מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול באוסטאופורוזיס - חופשה טיפולית - Osteoporosis treatment - drug holiday

מתוך ויקירפואה

טיפול באוסטאופורוזיס - חופשה טיפולית
Osteoporosis treatment - drug holiday
שמות נוספים "חופשה טיפולית" (Drug Holiday): מושג חדש שנכנס לשגרת הטיפול באוסטאופורוזיס
יוצר הערך ד"ר אסנת תל לבנון וד"ר פנינה רוסמן-פיקלני


TopLogoR.jpg

 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםאוסטאופורוזיס

מעטות הן המחלות הכרוניות שבהן ניתן לשקול להפסיק טיפול לאחר תקופת טיפול מסוימת, משום שלרוב האפקט המיטיב של התרופה נעלם תוך תקופה קצרה מהפסקת הטיפול. מחלת האוסטאופורוזיס, חרף היותה מחלה כרונית, היא שונה, כיוון שאבני היסוד בטיפול בה הן תרופות מקבוצת הביספוספונטים, המיוחדות בכך שזמן השפעתן ארוך יותר מזמן נטילתן. יעילותם המוכחת של ביספוספונטים היא בשלוש עד חמש השנים הראשונות של הטיפול, והתועלת הצפויה מהמשך הטיפול נשענת על הוכחות פחות מוצקות. בנוסף, קיימים נזקים שונים בטיפול ארוך הטווח בביספוספונטים, הקשורים למינון או למשך הטיפול.

בחינה מדוקדקת זו של יעילות לעומת רעילות שינתה את אופן הטיפול בחולים עם אוסטאופורוזיס, כך שבמקום לתת טיפול ממושך למשך שנים ארוכות ורבות, ולעתים לכל החיים, ניתן טיפול קצוב, דהיינו, טיפול הנמשך כמה שנים, מופסק למשך כמה שנים, ומוחזר לפי הצורך. ההפוגה בטיפול באוסטאופורוזיס קרויה חופשה טיפולית, ויש לשקול אותה בכל מטופל המקבל ביספוספונטים יותר משלוש שנים. החופשה הטיפולית היא זמנית בלבד, ואת הצורך בחידוש טיפול יש להעריך על פי מצבו הקליני של החולה ועל פי בדיקות צפיפות עצם ובדיקות סמנים בתקופות קבועות. כאשר עולה הצורך בחידוש הטיפול התרופתי, יש להחליט פרטנית איזה טיפול מתאים לכל חולה ולהתחשב בסיכון לשבר, בדרך לקיחת התרופה, בהעדפות החולה ובתופעות הלוואי הצפויות.

נכון ל-2015, הנתונים המחקריים בנושא דלים, ולכן אינם מסייעים משמעותית בהחלטות הטיפוליות. רוב ההמלצות המופיעות בספרות הן דעות מומחים, ואינן מבוססות על נתונים קליניים מוצקים. יש צורך ממשי במחקרים קליניים פרוספקטיביים מהימנים על יעילות ובטיחות הטיפול התרופתי החלופי לאחר חופשה טיפולית ולאחר כישלון טיפולי.

בסיס מחקרי

לביספוספונטים אפקט צימוד (Affinity) גבוה לעצם. לאחר נטילתם הם מגיעים לעצם עם זרם הדם, נצמדים למשתית העצם (Matrix) ונשארים שם למשך שנים, גם לאחר מספר רב של מחזורי ספיגה ובניית עצם, כך שחולים שהפסיקו ליטול ביספוספונטים יכולים להמשיך להיות חשופים לאפקט המיטיב שלהם ולתופעות הלוואי שלהם במשך כמה שנים נוספות. משך ההשפעה המדויק אינו ידוע. עדויות על תופעות הלוואי, הנדירות אמנם, בשימוש ארוך הטווח בביספוספונטים, כגון שברים לא טיפוסיים ונמק עצם הלסת, גרמו לבחינה מחודשת של מחקרים בהם נבדק שימוש ארוך טווח בביספוספונטים ולשאלה מתי והאם אפשר לקבוע רף שבו התועלת הצפויה מהמשך הטיפול בתרופה נמוכה, ואינה מצדיקה את הסיכון הנובע מהימשכותו.

מחקרי ליבה שונים (Core studies) העוסקים בביספוספונטים הראו יעילות משמעותית של כ-50% במניעת שברים אוסטאופורוטיים במשך שלוש עד ארבע השנים שבהן נמשך המחקר. שלושה מחקרי המשך - מחקר FLEX על Alendronate‏, מחקר HORIZON על Zoledronate‏ ומחקר VERT-MN על Risedronate - נמשכו גם מעבר לתקופה זו, ובדקו את יעילות התרופה לתקופה ארוכה יותר[1][2][3]. מחקרי ה-FLEX וה-HORIZON חילקו את החולות שהשתתפו במחקר הראשוני וטופלו בביספוספונטים, לשתי זרועות, כאשר זרוע אחת המשיכה לקבל טיפול בביספוספונטים והשנייה טופלה באינבו. תוצאות שלושת מחקרי ההמשך היו דומות: בחולות שהמשיכו לקבל ביספוספונטים, גם בתקופה שבה המחקר הוארך, צפיפות העצם עלתה בעמוד השדרה והייתה יציבה בירך, ובחולות שקיבלו אינבו בתקופה זו, צפיפות העצם עלתה בעמוד השדרה, אם כי פחות מאשר בקבוצת הטיפול, אך בירך נצפתה ירידה קלה, בעיקר בשנה-שנתיים הראשונות לאחר סיום הטיפול.

התוצאה המשמעותית יותר מבחינה קלינית הייתה השוואת היארעות השברים בין שתי זרועות הטיפול. ניתוח של מחקר ה-FLEX מצא כי שכיחות השברים האוסטאופורוטיים הן בעמוד השדרה והן מחוץ לעמוד השדרה, הייתה דומה בין שתי זרועות הטיפול. שיעור השברים בחולות שקיבלו טיפול ב-Alendronate לעשר שנים עמד על 17.7%, ושיעור השברים בחולות שטופלו בתקופת ההארכה באינבו היה 16.9%. גם ניתוח של שלושת המחקרים יחדיו, שנעשה על ידי חוקרים ממנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA ,‏Food and Drug Administration), וכלל 2,496 חולות שטופלו בביספוספונטים במסגרת מחקרי ההארכה, העלה תוצאות דומות. שיעור השברים בחולות שטופלו שש שנים ברציפות בביספוספונטים עמד על 10.6%-9.3%, ושיעור השברים בחולות שטופלו בתקופת ההארכה באינבו עמד על 8.8%-8%‏[4].

הווה אומר, שיעילותם המוכחת של הביספוספונטים היא לשלוש עד חמש השנים הראשונות של הטיפול, והמשך הטיפול נשען על הוכחות פחות מוצקות לתועלת הצפויה ממנו. ניתוח חוזר זה של מחקרי ההארכה הראה כי הפסקה של ביספוספונטים יכולה להיעשות בבטחה בחלק מהחולים לאחר שלוש עד חמש שנות טיפול, לנוכח שיעור השברים הנמוך בשנים אלו. מסקנות חותכות אלו שינו את אופן הטיפול בחולים עם אוסטאופורוזיס, תוך הבנה שהטיפול התרופתי צריך להינתן מעתה ואילך ב"קוביות" טיפול - טיפול הנמשך כמה שנים, ולאחריהן מופסק למשך כמה שנים. מכיוון שטרם בוצעו מחקרים קליניים הבוחנים את משך ההפוגה בטיפול בקבוצות החולים השונות ואת השפעת ההפסקה על תוצאים קליניים כגון שברים, כל החלטה צריכה להיות ייחודית ומותאמת למטופל תוך התחשבות בסיכון לשבר.

משך החופשה הטיפולית

בינואר 2013 התפרסמו ב-American Journal of Medicine המלצות על חופשה טיפולית מביספוספונטים בהתאם לסיכון לשבר[5] (טבלה 1). בהיעדר נתונים קליניים, ההמלצות נחשבות לדעת מומחים בלבד. יש לזכור כי חופשה טיפולית לא נחשבת להעדר טיפול, משום שביספוספונטים נשארים בעצם ופועלים את פעולתם למשך זמן נוסף בלתי ידוע.

טבלה 1. המלצות לחופשה טיפולית מביספוספונטים

בכל מקרה, על חופשה טיפולית להיחשב לזמנית בלבד, ויש לעקוב אחר החולה ולחדש את הטיפול במקרה הצורך. נוסף על כך, חשוב להקפיד ליטול סידן ווויטמין D במינונים המתאימים, להקפיד על פעילות גופנית ולהעריך את הסיכון לנפילות חוזרות.

מכיוון שחופשה טיפולית היא זמנית בלבד, עולה השאלה כיצד יש לעקוב אחר החולה בזמן זה ומתי יש לשקול לחדש טיפול. על פי הנחיות האיגוד האנדוקרינולוגי האמריקאי שפורסמו ב-2010, אורך ההפסקה יעמוד על שנה-שנתיים לפחות, ובזמן זה יש לעקוב אחרי החולה בעזרת בדיקות צפיפות עצם וסמנים של שחלוף עצם[6]. כאשר צפיפות העצם יורדת בשיעור משמעותי (גדול מ-5%), סמני השחלוף עולים בשיעור משמעותי או כאשר נוצר שבר אוסטאופורוטי, יש לחדש את הטיפול.

סמנים לתחלואת עצם והשימוש בהם

ראו גםסמני שחלוף עצם

עקב קושי להסתמך על צפיפות העצם כמנבא יחיד, אמין והדיר לשיעור השברים ועקב איטיות התהליכים הקורים בעצם והשתקפותם בבדיקת צפיפות העצם, פותחו שיטות מעבדתיות שונות למדידת סמני שחלוף העצם. הסמנים (Bone markers) הם חלבונים אנזימטיים ולא אנזימטיים, שמקורם מתוצרי פירוק העצם, והם מסווגים בהתאם לתהליך המטבולי שהם מייצגים - ספיגת עצם או בניית עצם. הסמנים של ספיגת העצם הם תוצרים של פירוק קולגן או של חלבוני משתית אחרים, או אנזימים הייחודיים לתאים מפרקי-העצם, האוסטאוקלסטים. הסמנים של בניית העצם הם חומרי ייצור קולגן או חלבונים הקשורים לתאים בוני-העצם, האוסטאובלסטים.

לצורך סטנדרטיזציה ויכולת השוואה, האגודה הבינלאומית לאוסטאופורוזיס בחרה שני סמנים - N-Propeptide ‏(Procollagen I PINP) כסמן לבניית העצם, ו-I Collagen ‏(C-Telopeptide of type CTX) כסמן לספיגת העצם - כסמני שחלוף עצם להתייחסות במחקרים השונים. אותם סמנים יימדדו בסטנדרטים בינלאומיים ויגדילו את הניסיון הבינלאומי ביישום התוצאות הנמדדות במחקר הקליני[7].

התגובה של הסמן לטיפול תלויה בסוג הסמן ובסוג הטיפול התרופתי. טיפול נוגד ספיגת עצם כמו ביספוספונטים יגרום לירידה בסמנים, כאשר בהתחלה תתרחש ירידה בסמני ספיגת העצם, ולאחר כארבעה שבועות גם בסמני בניית העצם. לעומת זאת, טיפול ב-Forteo ‏(Teriparatide), שהוא טיפול בונה עצם, יביא לעלייה בסמנים, כאשר בתחילת הטיפול תתרחש עלייה בסמני בניית העצם ובהמשך בסמני ספיגת העצם[8]. תחת טיפול נגד אוסטאופורוזיס, השינוי בסמנים הנחשב לתגובה משמעותית הוא ירידה של 25% לפחות מערך הבסיס בטיפול נוגד ספיגה, ועלייה של 25% לפחות בטיפול בונה עצם. אם ערך הבסיס אינו ידוע, תגובה חיובית לטיפול נוגד ספיגה תהיה ירידה מתחת לערך הממוצע של נשים צעירות בריאות[9].

נכון לסוף 2015, בדיקת הסמנים אינה נמצאת בסל הבריאות והיא מוצעת בתשלום בכמה בתי חולים.

אפשרויות לחידוש טיפול

יש לציין כי אין נתונים על בטיחות ויעילות הטיפול המחודש לאחר חופשה טיפולית באוסטאופורוזיס, ולכן כאשר מתקבלת החלטה לחדש טיפול תרופתי לאחר חופשה טיפולית, יש להתאים את ההחלטה לחולה המסוים ולהתחשב בהעדפותיו, בסיכון לשבר ובתופעות הלוואי של התרופה המוצעת.

ביספוספונטים פומיים (Risendronate ,‏Alendronate)

  • אופן מתן: פומי, פעם בשבוע או פעם בחודש.
  • יתרונות: יעילות ידועה ומוכחת של 50%-30% בהפחתת שברי עמוד שדרה, שברי ירך ושברים חוץ-שדרתיים, טיפול מוכר ותופעות לוואי ידועות.
  • חסרונות: מכיוון שהטיפול נלקח בצורה פומית, ייתכן שההיענות לטיפול לא תהיה מלאה, מה שיפחית את יעילות הטיפול. נוסף על כך, בשימוש ארוך טווח הסיכוי לתופעות לוואי כמו שבר בלתי טיפוסי ונמק עצם הלסת עולה (אם כי הן עדיין תופעות לוואי נדירות). ככל הנראה הפסקה בטיפול לכמה שנים מפחיתה סיכון זה, אם כי אין סימוכין לכך ממחקרים קליניים, ולא ידוע מה משך ההפסקה הנדרשת.

ביספוספונטים תוך-ורידיים (Zoledronate)

  • אופן מתן: פעם בשנה בהזרקה תוך-ורידית.
  • יתרונות: יעילות ידועה ומוכחת בהפחתת שברי עמוד שדרה, שברי ירך ושברים חוץ-שדרתיים. נוח ללקיחה, היענות ברורה וטובה.
  • חסרונות: דומים לחסרונות של ביספוספונטים פומיים. נוסף על כך, תופעות דמויות שפעת בימים הראשונים, במיוחד לאחר המתן הראשון, ופגיעה בתפקוד כלייתי, במיוחד במצבים של הזרקה מהירה, של תפקוד כליה בסיסי לקוי וכשהזריקה ניתנת בזמן התייבשות.

Denosumab

Denosumab היא תרופה נוגדת ספיגת עצם העובדת כמעכבת של הקולטן RANK. תאים קדם-אוסטאוקלסטים מתמיינים לאוסטאוקלסטים בין השאר על ידי קישור של הליגנד RANK-L לרצפטור RANK על גבי התא הקדם-אוסטאוקלסטי.

  • אופן מתן: פעמיים בשנה, בזריקה תת עורית.
  • יתרונות: יעילות של כ-68% במניעת שברי עמוד שדרה, 40% במניעת שברי ירך ו-20% במניעת שברים אחרים. קלה ללקיחה, היענות טובה וברורה, פועלת כנגד ספיגת עצם במנגנון שונה מזה של ביספוספונטים ואינה מצטברת בעצם.
  • חסרונות: מכיוון שגם תרופה זו מדכאת את ספיגת העצם, שברים בלתי טיפוסיים ונמק של הלסת הן תופעות לוואי אפשריות, אולם הן נדירות ביותר. אין נתונים קליניים בנוגע לשאלות האם מתן Denosumab אחרי מתן ביספוספונטים גורם לעלייה בתופעות לוואי אלה, מהו משך ההפסקה הדרוש בין שני הטיפולים והאם בכלל יש צורך בהפסקה.

Protelos ‏(Strontium renalate)

Protelos מאושרת בארץ ובאירופה, אך אינה מאושרת על ידי ה-FDA בארה"ב. מנגנון פעולתה אינו ברור לחלוטין, אך ייתכן שמעורבת בו הכנסה של סטרונציום לתוך מבנה העצם במקום סידן. ככל הנראה התרופה גורמת להשפעה נוגדת ספיגה, וייתכן כי זו נוספת להשפעה בונת עצם.

  • אופן מתן: שתיית אבקה המומסת בכוס מים בכל יום.
  • יתרונות: מפחית את שיעור שברי עמוד השדרה בכ-40%, שברי ירך בכ-15% ושברים אחרים בכ-16%. נוסף על כך, התרופה עובדת במנגנון שונה מביספוספונטים, אינה נוגדת ספיגת עצם בלבד, וככל הנראה אינה כרוכה בעליית הסיכון לשברים בלתי טיפוסיים ולנמק של הלסת.

Forteo ‏(Teriparatide)

הטיפול היחידי באוסטאופורוזיס כיום שמטרתו בניית עצם חדשה. התרופה גורמת לשפעול של אוסטאובלסטים יותר משל אוסטאוקלסטים, לעלייה בצפיפות העצם ולעלייה בסמנים של שחלוף העצם.

  • אופן מתן: זריקות תת עוריות בכל יום (למשך לא יותר משנתיים).
  • יתרונות: מפחית את הסיכון לשברי עמוד השדרה ב-65% ואת הסיכון לשברים אחרים ב-53%. זו התרופה היעילה ביותר כיום לטיפול באוסטאופורוזיס, הבונה עצם חדשה ומשקמת את המיקרו-ארכיטקטורה של העצם, ולא רק עוצרת את תהליך הספיגה.
  • חסרונות: לקיחה יומיומית, עלות גבוהה. הופעת אוסטאוסרקומות בעכברים לאחר טיפול ממושך במנות גבוהות של Forteo הביאה לאיסור על מתן התרופה לחולים לאחר הקרנות לשלד, לחולים עם מחלת פאג'ט, לחולים עם גרורות גרמיות, לחולים עם היפרקלצמיה ולחולים עם היסטוריה של ממאירות של השלד. לכן התרופה מותווית לחולים עם אוסטאופורוזיס חמורה, לחולים שאינם מסוגלים לקחת כל טיפול אחר או לחולים שפיתחו שבר תחת טיפול אחר באוסטאופורוזיס. יש לזכור שהבטיחות והיעילות של התרופה הוכחו לשנתיים בלבד, ולאחר תקופה זו יש לתת טיפול נגד ספיגת עצם, אחרת ייגרם איבוד מהיר ומשמעותי של מסת עצם.

ביבליוגרפיה

  1. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38
  2. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J BONE MINER Res. 2012;27(2):243-54
  3. Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8
  4. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, et al. Bisphosphonates for osteoporosis-where do we go from here? NEJM. 2012;366:2048-30
  5. McClung M, Harris ST, Miller PD, et al. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. The American Journal of Medicine. 2013;126(1):13-20
  6. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenapausal osteoporosis. Endocr Pract. 2010;16(3):1-36
  7. Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, et al.Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011;22:391-420
  8. Arlot M, Meunier PJ, Boivin G, et al.Differential effects of triparatide and alendronate on bone remodeling in postmenapausal women assessed by histomorphometric parameters. J Bone Miner Res. 2005;20:1244-1253
  9. Diez-perez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporosis Int. 2012;23:2769-2774


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה עמ' 16-23


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אסנת תל לבנון וד"ר פנינה רוסמן-פיקלני - מרפאת בריאות העצם, מרכז רפואי מאיר (יוצר\י הערך)