשיות להשקיע במחקר ובפיתוח בנושא זה. בו בזמן יש להמשיך במחקרים באשר לגישות שונות של דיכוי חיסוני וסבילות, בקרב קבוצות חולים שונות, במטרה להגדיר את תחומי ההצלחה ולזהות את התועלת שבשיטת טיפול תאי ייחודי זה.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Robertson RP, Davis C, Larsen J, Stratta R, Sutherland DE, American Diabetes Association. Pancreas and islet transplantation in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2006;29(4):935.
  2. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, Kneteman NM, Rajotte RV. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343(4):230.
  3. Ryan EA, Paty BW, Senior PA, Bigam D, Alfadhli E, Kneteman NM, Lakey JR, Shapiro AM. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes. 2005;54(7):2060.
  4. Bromberg JS, LeRoith D. Diabetes cure--is the glass half full?. N Engl J Med. 2006;355(13):1372.
  5. Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ, Auchincloss H, Lindblad R, Robertson RP, Secchi A, Brendel MD, Berney T, Brennan DC, Cagliero E, Alejandro R, Ryan EA, DiMercurio B, Morel P, Polonsky KS, Reems JA, Bretzel RG, Bertuzzi F, Froud T, Kandaswamy R, Sutherland DE, Eisenbarth G, Segal M, Preiksaitis J, Korbutt GS, Barton FB, Viviano L, Seyfert-Margolis V, Bluestone J, Lakey JR. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med. 2006;355(13):1318.
  6. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hårdstedt M, Aasheim TC, Jie T, Ansite JD, Nakano M, Cheng J, Li W, Moran K, Christians U, Finnegan C, Mills CD, Sutherland DE, Bansal-Pakala P, Murtaugh MP, Kirchhof N, Schuurman HJ. Prolonged diabetes reversal after intraportal xenotransplantation of wild-type porcine islets in immunosuppressed nonhuman primates. Nat Med. 2006;12(3):301. Epub 2006 Feb 19.
  7. Ramiya VK, Maraist M, Arfors KE, Schatz DA, Peck AB, Cornelius JG. Reversal of insulin-dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells. Nat Med. 2000;6(3):278.
  8. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG, Kroon E, Baetge EE. Efficient differentiation of human embryonic stem cells to definitive endoderm. Nat Biotechnol. 2005;23(12):1534.
  9. Guo T, Hebrok M. Stem cells to pancreatic beta-cells: new sources for diabetes cell therapy. Endocr Rev. 2009;30(3):214. Epub 2009 Apr 23.
  10. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Eliazer S, Young H, Richardson M, Smart NG, Cunningham J, Agulnick AD, D'Amour KA, Carpenter MK, Baetge EE. Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo. Nat Biotechnol. 2008;26(4):443. Epub 2008 Feb 20.
  11. Stainier D. No stem cell is an islet (yet). N Engl J Med. 2006;354(5):521.
  12. Hao E, Tyrberg B, Itkin-Ansari P, Lakey JR, Geron I, Monosov EZ, Barcova M, Mercola M, Levine F. Beta-cell differentiation from nonendocrine epithelial cells of the adult human pancreas. Nat Med. 2006;12(3):310. Epub 2006 Feb 19.
  13. Kodama S, Kühtreiber W, Fujimura S, Dale EA, Faustman DL. Islet regeneration during the reversal of autoimmune diabetes in NOD mice. Science. 2003;302(5648):1223.
  14. Chong AS, Shen J, Tao J, Yin D, Kuznetsov A, Hara M, Philipson LH. Reversal of diabetes in non-obese diabetic mice without spleen cell-derived beta cell regeneration. Science. 2006;311(5768):1774.
  15. Nishio J, Gaglia JL, Turvey SE, Campbell C, Benoist C, Mathis D. Islet recovery and reversal of murine type 1 diabetes in the absence of any infused spleen cell contribution. Science. 2006;311(5768):1775
  16. Suri A, Calderon B, Esparza TJ, Frederick K, Bittner P, Unanue ER. Immunological reversal of autoimmune diabetes without hematopoietic replacement of beta cells. Science. 2006;311(5768):1778.
  17. Magliocca JF, Odorico JS. Embyonic stem cell-based therapy for the treatment of diabetes mellitus: a work in progress Current Opinion in Organ Transplantation. 2006;11:88.
  18. 2008 SRTR Report on the State of Transplanation: Kindy and pancreas transplantation in the United States, 1998-2007: Access for patiens with diabetes and ESRD.
  19. Niclauss N, Morel P, Volonte F, Bosco D, Berney T. Pancreas and islets of Langerhans transplantation: current status in 2009 and perspectives. Rev Med Suisse. 2009;5(206):1266.
  20. 20.0 20.1 Collaborative Islet Transplant Registry. Available at: http://www.citregistry.com/ (Accessed on September 28, 2011).


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איתמר רז וד"ר חוליו וינשטיין (יוצר\י הערך)