מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול כימי משלים לסרטן מעי גס ממוקם

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



טיפול כימי משלים לסרטן מעי גס ממוקם
'
Blausen 0246 ColorectalCancer.png
Location and appearance of two example colorectal tumors
ICD-10 Chapter C 18.-Chapter C 20./Chapter C 21.
ICD-9 153.0

-154.1

יוצר הערך ד"ר שרון פלס
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן מעי גס ממוקם


מבוא

מטופלים שנותחו בשל אדנוקרצינומה של המעי הגס, ולפי התשובה הפתולוגית אובחנו בשלב שני או שלישי של מחלתם, יהיו מועמדים לטיפול כימי מונע, המכונה גם טיפול משלים, למשך שלושה או שישה חודשים, בתרופה כימית אחת או בשילוב של שתי תרופות.

בשלב שני של המחלה (Stage II) יינתן טיפול מונע למטופלים בעלי סיכון גבוה להישנות מחלתם. רמת סיכון גבוהה נקבעת במקרים הבאים: כאשר לפני הניתוח ישנה חסימה קלינית של המעיים, נקב של המעי או רמת CEA מוגברת בדם; כאשר בניתוחים לא מיטביים לא נדגמו לפחות 12 בלוטות לימפה אזוריות, ישנה מעורבות עצבית או לימפו-וסקולרית ובמקרים של חדירת הגידול לאיברים סמוכים (4T).

מטופלים עם מחלה בשלב שני ללא גורמי סיכון אלו יופנו על ידי האונקולוג המטפל לבדיקות נוספות (צביעות אימונוהיסטוכימיות ואונקוטייפ קולון - פירוט בהמשך) כדי להעריך את יתרונות הטיפול המונע מול האפשרות של מעקב בלבד. מטופלים שאובחנו בשלב שלישי של המחלה (Stage III), קרי עם מעורבות של בלוטות לימפה, יהיו מועמדים לטיפול כימי מונע, המורכב לרוב מתשלובת של שתי תרופות לתקופה של שלושה או שישה חודשים.

ההחלטה על מתן טיפול כימי מושפעת תמיד ממצבו התפקודי של המטופל, ממחלות הרקע ומגילו הכרונולוגי והביולוגי, והיא מלווה בדיון המפרט את יתרונות הטיפול ומכלול תופעות הלוואי האפשריות. רק לאחר שהמטופל הבין, הסכים וחתם על טופס ההסכמה ניתן להתחיל בטיפול.

טיפול מונע בסרטן מעי גס שלב שני בסיכון מוגבר - Stage II - High risk

התועלת המוחלטת של הטיפול המשלים עולה ככל שסיכויי ההישנות גבוהים יותר, ולכן נהוג להציע טיפול למטופלים שסכנת ההישנות אצלם גבוהה יחסית. סכנת הישנות גבוהה נקבעת לפי גורמים קליניים ופתולוגיים, כפי שפורטו במבוא. אמנם אין מחקרים שבהם נבדקה רק אוכלוסיית חולים במחלה בשלב שני בסיכון גבוה, אך מתוך אנליזה של תת-קבוצות במחקרים הקיימים ניכר כי סכנת ההישנות בקרב חולים אלה דומה לזו של חולים במחלה בשלב שלישי. לדוגמה, ניתוח נתוני חולים במחלה בשלב שני בסיכון גבוה בוצע גם במחקר MOSAIC ‏[1], שבו נבדקה התועלת שבהוספת אוקסליפלטין - Oxaliplatin (אלוקסטין - Eloxatin)* לטיפול בפלואורופירימידינים - 5-FU. תוספת זו העלתה את שיעור ההישרדות ללא מחלה לאחר חמש שנים מ-74.9% ל-82.1%. הגישה המקובלת היא מתן טיפול מונע למשך חצי שנה, וההחלטה על מתן תרופה בודדת מסוג פלואורופירימידין - 5-FU או מקבילתה הפומית קפציטבין - Capecitabine (קסלודה - Xeloda) *[2] מול תוספת אוקסליפלטין נתונה בידי האונקולוג המטפל ולוקחת בחשבון לרוב את גיל המטופל וחומרת גורמי הסיכון בגינם הוחלט על מתן טיפול מונע.

(*) או תרופות המכילות חומר פעיל זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.

טיפול מונע בסרטן מעי גס שלב שני ללא סיכון מוגבר - Stage II - Low risk

חולים המאובחנים עם סרטן המעי הגס בשלב שני נכללו כתת-קבוצה במרבית המחקרים שבדקו את יעילות הטיפול המשלים. בעוד שחלק מהמחקרים לא הדגימו כל תועלת בטיפול בחולים אלה, בחלקם כן נצפתה תועלת מועטה אך מובהקת מבחינה סטטיסטית. המחקר הבולט הוא QUASAR הבריטי[3]. המחקר הוא מורכב, והשוו בו בין ארבע צורות מתן של 5-FU ושל חומצה פולינית - לוקובורין - Leucovorin ובין מעקב בלבד בקרב 3,239 חולים שנותחו ואובחנו עם גידול בשלב שני או שלישי. 2,963 מהם אובחנו בשלב שני, ונמצא כי הטיפול בהם העלה את שיעור ההישרדות לחמש שנים ב-3.6%. מטה-אנליזה, IMPACT, כללה 1,016 חולים בשלב שני, חציים טופלו בפלואורופירימידינים - 5-FU ולוקובורין וחציים כלל לא קיבלו טיפול מונע בתר-ניתוחי[4]. הטיפול הכימי העלה את שיעור ההישרדות מ-81% ל-83%, ללא הבדל מובהק מבחינה סטטיסטית.

מטה-אנליזות נוספות בדקו את יעילות הטיפול בחולים אלה במחקרים שונים. ב-2009 פורסמה מטה-אנליזה מקיפה שכללה 33 מחקרים ו-17 מטה-אנליזות שבהם נכללו יותר מ-32,000 חולי סרטן המעי הגס בשלב שני. נמצא כי הטיפול לא שיפר את שיעור ההישרדות של החולים, אולם העלה במידה מובהקת, אך קטנה, את שיעור ההישרדות ללא מחלה[5]. כיוון שבמחקר MOSAIC, בו נבדקה תוספת אוקסליפלטין לטיפול 5-FU-n ולוקובורין, לא נמצאה תועלת בטיפול בכלל החולים בשלב שני, לא מקובל להוסיף את התרופה לחולים אלה, אלא בנוכחות גורמי סיכון כפי שפורט בסעיף הקודם[1].

למעשה, מתוך כל 100 חולים בשלב שני, המחלה צפויה להישנות בכ-20 חולים, ומתן טיפול כימי משלים צפוי למנוע את הישנות המחלה בשלושה עד ארבעה חולים. מתן טיפול כימי משלים לכל החולים בשלב שני משמעו מתן טיפול מיותר ל-96 חולים כדי למנוע הישנות בארבעה חולים בלבד. לאחר שהגדרנו מראש מיהם אותם מטופלים בעלי סיכוי הישנות גבוה, ולהם נמליץ על טיפול מונע, נותר לנסות ולאתר בקרב מי שאין לו גורמי סיכון מובהקים להישנות, את המטופלים שיפיקו תועלת מטיפול מונע ולהבדילם ממטופלים שלהם נמליץ על מעקב בלבד.

בדיקות נוספות לצורך החלטה על טיפול מונע בסרטן מעי גס שלב שני (Stage II) ללא גורמי סיכון

בדיקה אימונוהיסטוכימית ל-MMR ‏ (Mismatch Repair) או PCR ‏(Polymerase Chain Reaction) לאיתור אותם 20% מכלל חולי סרטן המעי הגס בשלב שני העונים על ההגדרה של MSI-H ‏(Microsatellite-High) - דרגה גבוהה של אי-יציבות גנומית. מטופלים אלו הם בעלי פרוגנוזה טובה יותר, ובעבר נחשבו כמי שעלולים אף להינזק מבחינה הישרדותית ממתן כימותרפיה מונעת. במחקרים עדכניים שכללו 1,913 מטופלים ממחקר QUASAR, שחציים קיבלו כימותרפיה, סיכו" הישנות המחלה במקרים של סרטן מעי גס שלב שני MSI-H עמד על 11% לעומת 26% בשאר הנבדקים ללא קשר לטיפול הכימי שניתן, ולא נמצאה השפעה דטרמינטלית ממתן הטיפול[6]. שני מחקרים עדכניים נוספים - CALGB 9581 ו-89803 - הראו תוצאות דומות וחיזקו את ההבנה שבשלב שני של המחלה, ללא גורמי סיכון ונוכח הפרוגנוזה הטובה, ניתן להסתפק במעקב בלבד[7][8].

בדיקת אונקוטייפ קולון (Oncotype DX) בודקת רמת ביטוי של 12 גנים - שבעה מהם קשורים להתנהגות הסרטן וחמישה משמשים כקבוצת בקרה הקשורה לסיכון להישנות הגידול. רמת הביטוי מוצגת כמספר משוקלל, מ-0 ועד 100, המכונה מדד הישנות (Recurrence Score), וככל שהמספר גבוה יותר הסיכון להישנות עולה. לפי החלוקה המקובלת, קיימות שלוש קבוצות סיכון: נמוכה (עד 20), בינונית (30-20) וגבוהה (מעל 30). לדירוג יש ערך פרוגנוסטי אך לא פרדיקטיבי, ועם זאת קבלת מאפיין נוסף של הגידול מסייעת לאונקולוג המטפל בקבלת ההחלטה אם להסתפק במעקב בלבד או להציע טיפול מונע על בסיס פלואורופירימידינים. קבלת ההחלטה הטיפולית היא שקלול של המדדים הקליניים, הפתולוגיים והמעבדתיים, ולאחר שהוצגו למטופל כל הנתונים גם עמדתו מובאת בחשבון. בדיקת אונקוטייפ קולון איננה סטנדרטית.

טיפול מונע בסרטן מעי גס שלב שלישי - 111 Stage

מעל שליש ממטופלי סרטן המעי הגס מאובחנים בשלב שלישי של המחלה. הסיכון להישנות המחלה ללא טיפול מונע הוא מעל 50%, ומתן טיפול מונע מפחית באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית את שיעור החזרות.

הבסיס של הטיפול המונע הוא פלואורופירימידינים הניתנים דרך הווריד, דוגמת 5-FU, או ניתנים באופן פומי, דוגמת קפציטבין. טיפול הבסיס נקבע על סמך מחקרים גדולים, בהם למשל שיעור ההישרדות לחמש שנים לעומת מעקב בלבד עלה מ-44% ל-61%. במחקרים מאוחרים יותר התברר כי תוספת של לוקובורין, המגביר את פעילות הפלואורופרימידינים, על ידי ייצוב הקישור שלו לאנזים המטרה, מעלה עוד יותר את יעילות הטיפול. לטיפול זה מקובל להוסיף אוקסליפלטין. במחקר MOSAIC, תוספת של אוקסליפלטין לפלואורופרימידינים העלתה את שיעור ההישרדות לאחר שש שנים ב-4.2% (מ-68.7% ל-72.9%) ‏[1]. תוצאות דומות נצפו גם במחקר שבדק תוספת של אוקסליפלטין לטיפול שבועי בפלואורופרימידינים[9].

הוצגה סדרת עבודות שעסקה בשאלה של משך מתן הטיפול המונע - שלושה או שישה חודשים. בכנס האונקולוגי ASCO של איגוד האונקולוגים בארצות הברית בחודש יוני האחרון, הוצגה אנליזה של שישה מחקרים, שכללו מעל 12,800 מטופלים. נמצא שבחלק מאוכלוסיית המטופלים עם מעורבות בלוטות לימפה (שלב שלישי), מתן כימותרפיה מונעת למשך שלושה חודשים יעילה כמעט כמו מתן למשך שישה חודשים ורעילה פחות (במיוחד מדובר על נזק עצבי מופחת משני לטיפול באוקסליפלטין). תוצאות אלו נכונות לאוכלוסיית מטופלים שסיכון החזרה אצלם נמוך יותר. היות שהנתונים הם ראשוניים, בשלב זה טרם גובשו קווים מנחים חד-משמעיים המורים באילו מטופלים ומתי אפשר להסתפק בשלושה חודשי טיפול בלבד[10].

סיכום

מתן טיפול כימי משלים לאחר ניתוח מקובל בגידולי המעי הגס שאובחנו בשלב שני או שלישי של המחלה, לפי דירוג TNM. הסיכון להישנות הסרטן בקרב חולי סרטן המעי הגס בשלב שני הם כ-20%, והתועלת שבמתן טיפול כימי לכלל החולים בקבוצה זו נמוכה מ-4%. בעזרת מדדים קליניים ופתולוגיים, ניתן לאתר חולים בעלי סיכון הישנות גבוה. בקרב חולים אלה התועלת שבטיפול דומה לזו שבחולים בשלב שלישי. באשר לשאר המטופלים בשלב שני, בעזרת בדיקת MSI‏ (Microsatellite Instability) לאי-יציבות גנומית ניתן לאתר כ-20% מהחולים שבהם הפרוגנוזה טובה. בחולים אלה אין ככל הנראה מקום למתן טיפול כימי משלים. בדיקת אונקוטייפ קולון מסייעת אף היא לצורך קבלת מאפיין נוסף של הגידול המסוים לצורך החלטה על טיפול מונע מול מעקב בלבד. האונקולוג מתחשב בהחלטתו בכל המדדים הקליניים, המעבדתיים והפתולוגיים. באשר למטופלים שאובחנו בשלב שלישי, קיים קונצנזוס באשר למתן טיפול כימי מונע המשלב פלואורופירימידינים או המקבילה קפציטבין - עם אוקסליפלטין. משך הטיפול המקובל הוא חצי שנה, אולם הוכח שבמקרים מסוימים ניתן להסתפק בשלושה חודשי טיפול מונע בלבד מבלי לפגוע ביעילות הטיפול.

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 1.2 Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16. Epub 2009 May 18.
  2. Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer - what, when and how? Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1347-59. Epub 2006 Mar 8.
  3. Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007 Dec 15;370(9604):2020-9.
  4. IMPACT B2 Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1356-63.
  5. Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Sys Rev.2008 Jul 16;3: CD005390.
  6. Hutchins G, Southward K, Handley K, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1261-70. Epub 2011 Mar 7.
  7. Venook AP1, Niedzwiecki D, Lopatin M, et al. Biologic determinants of tumor recurrence in stage II colon cancer: validation study of the 12-gene recurrence score in cancer and leukemia group B (CALGB) 9581. J Clin Oncol. 2013 May 10;31(14):1775-81. Epub 2013 Mar 25.
  8. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol. 2007 Aug;25(23):3456–61.
  9. Kuebler JP, Wieand HS, O‘Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198–204. Epub 2007 Apr 30.
  10. Shi Q, Sobrero AF, Shields AF, et al. Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration. J Clin Oncol. 2017;35(18_suppl). [Abstract LBA1]

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שרון פלס - המרכז לגידולי מערכת העיכול, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי (יוצר\י הערך)



פורסם בכתב העת "במה", ינואר 2018, גיליון מס' 22, האגודה למלחמה בסרטן