מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול ב-Venetoclax

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול ב-Venetoclax
'
שמות נוספים Venetoclax - טיפול פורץ דרך בחולים מבוגרים עם לוקומיה מיאלואידית חריפה (AML)
יוצר הערך ד"ר רון רם
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלוקמיה מיאלואידית כרונית


ראו גםVenetoclax - תכשיר ביולוגי לטיפול בממאירויות המטולוגיות - Biological therapy for hematologic malignancies

לויקמיה מיאלואידית חריפה (acute myeloid leukemia - AML) היא אחת מהמחלות האגרסיביות ביותר מבין מחלות הסרטן ככלל וסרטן הדם בפרט. מקובל להפריד בין AML אשר מופיע בצורה ראשונית (ללא מחלה המטולוגית קודמת) - de novo, לבין AML בצורה שניונית שהתפתחה כתוצאה ממחלה המטולוגיה קודמת (כגון תסמונת מיאלודיספלסטית ומחלות מיאלופרוליפרטיביות). גיל החציון להופעת AML הוא 68 שנה ודרגת הסיכון להישנות מחלה קשורה להפרעות ציטוגנטיות, הפרעות מולקולריות ותגובה לטיפול ראשוני. במרבית החולים, למרות תגובה ראשונית טובה לכימותרפיה, המחלה תשנה תוך מספר חודשים, וריפוי מהמחלה יושג רק באלה שיעברו השתלת מח עצם מתורם.

טיפול בחולים קשישים עם AML - אתגר טיפולי

פרוטוקול הטיפול הקלאסי המשמש כאינדיקציה, 7+3, לא השתנה בצורה משמעותית מאז פותח בשנת 1973 ולמרות שנוצרו פרוטוקולים נוספים, הם לא נמצאו כיעילים יותר בהשוואה לפרוטוקול האינדוקציה הקלאסי. עם זאת, העובדה שפרוטוקול זה משלב מינוני כימורפיה גבוהים ותקופת ההתאוששות, שבה ספירות הדם נמוכות מאוד, היא ממושכת, חלק נכבד מחולי הלויקמיה, בעיקר אלה שהם מבוגרים או אלה עם מחלות רקע משמעותיות, אינם יכולים לקבלו.

הפרוטוקולים ששימשו כטיפול בחולים מבוגרים עם AML היו בודדים. במשך שנים הטיפול המקובל היה זריקות ציטרבין במינון נמוך (LDAC) - רק כ־30% מהחולים הגיבו לטיפול זה, וגם באלה שהגיבו לטיפול, ההפוגה נמשכה כארבעה חודשים בלבד. הטיפול בהיפומתילציה (כדוגמת אזציטידין-וידזה ודציטבין-דקוגן) חולל שינוי בטיפול ומספר מחקרים הראו שכ־40% מהחולים מגיבים לתרופות אלו ובחולים אלה זמן ההפוגה התארך לכ־8 חודשים. עם זאת, תרופות אלו לא נכנסו לסל התרופות במדינת ישראל ולכן אינן זמינות לחולים. לפיכך, לא היה טיפול אשר הוכיח יעילות משמעותית בחולים מבוגרים עם AML.

ונטוקלקס - עדויות ראשוניות לפעילות משמעותית בחולי AML

אחד המאפיינים של תא לויקמי הוא העדר היכולת לעבר אפופטוזיס. אחד המנגנונים העיקריים בתא הקשור לאפופטוזיס הוא חלבון 2-BCL. במספר מודלים תאיים של AML, הודגם שבלסטים מיאלואידים מבטאים בעודף BCL-2‏ (Lagadinou E, Cell stem cell, 329-41 ;2013:12). ביטוי יתר זה קשור מחד במחלה עמידה לכימותרפיה, ומאידך לירידה בתוחלת החיים. 2-BCL הוא חלבון תוך תאי אשר קושר חלבונים פרו-אפופטוטים. ונטוקלקס הוא תרופה פומית המעכבת את ה־2-BCL. כאשר ונטוקלקס נקשר ל־2-BCL הוא גורם לשחרור (ולהיעדר קשירה) של חלבונים פרו-אפופטוטים. חלבונים אלה מגיעים לאתרים שונים בתא, בעיקר למיטוכונדריה, וגורמים להפעלת BAX וציטוכרום c המפעילים קספזות המשרות אפופטוזיס.

מחקרים ראשוניים הראו שונטוקלקס הניתן כטיפול בודד (מונותרפיה) גורם לאפופטוזיס במודלים תאיים ובחולי AML. כמו כן, במודלים פרה-קלינים, הודגמה פעילות סינרגיסטית בין ונטוקלקם ותרופות היפומתילציה, או כימותרפיה כדוגמת ציטרבין. על סמך זה, כבר באפריל 2016, ה־FDA אישר את ביצוע מחקרי ונטוקלקס ב־AML בחולים מבוגרים ב"מסלול מואץ" לאור העדויות שהטיפול מחד מראה גם פרופיל בטיחות טוב וגם יעילות טובה, ומאידך, אין טיפולים פורצי דרך אחרים באוכלוסיית חולים זו.

עדויות קליניות לפעילותו של ונטוקלקס בחולי AML מבוגרים

איור 1
A-תגובות למשלב של ונטוקלקס עם היפומתילציה על פי חלוקה לסינון ציטוגנטי, לויקמיה ראשונית או משנית, וניל מעל או מתחת ל־5ל שנה.
המספרים בראש כל עמודה מתארים את שיעורי ה־CRi + CR.
B - משך השרידות בכלל החולים (בלבן), חולים שקיבלו משלב המכיל ונטוקלקס במינון 600 מ"ג (בצהוב) או במינון 800 מ"נ (בכחול)
מתוך DiNardo, EHA 2018, abstract S1563

הוצגו שתי עבודות פרוספקטיביות המשלבות בין ונטוקלקס לבין תרופות נוספות בטיפול ב-AML בגיל המבוגר.

בתקציר שהוצג בכנס האיגוד האירופאי (EHA)‏ 2018, הציגה דינרדו מחקר פאזה 1b בו חולים מעל לגיל 65 קיבלו היפומתילציה (אזציטידין או דציטבין) בשילוב עם ונטוקלקס (2018 DiNardo, EHA) (טבלה מס׳ 1). אוכלוסיית המחקר כללה חולי AML מעל לגיל 65 שנה אשר לא התאימו לקבלת טיפול כימותרפי אינטנסיבי. חולים אשר קיבלו טיפול בהיפומתילציה לפני כן או שללויקמיה היו מאפיינים עם ציטוגנטיקה שקשורה בפרוגנוזה טובה, לא נכללו במחקר. למחקר זה גויסו 145 חולים, 43% מהם היו מעל לגיל 75 שנה ול־25% מהחולים הייתה לויקמיה שניונית. אחוז ה-CR היה כ־40%-35% (מעט גבוה יותר בחולים אשר טופלו בשילוב וונטוקלקס-דציטבין). מחלתם של עוד כ־30% מהחולים הראתה מדדי CRi (הפוגה מלאה אולם ללא התאוששות ספירות הדם).

טבלה 1. סיכום המחקרים העיקריים שפורסמו לשילוב המכיל ונסוקלקס הניתן לחולי AML בגיל מבוגר
OS PFS (בחולים עם תגובה) הפוגה מלאה-CR (תגובה כוללת CR+CRi) מאפייני הלויקנזיה תנאי הכללה (עיקריים בלבד) המחקר
חציון -17.5 חודשים חציון -11 חודשים (67%) 37% AML ראשוני ושניוני - קבוצת סיכון בינונית גבוהה גיל מעל 65 שנה, טיפול ראשוני DiNardo, EHA 2018 שילוב של ונטנקלקס עם היפומתילציה
חציון -11.4 חודשים חציון -13 חודשים (62%) 26% AML ראשוני ושניוני, כ 30% לאחר טיפול בהיפומתילציה גיל מעל 65 שנה, טיפול ראשוני Wei, ASH 2017 - שילוב של ונטוקלקס עם LDAC
חציון -3 חודשים (12%) 5% AML ראשוני ושניוני, 78% נחשפו להיפונזתילציה גיל חציוני 68, טיפול לקו מתקדם DiNardo, AJH 2018 שילוב של ונטוקלקס עם היפומתילציה או LDAC

לא היה הבדל משמעותי בין חולים אשר טופלו בונטוקלס במינון של 800 מ"ג לבין אלה שטופלו במינון של 400 מ"ג. לא היה הבדל משמעותי בתגובה בין חולים עם לויקמיה ראשונית לאלה עם לויקמיה שניונית, ובין חולים מבוגרים מגיל 75 שנה לצעירים יותר (איור 1A).

בחולים להם הייתה לויקמיה עם מדדי מחלה בסיכון בינוני התוצאות היו טובות יותר, בהשוואה לחולים עם מדדי מחלה בסיכון גבוה (איור 1A). אחת התצפיות החשובות הייתה ש־29% מהחולים הגיעו למצב בו ה-measurable residual disease ‏(MRD) היה שלילי (כאשר נמדד ב־ multi color flow cytometry). בחציון מעקב של כ־16 חורשים, חציון משך התגובה בחולים עם AML ראשונית היה 9.4 חורשים ולא הושג בחולים עם AML שניונית. בחולים עם דרגת סיכון בינונית, החציון היה 13 חודשים ובחולים עם דרגת סיכון גבוהה, החציון היה שבעה חודשים. חציון שרידות היה 17.5 חודשים (איור 1B). שרידות של 17.5 חודשים היא משמעותית ביותר, בהתחשב בקבוצת הגיל ובקבוצות הסיכון של הלויקמיה, ומעידה על פוטנציאל העתידי בשימוש בתרופה זו. יתר על כן, העובדה שחלק מהחולים אף השיגו תגובה עמוקה, הבאה לידי ביטוי ב-MRD שלילי, מדגימה את יעילות התרופה ומרמזת על משך התגובה הפוטנציאלי.

בתקציר שהוצג בכנס האיגוד האמריקאי (ASH) ‏2017, הציג Wei פאזה 1/2 רב מרכזית על השילוב של ונטוקלקס עם ציטרבין במינון נמוך לחולי AML מעל לגיל 65 שנה אשר אינם מיועדים לטיפול כימותרפי אגרסיבי (Wei 2017 ASH) (ראו טבלה 1). במחקר זה החולים טופלו בציטרבין במינון נמוך (20 מ"ג/מ"ר פעמיים ביום למשך 10 ימים) בשילוב עם ונטוקלקס במינון של 600 מ"ג מדי יום, במחזורי טיפול של 28 ימים. במחקר זה השתתפו 61 חולים. חלק מהחולים שהשתתפו במחקר זה היו חולים עם MDS אשר קיבלו טיפול קודם בהיפומתילציה ואשר מחלתם התקדמה. הפרוגנוזה של חולים אלה היא גרועה במיוחד, ולמעשה אין טיפול טוב לקבוצת חולים אלה. 49% מהחולים היו מעל לגיל 75 שנים, 30% מהחולים קיבלו טיפול קודם בהיפומתילציה. CR תוער ב־26% מהחולים (32% מאלה שלא נחשפו להיפומתילציה ו־12% מאלה שכן נחשפו להיפומתילציה) (איור 2A).

איור 2
A - תגובות למשלב של ונטוקלקס עם ציטרבין במינון נמוך בכלל החולים (עמודה שמאלית), או על פ׳ חלוקה לסיכון ציטוגנטי, היסטוריה של טיפול בהיפומתילציה ולויקמיה משנית. המספרים בראש בל עמודה מתארים את שיעורי ה-CR + CRr.
B - משך השרידות בכלל החולים (בכחול) ומשך התגובה בחולים שהשיגו CR/CRi (בירוק)

הזמן החציוני להגעה לתגובה היה חודש. בחולים שהגיעו לתגובה, PFS חציוני היה 13 חודשים ו־os חציוני היה 11.4 חודשים (איור 2B).

למרות שהמספר הקטן של החולים מקשה להסיק חד משמעית בנוגע ליעילות התרופה בחולים עם הפרעות מולקולריות שונות, בלטה העובדה שהתגובה הכוללת הייתה כ־70% בחולים עם מוטציה ב-FLT3-ITD ו־50% בחולים עם מוטציה ב־p53. בנוסף, למרות שהפוגה מלאה תועדה רק ב־12% מהחולים שנחשפו קודם לכן להיפומתילציה (תגובה כוללת, 53%), אחוז תגובה זה הוא עדיין נתון משמעותי באוכלוסיה זו אשר לא נמצא לה טיפול יעיל.

במקביל לעבודות הקליניות הפרוספקטיביות, פורסמו גם עבודות רטרוספקטיביות. לדוגמה, DiNardo פרסמה את ניסיונה בחולים עם AML נשנית/עמידה לקו טיפול אחד או יותר (2018 DiNardo, AJH). במחקר זה נכללו 43 חולים (77% קיבלו לפני כן היפומתילציה). מכל הקבוצה, רק 21% חולים הגיבו לטיפול כאשר שיעורי החיות ב־6 חודשים היו 24%. למרות שמחקר זה הדגיש שהטיפול בונטוקלקס, יעילותו העיקרית היא בחולים בקו ראשון, הוא הראה שגם חולים אשר מקבלים טיפול בונטוקלקס בקו מתקדם עדיין מגיבים לטיפול. מחקר דומה על קבוצת חולים אשר היו עמידים לטיפול בהיפומתילציה הוגש על ידי הקבוצה הישראלית ללויקמיה לכנס האמריקאי השנתי 2018 והדגים נתונים דומים.

על סמך התוצאות של שני המחקרים הפרוספקטיבים שפורטו, הוגשה ביולי 2018 ל-FDA בקשה לאישור התרופה בחולים מבוגרים בשילוב עם היפומתילציה או ציטרבין במינון נמוך.

בטיחות הטיפול בונטוקלקס

אחת מתופעות הלוואי העיקריות שתוארה בשימוש בונטוקלקס בעבר היא תסמונת פירוק הגידול - TLS. תיעוד תסמונת זו הביא להמלצה של עלייה הדרגתית במשך מספר ימים במינוני התרופה. בניגוד למחקרים קודמים, בחולי AML כמעט ולא תועד סיבוך זה. לפיכך, העלאת המינון עדיין מתבצעת בצורה מודרגת, אולם קצב העלאת המינון הוא מהיר יותר. כך למשל, ביום הראשון המינון המומלץ הוא 100 מ"ג, ביום השני 200 מ"ג ומהיום השלישי 400 מ"ג.

כיוון שאוכלוסיית המחקר כוללת חולים עם לויקמיה פעילה, תופעות הלוואי המשמעותיות, הן, שכיחות גבוהה של חום בשילוב עם נויטרופניה ודלקות ריאה. אחוז הופעת סיבוכים אלה אינו שונה בהשוואה לטיפולים אחרים בחולים עם לויקמיה ולא נראה שהוא קשור לטיפול בונטוקלקס. תופעת לוואי משמעותית נוספת, המופיעה בעד 15% מהחולים, היא היפוקלמיה. גם במקרה זה אין זה ברור עד כמה מדובר בתופעת לוואי הקשורה בצורה ייחודית לונטוקלקס.

סיכום

ונטוקלקס מהווה אבן דרך בטיפול בחולי לויקמיה מבוגרים, חולים אשר לא נמצא להם טיפול יעיל. התרופה יעילה יותר כאשר ניתנת כקו ראשון ובשילוב של ציטרבין או היפומתילציה. מחקרי פאזה שלישית שעדיין לא פורסמו אמורים לתת את הגושפנקה הרשמית לשילוב תרופה זו בטיפול בחולי לויקמיה. מחקרים עתידיים יבדקו את השילוב של ונטוקלקס בקו ראשון עם פרוטוקול אינדוקציה בחולים צעירים, שילוב בחולים עם תרופות נוספות כדוגמת JAK2-INH, נוגדנים ל-FLT3 ול־IDH1-2 וטיפול להישנות לויקמיה לאחר השתלת מח עצם מתורם. פרופיל הבטיחות הטוב של התרופה והיעילות המשמעותית שלה היא בשורה לחולים עם לויקמיה מיאלואידית חריפה.

ביבליוגרפיה

  • DiNardo, C, et al, Durabie response with Venetoclax n combination with Decitabine or Azacitidine in Elderly patients with acute myeloid leukemia, EHA 2018, abstract S1563
  • Wei, A.H., et al.. Phase 1/2 study 01 Venetoclax with low-dose Cytarabine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia unfit for intensive chemotherapy 1-year outcome, ASH 2017, oral abstract #890.
  • DiNardo, C, et at, Clinical experience with the BCL2-nhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies, Am J Hematol., 2018; 93:401-407.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רון רם, מנהל היחידה להשתלת מוח עצם, המרכז רפואי תל אביב - איכילוב (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019, נובמבר 2018