לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera

הדפס

לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה
Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera
יוצר הערך	ד"ר שירלי שפירא

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה

מקור המחלות הלימפופרוליפרטיביות הוא בתקלה באחד משלבי ההבשלה של התאים הלימפטיים, החל ממח העצם, דרך בלוטות הלימפה וכלה בשלבים הסופיים של התאים הלימפטיים הבשלים במח העצם. בסל זה של מחלות נכללים ALL ‏(Acute Lymphoblastic Leukemia)‏, CLL‏ (Chronic Lymphocytic Leukemia), ‏Plasma Cell Dyscrasia ולימפומות על סוגיהן השונים.

מרבית התאים הלימפטיים בגוף הם מסוג T, ברם, כ-85% מהלימפומות הן ממקור של תאי B. חלק קטן מלימפומות אלו הוא מסוג Hodgkin והחלק הארי הוא Non Hodgkin Lymphoma. לימפומות בכללותן הן הממאירות החמישית בשכיחותה בעולם.

Non Hodgkin Lymphoma מסוג B נחלקות ל-3 דרגות ממאירות/אלימות (Grade):

1. לימפומות אינדולנטיות, כלומר Low Grade
2. לימפומות אגרסיביות
3. לימפומות מאוד אגרסיביות

ה-Grading נקבע על סמך מספר פרמטרים, בהם

• גודל התא הממאיר - ככל שהתקלה המניעה את התהליך הממאיר מתרחשת בשלב הבשלה מוקדם יותר, התא החולה צפוי להיות גדול יותר, והמחלה אגרסיבית יותר.
• ארכיטקטורה של הבלוטה - כאשר המחלה אינדולנטית, נשמרת הארכיטקטורה הזקיקית (פוליקולרית/נודולרית) של הבלוטה. בתהליך אלים יותר, חלה הסננה דיפוזית של הבלוטה על ידי התאים הממאירים.
• מדד פרוליפרציה - Ki67 - בלימפומות מאוד אגרסיביות כגון Burkitt's lymphoma, מדד זה צפוי להיות כמעט 100%, דהיינו כל התאים הממאירים נמצאים בחלוקה.
• המקור האנטומי של המחלה בתוך הבלוטה או הרקמה הלימפטית - מרבית שלבי ההבשלה מתרחשים במרכז הנבט (Germinal center) של הבלוטה. לפיכך, מרבית הלימפומות מקורן במרכז הנבט. בשכיחות נמוכה יותר, יש לימפומות שמקורן באזורי ה-Mantle וה-Marginal.
• ההפרעה הגנטית הנרכשת ואיתה ההפרעה המולקולארית התורמת להנעת התהליך הממאיר - לדוגמא, טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 ל-18, הגורמת לביטוי עודף של הגן 2-bcl, אשר הוא בעל פעילות אנטי-אפופטוטית.

קבוצת הלימפומות המאוד אגרסיביות היא יחסית מצומצמת ובעיקרה מסוג Burkitt's.

קבוצת הלימפומות האגרסיביות היא בעיקרה מסוג Diffuse Large B cell lymphoma‏ (DLBCL).

קבוצת הלימפומות האינדולנטיות מורכבת ברובה מלימפומה פוליקולרית, אך כוללת גם סוגי לימפומה אחרים - ‏,Marginal zone lymphoma ‏,Waldenstrom macroglobulinemia,‏ Mantle cell lymphoma,‏ small lymphocytic lymphoma‏.

‏ Small Lymphocytic Lymphoma היא תאומה זהה של CLL והגישה הטיפולית היא בהתאם. Mantle cell lymphoma אמנם משויכת לקבוצת המחלות האינדולנטיות, אך מהלכה אגרסיבי יותר.

ככלל, הלימפומות האינדולנטיות הן יחסית איטיות, שקטות שאריכות ימים, אך אינן ניתנות לריפוי. הלימפומות האגרסיביות, בשמן כן הן - אלימות ועלולות להביא למוות תוך זמן קצר. מאידך, הן ניתנות לריפוי.

מידת התפשטות המחלה נקבע על פי Staging - אתר אחד של בלוטות לימפה המעורב במחלה, יותר מאתר אחד בצד אחד של הסרעפת, בלוטות משני צדי הסרעפת ולבסוף שלב 4, בו יש מעורבות גם של איברים אקסטראנודלים (לא בלוטת לימפה). יש לציין כי כשליש ממקרי Non Hodgkin Lymphoma מקורם באיבר שאינו לימפטי בבסיסו. עובדה זו אינה בהכרח מסווגת את הלימפומה לשלב 4. כל אחד מארבעת השלבים נחלק ל-A ול-B, בהתבסס על נוכחות או העדר סימפטומים B (ירידה במשקל, הזעות לילה, חום).

לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma)

לימפומות פוליקולריות מהוות כ-40-30 אחוזים לערך ממקרי ה-Non Hodgkin Lymphoma מסוג B. מקורן הוא במרכז הנבט של הבלוטה, תוך שמירה על הארכיטקטורה הבסיסית שלה. הן נחלקות לשלושה Grades על פי היחס בין התאים הגדולים לקטנים. ככל שיש יותר תאים גדולים, עולה ה-Grade, ואיתו מידת האגרסיביות של המחלה.

3 Grade נחלק לשתי דרגות נוספות, כך ש-Grade 3b משוייך כבר לקבוצת הלימפומות האגרסיביות.

מרבית מקרי הלימפומות הפוליקולריות מאובחנים בשלבים מתקדמים, דהיינו 3-4 Stage, כ-10% ממקרי הלימפומות הפוליקולריות עוברים התמרה ללימפומה אגרסיבית תוך כ-5 שנים.

ה-Prognostic score של לימפומות פוליקולריות נקרא FLIPI score ומתבסס על גיל (מעל ומתחת ל-60), LDH, המוגלובין ומספר בלוטות המעורבות במחלה.

הגישה הטיפולית ללימפומות פוליקולריות בקו ראשון, כפי שגם משתקפת ב-Guidelines של ה-ESMO ‏(European Society for Medical Oncology) אשר התפרסמו ב-2014, מתבססת על שתי הנחות יסוד:

1. טיפול מוקדם אינו משנה הישרדות כללית (OS, Overall Survival)
2. טיפול מוקדם אינו מונע התמרה ללימפומה אגרסיבית

בחולים עם Low tumor burden, כלומר ללא מאסות גידוליות גדולות, ללא סימפטומים B וללא פגיעה באיברים אחרים אפשר:

• לא לטפל אלא להסתפק במעקב (Watch and wait)
• Mabthera ‏(Rituximab) כטיפול יחיד
• קרינה ממוקדת

במקרי High tumor burden מומלץ על מתן Mabthera בשילוב עם כימותרפיה. הכימותרפיה המומלצת על ידי ה-Guidelines האחרונים של ה-NCCN‏ (National Comprehensive Cancer Network) היא Bendamustine. על פי ה-ESMO, אפשר לתת משלב COP/CVP‏ (prednisone ,‏Vincristine ‏,Cyclophosphamide)‏, CHOP ‏(COP + ‏Doxorubicin) או משלבים מבוססי Fludarabin (למשל Fludarabin +‏ Mitoxantron). בגילאים מבוגרים ניתן להסתפק בטיפולים קלים יותר, כדוגמת Mabthera‏ + Leukeran‏ (Chlorambucil) ואף Mabthera לבד.

טיפול אחזקה ב-Mabthera בתום הטיפול המשולב עם כימותרפיה הוכח כמאריך הישרדות ללא התקדמות המחלה‏ (PFS, Progression Free Survival) אך לא הוכח כמאריך הישרדות כללית. אין הנחיות ברורות לגבי טיפול אחזקה ב-Mabthera.

התלקחות תוך כשנה מתום טיפול כימי משולב עם Mabthera כרוכה בפרוגנוזה גרועה.

Bendamustine

Bendamustine היא כימותרפיה המשלבת תכונות של Alkylating agents ושל Purine analogues. היא פותחה בגרמניה המזרחית בשנות השישים של המאה הקודמת ונמצאת מאז בשימוש נרחב. היא אושרה לשימוש בגרמניה המאוחדת בשנות ה-90 של המאה הקודמת, בארצות הברית ב-2008 ובשאר מדינות אירופה ב-2010.

Bendamustine הוכחה כטיפול יעיל למגוון רחב של מחלות לימפופרוליפרטיביות, כמו גם לממאירויות סולידיות שונות, והיא רשומה בארץ ל:

• קו ראשון לחולי CLL שאינם מתאימים לטיפול ב-Fludarabin
• טיפול יחיד לחולי לימפומה פוליקולרית שנכשלו על משלב המכיל Mabthera בחצי השנה האחרונה

טיפול משולב ב-Bendamustine ‏ו-Mabthera

הטיפול הכימי המומלץ כקו טיפול ראשון לחולי לימפומה פליקולרית אינו מוגדר דיו. שני מחקרים גדולים נערכו במטרה לשפוך אור על סוגיה זו.

STIL Study‏

מתווה המחקר: מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר נערך בגרמניה וגייס כ-500 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2008-2003 לקבלת BR ‏(Bendamustine + Mabthera) או R-CHOP ‏(CHOP +‏ Mabthera) ולמעקב חציוני של 45 חודשים. המחקר תוכנן להוכיח Non inferiority של BR לעומת R-CHOP. מספר מחזורי הטיפול המתוכננים היה 6.‏ 95% מהחולים שקיבלו BR השלימו את ששת מחזורי הטיפול. 88.8% ממטופלי R-CHOP השלימו את הטיפול.

Primary end point של המחקר הוגדר כהישרדות ללא התקדמות המחלה.

Secondary end points של המחקר הוגדרו כ-ORR ‏(Overall Response Rate)‏, CR ‏(Complete Response)‏, TTNT ‏(Time To Next Treatment)‏, הישרדות כללית ופרופיל בטיחות.

כ-55% מהחולים סבלו מלימפומה פוליקולרית. האחרים סבלו מסוגי לימפומות אינדולנטיות אחרות. מקרי הלימפומה הפוליקולרית היו עם 1-2 Grade ו-3-4 Stage. גילם הממוצע של חולי לימפומה פוליקולרית היה 60 וכולם היו עם High tumor burden. לא נכללו במחקר חולים עם מחלת לב, כליות, כבד, סרטן אחר (בהווה או בעבר).

המעקב ההדמייתי בוצע על ידי CT‏ (Computed Tomography).

לא ניתן טיפול אחזקה ב-Mabthera בתום הטיפול הכימי המשולב עם Mabthera.

תוצאות - יעילות: אמנם המחקר תוכנן במתווה של Non inferiority, אך נצפה Superiority משמעותי של הטיפול ב-Bendamustine על פני הטיפול ב-CHOP בכל סוגי הלימפומות, למעט ב-Marginal zone lymphoma. היעילות הטובה יותר הייתה ללא תלות ב-FLIPI score:

• הישרדות ללא התקדמות המחלה -‏ 69.5 חודשים בקבוצת ה-BR לעומת 31.2 חודשים בקבוצת ה-R-CHOP
• ORR -‏ 93% בזרוע BR,‏ 91% בזרוע R-CHOP
• CR -‏ 40% בזרוע BR לעומת 30% בזרוע R-CHOP.
• TTNT - טרם הושג בקבוצת ה-BR (נכון לשנת 2015),‏ 42.3 חודשים בקבוצת ה-R-CHOP
• הישרדות כללית - בעת פרסום המאמר טרם נמצא הבדל בהישרדות כללית. בכנס הלימפומות בלוגאנו ביוני 2015 הוזכר כי מסתמנת מגמה של שיפור בהישרדות כללית בקבוצת ה-BR

תוצאות - בטיחות: Bendamustine נמצא בטוח ונסבל יותר באופן משמעותי בהשוואה ל-CHOP:

• תופעות לוואי חמורות ‏(Serious adverse events) ‏- 19% בזרוע BR לעומת 29% בזרוע R-CHOP
• צורך בשימוש ב-G-CSF, כמדד המעיד על נויטרופניה - 4% במטופלי BR לעומת 20% במטופלי R-CHOP
• זיהומים - 37% ב-BR לעומת 50% ב-R-CHOP
• פרסטזיות (משניות לנוירופתיה) - 7% בקבוצת ה-Bendamustine לעומת 19% בקבוצת ה-CHOP
• התקרחות - Bendamustine אינו גורם להתקרחות. Doxorubicin המשולב ב-CHOP גורם תמיד להתקרחות לאחר כ-3 מחזורי טיפול
• תגובות עוריות שונות - יותר בקבוצת ה-BR‏ 31%, לעומת 15%

מסקנות: BR נמצא יעיל וסביל יותר באופן משמעותי בהשוואה למשלב CHOP בלימפומות אינדולנטיות ברמת לימפומה פוליקולרית.

ביקורת:

• נכללו חולי לימפומה פוליקולרית ב-1-2 Grade בלבד. לגבי 3 Grade, הדעה הרווחת היא שמומלץ בכל זאת על תוספת Doxorubicin, ולו משום שקשה להבחין בין Grade 3a ל-Grade3b. ב-Grade3b הגישה הטיפולית היא כמו ל-DLBCL, דהיינו מתן R-CHOP.
• יעילות R-CHOP במחקרי עבר הייתה גבוהה יותר מזו שנצפתה במחקר ה-STIL. מאידך, במחקר הנוכחי נכללו חולים עם FLIPI גבוה יותר וגיל ממוצע גבוה יותר. יתרה מכך, במחקרי עבר הוכללו חולים שלא בהכרח נזקקו לטיפול על פי ההנחיות המקובלות כיום.

BRIGHT study‏

מתווה המחקר: מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר התקיים ביבשות אמריקה ואוסטרליה וגייס כ-450 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2012-2009 לקבלת ‏BR,‏ R-CHOP או R-COP. גם המחקר הזה תוכנן כ-Non inferior. בשלב הראשון הרופא/ה המטפל/ת המליצ/ה על טיפול ב-CHOP או ב-COP לפי ראות עיניו/ה, ואחר כך נעשתה רנדומיזציה לקבלת Bendamustine במקום COP/CHOP. בסופו של דבר, 206 חולים קיבלו R-CHOP או R-COP (=טיפול סטנדרטי) עם חלוקה כמעט שווה בין שני הפרוטוקולים, ו-213 קיבלו BR. מספר חולי הלימפומה הפוליקולרית היה 314.

מספר מחזורי הטיפול המתוכנן היה 6, אך היה ניתן להוסיף עוד 2 מחזורי טיפול.

המעקב ההדמייתי בוצע על ידי PET-CT‏ ,CT או MRI‏ (Magnetic Resonance Imaging).

מבין חולי הלימפומה הפוליקולרית, נכללו מקרים של 1-2 Grade. בעלי High tumor burden לא נכללו במחקר בדומה למחקר ה-STIL. הגיל ממוצע היה 60.

Primary end point הוגדר כ-CR.

Secondary end points היו הישרדות ללא התקדמות המחלה, ORR, הישרדות כללית, איכות חיים ‏(Quality of life), ‏Median duration of response‏ ובטיחות.

תוצאות - יעילות: Bendamustine נמצא כלא פחות יעיל מהטיפול הסטנדרטי: CR של 31% בקבוצת ה-BR לעומת 25% בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. ההבדל בשיעור ה-CR היה גדול יותר בהשוואה ל-COP מאשר ל-CHOP, אך לא באופן משמעותי סטטיסטית. ORR של 96% בקבוצת ה-BR כמו בקבוצת ה-R-CHOP, לעומת 86% בקבוצת ה-R-COP.

תוצאות - בטיחות: גם במחקר זה הוכח פרופיל בטיחות וסבילות טוב יותר בזרוע ה-Bendamustine. לדוגמא, השימוש ב-G-CSF היה נפוץ פי 2 בזרוע ה-CHOP בהשוואה ל-BR ול-COP, ויחד עם זאת הייתה יותר נויטרופניה דרגה 3-4 בקבוצת ה-CHOP.

בשני המחקרי פאזה 3, אשר תוארו לעיל, הוכח כי השילוב של Bendamustine + ‏Mabthera הוא יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי (CHOP או COP) בחולי לימפומה אינדולנטית, לרבות לימפומה פוליקולרית ב 1-2 Grade. יש לציין כי המחקרים תוכננו כ-Non inferiority. בנוסף, Bendamustine היא תרופה הנסבלת היטב וכרוכה בפרופיל תופעות לוואי מעודד יותר.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שירלי שפירא, המטולוגית בכירה, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא ומכבי שירותי בריאות