מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון - מניעה וטיפול - Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy - prevention and treatment

מתוך ויקירפואה

זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון – טיפול ומניעה
Primary maternal Cytomegalovirus infection during pregnancy – Treatment and prevention
Cytomegalovirus 01.jpg
הנגיף
יוצר הערך ד"ר ענבל פוקס
אחראי הערך TopLogoR.jpg
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםנגיף הציטומגלו

נגיף הציטומגלו (CMV,‏ Cytomegalovirus) הוא הגורם הנפוץ ביותר לזיהום מולד (Congenital infection) בעולם המפותח. הוא גם הגורם הנגיפי השכיח ביותר לפגיעה מוחית והסיבה השכיחה ביותר לחירשות שאינה מולדת. הנגיף הוא הגדול ביותר במשפחת נגיפי ההרפס (Herpesvirus family) שמדביק בני אדם. הוא נקרא על שם התופעה לה הוא גורם, ה-Cytopathic effect של יצירת תאים מוגדלים, מודבקים, לרוב עם גופי הכללה (Inclusion Bodies) הנותנים לתא מראה של עין ינשוף (Owl’s-eye appearance)[1]. כ-0.6 אחוז מהיילודים בארצות הברית ובאירופה נולדים עם זיהום של CMV, וכ-20 אחוזים תסמיניים בלידה או אחריה[2]. בארצות הברית בלבד, כ-9,000 ילדים נולדים בכל שנה עם פגיעות קשות כתוצאה מזיהום זה[3].

זיהום תוך-רחמי (Intrauterine infection) נוצר לרוב בעקבות הדבקות ראשונית של אישה ללא נוגדנים ל-CMV, בשלבים הראשונים של הריונה. קיים גם מעבר תוך-רחמי בזמן זיהום חוזר עם זן אחר של CMV או Reactivation של נגיף רדום[4].

שיעור הזיהום המולד נמוך יותר בקרב יילודים של נשים שפיתחו נוגדנים ל-CMV לפני ההתעברות, לעומת נשים עם זיהום ראשוני; שיעור הזיהום המולד ב-CMV בתינוקות שנולדים לאמהות אלה הוא כ-1 אחוז, שמתוכו 90 אחוזים נולדים בריאים. עם זאת, ברגע שיש הדבקה תוך-רחמית, שיעורי החירשות התחושתית-עצבית (Sensorineural hearing loss), הסיבוך הנוירולוגי (Neuroloic) הנפוץ ביותר של CMV מולד, דומים, ללא קשר למצב (Status) הנוגדנים שהיה לאם לפני ההיריון. במחקר שפורסם בשנת 2006, הושוותה שכיחות הירידה בשמיעה בין יילודים שנולדו לאמהות עם זיהום ראשוני, לבין יילודים לאמהות עם נוגדנים מסוג IgG ל-CMV בתחילת ההיריון; לא נמצאו הבדלים בשיעור הירידה בשמיעה הדו-צדדית בין 2 הקבוצות. אך כאשר נבדקה חומרת הירידה בשמיעה, נמצא שיעור מוגבר של ירידה קשה בשמיעה בקרב ילדים בקבוצת הזיהום הראשוני[5]. בשנת 2014 פורסמו תוצאות מחקר ישראלי, שסקר 97 אחוזים מהיילודים שנולדו במהלך שנה במרכז רפואי גדול לנוכחות CMV, באמצעות PCR ‏(Polymerase Chain Reaction) מדגימת רוק של היילודים. במחקר זה נמצא, ש-30 אחוזים מהתינוקות עם CMV מולד, נולדו לנשים עם זיהום שאינו ראשוני בהיריון. מתוכם, ל-2 יילודים מתוך 14 (14 אחוזים) הייתה מחלה תסמינית והם קיבלו טיפול Anti-viral כמקובל בנוכחות תסמינים של CMV מולד[6].

בזמן זיהום ראשוני בהיריון, שיעור הדבקת העובר הוא 33 עד 77 אחוזים, כתלות בגיל ההיריון[7]. זיהום אימהי ראשוני אחראי לרוב מקרי התחלואה המולדת ב-CMV. תצפיות אלה תומכות בכך שיש הגיון ביולוגי (Biological) לחסן כנגד CMV. היו מספר ניסיונות בעבר לפתח חיסון כנגד CMV, במטרה להפחית את העומס הנגיפי בדם (Viremia) שבעקבותיה תיגרם פגיעה באיברי מטרה ביילוד. הידועים שבהם השתמשו בנגיף Towne חי מוחלש ובחלבון הרקומביננטי (Recombinant)‏ gB/Mf59 ‏(Glycoprotein B/Microfluoridized adjuvant 59). הנגיף Towne הועבר מוטציות (Mutations) רבות במעבדה ומעולם לא תוארו מקרים של הדבקה סמויה או פעילה על ידו, כך שמבחינה בטיחותית הוא אושר לחיסון בבני אדם[8]. אמנם החיסון לא היה יעיל במניעת זיהום של CMV, לא במתנדבים בריאים ולא במושתלי כליה; אך הוא כן היה יעיל במניעת מחלה פעילה של CMV בקרב מושתלים בסיכון גבוה, שקיבלו שתל חיובי ל-CMV‏[8]. בשנת 2009 נערך מחקר בקרב נשים לא הרות, שליליות לנוגדני CMV‏ (CMV Seronegative), שחוסנו בחלבון הרקומביננטי gB/Mf59; חיסון זה מנע זיהום בקרב 50 אחוזים מהן במשך זמן חציון (Median) של 42 חודשי מעקב[9]. יש לציין, שמכיוון והמעבר התוך-רחמי לעובר מתרחש רק בקרב 30 עד 40 אחוזים מהנשים עם זיהום ראשוני, החיסון חייב להיות בעל יעילות המתקרבת ל-100 אחוזים בשביל לשייך לחיסון השפעה על הפחתת תחלואה ב-CMV מולד. נכון לשנת 2014, אין חיסון ל-CMV שקרוב לקבל אישור לשימוש בבני אדם.

בישראל אין הנחיה לבצע בדיקות סקר ל-CMV בתחילת ההיריון, אך נשים רבות מבצעות את הבדיקה. ההיגיון העומד מאחורי ביצוע סקר ל-CMV הוא האפשרות לבצע מעקב אחר פגיעות אפשריות ואף להציע סיום היריון, במידה ומוכחת הדבקה עוברית ועולה חשד לפגיעה התפתחותית תוך-רחמית קשה.

בשנת 1996, החלה קבוצה שבראשה Giovanni Nigro, בגיוס נשים הרות למחקר פרוספקטיבי (Prospective study) שמטרתו הייתה לבדוק בטיחות ו-Immunogenicity של נוגדנים סבילים ל-CMV‏ (Cytotect), בקרב נשים שעברו היפוך סרולוגי (Seroconversion) בהיריון[10]. מחקר זה השתמש בשני פרוטוקולים (Protocols): האחד למניעת הדבקה תוך-רחמית של העוברים, והשני לצורך טיפול או מניעת נזק קשה בעוברים שנדבקו (ההדבקה נקבעה על סמך בדיקת מי שפיר).

מניעה

Nigro ושותפיו בדקו נשים שנדבקו ב-CMV בתחילת ההיריון ולא עברו בדיקת מי שפיר שתאשר הדבקה תוך רחמית. מתוך 37 הנשים שקיבלו טיפול מונע (Cytotect במינון 100 יחידות/קילוגרם) בעת ההיריון, 6 נשים (16 אחוזים) ילדו תינוקות עם זיהום CMV מולד, וזאת לעומת 19 מתוך 47 הנשים (40 אחוזים) שלא קיבלו טיפול מונע. ההבדל היה מובהק סטטיסטית (Statistically Significant)‏ (p<0.04).

בשנת 2012 פירסם Revello תוצאות ראשוניות של מחקר אקראי כפול-סמיות (Double-blind randomized controlled trial) שביצע בנושא טיפול מונע[11]. לדבריו, בקבוצת הנשים שקיבלה Cytotect, ‏ל-30 אחוזים נולדו תינוקות עם זיהום CMV מולד, וזאת לעומת קבוצת הנשים שלא קיבלה Cytotec בהיריון, בה ל-44 אחוזים נולדו תינוקות עם זיהום מולד. המגמה הייתה בכיוון של מובהקות סטטיסטית.

שני מחקרים שעסקו במתן נוגדנים כמניעה להדבקה עוברית, מראים יחד ש-46 מתוך 108 התינוקות (42 אחוזים) שאמהותיהם לא קיבלו נוגדנים, סבלו מ-CMV מולד, לעומת 24 מתוך 98 (24 אחוזים) התינוקות שאימהותיהן קיבלו נוגדנים. זאת אומרת שנצפתה ירידה של 50 אחוזים בהעברה התוך-רחמית.

טיפול

בפרוטוקול הטיפולי במחקרם של .Nigro et al, ל-55 נשים עם זיהום ראשוני בהיריון היו מי שפיר חיוביים ל-CMV ב-PCR, מצב המעיד על הדבקה עוברית. הוצע להן טיפול ב-CMV-specific immunoglobulin במינון של 200 יח'/ק"ג.‏ 31 נשים בחרו לקבל טיפול ו-14 בחרו שלא (ה-10 הנותרות עברו הפלה). מתוך 31 הנשים, רק לאחת (3.2 אחוזים) נולד תינוק עם פגיעות קשות. מתוך 14 התינוקות שאמהותיהם לא קיבלו טיפול, 2 נפטרו ו-5 סבלו מפגיעות קשות מעבר לגיל שנתיים, כלומר בסך הכל 50 אחוזים נפגעו[10]. ההבדל בין הקבוצות בשיעור היילודים התסמיניים היה מובהק סטטיסטית (p<0.001). התוצאות היו מעודדות אך נמתחה ביקורת על המחקר עקב מספרן הקטן של הנשים בשתי הקבוצות.
תמיכה נוספת להשפעתם המיטיבה של נוגדנים במניעת מחלה תסמינית, הגיעה ממחקר מקרה ביקורת (Case-control study)[12]. מחקר זה הראה שמבין הילדים שנולדו עם זיהום CMV מולד, היו יותר מקרים של פגיעה בשמיעה (Hearing deficit) ושל פיגור פסיכומוטורי (Pychomotor retardation) בקרב הילדים לאימהות שלא קיבלו טיפול בנוגדנים, לעומת קבוצה תואמת (Matched) של ילדים לאמהות שקיבלו טיפול בהיריון.

בשנת 2012 פרסמו Visentin ושותפיו מחקר בו גויסו, החל מתחילת שנת 2002, נשים עם זיהום ראשוני של CMV שאובחן עד שבוע 17 להיריון. מטרת המחקר הייתה להעריך את המהלך הטבעי של המחלה ביילוד, ללא התערבות. משנת 2007, הוצע לכל משתתפות המחקר, טיפול ב-Immunoglobulins באותו מינון שבו השתמשו Nigro ושותפיו. הטיפול הוצע לנשים שאובחנה אצלן הדבקה עוברית אשר הוכחה בבדיקת מי שפיר שבוצעה אחרי שבוע 20 ולפחות 6 שבועות אחרי תחילת הזיהום האימהי. ממצאי המחקר הראו שבגיל שנה, ל-4 מתוך 31 (12.9 אחוזים) התינוקות שאמהותיהם קיבלו טיפול הייתה תוצאה לא תקינה, לעומת 16 מתוך 37 (43 אחוזים) התינוקות שאימהותיהם לא קיבלו טיפול[13].

תוצאות מחקרים אלו עוררו תקווה בקרב הקהילה הרפואית, לכך שבקרוב יהיה מה להציע לנשים עם הדבקה ראשונית ב-CMV בהיריון. נוגדנים הם יקרים אך העלות של פגמים התפתחותיים קשים יקרה בהרבה.

באפריל 2014 פורסם ב-NEJM‏ (New England Journal of Medicine) מאמר שתוצאותיו הראשוניות הוזכרו לעיל. המחקר גייס מעל 120 נשים עם זיהום CMV ראשוני בהיריון, שאובחן בשבועות 5 עד 26 להיריון, וחילק אותן לקבוצת אינבו (Placebo) וקבוצת טיפול שקיבלה Cytotect במינון 100 יח'/ק"ג כל 4 שבועות, עד שבוע 36 או עד זיהוי של CMV בבדיקה מולקולרית (Molecular) של מי השפיר.
התוצא הנמדד הוגדר כזיהום מולד שאובחן בלידה או במי השפיר, בקרב נשים שעברו את הבדיקה. העומס הנגיפי (Viral load) ורמת הנוגדנים בדם של הנשים שילדו תינוקות עם זיהום מולד, הושוו בין קבוצת הטיפול וקבוצת האינבו. במקרים בהם היו תסמינים של הדבקה, הוערכה גם חומרת ההדבקה.
התוצאות הדגימו שיעור של 44 אחוזים (27 מתוך 62) של זיהום מולד בקרב תינוקות בקבוצת האינבו, לעומת 30 אחוזים (18 מתוך 61) בקבוצת הטיפול, הפחתת סיכון מוחלטת (Absolute risk reduction) של 14 אחוזים בלבד וירידה יחסית של 32 אחוזים. לא היו הבדלים בשיעור הפגיעות הקשות או בעומס הנגיפי של CMV בדם התינוקות. נצפה שיעור מוגבר של אירועים מיילדותיים לא רצויים (Adverse obstetrical events) בקרב קבוצת הטיפול[14]. לאחר מכן, פורסמה על ידי Nigro עבודה ששללה את ההיארעות של Adverse events בקרב יילודים שנחשפו לנוגדנים[15]. מחקרם של Revello ושותפיו, שתוכנן למדוד תוצאות מוגדרות וגייס משתתפות רבות, עמעם את התקווה שעוררו המחקרים הקודמים, הקטנים, לגבי ההשפעות האפשריות של נוגדני CMV.

יש לשער שההשפעה התת-מיטבית (Suboptimal) של מתן נוגדנים, קשורה בין השאר לכך שתגובה תאית עם יצירת נוגדנים מעורבת בהגנה מפני זיהום מולד, המוקנה בעקבות חשיפה קודמת ל-CMV. לכן, מתן נוגדנים בלבד אינו יכול להיות ההתערבות היחידה שתבטיח הגנה כזו. נכון לשנת 2014, נותרנו עם האפשרות של מעקב צמוד באמצעות בדיקת על-שמע (Ultrasound) לנשים שעובריהן אובחנו עם CMV מולד; מחקרים הבודקים את השפעת הטיפול ב-Valganciclovir במשטרי טיפול שונים, על חומרת הפגיעה ביילודים עם זיהום מולד; ומחקרים הבודקים את השפעותיהם של נוגדנים Monoclonal במודלים (Models) של בעלי חיים.

עם זאת, בעשור השני של שנות האלפיים חלה התקדמות משמעותית בחקר נושא חיסוניות המאחסן להדבקה ב-CMV, ובאיתור מאפיינים נגיפיים ואימהיים הקשורים למעבר תוך-רחמי של הזיהום. במקביל, מתקיימים שני מחקרי Phase 3 נוספים באירופה, הבודקים את יעילותם של נוגדנים במניעת זיהום CMV מולד. כל אלה, יחד עם ההסכמה החדשה לגבי מטרתו של חיסון למנוע הדבקה עוברית ולא רק את העומס הנגיפי בדם, מקרבים אותנו לצמצום שכיחותה של מחלת CMV מולדת.

ביבליוגרפיה

  1. Stagno S, Britt W. Cytamegalovirus infections. In: Remington J, Klein J, Wilson C et al. eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, Sixth edition. Philadelphia: Elsevier, 2006; 739-81.
  2. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355-63.
  3. Adler S. Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy: Do we have a treatment option? CID 2012; 1-3
  4. Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB et al. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptual immunity. N Engl J Med 2001; 344: 1366-71.
  5. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr; 2006: 332-36
  6. Barkai G, Ari-Even Roth D, Barzilai A et al. Universal neonatal cytomegalovirus screening using saliva-report of clinical experience. J Clin Virol 2014: 361-366.
  7. Bodeus M, Zech F, Hubinot C, et al. Human cytomegalovirus in utero transmission: follow-up of 524 maternal seroconversions. J Clin Virol 2010; 47: 201-202.
  8. 8.0 8.1 Tong Ming F, Zhiqiang A, Dai W. Progress on pursuit of human cytomegalovirus vaccines for prevention of congenital infection and disease. Vaccine 2014; 32: 2525-32.
  9. Pass RF, Zhang C, Evans A, Simpson T, Andrews W, Huang ML, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2009; 360: 1191–9.
  10. 10.0 10.1 Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353:1350-62
  11. Revello MG. Role of antibodies and CMI in preventing congenital CMV. Presented at: The Development and Evaluation of Human Cytomegalovirus Vaccines, Public Workshop, 10 January 2012. http://videocast.nih.gov/pastevents.asp?c=1.Accessed 10 August 2014.
  12. Nigro G, Adler SP, Parruti G, et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy a case-control study of the outcome in children. J Infect Dis 2012; 205: 215–27.
  13. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. CID 2012; 55 (4):497-503.
  14. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B et al. A Randomized Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med 2014;370:1316-26.
  15. Nigro G, Capretti I, Manganella A et al. Primary maternal cytomegalovirus infections during pregnancy: association of CMV hyperimmune globulin with gestational age at birth and birth weight. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; DOI: 10.3109/14767058.2014.907265.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ענבל פוקס - יועצת מחלות זיהומיות מחוזית, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, ספטמבר 2014, גיליון מס' 182, מדיקל מדיה