מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

ליקסיזנטייד - Lixisenatide

מתוך ויקירפואה

ליקסיזנטייד
Lixisenatide
שמות נוספים ליקסומיה (Lixisenatide):

אנאלוג חדש של 1-GLP

יוצר הערך פרופ' נעים שחאדה
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים , ליקסיזנטייד

סוכרת היא מחלה רב מערכתית המתפתחת בהדרגה ופוגעת באיכות חיי החולה. כ-350 מיליון מבוגרים בעולם הם חולי סוכרת, 500 אלף מהם ישראלים. כ-90% מחולי הסוכרת חולים בסוכרת מסוג 2, המאופיינת בשילוב של עמידות לאינסולין הקשורה לעודף משקל עם ירידה ביכולת תאי בטא (β) בלבלב להפריש אינסולין בכמות מספקת. כתוצאה מהחוסר באינסולין עולות רמות הסוכר בדם המהוות גורם רעיל למערכות הגוף כולו.

המידע המצטבר ממאות אלפי חולי סוכרת הוכיח ששיפור איזון רמות סוכר, המתבטא בירידה בערכי מעבדה של סוכר בדם ושל המוגלובין מסוכרר (HbA1c‏, Hemoglobin A1c), מפחית את הסיכון ללקות בסיבוכים ארוכי הטווח של הסוכרת, כמו מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת כליות, אֵין-אוֹנוּת (Impotence), עיוורון וקטיעת איברים. כמו כן הוכח שהתערבות טיפולית בשלבי המחלה המוקדמים יותר תביא לתוצאות בריאותיות טובות בהרבה ולאורך זמן. עובדה זו מהווה חלון הזדמנויות לטיפול במחלת הסוכרת[1].

הערך של ההמוגלובין המסוכרר מושפע מערכי סוכר בצום (FPG‏, Fasting Plasma Glucose) וערכי סוכר לאחר אוכל (PPG‏, Postprandial Glucose). עבודות שונות הראו את התרומה היחסית של ערכי הסוכר השונים לעלייה בהמוגלובין המסוכרר. Monnier הראה שהתרומה של ערכי הסוכר לאחר האוכל עולה ככל שערכי ההמוגלובין המסוכרר יורדים. לדוגמא, בחולים עם המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7.3%, ‏ 70% מערכו נתרם ע"י ערכי סוכר לאחר אוכל[2]. בעבודה נוספת הראו Riddle וחבריו שכאשר חולים מטופלים באינסולין בזאלי (Basal) שהינו הטיפול היעיל ביותר להורדת ערכי סוכר בצום, יותר מ-2/3 מערך ההמוגלובין המסוכרר אצל חולים אלה נתרם על ידי ערכי הסוכר לאחר אוכל[3]. כלומר, על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי, ובעיקר בערכי המוגלובין מסוכרר מתחת ל-8%, יש חשיבות מרבית לאיזון ערכי הסוכר לאחר אוכל.

פפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1 ‏,Glucagon-Like Peptide-1)

ההורמון פפטיד דמוי גלוקגון-1 הוא הורמון טבעי המיוצר ברירית המעי ומופרש כתגובה לאכילה, עוד כשהאוכל נמצא במעי ולפני שהוא נספג לדם. בין יתר השפעותיו, הוא מווסת את רמות הסוכר בדם. בהתאם לרמות הסוכר בדם, הפפטיד דמוי גלוקגון-1 מתאם את הפרשת האינסולין ועוצר שחרור עודף של הסוכר מהכבד. בנוסף, מסייע הפפטיד דמוי גלוקגון-1 לווסת את העיכול וספיגת המזון על ידי האטה של תהליך הריקון של הקיבה. יתר על כן הוא משרה תחושה של שובע בשל השפעתו על מערכת העצבים המרכזית, דבר המביא לירידה משמעותית בצריכת המזון ולירידה במשקל. ניתן לסכם את השפעתו רחבת ההיקף בכך שהורמון זה משפר את איזון הסוכר וגורם לירידה במשקל[4].

יתרונות נוספים של ההורמון פפטיד דמוי גלוקגון-1 והאנאלוגים (Analogs) שלו: בנוסף להשפעתו על רמות הסוכר, הראו עבודות מחקריות שונות השפעות אחרות בעלות חשיבות גדולה בחולי סוכרת, ובעיקר השפעתו המטיבה על מערכת הלב וכלי הדם המתבטאת בשיפור התפקוד האנדותליאלי (Endothelial) בכלי הדם, שיפור בתפקוד הלב ותפוקתו בחולים עם אי ספיקת לב, הגנה והפחתה של הנזק לשריר הלב (Myocard) במודל (Model) המדמה התקף לב בחיה ניסיונית, ירידה ברמות כולסטרול מסוג ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה (LDL‏, Low Density Lipoprotein), שיפור בסמני לב וכלי דם אחרים כמו מעכב משפעל פלסמינוגן-1 (1-PAI‏, Plasminogen Activator Inhibitor-1), ‏פפטיד מוחי נתריורטי (BNP‏, Brain Natriuretic Peptide) וחלבון מגיב עם סי (CRP‏, C-Reactive Protein) וירידה בערכי לחץ הדם הסיסטולי (Systolic) והדיאסטולי (Diastolic)[5].

אנאלוגים של הפפטיד דמוי גלוקגון-1

האנאלוגים של פפטיד דמוי גלוקגון-1 נבדלים על פי המבנה המולקולרי (Molecular) והמִתְאָר הפרמקוקינטי (Pharmacokinetic profile) שלהם.

הבדלים אלה קובעים את התכונות של התכשיר, כמו אורך זמן ההשפעה, היעילות והבטיחות של כל אחד מהם.

ניתן לחלק אותם על פי הקטגוריה של תכשירים קצרי וארוכי טווח או על פי קטגוריה של אופן מתן התרופה (פעמיים ביום, פעם ביום או פעם בשבוע).

התכשירים המשווקים כוללים:

  1. Exenatide מהיר פעולה (Byetta) עם זמן מחצית חיים של 2.4 שעות הניתן בשתי זריקות ביום[6]
  2. Liraglutide - עם זמן מחצית חיים של 11-15 שעות, הניתן בזריקה אחת ביום[7]
  3. Exenatide (‏Long Acting Release)‏ LAR ‏(Bydureon) עם זמן מחצית חיים ממושך, הניתן פעם בשבוע

אחד ההבדלים החשובים בין תכשירים קצרי טווח לארוכי טווח הוא השפעתם על ערכי הסוכר במשך היום. לתכשירים ארוכי טווח יש השפעה עיקרית על ערכי סוכר בצום, ולעומת זאת השפעתם העיקרית של התכשירים קצרי הטווח הינה על ערכי סוכר לאחר אוכל.

יעילות השפעת התכשירים השונים על ערכי הסוכר לאחר אוכל נובעת בעיקר מהשפעתם על קצב הפינוי הקיבתי - האטת הפינוי גורמת להשפעה משמעותית על מניעת עליית הסוכר לאחר אוכל[8]. ההאטה של הפינוי הקיבתי מתווכת על ידי העצבוב האָפרנטי (Afferent) של העצב התועה (Vagus nerve)[9].

מספר עבודות הראו כי ההשפעה של התכשירים ארוכי הטווח על הפינוי הקיבתי פוחתת עם הזמן לעומת התכשירים קצרי הטווח, שהשפעתם על הפינוי הקיבתי נשמרה לאורך זמן[10]. שינוי זה בהשפעה על הפינוי הקיבתי מיוחס לתופעת הטכיפילקסיס (Tachyphylaxis), כאשר גירוי מתמיד של הקולטן של הפפטיד דמוי גלוקגון-1 על ידי תכשירים ארוכי טווח גורם לירידה בהשפעה הרצויה על העצבוב האָפרנטי של העצב התועה[11].

Lixisenatide

Lixisenatide הוא אנאלוג חדש של הפפטיד דמוי גלוקגון-1 אשר ניתן פעם ביום[12] ואשר אושר לשיווק באירופה בפברואר 2013. אנאלוג זה הוא בעל טווח פעולה בינוני, בין Byetta ו-Liraglutide, ולמרות שהוא ניתן פעם ביום יש לו השפעה טובה מאוד על ערכי הסוכר לאחר אוכל. המינון המומלץ של התרופה הוא 20 מיקרוגרם הניתנים בזריקה אחת ביום מתחת לעור. זמן מחצית החיים של התרופה הוא כ-2.8 שעות והיא מאופיינת בכך שיש לה אפיניות (Affinity) גבוהה לקולטן של הפפטיד דמוי גלוקגון-1 [פי 4 בהשוואה לפפטיד דמוי גלוקגון-1 האנדוגני (Endogenous)][13].

היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד[14] או כתוספת לטיפול תרופתי אחר בסוכרת [15],[16],[17],[18]. עבודות אלו הראו בצורה משמעותית את יעילות התרופה באיזון ערכי הסוכר, הורדת ההמוגלובין המסוכרר לערכי מטרה וירידה במשקל, מבלי לגרום להתקפי תת-סוכר בדם (Hypoglycemia). יתר על כן, המחקרים מראים כי ההשפעה הייחודית של התרופה היא הורדת ערכי הסוכר לאחר אוכל. כדוגמא לכך ובהשוואה לאינבו (Placebo), ‏Lixisenatide הורידה את העלייה בערכי הסוכר לאחר אוכל ב-75%‏[14], ובעבודת השוואה מול Liraglutide, שנמשכה 4 שבועות, Lixisenatide הורידה ערכי סוכר לאחר אוכל, לאחר ארוחה רגילה (Standard) בבוקר, בצורה יותר משמעותית, לעומת יתרון של Liraglutide בהורדת ערכי סוכר בצום[19] .

עבודה אחרת אשר בוצעה בחולי סוכרת מסוג 2 הראתה שהירידה המשמעותית בערכי הסוכר לאחר אוכל מלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי. ממצא זה הודגם על ידי שימוש במבחן נשימה עם חומצה אוקטנואית (C-octanoic acid breath test)[13],[20].

שילוב הטיפול ב-Lixisenatide עם אינסולין בזאלי

ידוע כי טיפול באינסולין בזאלי הינו טיפול יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום, אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל הינה מוגבלת. אי לכך, השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם Lixisenatide נראה כטיפול אידאלי לאיזון ערכי סוכר בצום וגם לאחר האוכל, דבר הגורם להשגת ערכי היעד הנמוכים של ההמוגלובין המסוכרר. בעבודה שפורסמה ב-2013[17],[18] הראו שהוספת Lixisenatide לחולי סוכרת המטופלים באינסולין בזאלי [‏Lantus‏ (Glargine)] הביאה לאיזון יעיל יותר של ערכי הסוכר לאחר האוכל בד בבד עם ירידה בערכי ההמוגלובין המסוכרר ובמשקל הגוף של המטופלים, בהשוואה לאינבו.

שימוש קליני ב-Lixisienatide

האנאלוג החדש Lixisenatide מהווה תוספת חשובה לקשת הטיפולית בחולי סוכרת, ובעיקר לאיזון ערכי הסוכר לאחר האוכל. מבחינה קלינית יש לשקול הוספת טיפול זה למגוון רחב של חולים:

  1. חולים המקבלים טיפול פומי (Oral) ואשר ערכי ההמוגלובין המסוכרר שלהם נמצאים מתחת ל-8% אך לא הגיעו לערך המטרה, בשל ערכי סוכר גבוהים לאחר האוכל
  2. חולי סוכרת אשר מטופלים באינסולין בזאלי וטרם השיגו את ערך המטרה הרצוי של המוגלובין מסוכרר
  3. לתרופה יש השפעה משמעותית על פינוי הקיבה, השפעה שאינה תלויה בתפקוד הלבלב. גם חולי סוכרת "ותיקים" עם עתודה (Reserve) לבלבית (Pancreatic) נמוכה מאוד יכולים ליהנות מיתרון זה של התרופה

ביבליוגרפיה

  1. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Neil AW, et al. NEJM 2008; 359:1577-89
  2. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbAk. Diabetes Care 2003; 26(3):881-885
  3. Riddle M, eta I. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of HbAic levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; Dec (34): 2508-14
  4. Todd JF and Bloom SR. Incretins and other peptides in the treatment of diabetes. Diabetic Medicine 2007; 24: 223-232
  5. Vilsboll T, Garber J. Non glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potensial for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes, Obestity and Metabolism 2012; 14 (sup 2): 41-49
  6. Goke R, et al. Exendin4־ is a high potency agonist and truncated exendin9)־-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin secreting beta cells. J Biol Chem 1993; 268:19650-19655
  7. Knudsen et al. Potent derivatives of Glucagon like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43:1664-1669
  8. Linnebjerg H, et al. Effect of Exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008; 151:123-129
  9. Imeryus N, et al. Glucagon like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: G920-927
  10. Jelsing J, et al. Liraglutide: short lived effect on gastric emptying long lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 531-538
  11. Nauck M. et al. Rapid tachyphylaxis of the Glucagon like peptide-1 induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes 2011; 60:1561-1565
  12. Barnett A. Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence 2011; 6:67-79.
  13. 13.0 13.1 Distiller L, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLP-1 agonist AVE0010 in type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2008; 57 (suppl 1]; A154
  14. 14.0 14.1 Fonseca VA, el al. Efficacy and safety of the once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double blind, placebo, controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012; 35:1225-1231
  15. Ratner R, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in patients withT2DM insufficiently controlled on sulfonylurea + metformin (GetGoal-S). Poster presented at 47th annual meeting of the European association for the study of diabetes, Sept. 2011; Lisbon, Portugal.
  16. Pinget M, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone (GetGoal-P), Diabetes Obes Metab 2013; Apr 30, inprint.
  17. 17.0 17.1 Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care 2013; May 6, inprint
  18. 18.0 18.1 Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continously titrated basal insulin glargine: a 24 week randomized, placebo controlled study (GetGoal- Dou 1). Diabetes Care 2013; April 25, inprint
  19. Kapitza C, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus Liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013; Jan 31, inprint
  20. LorenzM, et al. effect of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes relationship to postprandial glycemia. Regul Pept. 2013; 185C: 1-8

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' נעים שחאדה, מנהל מחלקת ילדים א' ומנהל המרפאה לסוכרת ילדים ומתבגרים ולהשמנה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה (יוצר\י הערך)



פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL